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DE10339549A1 - Glucopyranosyloxy-Pyrazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Glucopyranosyloxy-Pyrazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung Download PDF

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DE10339549A1
DE10339549A1 DE10339549A DE10339549A DE10339549A1 DE 10339549 A1 DE10339549 A1 DE 10339549A1 DE 10339549 A DE10339549 A DE 10339549A DE 10339549 A DE10339549 A DE 10339549A DE 10339549 A1 DE10339549 A1 DE 10339549A1
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DE
Germany
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alkyl
yloxy
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alkoxy
methyl
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Withdrawn
Application number
DE10339549A
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English (en)
Inventor
Frank Dr. Himmelsbach
Peter Dr. Eickelmann
Leo Dr. Thomas
Edward Leon Dr. Toyonaka Barsoumian
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Glucopyranosyloxy-pyrazole der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R·1· bis R·6· im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT2, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes, und deren Herstellung.

Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Glucopyranosyloxy-pyrazole der allgemeinen Formel I
    Figure 00010001
    wobei die Reste R1 bis R6 nachfolgend definiert sind, einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen. Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung.
  • In der Literatur werden Verbindungen, die eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT2 besitzen, zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Diabetes vorgeschlagen.
  • Aus den internationalen Offenlegungsschriften WO 02/36602, WO 02/088157, WO 01/16147, WO 02/05373, WO 02/068439, WO 02/068440 sowie WO 02/098893 sind Glucopyranosyloxy-pyrazol-Derivate sowie deren Herstellung und deren mögliche Aktivität als SGLT2-Inhibitoren bekannt.
    •
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Glucopyranosyloxypyrazol-Derivate aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine Aktivität bezüglich des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT2 besitzen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht im Aufzeigen von Glucopyranosyloxy-pyrazol-Derivaten, die in vitro und/oder in vivo im Vergleich mit bekannten, strukturähnlichen Glucopyranosyloxy-pyrazolen eine erhöhte Hemmwirkung bezüglich SGLT2 besitzen und/oder
    Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes geeignet sind.
  • Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen bereit zu stellen.
  • Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
  • Gegenstand der Erfindung
  • Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Glucopyranosyloxy-pyrazole der allgemeinen Formel I
    Figure 00020001
    in denen
    R1 C3-6-Alkinyl, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrofuranyl-C1 - 3-alkyl-, Tetrahydropyranyl-C1- 3-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, oder
    eine Pyrrolidin-3-yl-, Piperidin-3-yl- oder Piperidin-4-yl-Gruppe bedeutet, wobei in den drei zuletzt genannten Gruppen das Stickstoffatom durch eine C1 -4-Alkyl-Formyl-, C1 -4-Alkyl-carbonyl-, C1 -4-Alkylsulfonyl-, Cyan-, Aminocarbonyl-, (C1 -4-Alkyl)-aminocarbonyl-, Di-(C1 -4-alkyl)-aminocarbonyl- oder (C1 -4-Alkyl)-oxycarbonyl-Gruppe substituiert ist, oder
    falls R3
    • (a) ausgewählt ist aus einer der Bedeutungen der Gruppe A, oder
    • (b) zusammen mit R4 Difluormethylendioxy bedeutet, oder,
    • (c) C3 -6-Cycloalkyl-oxy oder C3 -6-Cycloalkyliden-methyl bedeutet und
    gleichzeitig R4 Fluor, Chlor, Brom, C1 - 3-Alkyl, C1 - 3-Alkoxy oder eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxy-Gruppe bedeutet,
    dann R1 auch Wasserstoff, C1 -6-Alkyl, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte C1 -4-Alkyl-Gruppe, eine durch eine Hydroxy- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte C2 -4-Alkyl-Gruppe, C3 -6-Alkenyl, C3 -6-Cycloalkyl, C3 -6-Cycloalkyl-C1 - 3-alkyl, Aryl oder Aryl-C1 - 3-alkyl bedeuten kann, und
    R2 C1 -4-Alkyl, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte C1 -4-Alkyl-Gruppe, oder C3 -6-Cycloalkyl bedeutet, und
    R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, C1-6-Alkyl, C2 -6-Alkenyl, C2 -6-Alkinyl, C3 -6-Cycloalkyl, C3 -6-Cycloalkylidenmethyl, C1-6-Alkoxy, C3 -6-Cycloalkyl-oxy, C3 -6-Cycloalkyl-C1- 3-alkoxy, Aryl, Aryl-C1 - 3-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1 - 3-alkyl, Aryloxy, Aryl-C1 - 3-alkyl-oxy, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxy-Gruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C2 -4-Alkyl- oder C2 -4-Alkoxy-Gruppe, eine durch eine Cyangruppe substituierte C1 -4-Alkyl-Gruppe, eine durch eine Hydroxy- oder C1 - 3-Alkyloxygruppe substituierte C1 -4-Alkyl-Gruppe, Cyan-, Carboxy-, C1 - 3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, (C1-3-Alkylamino)carbonyl-, Di-(C1 - 3-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-yl-carbonyl-, 4-(C1 - 3-Alkyl)-piperazin-1-ylcarbonyl-, Nitro-, Amino-, C1 - 3-Alkylamino- oder Di-(C1 -3-alkyl)amino-, (C1 -4-Alkyl)carbonylamino-, C1 -4-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Aryl-C1 - 3-alkylsulfonylamino, C1 -4-Alkylsulfanyl-, C1 -4-Alkylsulfinyl-, C1 -4-Alkylsulfonyl, Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-oder Arylsulfonyl- bedeutet, oder
    eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe A bestehend aus Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranyl-C1 - 3-alkoxy-, Tetrahydropyranyl-C1 - 3-alkoxy-, Pyrrolidin-3-yloxy-, Piperidin-3-yloxy-, Piperidin-4-yloxy-Gruppe, und
    Pyrrolidin-3-yloxy-, Piperidin-3-yloxy- und Piperidin-4-yloxy-, wobei in den drei zuletzt genannten Gruppen das Stickstoffatom durch C1 -4-Alkyl-, Formyl-, C1 -4-Alkyl-carbonyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Cyan-, Aminocarbonyl-, (C1 -4-Alkyl)-aminocarbonyl-, Di-(C1 -4-alkyl)-aminocarbonyl- oder (C1 -4-Alkyl)-oxycarbonyl- substituiert ist, besitzt, und
    R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1 - 3-Alkyl, C1 - 3-Alkoxy, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxy-Gruppe bedeuten, oder
    R3 zusammen mit R4, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine geradkettige C3 - 5-Alkylengruppe, eine Methylendioxygruppe oder Difluormethylendioxy bedeutet, und
    R6 Wasserstoff, (C1 - 18-Alkyl)carbonyl, (C1 - 18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl oder Aryl-(C1- 3-alkyl)-carbonyl bedeutet,
    wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh ein Fluor, Chlor, Brom, Iod, C1 - 3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C1- 3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Cyan bedeutet,
    unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
    oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
    oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
    wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh wie vorstehend definiert ist,
    wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
    deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT2.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die physiologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.
  • Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  • Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels Gegenstand dieser Erfindung, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine erfindungsgemäße Verbindung in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass
    a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 wie zuvor definiert, jedoch nicht Wasserstoff bedeutet,
    eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00060001
    in der
    R2 bis R6 wie zuvor definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z1 – R1' (III), in der
    R1' die eingangs für R1 erwähnten Bedeutungen besitzt, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt, und Z1 eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird und
    gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R6 ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, und/oder
    erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
    gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführt wird.
  • Detailierte Beschreibung der Erfindung
  • Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere R1 bis R6, die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen gemäß einer ersten Ausführungsform dieser Erfindung können beschrieben werden durch die allgemeine Formel I, in der
    R1 C3 - 6-Alkinyl, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrofuranyl-C1 - 3-alkyl-, Tetrahydropyranyl-C1 - 3-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, oder
    eine Pyrrolidin-3-yl-, Piperidin-3-yl- oder Piperidin-4-yl-Gruppe bedeutet, wobei in den drei zuletzt genannten Gruppen das Stickstoffatom durch eine C1 -4-Alkyl-Formyl-, C1 -4-Alkyl-carbonyl-, C1 -4-Alkylsulfonyl-, Cyan-, Aminocarbonyl-, (C1 -4-Alkyl)-aminocarbonyl-, Di-(C1 -4-alkyl)-aminocarbonyl- oder (C1-4-Alkyl)-oxycarbonyl-Gruppe substituiert ist, und
    die übrigen Rest R2 bis R6 wie zuvor definiert sind,
    einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 sind 2-Propin-1-yl, 2-Butin-1-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrofuranylmethyl und Tetrahydropyranylmethyl. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen sind hierbei 2-Propin-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl- und Tetrahydrofuran-2-ylmethyl-.
  • Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R3 sind Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, 2-Cyan-2-propyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Cylopropyl-oxy, Cyclobutyl-oxy, Cyclopentyl-oxy, etrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethyloxy, Tetrahydropyranylmethyloxy, Methylsulfanyl, 2-Methyl-1-propen-1-yl, Cyclopropylidenmethyl-, Ethinyl, Phenyl-, Fluorphenyl, Pyridyl und Methylthiazolyl. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen sind hierbei Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, insbesondere Ethyl.
  • Gemäß dieser ersten Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R4 sind Wasserstoff und Fluor, insbesondere Wasserstoff.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen gemäß einer zweiten Ausführungsform dieser Erfindung können beschrieben werden durch die allgemeine Formel I, in der
    R1 Wasserstoff, C1 - 6-Alkyl,
    durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes C1 - 4-Alkyl,
    durch eine Hydroxy- oder C1 - 3-Alkoxygruppe substituiertes C2 - 4-Alkyl,
    C3 - 6-Alkenyl, C3 - 6-Cycloalkyl, C3 - 6-Cycloalkyl-C1- 3-alkyl, Aryl oder Aryl-C1 - 3-alkyl bedeutet, und
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe A bestehend aus Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranyl-C1 - 3-alkoxy-, Tetrahydropyranyl-C1- 3-alkoxy-, Pyrrolidin-3-yloxy-, Piperidin-3-yloxy-, Piperidin-4-yloxy-Gruppe, und
    Pyrrolidin-3-yloxy-, Piperidin-3-yloxy- und Piperidin-4-yloxy-, wobei in den drei zuletzt genannten Gruppen das Stickstoffatom durch C1 - 4-Alkyl-, Formyl-, C1 - 4-Alkyl-carbonyl-, C1 - 4-Alkylsulfonyl-, Cyan-, Aminocarbonyl-, (C1-4-Alkyl)-aminocarbonyl-, Di-(C1 - 4-alkyl)-aminocarbonyl- oder (C1 - 4-Alkyl)-oxycarbonyl- substituiert ist, besitzt, und
    die übrigen Reste, insbesondere R2 und R4 bis R6 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,
    einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 sind C1 -6-Alkyl, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte C1 - 4-Alkyl-Gruppe , C3 -6-Cycloalkyl und C3 -6-Cycloalkyl-C1- 3-alkyl, insbesondere C1 - 4-Alkyl, das mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann, besonders bevorzugt Isopropyl.
  • Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R3 sind Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethyloxy und Tetrahydropyranylmethyloxy.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen gemäß einer dritten Ausführungsform dieser Erfindung können beschrieben werden durch die allgemeine Formel I, in der
    R1 Wasserstoff, C1 -6-Alkyl,
    durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes C1 - 4-Alkyl,
    durch eine Hydroxy- oder C1 - 3-Alkoxygruppe substituiertes C2 - 4-Alkyl,
    C3 -6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1- 3-alkyl, Aryl oder Aryl-C1 - 3-alkyl bedeutet, und
    R3 zusammen mit R4, die an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, Difluormethylendioxy bedeutet, und
    die übrigen Reste, insbesondere R2, R5 und R5 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,
    einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 sind C1-6-Alkyl, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte C1 - 4-Alkyl-Gruppe, C3-6-Cycloalkyl und C3 -6- Cycloalkyl-C1- 3-alkyl, insbesondere C1- 4-Alkyl, das mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann, besonders bevorzugt Isopropyl.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen gemäß einer vierten Ausführungsform dieser Erfindung können beschrieben werden durch die allgemeine Formel I, in der
    R1 Wasserstoff, C1 - 6-Alkyl,
    durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes C1 - 4-Alkyl,
    durch eine Hydroxy- oder C1 - 3-Alkoxygruppe substituiertes C2 - 4-Alkyl,
    C3 - 6-Alkenyl, C3 - 6-Cycloalkyl, C3- 6-Cycloalkyl-C1- 3-alkyl, Aryl oder Aryl-C1 - 3-alkyl bedeutet, und
    R3 C3 - 6-Cycloalkyl-oxy bedeutet, und
    R4 Fluor, Chlor, Brom, C1 - 3-Alkyl, C1 - 3-Alkoxy oder eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxy-Gruppe bedeutet, und
    die übrigen Reste, insbesondere R2, R5 und R6 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,
    einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 sind C1 - 6-Alkyl, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte C1 - 4-Alkyl-Gruppe, C3 - 6-Cycloalkyl und C3-6-Cycloalkyl-C1- 3-alkyl, insbesondere C1 -4-Alkyl, das mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann, besonders bevorzugt Isopropyl.
  • Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R3 sind Cylopropyloxy, Cyclobutyloxy und Cyclopentyloxy.
  • Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R4 sind Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Trifluormethoxy, insbesondere Fluor.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen gemäß einer fünften Ausführungsform dieser Erfindung können beschrieben werden durch die allgemeine Formel I, in der
    R1 Wasserstoff, C1 - 6-Alkyl,
    durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes C1 - 4-Alkyl,
    durch eine Hydroxy- oder C1 - 3-Alkoxygruppe substituiertes C2 - 4-Alkyl,
    C3 - 6-Alkenyl, C3 - 6-Cycloalkyl, C3 - 6-Cycloalkyl-C1- 3-alkyl, Aryl oder Aryl-C1 - 3-alkyl bedeutet, und
    R3 C3 - 6-Cycloalkyliden-methyl bedeutet, und
    R4 Fluor, Chlor, Brom, C1 - 3-Alkyl, C1-3-Alkoxy oder eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxy-Gruppe bedeutet, und
    die übrigen Reste, insbesondere R2, R5 und R6 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,
    einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 sind C1 - 6-Alkyl, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes C1 - 4-Alkyl, C3- 6-Cycloalkyl und C3 - 6-Cycloalkyl- C1 - 3-alkyl, insbesondere C1 - 4-Alkyl, das mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann, besonders bevorzugt Isopropyl.
  • Eine gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutung des Rests R3 ist Cyclopropylidenmethyl.
  • Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R4 sind Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Trifluormethoxy, insbesondere Fluor.
  • Erfindungsgemäß bevorzugte Bedeutungen des Rests R2 sind Methyl und Trifluormethyl, insbesondere Methyl.
  • Der Rest R6 bedeutet erfindungsgemäß vorzugsweise Wasserstoffatom, (C1 - 8-Alkyl)oxycarbonyl- oder C1 - 8-Alkylcarbonyl-, insbesondere H oder Methoxycarbonyl.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind ausgewählt aus der Gruppe:
    • (a) 1-(2-Propin-1-yl)-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol
    • (b) 1-(2-Propin-1-yl)-3-(6-O-methoxycarbonyl-β-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol
    • (c) 1-((S)-Tetrahydrofuran-3-yl)-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol
    • (d) 1-(Tetrahydropyran-4-yl)-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol,
    einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
  • Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, Cl und Br.
  • Die Bezeichnung C1 - n-Alkyl, wobei n einen Wert von 3 bis 8 besitzt, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc..
  • Die Bezeichnung C1 -n-Alkylen, wobei n einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), 1-Methyl-ethylen (-CH(CH3)-CH2-), 1,1-Dimethyl-ethylen (-C(CH3)2-CH2-), n-Prop-1,3-ylen (-CH2-CH2-CH2-), 1-Methylprop-1,3-ylen (-CH(CH3)-CH2-CH2-), 2-Methylprop-1,3-ylen (-CH2-CH(CH3)-CH2-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.
  • Der Begriff C2 -n Alkenyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C-Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl etc..
  • Der Begriff C2 -n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Pentinyl, 2- Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..
  • Der Begriff C1 -n-Alkoxy bezeichnet eine C1 -n-Alkyl-O-Gruppe, worin C1 -n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..
  • Der Begriff C1 -n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine C1 -n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin C1 -n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert-Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..
  • Der Begriff C3 -n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc.. Vorzugsweise umfasst der Begriff C3 -7-Cycloalkyl gesättigte monocyclische Gruppen.
  • Der Begriff C5 -n-Cycloalkenyl bezeichnet eine einfach ungesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 5 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, etc..
  • Der Begriff C3 -n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C3 -n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C3 -n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.
  • a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00160001
    in der
    R2 bis R6 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z1 – R1' (III),in der
    R1' die eingangs für R1 erwähnten Bedeutungen besitzt, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt, und Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Sulfonyloxygruppe, wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe, darstellt.
  • Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidinon, gegebenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat, bei Temperaturen zwischen 20°C und 160°C.
  • Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R6 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Acylierung, beispielsweise mittels Acylierung in Gegenwart einer Base wie Pyridin, Collidin, Triethylamin oder N-Ethyldiisopropylamin, in eine Verbindung übergeführt werden, in der R6 eine (C1 - 18-Alkyl)carbonylgruppe, eine (C1 - 18-Alkyl)oxycarbonylgruppe, eine Arylcarbonylgruppe oder eine Aryl-(C1 - 3-alkyl)-carbonylgruppe darstellt. Als Acylierungsmittel kommen insbesondere die entsprechenden aktivierten Acylderivate wie Säurechloride oder Anhydride in Betracht.
  • Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
  • Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
  • Als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
  • Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
  • Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch vorteilhaft hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
  • Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
  • Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
  • Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
  • So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
  • Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (–)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (–)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
  • Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
  • Weiterhin können die erhaltenen Verbindungen in Gemische, beispielsweise in 1:1 oder 1:2 Gemische mit Aminosäuren, insbesondere mit alpha-Aminosäuren wie Prolin oder Phenylalanin, übergeführt werden, die besonders günstige Eigenschaften wie hohe Kristallinität aufweisen können.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind teilweise literaturbekannt oder können nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiel I), gegebenenfalls unter zusätzlicher Einführung von Schutzresten, erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren, insbesondere den in den WO 02/36602, WO 02/088157, WO 01/16147, WO 02/05373, WO 02/068439, WO 02/068440 sowie WO 02/098893 beschriebenen Verfahren, kombiniert werden können.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT2.
  • Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen werden wie folgt geprüft:
    Die Fähigkeit der Substanzen die SGLT-2 Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem eine CHO-K1 Zellinie (ATCC No. CCL 61), die stabil mit einem Expressionsvektor transfiziert ist, der die cDNA für die kodierende Sequenz des humanen Natrium Glucose Cotransporters 2 (Genbank Acc. No.NM 003041) enthält (CHO-hSGLT2). Diese Zellinie transportiert Natrium-abhängig 14C-markiertes alpha-Methyl-Glucopyranosid (14C-AMG, Amersham) in das Zellinnere.
  • Der SGLT-2 Assay wird wie folgt durchgeführt:
    CHO-hSGLT2 Zellen werden in Ham's F12 Medium (BioWhittaker) mit 10% fötalem Kälberserum und 250 μg/ml Zeocin (Invitrogen) kultiviert und zweimal wöchentlich passagiert. Zur Messung der SGLT Aktivität werden 50.000 Zellen in weiße 48-Well-Platten ausgesät und über Nacht im Brutschrank bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Anschließend werden die Zellen zweimal mit 500μl Assay Puffer (Hanks Balanced Salt Solution, 137mM NaCl, 5,4mM KCl, 2,8mM CaCl2, 1,2mM MgSO4 und 10 mM HEPES (pH7,4), 50μg/ml Gentamycin) gewaschen und anschließend mit 250μl Assay Puffer aufgefüllt. Anschließend wird 10 μl Testsubstanz in 10% wässriger DMSO Lösung hinzugegeben und 15 min bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 50μl Assay Puffer mit 1,2 μCi/ml [14C]-AMG hinzupipettiert und eine Stunde bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Die Zellen werden dann zweimal mit 0,5ml Assay Puffer gewaschen und dann in 500μl 0,5mol/l NaOH lysiert und 30min bei Raumtemperatur inkubiert. Danach werden 45μl des Lysats in ein Szintillationsröhrchen überführt und nach Zugabe von 4ml UltimaGold (Packard) im Szintillationszähler (Packard TriCarb2300TR) gemessen. Als Negativkontrolle dienen Zellen, die nur mit 10μl 10% wässriger DMSO Lösung behandelt waren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise EC50-Werte unter 1000 nM, insbesondere auch unter 50 nM aufweisen.
  • Im Hinblick auf die Fähigkeit, die SGLT-2 Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der SGLT-2 Aktivität beeinflusst werden können. Daher sind erfindungsgemäße Verbindungen insbesondere zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien, diabetischer Fuß), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, geeignet. Darüberhinaus sind diese Substanzen geeignet, die beta-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen beta-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen beta-Zellen zu erhöhen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prävention und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. GI 262570) und – Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), DPPIV Inhibitoren, alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha agonisten, PPAR-delta agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannbinoid1 Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder β3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
  • Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. A-II Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, β-Blocker, Ca-Antagonisten und anderen oder Kombinationen daraus geeignet.
  • Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylen glykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
    •
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
  • Herstellung der Ausgangsverbindungen:
  • Beispiel I
  • Figure 00230001
    1-(2-Propin-1-yl)-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol
  • 600 mg 3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol (s. WO 01/16147, WO 02/53573, WO 02/68439), 390 mg Cesiumcarbonat und 0.091 ml Propargylbromid werden in 5 ml Dimethylformamid 16 Stunden gerührt. Es werden nochmal 195 mg Cesiumcarbonat und 0.046 ml Propargylbromid zugesetzt und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen 25 ml Wasser und 30 ml Essigester verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gradienten (99:1 bis 95:5) gereinigt.
    Ausbeute: 234 mg (36% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 585 [M + H]+
  • Analog Beispiel I wird folgende Verbindung erhalten: (1) 1-(2-Butin-1-yl)-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol
    Figure 00240001
    Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Cyclohexan = 20:1:2)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 599 [M + H]+
  • Herstellung der Endverbindungen:
  • Beispiel 1
  • Figure 00240002
    1-(2-Propin-1-yl)-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol
  • Eine Lösung von 250 mg 1-(2-Propin-1-yl)-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol in einem Gemisch aus 1 ml Methanol und 2 ml Tetrahydrofuran wird im Eisbad abgekühlt und mit 1.81 ml einer 1 M wässrigen Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter Kochsalzlösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.
    Ausbeute: 167 mg (93% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 417 [M + H]+
  • Analog Beispiel 1 wird folgende Verbindung erhalten: (1) 1-(2-Butin-1-yl)-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol
    Figure 00250001
    Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 431 [M + H]+
  • Beispiel 2
  • Figure 00260001
    1-(2-Propin-1-yl)-3-(6-O-methoxycarbonyl-β-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol
  • 100 mg 1-(2-Propin-1-yl)-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol in 0.5 ml 2,4,6-Collidin werden im Eisbad mit 0.023 ml Chlorameisensäuremethylester versetzt und 6 Stunden gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 3.5 ml 0.1 N Salzsäure gegeben und mit 10 ml Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Essigester aufgenommen, nochmals mit 5 ml 0.1 N Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.
    Ausbeute: 85 mg (75% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 475 [M + H]+
  • Beispiel 3
  • Figure 00260002
    1-((S)-Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol
  • 300 mg 3-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol (s. WO 01/16147, WO 02/53573, WO 02/68439), 1808 mg Cesiumcarbonat und 666 mg (S)-p-Toluolsulfonsäure-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-ester werden in 5 ml Dimethylformamid 5 Stunden bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, und der Rückstand unter Kühlung im Eisbad mit 0.9 ml Methanol, 1.8 ml Tetrahydrofuran und 1.5 ml 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt. Nach 2 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch zwischen 20 ml Wasser und 30 ml Essigester verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (9:1) gereinigt.
    Ausbeute: 128 mg (50% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 7:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 463 [M + H]+
  • Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 1-((S)-Tetrahydrofuran-3-yl)-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol
    Figure 00270001
  • Verwendung von (R)-p-Toluolsulfonsäure-(tetrahydrofuran-3-yl)-ester als Alkylierungsmittel
    Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 7:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 449 [M + H]+
  • (2) 1-(Tetrahydropyran-4-yl)-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol
    Figure 00280001
  • Verwendung von p-Toluolsulfonsäure-(tetrahydropyran-4-yl)-ester als Alkylierungsmittel
    Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 7:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 463 [M + H]+
  • Analog den vorstehend genannten Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    Figure 00320001
    Figure 00330001
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    Beispiel 4 Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
    1 Tablette enthält:
    Wirksubstanz 100.0 mg
    Milchzucker 80.0 mg
    Maisstärke 34.0 mg
    Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg
    Magnesiumstearat 2.0 mg
    220.0 mg
  • Herstellungverfahren:
  • Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
    Figure 00410001
    Beispiel 5 Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
    1 Tablette enthält:
    Wirksubstanz 150.0 mg
    Milchzucker pulv. 89.0 mg
    Maisstärke 40.0 mg
    Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg
    Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg
    Magnesiumstearat 1.0 mg
    300.0 mg
  • Herstellung:
  • Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen.
  • Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
    Tablettengewicht: 300 mg
    Stempel: 10 mm, flach
    Beispiel 6 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
    1 Kapsel enthält:
    Wirkstoff 150.0 mg
    Maisstärke getr. ca. 180.0 mg
    Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg
    Magnesiumstearat 3.0 mg
    ca. 420.0 mg
  • Herstellung:
  • Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
  • Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
    Kapselfüllung: ca. 320 mg
    Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1. Beispiel 7 Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
    1 Zäpfchen enthält:
    Wirkstoff 150.0 mg
    Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg
    Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg
    Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg
    2000.0 mg
  • Herstellung:
  • Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen. Beispiel 8 Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
    Wirkstoff 10.0 mg
    0.01 n Salzsäure s.q.
    Aqua bidest ad 2.0 ml
  • Herstellung:
  • Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt. Beispiel 9 Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
    Wirkstoff 50.0 mg
    0.01 n Salzsäure s.q.
    Aqua bidest ad 10.0 ml
  • Herstellung:
  • Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims (9)

  1. Glucopyranosyloxy-pyrazole der allgemeinen Formel
    Figure 00440001
    in denen R1 C3- 6-Alkinyl, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrofuranyl-C1 - 3-alkyl-, Tetrahydropyranyl-C1 - 3-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, oder eine Pyrrolidin-3-yl-, Piperidin-3-yl- oder Piperidin-4-yl-Gruppe bedeutet, wobei in den drei zuletzt genannten Gruppen das Stickstoffatom durch eine C1 - 4-Alkyl-Formyl-, C1 - 4-Alkyl-carbonyl-, C1 - 4-Alkylsulfonyl-, Cyan-, Aminocarbonyl-, (C1 - 4-Alkyl)-aminocarbonyl-, Di-(C1 - 4-alkyl)-aminocarbonyl- oder (C1 - 4-Alkyl)-oxycarbonyl-Gruppe substituiert ist, oder falls R3 (a) ausgewählt ist aus einer der Bedeutungen der Gruppe A, oder (b) zusammen mit R4 Difluormethylendioxy bedeutet, oder, (c) C3 - 6-Cycloalkyl-oxy oder C3 - 6-Cycloalkyliden-methyl bedeutet und gleichzeitig R4 Fluor, Chlor, Brom, C1 - 3-Alkyl, C1 - 3-Alkoxy oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl oder Methoxy bedeutet, dann R1 auch Wasserstoff, C1 -6-Alkyl, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes C1 - 4-Alkyl, durch eine Hydroxy- oder C1 - 3-Alkoxygruppe substituiertes C2 - 4-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3 -6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1- 3-alkyl, Aryl oder Aryl-C1 - 3-alkyl bedeuten kann, und R2 C1 - 4-Alkyl, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes C1 - 4-Alkyl, oder C3 -6-Cycloalkyl bedeutet, und R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, C1 -6-Alkyl, C2 -6-Alkenyl, C2 -6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3 -6-Cycloalkylidenmethyl, C1 -6-Alkoxy, C3 -6-Cycloalkyl-oxy, C3 -6-Cycloalkyl-C1- 3-alkoxy, Aryl, Aryl-C1 - 3-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1 - 3-alkyl, Aryloxy, Aryl-C1 - 3-alkyl-oxy, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl oder Methoxy, durch 1 bis 5 Fluoratome substituiertes C2 - 4-Alkyl oder C2-4-Alkoxy, durch eine Cyangruppe substituiertes C1- 4-Alkyl, durch eine Hydroxy- oder C1 - 3-Alkyloxygruppe substituiertes C1 - 4 -Alkyl, Cyan-, Carboxy-, C1- 3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, (C1 - 3-Alkylamino)carbonyl-, Di-(C1 - 3-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-yl-carbonyl-, 4-(C1 - 3-Alkyl)-piperazin-1-ylcarbonyl-, Nitro-, Amino-, C1 - 3-Alkylamino- oder Di-(C1 - 3-alkyl)amino-, (C1 - 4-Alkyl)carbonylamino-, C1 -4-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Aryl-C1 - 3-alkylsulfonylamino, C1 - 4-Alkylsulfanyl-, C1 - 4-Alkylsulfinyl-, C1 - 4-Alkylsulfonyl, Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl- oder Arylsulfonyl- bedeutet, oder eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe A bestehend aus Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranyl-C1 - 3-alkoxy-, Tetrahydropyranyl-C1 - 3-alkoxy-, Pyrrolidin-3-yloxy-, Piperidin-3-yloxy-, Piperidin-4-yloxy-Gruppe, und Pyrrolidin-3-yloxy-, Piperidin-3-yloxy- und Piperidin-4-yloxy-, wobei in den drei zuletzt genannten Gruppen das Stickstoffatom durch C1 - 4-Alkyl-, Formyl-, C1 -4-Alkyl-carbonyl-, C1 - 4-Alkylsulfonyl-, Cyan-, Aminocarbonyl-, (C1 - 4-Alkyl)-aminocarbonyl-, Di-(C1- 4-alkyl)-aminocarbonyl- oder (C1 - 4-Alkyl)-oxycarbonyl- substituiert ist, besitzt, und R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1 - 3-Alkyl, C1 - 3-Alkoxy, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeuten, oder R3 zusammen mit R4, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine geradkettige C3 - 5-Alkylengruppe, eine Methylendioxygruppe oder Difluormethylendioxy bedeutet, und R6 Wasserstoff, (C1 - 18-Alkyl)carbonyl, (C1 - 18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl oder Aryl-(C1 - 3-alkyl)-carbonyl bedeutet, wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh ein Fluor, Chlor, Brom, Iod, C1 - 3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C1 - 3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Cyan bedeutet, unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind, oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind, wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh wie vorstehend definiert ist, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  2. Glucopyranosyloxy-pyrazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen R1 2-Propin-1-yl oder 2-Butin-1-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrofuranylmethyl oder Tetrahydropyranylmethyl bedeutet, oder, falls R3 (a) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethyloxy und Tetrahydropyranylmethyloxy, oder (b) zusammen mit R4 eine Difluormethylendioxy bedeutet, oder, (c) Cylopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy oder Cyclopropylidenmethyl bedeutet und R4 gleichzeitig Fluor bedeutet, dann R1 auch Isopropyl bedeuten kann, und R2 Methyl- oder Trifluormethyl bedeutet, R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, 2-Cyan-2-propyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Cylopropyl-oxy, Cyclobutyl-oxy, Cyclopentyl-oxy, etrahydrofuran-3-yloxy, Tetrahydropyran-3-yloxy, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethyloxy, Tetrahydropyranylmethyloxy, Methylsulfanyl, 2-Methyl-1-propen-1- yl, Cyclopropylidenmethyl-, Ethinyl, Phenyl-, Fluorphenyl, Pyridyl oder Methylthiazolyl bedeutet, und R4 Wasserstoff- oder Fluor, oder, R3 zusammen mit R4, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch 1,3-Propylen-, Methylendioxy- oder Difluormethylendioxy- bedeutet, und R5 Wasserstoff und R6 Wasserstoff, (C1 -8-Alkyl)oxycarbonyl- oder C1 - 8-Alkylcarbonyl- bedeutet, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  3. Glucopyranosyloxy-pyrazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen R1 2-Propin-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl- oder Tetrahydrofuran-2-ylmethyl-, R2 Methyl, R3 Ethyl, R4 und R5 Wasserstoff und R6 Wasserstoff oder Methoxycarbonyl bedeutet, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) 1-(2-Propin-1-yl)-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol (b) 1-(2-Propin-1-yl)-3-(6-O-methoxycarbonyl-β-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol (c) 1-((S)-Tetrahydrofuran-3-yl)-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol und (d) 1-(Tetrahydropyran-4-yl)-3-(β-D-glucopyranosyloxy)-4-(4-ethylbenzyl)-5-methyl-1H-pyrazol, einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder organischen Säuren.
  6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  7. Verwendung mindestens einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen geeignet ist.
  8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
  9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine der in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Gruppen, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00500001
    in der R2 bis R6 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z1 – R1' (III),in der R1' die eingangs für R1 erwähnten Bedeutungen besitzt, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt, und Z1 eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R6 ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, und/oder erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, übergeführt wird.
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