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DE10329295A1 - Preparation of pyrrolidine-1,2-dicarboxanilide derivatives for use as factor Xa inhibiting antithrombotic agents, comprises reacting pyrrolidine-2-carboxylic acid with phenyl isocyanate then aniline derivative - Google Patents

Preparation of pyrrolidine-1,2-dicarboxanilide derivatives for use as factor Xa inhibiting antithrombotic agents, comprises reacting pyrrolidine-2-carboxylic acid with phenyl isocyanate then aniline derivative Download PDF

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DE10329295A1
DE10329295A1 DE2003129295 DE10329295A DE10329295A1 DE 10329295 A1 DE10329295 A1 DE 10329295A1 DE 2003129295 DE2003129295 DE 2003129295 DE 10329295 A DE10329295 A DE 10329295A DE 10329295 A1 DE10329295 A1 DE 10329295A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amide
phenyl
pyrrolidine
oxo
dicarboxylic acid
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE2003129295
Other languages
German (de)
Inventor
Christos Dr. Tsaklakidis
Dieter Dr. Dorsch
Werner Dr. Mederski
Bertram Dr. Cezanne
Johannes Dr. Gleitz
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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Abstract

Preparation of pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid dianilide derivatives (I) involves reacting a pyrrolidine-2-carboxylic acid (II) with a phenyl isocyanate (III) and then reacting the obtained 1-phenylcarbamoyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid (IV) with an aniline derivative (V). The intermediates (IV) are new compounds. The preparation of pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid dianilide derivatives of formula (I), or their derivatives, solvates or stereoisomers (including mixtures in all proportions), involves: (a) reacting a pyrrolidine-2-carboxylic acid of formula (II) with an isocyanate of formula (III); and (b) reacting the obtained 1-phenylcarbamoyl compound of formula (IV) with an aniline derivative of formula (V). [Image] [Image] [Image] R : halo or ethynyl; R 1>H, =O, halo, A, OH, OA, OCO-A, NHCO-A, N(A)CO-A, N 3, NH 2, NO 2, CN, COOH, COOA, CONH 2, CONHA, CON(A) 2, allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, =N-OH or =N-OA; R 2>H, halo or A; R 3>2-oxo-piperidin-1-yl, 2-oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-oxo-morpholin-4-yl, 4-oxo-1H-pyridin-1-yl, 2-oxo-1H-pyrazin-1-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino-pyrrolidin-1-yl, 3-imino-morpholin-4-yl, 2-imino-imidazolidin-1-yl, 2-imino-1H-pyrazin-1-yl, 2,6-dioxo-piperidin-1-yl, 2-oxo-piperazin-1-yl, 2,6-dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-oxo-azepan-1-yl, 2-aza-bicyclo-(2.2.2)-octan-3-on-2-yl, 5,6-dihydro-1H-pyrimidin-2-oxo-1-yl, 2-oxo-(1,3)-oxazinan-3-yl or 4H-(1,4)-oxazin-4-yl (all optionally substituted by 1 or 2 of A or OA); A : 1-10C linear, branched or cyclic alkyl, optionally substituted by 1-7 F. An independent claim is also included for the intermediate (IV), and its derivatives, solvates and stereoisomers (including mixtures in all proportions). ACTIVITY : Thrombolytic; anticoagulant; cardiant; antiarteriosclerotic; antiinflammatory; cerebroprotective; antianginal; vasotropic; cytostatic. MECHANISM OF ACTION : Factor Xa inhibitor; Coagulation inhibitor. No biological data given.

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

Figure 00010001
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =O, Hal, A, Ethinyl, OR3, N(R3)2, NO2, CN, N3, COOR3, CON(R3)2, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het, -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, -OCOR3, NR3COA oder NR3SO2A,
R1 und R2 zusammen auch einen bicyclisch oder spirocyclisch gebundenen 3- bis 7-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 3N-, O- und/oder S-Atomen,
R3 H, A, H-C≡C-CH2-, CH3-C≡C-CH2-, -CH2-CH(OH)-CH2OH, -CH2-CH(OH)-CH2NH2, -CH2-CH(OH)-CH2Het', -[C(R4)2]n-Ar', -[C(R4)2]n-Het', -[C(R4)2]n-Cycloalkyl,
R4 H oder A,
W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom,
E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 0 bis 3 N-, 0 bis 2 O- und/oder 0 bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann,
D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3 oder CON(R3)2 substituierten aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
G -[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nNR3-, -[C(R4)2]nO- oder -[C(R4)2]nS-,
X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nNR3CO[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nNR3[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nO[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n- oder -[C(R4)2]nCOO[C(R4)2]n-,
Y Alkylen, Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl,
T einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch =O, =S, =NR3, =N-CN, =N-NO2, =NOR3, =NCOR3, =NCOOR3, =NOCOR3 substituiert ist und ferner ein-, zwei- oder dreifach durch R3, Hal, A, -[C(R4)2]n-Ar,
-[C(R4)2]n-Het, -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2NR3 und/oder S(O)nA substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, S(O)nA, -[C(R4)2]n-COOR3 oder -O[C(R4)2]o-COOR3 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2, S(O)nA, -[C(R4)2]n-COOR4 oder -O[C(R4)2]o-COOR4 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het', -[C(R4)2]n Cycloalkyl, OR3, N(R3)2, NR3CON(R3)2, NO2, CN, -[C(R4)2]n-COOR3, -[C(R4)2]n- CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2NR3, S(O)mA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, Het' einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, =S, =N(R4)2, Hal, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4, SO2NR4 und/oder S(O)nA substituiert sein kann,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2,
o 1, 2 oder 3
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.The invention relates to compounds of the formula I.
Figure 00010001
wherein
R 1 , R 2 are each independently H, = O, Hal, A, ethynyl, OR 3 , N (R 3 ) 2 , NO 2 , CN, N 3 , COOR 3 , CON (R 3 ) 2 , - [C (R 4 ) 2 ] n -Ar, - [C (R 4 ) 2 ] n -Het, - [C (R 4 ) 2 ] n -cycloalkyl, -OCOR 3 , NR 3 COA or NR 3 SO 2 A,
R 1 and R 2 together also form a bicyclically or spirocyclically bonded 3- to 7-membered carbo- or heterocycle having 0 to 3N, O and / or S atoms,
R 3 is H, A, HC≡C-CH 2 -, CH 3 -C≡C-CH 2 -, -CH 2 -CH (OH) -CH 2 OH, -CH 2 -CH (OH) -CH 2 NH 2 , -CH 2 -CH (OH) -CH 2 Het ', - [C (R 4 ) 2 ] n -Ar', - [C (R 4 ) 2 ] n -Het ', - [C (R 4 ) 2 ] n -cycloalkyl,
R 4 is H or A,
WN, CR 3 , or an sp 2 hybridized carbon atom,
E together with W denotes a 3- to 7-membered saturated carbocyclic or heterocyclic ring having 0 to 3 N, 0 to 2 O and / or 0 to 2 S atoms, which may contain one double bond,
D is a mono- or binuclear unsubstituted or mono- or polysubstituted by Hal, A, OR 3 , N (R 3 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 3 or CON (R 3 ) 2 substituted aromatic carbocyclic or heterocycle having 0 to 4 N, O and / or S atoms,
G - [C (R 4 ) 2 ] n -, - [C (R 4 ) 2 ] n NR 3 -, - [C (R 4 ) 2 ] n O- or - [C (R 4 ) 2 ] n S-,
X - [C (R 4 ) 2 ] n CONR 3 [C (R 4 ) 2 ] n -, - [C (R 4 ) 2 ] n NR 3 CO [C (R 4 ) 2 ] n -, - [ C (R 4 ) 2 ] n NR 3 [C (R 4 ) 2 ] n -, - [C (R 4 ) 2 ] n O [C (R 4 ) 2 ] n -, - [C (R 4 ) 2 ] n CO [C (R 4 ) 2 ] n - or - [C (R 4 ) 2 ] n COO [C (R 4 ) 2 ] n -,
Y is alkylene, cycloalkylene, het-diyl or ar-diyl,
T is a mono- or binuclear saturated or unsaturated carbocyclic or heterocycle having 0 to 4 N, O and / or S atoms, which is monosubstituted or disubstituted by OO, SS, NRNR 3 , NN-CN, = N-NO 2 , = NOR 3 , = NCOR 3 , = NCOOR 3 , = NOCOR 3 , and further mono-, di- or trisubstituted by R 3 , Hal, A, - [C (R 4 ) 2 ] n -Ar,
- [C (R 4 ) 2 ] n -Het, - [C (R 4 ) 2 ] n -cycloalkyl, OR 3 , N (R 3 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 3 , CON (R 3 ) 2 , NR 3 COA, NR 3 CON (R 3 ) 2 , NR 3 SO 2 A, COR 3 , SO 2 NR 3 and / or S (O) n A may be substituted,
A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which one or two CH 2 groups by O or S atoms and / or by -CH = CH groups and / or also 1-7 H atoms by F can be replaced
Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 3 , N (R 3 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 3 , CON (R 3 ) 2 , NR 3 COA, NR 3 CON (R 3 ) 2 , NR 3 SO 2 A, COR 3 , SO 2 N (R 3 ) 2 , S (O) n A, - [C (R 4 ) 2 ] n -COOR 3 or -O [C (R 4 ) 2 ] o -COOR 3 substituted phenyl, naphthyl or biphenyl,
Ar 'is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 4 , N (R 4 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 4 , CON (R 4 ) 2 , NR 4 COA, NR 4 CON (R 4 ) 2 , NR 4 SO 2 A, COR 4 , SO 2 N (R 4 ) 2 , S (O) n A, - [C (R 4 ) 2 ] n COOR 4 or -O [C (R 4 ) 2 ] o -COOR 4 substituted phenyl, naphthyl or biphenyl,
Het a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, - [C (R 4 ) 2 ] n -Ar, - [C (R 4 ) 2 ] n -Het ', - [C (R 4 ) 2 ] n cycloalkyl, OR 3 , N (R 3 ) 2 , NR 3 CON (R 3 ) 2 , NO 2 , CN, - [C (R 4 ) 2 ] n -COOR 3 , - [C (R 4 ) 2 ] n -CON (R 3 ) 2 , NR 3 COA, NR 3 SO 2 A, COR 3 , SO 2 NR 3 , S (O) m A and / or carbonyl oxygen, Het 'a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, the unsubstituted or mono- or disubstituted by carbonyl oxygen, = S, = N (R 4 ) 2 , Hal, A, OR 4 , N (R 4 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 4 , CON (R 4 ) 2 , NR 4 COA, NR 4 CON (R 4 ) 2 , NR 4 SO 2 A, COR 4 , SO 2 NR 4 and / or S (O) n A may be substituted,
Hal F, Cl, Br or I,
n 0, 1 or 2,
o 1, 2 or 3
mean,
and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.The invention had the object aufzufin new compounds with valuable properties the, in particular those which can be used for the production of medicaments.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.It was found that the Compounds of the formula I and their salts with good compatibility possess very valuable pharmacological properties. Especially show factor Xa inhibiting properties and therefore can for fighting and contraception of thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial Infarction, arteriosclerosis, inflammation, Apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and claudication be used intermittently.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor VIIa, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.The Compounds of the invention of the formula I can Furthermore, inhibitors of coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade.

Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus der EP 0 540 051 B1 , WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 oder WO 00/71516 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen sind z.B. in der WO 97/08165 beschrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z.B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoiminomethyl)-phenylalkyl]-azaheferocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.Aromatic amidine derivatives having an antithrombotic effect are known, for example, from EP 0 540 051 B1 WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 or WO 00/71516. Cyclic guanidines for the treatment of thromboembolic disorders are described, for example, in WO 97/08165. Aromatic heterocycles with factor Xa inhibitory activity are known, for example, from WO 96/10022. Substituted N - [(aminoiminomethyl) -phenylalkyl] -azaheferocyclylamides as factor Xa inhibitors are described in WO 96/40679.

Andere Carbonsäureamidderivate sind aus WO 02/48099 und WO 02/57236 bekannt, andere Pyrrolidinderivate sind in WO 02/100830 beschrieben.Other carboxamide are known from WO 02/48099 and WO 02/57236, other pyrrolidine derivatives are described in WO 02/100830.

Weitere heterocyclische Derivate kennt man aus der WO 03/045912.Further Heterocyclic derivatives are known from WO 03/045912.

Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor VIIa, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.Of the Antithrombotic and anticoagulant effect of the compounds of the invention is due to the inhibitory activity against the activated coagulation protease, known under the name factor Xa, or on the inhibition of others activated serine proteases such as factor VIIa, factor IXa or thrombin recycled.

Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.factor Xa is one of the proteases involved in the complex process of blood clotting is involved. Factor Xa catalyzes the conversion of prothrombin in thrombin. Thrombin cleaves fibrinogen into fibrin monomers, which after cross-linking contribute elementally to thrombus formation. A Activation of thrombin may lead to the occurrence of thromboembolic Cause illness. However, inhibition of thrombin may result in thrombus formation inhibit fibrin formation involved.

Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.The Measurement of the inhibition of thrombin can e.g. after the method by G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712.

Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.A Inhibition of the factor Xa can thus prevent thrombin is formed.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.The Compounds of the invention of formula I and their salts attack by inhibiting the factor Xa in the blood clotting process and thus inhibit the formation of thrombi.

Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.The Inhibition of factor Xa by the compounds of the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity may be carried out according to usual in vitro or in vivo methods be determined. A suitable method is described e.g. by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223.

Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.The Measurement of inhibition of factor Xa may be e.g. after the method by T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.

Der Gerinnungsfaktor VIIa initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor VIIa verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.Of the Coagulation Factor VIIa initiates binding to Tissue Factor extrinsic part of the coagulation cascade and contributes to the activation of the factor X to factor Xa at. Inhibition of factor VIIa prevented thus the formation of the factor Xa and thus a subsequent one Thrombin formation.

Die Inhibierung des Faktors VIIa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor VIIa wird z.B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.The Inhibition of factor VIIa by the compounds of the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity may be carried out according to usual in vitro or in vivo methods be determined. A common one Method for measuring the inhibition of factor VIIa is e.g. by H.F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 described.

Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird.Of the Coagulation Factor IXa becomes in the intrinsic coagulation cascade is also generated by factor X activation Xa involved. Inhibition of factor IXa may therefore be otherwise prevent factor Xa is formed.

Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.The Inhibition of factor IXa by the compounds of the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity may be carried out according to usual in vitro or in vivo methods be determined. A suitable method is described e.g. by J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094 described.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.The Compounds of the invention can furthermore for the treatment of tumors, tumor diseases and / or Tumor metastases are used.

Ein Zusammenhang zwischen dem Tissuefaktor TF/Faktor VIIa und der Entwicklung verschiedener Krebsarten wurde von T.Taniguchi und N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, aufgezeigt.One Correlation between the tissue factor TF / factor VIIa and the development Various cancers were detected by T.Taniguchi and N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59.

Die im nachfolgenden aufgeführten Publikationen beschreiben eine antitumorale Wirkung von TF-VII und Faktor Xa Inhibitoren bei verschiedenen Tumorarten:

  • K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
  • E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
  • B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);
  • M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92
The publications listed below describe an antitumour effect of TF-VII and factor Xa inhibitors in various tumor types:
  • KM Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
  • EG Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
  • BM Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);
  • ME Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, venöse Thrombose, pulmonale Embolie, arterielle Thrombose, myocardiale Ischämie, instabile Angina und auf Thrombose basierender Schlaganfall.The Compounds of the formula I can used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine especially for the treatment and prevention of thromboembolic Diseases such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, Apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, claudication intermittens, venous Thrombosis, pulmonary embolism, arterial thrombosis, myocardial ischemia, unstable angina and thrombosis-based stroke.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch zur Behandlung oder Prophylaxe von atherosklerotischen Erkrankungen wie koronarer arterieller Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung oder peripherer arterieller Erkrankung eingesetzt.The Compounds of the invention are also used for the treatment or prophylaxis of atherosclerotic Diseases such as coronary arterial disease, cerebral arterial Disease or peripheral arterial disease.

Die Verbindungen werden auch in Kombination mit anderen Thrombolytika bei myocardialem Infarkt eingesetzt, ferner zur Prophylaxe zur Reocclusion nach Thrombolyse, percutaner transluminaler Angioplastie (PTCA) und koronaren Bypass-Operationen.The Compounds are also used in combination with other thrombolytic agents used in myocardial infarction, further for the prophylaxis of reocclusion after thrombolysis, percutaneous transluminal angioplasty (PTCA) and coronary bypass operations.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner verwendet zur Prävention von Rethrombose in der Mikrochirurgie, ferner als Antikoagulantien im Zusammenhang mit künstlichen Organen oder in der Hämodialyse.The Compounds of the invention are also used for prevention of rethrombosis in microsurgery, also as anticoagulants in connection with artificial Organs or in hemodialysis.

Die Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Reinigung von Kathetern und medizinischen Hilfsmitteln bei Patienten in vivo, oder als Antikoagulantien zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen Blutprodukten in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung bei solchen Erkrankungen, bei denen die Blutkoagulation entscheidend zum Erkrankungsverlauf beiträgt oder eine Quelle der sekundären Pathologie darstellt, wie z.B. bei Krebs einschließlich Metastasis, entzündlichen Erkrankungen einschließlich Arthritis, sowie Diabetes.The Compounds are also used in the cleaning of catheters and medical aids to patients in vivo, or as anticoagulants for the preservation of blood, plasma and other blood products in vitro. The compounds of the invention continue to find use in those diseases in which the blood coagulation contributes significantly to the course of the disease or a source of secondary Pathology, e.g. in cancer, including metastasis, inflammatory Illnesses including Arthritis, as well as diabetes.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Migräne (F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47).The Compounds of the invention continue to find use for the treatment of migraine (F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47).

Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen thrombolytisch wirksamen Verbindungen eingesetzt, wie z.B. mit dem "tissue plasminogen activator" t-PA, modifiziertem t-PA, Streptokinase oder Urokinase. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den anderen genannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachher gegeben.at The compounds of the invention also become the treatment of the described diseases in combination with other thrombolytically active compounds used, such as with the "tissue plasminogen activator "t-PA, modified t-PA, streptokinase or urokinase. The compounds of the invention become either simultaneously with the other substances mentioned or given before or after.

Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Gabe mit Aspirin, um ein Neuauftreten der Thrombenbildung zu verhindern.Especially Concurrent administration with aspirin is preferred to a reoccurrence to prevent thrombogenesis.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch verwendet in Kombination mit Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (IIb/IIIa)-Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.The Compounds of the invention are also used in combination with platelet glycoprotein receptor (IIb / IIIa) antagonists, the platelet aggregation inhibit.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-16 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man

  • a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin W N und G NH bedeuten, eine Verbindung der Formel II
    Figure 00080001
    worin R1, R2, E, X, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und W N bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III D-N=C=O III worin D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder
  • b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- bedeutet, eine Verbindung der Formel IV HNR3-[C(R4)2]n-Y-T IVworin R3, n, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel V
    Figure 00090001
    worin L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und R1, R2, R4, D, E, G, W und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder
  • c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin W N bedeutet, eine Verbindung der Formel II
    Figure 00100001
    worin R1, R2, E, X, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und W N bedeutet, mit einer Verbindung der Formel VI D-G-CO-L VIworin D und G die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, umsetzt, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
The invention relates to the compounds of formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of formula I according to claims 1-16 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, characterized in that
  • a) for the preparation of compounds of the formula I in which WN and G are NH, a compound of the formula II
    Figure 00080001
    wherein R 1 , R 2 , E, X, Y and T have the meaning given in claim 1, and W is N, with a compound of formula III DN = C = O III wherein D has the meaning given in claim 1, or
  • b) for the preparation of compounds of the formula I in which X is - [C (R 4 ) 2 ] n CONR 3 [C (R 4 ) 2 ] n -, a compound of the formula IV HNR 3 - [C (R 4 ) 2 ] n -YT IV wherein R 3 , n, Y and T have the meaning given in claim 1, with a compound of formula V
    Figure 00090001
    wherein L is Cl, Br, I or a free or reactively functionally modified OH group and R 1 , R 2 , R 4 , D, E, G, W and n have the meaning given in claim 1, or
  • c) for the preparation of compounds of the formula I in which W is N, a compound of the formula II
    Figure 00100001
    wherein R 1 , R 2 , E, X, Y and T have the meaning given in claim 1, and WN means with a compound of formula VI DG-CO-L VI wherein D and G have the meaning given in claim 1 and L is Cl, Br, I or a free or reactively functionally modified OH group, reacting, and / or converts a base or acid of the formula I into one of its salts.

Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.object The invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds. Among solvates of the compounds are deposits of inert solvent molecules to the Compounds understood because of their mutual attraction form. Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.

Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.Under pharmaceutically usable derivatives are understood e.g. the salts the compounds of the invention as well as so-called prodrug compounds.

Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z.B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.Under Prodrug derivatives are understood to be e.g. Alkyl or acyl groups, Sugars or oligopeptides modified compounds of the formula I, which in the organism rapidly to the effective compounds of the invention be split.

Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z.B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.For this belong also biodegradable polymer derivatives of the compounds according to the invention, as e.g. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).

Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000.object The invention also relates to mixtures of the compounds according to the invention of the formula I, e.g. Mixtures of two diastereomers, e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000.

Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.Especially These are preferably mixtures of stereoisomeric compounds.

Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. A, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.For all the leftovers, which occur several times, e.g. A, holds that their meanings independently are.

Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter D, E, G, W, X, Y, T, R1 und R2 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.Above and below, the radicals or parameters D, E, G, W, X, Y, T, R 1 and R 2 have the meanings given for the formula I, unless expressly stated otherwise.

A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1- , 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.A is alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C-atoms. A is preferably Methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- or 1,2,2-trimethylpropyl, more preferably e.g. Trifluoromethyl.

A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1,1,1-Trifluorethyl.A is very particularly preferably alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, preferably Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Pentyl, hexyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl or 1,1,1-trifluoroethyl.

Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.cycloalkyl preferably denotes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.

Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen, ferner verzweigtes Alkylen.alkylene is preferably methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene or hexylene, further branched alkylene.

R1 und R2 bedeuten, jeweils unabhängig voneinander, vorzugsweise z.B. H, =O, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, NHCOA oder NHSO2A.R 1 and R 2 are each, independently of one another, preferably, for example, H, = O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, Vinyl, allyloxy, NHCOA or NHSO 2 A.

R1 bedeutet bevorzugt H, =O, COOR3, wie z.B. COOA, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, wie z.B. Methylcarbonyloxy, NHCOA, wie z.B. Acetamino, oder NHSO2A, wie z.B. Methylsulfonylamino.R 1 is preferably H, = O, COOR 3 , such as COOA, OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, - OCOR 3 , such as methylcarbonyloxy, NHCOA, such as acetamino, or NHSO 2 A, such as methylsulfonylamino.

R2 bedeutet vorzugsweise H, =O, OH, OA, wie z.B. Methoxy, oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen.R 2 is preferably H, = O, OH, OA, such as methoxy, or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet
R1 H, =O, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA, NHSO2A, H-C≡C-CH2-, CH3-C≡C-CH2-O-, -O-CH2-CH(OH)-CH2OH, -O-CH2-CH(OH)-CH2NH2 oder -O-CH2-CH(OH)-CH2Het',
R2 H, =O, OH, OA oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen;
Het' einen gesättigten 3-6gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, Hal, A, OH, NH2, NO2, CN, COOA oder CONH2, substituiert sein kann.In a further preferred embodiment
R 1 is H, = O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, -OCOR 3 , NHCOA, NHSO 2 A, HC≡C-CH 2 -, CH 3 -C≡C-CH 2 -O-, -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 OH, -O-CH 2 -CH (OH) - CH 2 NH 2 or -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 Het ',
R 2 is H, = O, OH, OA or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms;
Het 'is a saturated 3-6 membered heterocycle having 1 to 3 N and / or O atoms which is unsubstituted or mono- or disubstituted by carbonyl oxygen, Hal, A, OH, NH 2 , NO 2 , CN, COOA or CONH 2 , may be substituted.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform bedeutet
R1 Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, CH3-C≡C-CH2-O-, -O-CH2-CH(OH)-CH2OH, -O-CH2-CH(OH)-CH2NH2 oder -O-CH2-CH(OH)-CH2Het',
R2 H oder OH,
Het' einen gesättigten 3-6gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, Hal, A, OH, NH2, NO2, CN, COOA oder CONH2, substituiert sein kann.In another preferred embodiment
R 1 is ethynyl, vinyl, allyloxy, CH 3 -C≡C-CH 2 -O-, -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 OH, -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 NH 2 or -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 Het ',
R 2 is H or OH,
Het 'is a saturated 3-6 membered heterocycle having 1 to 3 N and / or O atoms which is unsubstituted or mono- or disubstituted by carbonyl oxygen, Hal, A, OH, NH 2 , NO 2 , CN, COOA or CONH 2 , may be substituted.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet
R1 Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, CH3-C≡C-CH2-O-, -O-CH2-CH(OH)-CH2OH, -O-CH2-CH(OH)-CH2NH2 oder -O-CH2-CH(OH)-CH2Het',
R2 H oder OH,
Het' einen gesättigten 3-6gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiert sein kann.In a further preferred embodiment
R 1 is ethynyl, vinyl, allyloxy, CH 3 -C≡C-CH 2 -O-, -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 OH, -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 NH 2 or -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 Het ',
R 2 is H or OH,
Het 'is a saturated 3-6 membered heterocycle having 1 to 3 N and / or O atoms, which may be unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by carbonyl oxygen.

Het' bedeutet in diesem Zusammenhang ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder einfach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Pyrrolidin, Piperidin oder Oxazolidin.Het 'means in this Very particularly preferably unsubstituted or simply by Carbonyl oxygen substituted pyrrolidine, piperidine or oxazolidine.

R1 und R2 bedeuten zusammen auch einen an das

Figure 00130001
-Ringsystem spirocyclisch oder bicyclisch gebundenen (ankondensierten) 3- bis 6-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen.R 1 and R 2 together also mean one to the
Figure 00130001
Ring system spirocyclic or bicyclically bonded (fused) 3- to 6-membered carbocyclic or heterocycle having 0 to 3 N, O and / or S atoms.

Dabei bedeutet der 3- bis 6-gliedrige Carbo- oder Heterocyclus z.B. Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridyl, Imidazolyl, Piperidinyl oder 1,3-Dioxolanyl.there the 3- to 6-membered carbo- or heterocycle, e.g. phenyl, Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pyridyl, imidazolyl, Piperidinyl or 1,3-dioxolanyl.

R1 und R2 bedeuten zusammen insbesondere einen an das

Figure 00140001
-Ringsystem spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus. Dabei bedeutet der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus bevorzugt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.R 1 and R 2 together in particular denote a
Figure 00140001
Ring system spirocyclic bonded 3- to 6-membered carbocycle. In this case, the 3- to 6-membered carbocycle preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.

R3 bedeutet vorzugsweise H oder A, ferner auch Phenyl oder Benzyl.R 3 is preferably H or A, and also phenyl or benzyl.

R4 bedeutet vorzugsweise H oder A, ganz besonders bevorzugt H.R 4 is preferably H or A, most preferably H.

COR2, COR3 bzw. COR4 bedeutet z.B. CHO oder -COA.COR 2 , COR 3 or COR 4 means, for example, CHO or -COA.

-COA (Acyl) bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl oder z.B. Benzoyl.--COA (Acyl) is preferably acetyl, propionyl, and also butyryl, Pentanoyl, hexanoyl or e.g. Benzoyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.Hal is preferably F, Cl or Br, but also I.

Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diamino phenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-Iodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.Ar means e.g. Phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N-methylaminocarbonyl) -phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxycarbonylphenyl, o-, m- or p- (N, N-dimethylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N, N-dimethylaminocarbonyl) -phenyl, o-, m- or p- (N-ethylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N, N-diethylamino) -phenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p- (methylsulfonamido) -phenyl, o-, m- or p- (methylsulfonyl) -phenyl, more preferably 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-difluorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dichlorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dibromophenyl, 2,4- or 2,5-dinitrophenyl, 2,5- or 3,4-dimethoxyphenyl, 3-nitro-4-chlorophenyl, 3-amino-4-chloro, 2-amino-3-chloro, 2-amino-4-chloro, 2-amino-5-chloro or 2-amino-6-chlorophenyl, 2-nitro-4-N, N-dimethylamino or 3-nitro-4-N, N-dimethylaminophenyl, 2,3-diamino-phenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- or 3,4,5-trichlorophenyl, 2,4,6-trimethoxyphenyl . 2-hydroxy-3,5-dichlorophenyl, p-iodophenyl, 3,6-dichloro-4-aminophenyl, 4-fluoro-3-chlorophenyl, 2-fluoro-4-bromophenyl, 2,5-difluoro-4-bromophenyl, 3-bromo-6-methoxyphenyl, 3-chloro-6-methoxyphenyl, 3-chloro-4-acetamidophenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 3-amino-6-methylphenyl, 3-chloro-4-acetamidophenyl or 2,5-dimethyl-4-chlorophenyl.

Ar bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR2, SO2A, COOR2 oder CN substituiertes Phenyl. Ar bedeutet insbesondere bevorzugt z.B. unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OA, SO2A, SO2NH2, COOR2 oder CN substituiertes Phenyl, wie z.B. Phenyl, 2-Methylsulfonylphenyl, 2-Aminosulfonylphenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Bromphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Cyanphenyl oder 4-Ethoxycarbonylphenyl.Ar is preferably, for example, unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 2 , SO 2 A, COOR 2 or CN-substituted phenyl. Ar is particularly preferably for example unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal, A, OA, SO 2 A, SO 2 NH 2 , COOR 2 or CN substituted phenyl, such as phenyl, 2-methylsulfonylphenyl, 2-Aminosulfonylphenyl, 2-, 3 - or 4-chlorophenyl, 4-methylphenyl, 4-bromophenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-cyanophenyl or 4-ethoxycarbonylphenyl.

Ganz besonders bevorzugt bedeutet Ar unsubstituiertes Phenyl, 4-Chlorphenyl oder 2-Methylsulfonylphenyl.All more preferably Ar is unsubstituted phenyl, 4-chlorophenyl or 2-methylsulfonylphenyl.

Y bedeutet vorzugsweise Het-diyl oder Ar-diyl, besonders bevorzugt unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, Cl oder F substituiertes 1,4-Phenylen, ferner auch Pyridin-diyl, vorzugsweise Pyridin-2,5-diyl oder Piperidin-diyl.Y is preferably het-diyl or ar-diyl, more preferably unsubstituted or substituted by A, OA, Cl or F. 1,4-phenylene, further also pyridin-diyl, preferably pyridine-2,5-diyl or piperidine-diyl.

Y bedeutet insbesondere unsubstituiertes oder einfach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen.Y especially unsubstituted or simply methyl, Trifluoromethyl, ethyl, propyl, Cl or F substituted 1,3- or 1,4-phenylene.

Het bedeutet z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.Het means e.g. 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferred 1,2,3-triazole-1, -4- or -5-yl, 1,2,4-triazole-1, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4 or 5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1,3,4-thiadiazole-2-yl or -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1,2,3-thiadiazole-4 or -5-yl, 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 4- or 5-isoindolyl, 1-, 2-, 4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 5- or 6-quinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-2H-benzo [1,4] oxazinyl, more preferably 1,3-benzodioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 2,1,3-benzothiadiazol-4 or 5-yl or 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl.

Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.The heterocyclic radicals can also partially or completely be hydrogenated.

Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxo-lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder-8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.Het can so z. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1,3-dioxo-lan-4-yl, tetrahydro-2- or 3-thienyl, 2,3-dihydro-1, -2, -3, -4 or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or 4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, 2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4-pyrazolyl, 1,4-dihydro 1-, -2-, -3- or -4-pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, 2-, -3-, -4-, -5- or -6-pyridyl , 1-, 2-, 3- or 4-piperidinyl, 2-, 3- or 4-morpholinyl, tetrahydro-2-, -3- or -4-pyranyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-dioxane 2-, 4- or -5-yl, hexahydro-1-, -3- or -4-pyridazinyl, hexahydro-1-, -2-, -4- or -5-pyrimidinyl, 1-, 2- or 3-piperazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1, -2, -3, -4, -5, -6, -7 or -8-quinolyl, 1,2, 3,4-tetrahydro-1, -2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 isoquinolyl, 2, 3, 5, 6, 7- or 8-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl, more preferably 2,3-M ethylendioxyphe nyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2,3-ethylenedioxyphenyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl, 3,4- (difluoromethylenedioxy) phenyl, 2,3-dihydrobenzofuran-5- or 6-yl, 2,3- (2-oxo -methylenedioxy) -phenyl or else 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6 or -7-yl, furthermore preferably 2,3-dihydrobenzofuranyl or 2,3-dihydro-2-oxofuranyl.

Het' bedeutet vorzugsweise z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.Het 'means preferably e.g. 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, furthermore preferably 1,2,3-triazole-1, -4- or -5-yl, 1,2,4-triazole-1, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazole-4 or -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1,3,4-thiadiazole-2-or -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1,2,3-thiadiazol-4 or -5-yl, 3- or 4-pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 4- or 5-isoindolyl, 1-, 2-, 4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- or 7- benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 5- or 6-quinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-2H-benzo [1,4] oxazinyl, more preferably 1,3-benzodioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 2,1,3-benzothiadiazole-4 or -5-yl or 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl.

Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.The heterocyclic radicals can also partially or completely be hydrogenated.

Het' kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-l-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.Het 'can so z. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2- or -3-furyl, 1,3-dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- or 3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, 2-, -3-, -4- or 5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1, -2, -3, -4 or 5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, 3- or 4-pyrazolyl, 1,4-dihydro-1-, -2-, -3- or -4-pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- or -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- or 4-piperidinyl, 2-, 3- or 4-morpholinyl, tetrahydro-2, -3- or -4-pyranyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-dioxane-2-, -4- or -5-yl, Hexahydro-1-, -3- or 4-pyridazinyl, hexahydro-1, -2, -4 or 5-pyrimidinyl, 1-, 2- or 3-piperazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, 2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- or -8-quinolyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1, -2, 3, -4, 5, 6, 7 or 8 isoquinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl, further preferably 2,3-methylenedioxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2,3-ethylenedioxyphenyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl, 3,4- (Difluoromethylenedioxy) phenyl, 2,3-dihydrobenzofuran-5- or 6-yl, 2,3- (2-oxomethylendioxy) -phenyl or 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6 or -7-yl, further preferably 2,3-dihydrobenzofuranyl or 2,3-dihydro-2-oxofuranyl.

T bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =O, =S, =NR2, =N-CN, =N-NO2, =NOR2, =NCOR2, =NCOOR2 oder =NOCOR2 substituiert ist und ferner ein- oder zweifach durch Hal, A oder OA substituiert sein kann.T is preferably a mono- or binuclear saturated or unsaturated heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms which is mono- or disubstituted by OO, SS, NRNR 2 , NN-CN, NN-NO 2 , = NOR 2 , = NCOR 2 , = NCOOR 2 or = NOCOR 2 is substituted and may also be mono- or disubstituted by Hal, A or OA.

T bedeutet in einer weiteren Ausführungsform vorzugsweise z.B. 2-Imino-piperidin-1-yl, 2-Imino-pyrrolidin-1-yl, 2-Imino-1H-pyridin-1-yl, 3-Imino-morpholin-4-yl, 4-Imino-1H-pyridin-1-yl, 2,6-Diimino-piperidin1-yl, 2-Imino-piperazin-1-yl, 2,6-Diimino-piperazin-1-yl, 2,5-Diimino-pyrrolidin-1-yl, 2-Imino-l,3-oxazolidin-3-yl, 3-Imino-2H-pyridazin-2-yl, 2-Imino-azepan-1-yl, 2-Hydroxy-6-imino-piperazin-1-yl oder 2-Methoxy-6-imino-piperazin-1-yl.T means in another embodiment preferably e.g. 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-1H-pyridin-1-yl, 3-iminomorpholin-4-yl, 4-imino-1H-pyridin-1-yl, 2,6-diimino-piperidin-1-yl, 2-imino-piperazin-1-yl, 2,6-diimino-piperazin-1-yl, 2,5-diimino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-imino-2H-pyridazin-2-yl, 2-imino-azepan-1-yl, 2-hydroxy-6-iminopiperazin-1-yl or 2-methoxy-6-iminopiperazin-1-yl.

T bedeutet insbesondere einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =O, =S oder =NH substituiert ist.T in particular, denotes a mono- or binuclear saturated or unsaturated Heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, the one or two by = O, = S or = NH is substituted.

T bedeutet besonders bevorzugt ein- oder zweifach durch =O oder =NH substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl oder 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, ganz besonders bevorzugt ist 3-Oxo-morpholin-4-yl.T is particularly preferably one or two times by = O or = NH substituted piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, pyridazin-2-yl, pyrazine-1-yl, azepan-1-yl or 2-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl, is most preferred 3-oxo-morpholin-4-yl.

T bedeutet ferner vorzugsweise auch 2-Oxo-3-methoxy-1H-pyridin-1-yl.T also preferably also 2-oxo-3-methoxy-1H-pyridin-1-yl.

D bedeutet vorzugsweise einfach durch Hal substituiertes Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Furyl, Thiazolyl, Pyrrolyl oder Imidazolyl, besonders bevorzugt einfach durch Hal substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl.D is preferably phenyl which is monosubstituted by Hal, thienyl, Pyridyl, furyl, thiazolyl, pyrrolyl or imidazolyl, particularly preferred phenyl which is monosubstituted by Hal, pyridyl or thienyl.

Der Rest

Figure 00190001
bedeutet vorzugsweise Pyrrolidin-1,2-diyl, Piperidin-1,2-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1,5-diyl, [1,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1,3)-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1,2-diyl.The rest
Figure 00190001
preferably denotes pyrrolidine-1,2-diyl, piperidine-1,2-diyl, oxazolidine-3,4- or 3,5-diyl, thiazolidine-3,4-diyl, 2,5-dihydro-1H-pyrrole-1 , 5-Diyl, [1,3] -dioxolane-4,5-diyl, [1,3) oxazinane-3,4-diyl, piperazine-1,4-diyl, tetrahydrofuran-3,4-diyl or azetidine -1,2-diyl.

Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.The Compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore in different stereoisomeric forms occur. Formula I encloses everyone these forms.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Iv ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Hal substituierten aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
bedeutet;
in Ib D ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl
bedeutet;
in Ic R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =O, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHSO2A,
bedeuten;
in Id G (CH2)n oder (CH2)nNH- bedeutet;
in Ie X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- bedeutet;
in If X CONH bedeutet,
in Ig Y Ar-diyl bedeutet,
in Ih Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen
bedeutet;
in Ii T einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff oder OA substituiert ist,
bedeutet;
in Ij T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Azabicyclo[2.2.2]-octan-2-yl,
bedeutet;
in Ik Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OA, SO2A, COOR2, SO2NH2 oder CN substituiertes Phenyl
bedeutet;
in II D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Hal substituierten aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =O, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHSO2A,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R3 H oder A,
R4 H oder A,
W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom,
E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 0 bis 3 N-, 0 bis 2 O- und/oder 0 bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann,
G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-,
Y Ar-diyl,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OA, SO2A, COOR2, SO2NH2 oder CN substituiertes Phenyl,
T einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiert ist,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2, bedeuten;
in Im D ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl,
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =O, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHSO2A,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R3 H oder A,
R4 H oder A,
W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom,
E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 0 bis 3 N-, 0 bis 2 O- und/oder 0 bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann,
G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Azabicyclo[2.2.2]-octan-2-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2, bedeuten;
in In D ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl,
R1 H, =O, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHSO2A,
R2 H, =O, OH, OA oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R3 H oder A,
R4 H oder A,

Figure 00230001
Pyrrolidin-1,2-diyl, Piperidin-1,2-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1,5-diyl, [1,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1,2-diyl,
G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin- 1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Azabicyclo[2.2.2]-octan-2-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2,
bedeuten,
in Io D ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl,
R1 H, =O, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHSO2A,
R2 H, =O, OH, OA oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R3 H oder A,
R4 H oder A,
Figure 00240001
Pyrrolidin-1,2-diyl, Piperidin-1,2-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1,5-diyl, [1,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1,2-diyl,
G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2,
bedeuten,
in Ip X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- oder -[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n- bedeutet;
in Iq X CONH oder COCH2 bedeutet,
in Ir D ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl,
R1 H, =O, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHSO2A,
R2 H, =O, OH, OA oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R3 H oder A,
R4 H oder A,
Figure 00250001
Pyrrolidin-1,2-diyl, Piperidin-1,2-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol- 1,5-diyl, [1,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1,2-diyl,
G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH oder COCH2,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2,
bedeuten,
in Is D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Hal substituierten aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =O, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHSO2A,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R3 H oder A,
R4 H oder A,
W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom,
E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 0 bis 3 N-, 0 bis 2 O- undloder 0 bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann,
G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- oder -[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n-
Y Ar-diyl,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OA, SO2A, COOR2, SO2NH2 oder CN substituiertes Phenyl,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2,
bedeuten,
in It D ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl,
R1 H, =O, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA, NHSO2A, CH3-C≡C-CH2-O-, -O-CH2-CH(OH)-CH2OH, -O-CH2-CH(OH)-CH2NH2 oder -O-CH2-CH(OH)-CH2Het',
R2 H, =O, OH, OA oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R3 H oder A,
R4 H oder A,
Figure 00280001
Pyrrolidin-1,2-diyl, Piperidin-1,2-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1,5-diyl, (1,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1,2-diyl,
G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH oder COCH2,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl,
Het' einen gesättigten 3-6gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, Hal, A, OH, NH2, NO2, CN, COOA oder CONH2, substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2,
bedeuten;
in Iu D ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl,
R1 H, =O, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA, NHSO2A, H-C≡C-CH2-, CH3-C≡C-CH2-O-, -O-CH2-CH(OH)-CH2OH, -O-CH2-CH(OH)-CH2NH2 oder -O-CH2-CH(OH)-CH2Het',
R2 H, =O, OH, OA oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R3 H oder A,
R4 H oder A,
Figure 00290001
Pyrrolidin-l,2-diyl, Piperidin-l,2-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1,5-diyl, [1,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1,2-diyl,
G (CH2) oder (CH2)nNH-,
X CONH, COCH2, CO oder COO,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl,
Het' einen gesättigten 3-6gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, Hal, A, OH, NH2, NO2, CN, COOA oder CONH2, substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2,
bedeuten;
in Iv D ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl,
R1 Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, CH3-C≡C-CH2-O-, -O-CH2-CH(OH)-CH2OH, -O-CH2-CH(OH)-CH2NH2 oder -O-CH2-CH(OH)-CH2Het',
R2 H oder OH,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R3 H oder A,
R4 H oder A,
Figure 00300001
Pyrrolidin-l,2-diyl, Piperidin-l,2-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1,5-diyl, [1,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1,2-diyl,
G (CH2) oder (CH2)nNH-,
X CONH, CO, COO, COCH2,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff oder OA substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Azabicyclo[2.2.2]-octan-2-yl,
Het' einen gesättigten 3-6gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, Hal, A, OH, NH2, NO2, CN, COOA oder CONH2, substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2,
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Accordingly, the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings given above. Some preferred groups of compounds can be expressed by the following part formulas Ia to Iv, which correspond to the formula I and in which the unspecified radicals have the meaning given in the formula I, wherein however
in Ia D a mono- or binuclear unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal substituted aromatic carbo or heterocycle having 0 to 4 N, O and / or S atoms,
means;
in Ib D mono- or disubstituted by Hal substituted phenyl, pyridyl or thienyl
means;
in Ic R 1 , R 2 are each independently H, = O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy , -OCOR 3 , NHCOA or NHSO 2 A,
mean;
in Id G is (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-;
in Ie X - [C (R 4 ) 2 ] n CONR 3 [C (R 4 ) 2 ] n -;
in If X CONH means
in Ig Y means ar-diyl,
in Ih Y unsubstituted or mono- or di-substituted by methyl, ethyl, propyl, Cl or F substituted 1,3- or 1,4-phenylene
means;
in Ii T is a mono- or binuclear saturated or unsaturated heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms which is monosubstituted or disubstituted by carbonyl oxygen or OA,
means;
piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1H-pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 1,3-oxazolidin-3-monosubstituted or disubstituted by carbonyl oxygen in Ij T yl, 2H-pyridazin-2-yl, pyrazine-1-yl, azepan-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl,
means;
in phenyl unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal, A, OA, SO 2 A, COOR 2 , SO 2 NH 2 or CN substituted phenyl
means;
in II D a mono- or binuclear unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal substituted aromatic carbo or heterocycle having 0 to 4 N, O and / or S atoms,
R 1 , R 2 are each, independently of one another, H, OO, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, OCOR 3 , NHCOA or NHSO 2 A,
R 1 and R 2 together also contain a spiro-cyclically bonded 3- to 6-membered carbocycle,
R 3 is H or A,
R 4 is H or A,
WN, CR 3 , or an sp 2 hybridized carbon atom,
E together with W denotes a 3- to 7-membered saturated carbocyclic or heterocyclic ring having 0 to 3 N, 0 to 2 O and / or 0 to 2 S atoms, which may contain one double bond,
G (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-,
X - [C (R 4 ) 2 ] n CONR 3 [C (R 4 ) 2 ] n -,
Y Ar-Diyl,
Ar unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal, A, OA, SO 2 A, COOR 2 , SO 2 NH 2 or CN substituted phenyl,
T is a mono- or binuclear saturated or unsaturated heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms which is monosubstituted or disubstituted by carbonyl oxygen,
A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms and in which 1-7 H atoms may be replaced by F,
Hal F, Cl, Br or I,
n is 0, 1 or 2;
in phenyl monosubstituted or disubstituted by Hal, phenyl, pyridyl or thienyl,
R 1 , R 2 are each, independently of one another, H, OO, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, OCOR 3 , NHCOA or NHSO 2 A,
R 1 and R 2 together also contain a spiro-cyclically bonded 3- to 6-membered carbocycle,
R 3 is H or A,
R 4 is H or A,
WN, CR 3 , or an sp 2 hybridized carbon atom,
E together with W denotes a 3- to 7-membered saturated carbocyclic or heterocyclic ring having 0 to 3 N, 0 to 2 O and / or 0 to 2 S atoms, which may contain one double bond,
G (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-,
X CONH,
Y is unsubstituted or mono- or disubstituted by methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, Cl or F-substituted 1,3- or 1,4-phenylene,
T mono- or di-carbonyl-substituted piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1H-pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, pyrazine-1-yl, azepan-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl,
A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms and in which 1-7 H atoms may be replaced by F,
Hal F, Cl, Br or I,
n is 0, 1 or 2;
in phenyl monosubstituted or disubstituted by Hal, pyridyl or thienyl,
R 1 is H, = O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, -OCOR 3 , NHCOA or NHSO 2 A,
R 2 is H, = O, OH, OA or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms,
R 1 and R 2 together also contain a spiro-cyclically bonded 3- to 6-membered carbocycle,
R 3 is H or A,
R 4 is H or A,
Figure 00230001
Pyrrolidine-1,2-diyl, piperidine-1,2-diyl, oxazolidine-3,4- or 3,5-diyl, thiazolidine-3,4-diyl, 2,5-dihydro-1H-pyrrole-1,5 -diyl, [1,3] dioxolane-4,5-diyl, [1,3] oxazinane-3,4-diyl, piperazine-1,4-diyl, tetrahydrofuran-3,4-diyl or azetidine-1 , 2-diyl,
G (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-,
X CONH,
Y is unsubstituted or mono- or disubstituted by methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, Cl or F-substituted 1,3- or 1,4-phenylene,
T mono- or di-carbonyl-substituted piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1H-pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, pyrazine-1-yl, azepan-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl,
A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms and in which 1-7 H atoms may be replaced by F, Hal is F, Cl, Br or I,
n 0, 1 or 2,
mean,
in Io D mono- or disubstituted by Hal substituted phenyl, pyridyl or thienyl,
R 1 is H, = O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, -OCOR 3 , NHCOA or NHSO 2 A,
R 2 is H, = O, OH, OA or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms,
R 1 and R 2 together also contain a spiro-cyclically bonded 3- to 6-membered carbocycle,
R 3 is H or A,
R 4 is H or A,
Figure 00240001
Pyrrolidine-1,2-diyl, piperidine-1,2-diyl, oxazolidine-3,4- or 3,5-diyl, thiazolidine-3,4-diyl, 2,5-dihydro-1H-pyr rol-1,5-diyl, [1,3] -dioxolane-4,5-diyl, [1,3] -oxazinane-3,4-diyl, piperazine-1,4-diyl, tetrahydrofuran-3,4- diyl or azetidine-1,2-diyl,
G (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-,
X CONH,
Y is unsubstituted or mono- or disubstituted by methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, Cl or F-substituted 1,3- or 1,4-phenylene,
T mono- or di-carbonyl-substituted morpholin-4-yl,
A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms and in which 1-7 H atoms may be replaced by F,
Hal F, Cl, Br or I,
n 0, 1 or 2,
mean,
in Ip X - [C (R 4 ) 2 ] n CONR 3 [C (R 4 ) 2 ] n - or - [C (R 4 ) 2 ] n CO [C (R 4 ) 2 ] n -;
in Iq X CONH or COCH 2 means
phenyl, pyridyl or thienyl monosubstituted or disubstituted by Hal in Ir D,
R 1 is H, = O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, -OCOR 3 , NHCOA or NHSO 2 A,
R 2 is H, = O, OH, OA or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms,
R 1 and R 2 together also contain a spiro-cyclically bonded 3- to 6-membered carbocycle,
R 3 is H or A,
R 4 is H or A,
Figure 00250001
Pyrrolidine-1,2-diyl, piperidine-1,2-diyl, oxazolidine-3,4- or 3,5-diyl, thiazolidine-3,4-diyl, 2,5-dihydro-1H-pyrrole-1,5 -diyl, [1,3] dioxolane-4,5-diyl, [1,3] oxazinane-3,4-diyl, piperazine-1,4-diyl, tetrahydrofuran-3,4-diyl or azetidine-1 , 2-diyl,
G (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-,
X CONH or COCH 2 ,
Y is unsubstituted or mono- or disubstituted by methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, Cl or F-substituted 1,3- or 1,4-phenylene,
T mono- or di-carbonyl-substituted morpholin-4-yl,
A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms and in which 1-7 H atoms may be replaced by F,
Hal F, Cl, Br or I,
n 0, 1 or 2,
mean,
in Is D a mono- or binuclear unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal substituted aromatic carbo or heterocycle having 0 to 4 N, O and / or S atoms,
R 1 , R 2 are each, independently of one another, H, OO, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, OCOR 3 , NHCOA or NHSO 2 A,
R 1 and R 2 together also contain a spiro-cyclically bonded 3- to 6-membered carbocycle,
R 3 is H or A,
R 4 is H or A,
WN, CR 3 , or an sp 2 hybridized carbon atom,
E together with W denotes a 3- to 7-membered saturated carbocyclic or heterocyclic ring having 0 to 3 N, 0 to 2 O and / or 0 to 2 S atoms, which may contain one double bond,
G (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-,
X - [C (R 4 ) 2 ] n CONR 3 [C (R 4 ) 2 ] n - or - [C (R 4 ) 2 ] n CO [C (R 4 ) 2 ] n -
Y Ar-Diyl,
Ar unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal, A, OA, SO 2 A, COOR 2 , SO 2 NH 2 or CN substituted phenyl,
T mono- or di-carbonyl-substituted morpholin-4-yl,
A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms and in which 1-7 H atoms may be replaced by F,
Hal F, Cl, Br or I,
n 0, 1 or 2,
mean,
phenyl monosubstituted or disubstituted by Hal in It D, pyridyl or thienyl,
R 1 is H, = O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, -OCOR 3 , NHCOA, NHSO 2 A, CH 3 -C≡C-CH 2 -O-, -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 OH, -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 NH 2 or -O- CH 2 -CH (OH) -CH 2 Het ',
R 2 is H, = O, OH, OA or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms,
R 1 and R 2 together also contain a spiro-cyclically bonded 3- to 6-membered carbocycle,
R 3 is H or A,
R 4 is H or A,
Figure 00280001
Pyrrolidine-1,2-diyl, piperidine-1,2-diyl, oxazolidine-3,4- or 3,5-diyl, thiazolidine-3,4-diyl, 2,5-dihydro-1H-pyrrole-1,5 -diyl, (1,3,3-dioxolane-4,5-diyl, [1,3] oxazinane-3,4-diyl, piperazine-1,4-diyl, tetrahydrofuran-3,4-diyl or azetidine-1 , 2-diyl,
G (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-,
X CONH or COCH 2 ,
Y is unsubstituted or mono- or disubstituted by methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, Cl or F-substituted 1,3- or 1,4-phenylene,
T mono- or di-carbonyl-substituted morpholin-4-yl,
Het 'is a saturated 3-6 membered heterocycle having 1 to 3 N and / or O atoms which is unsubstituted or mono- or disubstituted by carbonyl oxygen, Hal, A, OH, NH 2 , NO 2 , CN, COOA or CONH 2 , may be substituted
A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms and in which 1-7 H atoms may be replaced by F,
Hal F, Cl, Br or I,
n 0, 1 or 2,
mean;
in Iu D mono- or disubstituted by Hal substituted phenyl, pyridyl or thienyl,
R 1 is H, = O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, -OCOR 3 , NHCOA, NHSO 2 A, HC≡C-CH 2 -, CH 3 -C≡C-CH 2 -O-, -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 OH, -O-CH 2 -CH (OH) - CH 2 NH 2 or -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 Het ',
R 2 is H, = O, OH, OA or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms,
R 1 and R 2 together also contain a spiro-cyclically bonded 3- to 6-membered carbocycle,
R 3 is H or A,
R 4 is H or A,
Figure 00290001
Pyrrolidine-l, 2-diyl, piperidine-l, 2-diyl, oxazolidine-3,4- or 3,5-diyl, thiazolidine-3,4-diyl, 2,5-dihydro-1H-pyrrole-1,5 -diyl, [1,3] dioxolane-4,5-diyl, [1,3] oxazinane-3,4-diyl, piperazine-1,4-diyl, tetrahydrofuran-3,4-diyl or azetidine-1 , 2-diyl,
G (CH 2 ) or (CH 2 ) n NH-,
X CONH, COCH 2 , CO or COO,
Y is unsubstituted or mono- or disubstituted by methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, Cl or F-substituted 1,3- or 1,4-phenylene,
T mono- or di-carbonyl-substituted morpholin-4-yl,
Het 'is a saturated 3-6 membered heterocycle having 1 to 3 N and / or O atoms which is unsubstituted or mono- or disubstituted by carbonyl oxygen, Hal, A, OH, NH 2 , NO 2 , CN, COOA or CONH 2 , may be substituted
A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms and in which 1-7 H atoms may be replaced by F,
Hal F, Cl, Br or I,
n 0, 1 or 2,
mean;
in Iv D mono- or disubstituted by Hal substituted phenyl, pyridyl or thienyl,
R 1 is ethynyl, vinyl, allyloxy, CH 3 -C≡C-CH 2 -O-, -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 OH, -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 NH 2 or -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 Het ',
R 2 is H or OH,
R 1 and R 2 together also contain a spiro-cyclically bonded 3- to 6-membered carbocycle,
R 3 is H or A,
R 4 is H or A,
Figure 00300001
Pyrrolidine-l, 2-diyl, piperidine-l, 2-diyl, oxazolidine-3,4- or 3,5-diyl, thiazolidine-3,4-diyl, 2,5-dihydro-1H-pyrrole-1,5 -diyl, [1,3] dioxolane-4,5-diyl, [1,3] oxazinane-3,4-diyl, piperazine-1,4-diyl, tetrahydrofuran-3,4-diyl or azetidine-1 , 2-diyl,
G (CH 2 ) or (CH 2 ) n NH-,
X CONH, CO, COO, COCH 2 ,
Y is unsubstituted or mono- or disubstituted by methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, Cl or F-substituted 1,3- or 1,4-phenylene,
T is one or two carbonyl oxygen or OA substituted piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1H-pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 1,3-oxazolidin-3 yl, 2H-pyridazin-2-yl, pyrazine-1-yl, azepan-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl,
Het 'is a saturated 3-6 membered heterocycle having 1 to 3 N and / or O atoms which is unsubstituted or mono- or disubstituted by carbonyl oxygen, Hal, A, OH, NH 2 , NO 2 , CN, COOA or CONH 2 , may be substituted
A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms and in which 1-7 H atoms may be replaced by F,
Hal F, Cl, Br or I,
n 0, 1 or 2,
mean,
and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.The Compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation the rest are after methods known per se, as described in the literature (e.g., in standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart) are described, under Reaction conditions for the said reactions are known and suitable. It can we also make use of known per se, not mentioned here variants.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.The Starting materials can, if desired, also be formed in situ so that they can be removed from the reaction mixture not isolated, but immediately further to the compounds of the formula I implements.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln II, III, IV, V, VI sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.The Starting compounds of the formulas II, III, IV, V, VI are in the Usually known. If they are new, they can be after themselves be prepared known methods.

Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel 111 umsetzt.links of the formula I can preferably obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of formula 111.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Phenolkomponente der Formel II bzw. des Alkylierungsderivates der Formel III kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.The Reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding Preferably by means of an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another weak salt Acid of Alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium, Calcium or cesium. The addition of an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, Pyridine or quinoline or an excess of the phenolic component of the formula II or of the alkylating derivative of the formula III Cheap be. The reaction time depends on the conditions used between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about 0 ° and 150 °, usually between 20 ° and 130 °.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.

Verbindungen der Formel I können weiter vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt.links of the formula I can can be obtained more preferably by using compounds of the Formula IV with compounds of formula V is implemented.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel und unter Bedingungen wie oben angegeben.The Reaction is usually carried out in an inert solvent and under conditions as above.

In den Verbindungen der Formel V bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).In In the compounds of the formula V, L is preferably Cl, Br, I or a free or a reactively modified OH group such as. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-toluenesulfonyloxy).

Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;) beschrieben.such Residues for activation of the carboxy group in typical acylation reactions are in the literature (e.g., in standard works such as Houben-Weyl, Methods of organic chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart;) described.

Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.activated Esters are useful in situ formed, z. B. by the addition of HOBt or N-hydroxysuccinimide.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Carboxykomponente der Formel V.The Reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding Preferably by means of an organic base such as DIPEA, triethylamine, Dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess the carboxy component of the formula V.

Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.Also the addition of an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another weak acid salt Alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium, Calcium or cesium can be cheap be.

Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa –30° und 140°, normalerweise zwischen –10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.The Response time varies depending on the conditions used a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 90 °, in particular between about 0 ° and about 70 °.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich die oben genannten.When inert solvent the above are suitable.

Verbindungen der Formel I können weiter vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel VI umsetzt.links of the formula I can can be obtained more preferably by using compounds of the Formula II with compounds of formula VI.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel und unter Bedingungen wie oben angegeben.The Reaction is usually carried out in an inert solvent and under conditions as above.

In den Verbindungen der Formel VI bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).In In the compounds of the formula VI, L is preferably Cl, Br, I or a free or a reactively modified OH group such as. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-toluenesulfonyloxy).

Verbindungen der Formel I können weiterhin vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel D-NH2, worin D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Chloroformiatderivat, z.B. 4-Nitrophenylchlorformiat zu einem intermediären Carbamat umsetzt, und dieses anschließend mit einer Verbindung der Formel II umsetzt. Dies geschieht unter Bedingungen wie oben beschrieben.Compounds of formula I can be further preferably obtained by reacting a compound of formula D-NH 2 , wherein D has the meaning given in claim 1, with a chloroformate derivative, for example 4-Nitrophenylchlorformiat to an intermediate carbamate, and this then with a Reacting compound of formula II. This is done under conditions as described above.

Verbindungen der Formel I können ferner erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.links of the formula I can be further obtained by reacting compounds of formula I from a their functional derivatives by treatment with a solvolysierenden or liberation of hydrogenolysing agents.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR'' tragen, worin R'' eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.Preferred starting materials for the solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which, instead of an H atom, the is attached to an N-atom, carry an amino protecting group, especially those which carry an R'-N group instead of an HN group, wherein R 'represents an amino protecting group, and / or those which instead of the H atom of a hydroxy group carry a hydroxy protecting group, for example those corresponding to the formula I, but instead of a group -COOH carry a group -COOR '', wherein R '' represents a hydroxy protecting group.

Es können auch mehrere – gleiche oder verschiedene – geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.It can also several - same or various protected amino and / or hydroxy groups in the molecule be present of the starting material. If the existing protection groups can be different from each other they in many cases be cleaved selectively.

Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyloxycarbonyl), 2-Iodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.Of the The term "amino protecting group" is well known and refers to groups that are suitable, an amino group to protect against (but block) chemical reactions are easily removable after the desired chemical reaction other parts of the molecule carried out has been. Typical for such groups are especially unsubstituted or substituted Acyl, aryl, aralkoxymethyl or Aralkyl groups. Since the amino protecting groups are according to the desired Reaction (or reaction sequence) is their nature and Size otherwise not critical; however, preferred are those with 1-20, in particular 1-8 C atoms. The term "acyl group" is related to be understood in the broadest sense with the present process. He surrounds of aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids derived acyl groups and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups. Examples of such Acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; aryloxyalkanoyl like POA; Alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butyloxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr. Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, further CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.

Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.Of the Term "hydroxy protecting group" is also generic and refers to groups that are suitable for a hydroxy group protect against chemical reactions, but are easily removable, after the desired chemical reaction has been performed elsewhere in the molecule. Typical for such Groups are the above unsubstituted or substituted ones Aryl, aralkyl or acyl groups, and also alkyl groups. The Nature and size of hydroxy protecting groups is not critical as it depends on the desired chemical reaction or reaction sequence are removed again; preferred are groups with 1-20, in particular 1-10 C-atoms. Examples of hydroxy protecting groups are u.a. Benzyl, 4-methoxybenzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert -butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.

Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt – je nach der benutzten Schutzgruppe – z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).The In-freedom setting of the compounds of formula I from their functional Derivatives succeed - depending on the used protective group - z. With strong acids, appropriate with TFA or perchloric acid, but also with other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or Sulfuric acid, strong organic carboxylic acids like trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid. The presence of an additional inert solvent is possible, but not always required. As inert solvents are preferably suitable organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ether such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or Isopropanol, as well as water. Furthermore, mixtures of the aforementioned solvent in question. TFA is preferably in excess without addition of another solvent used, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in the ratio 9: 1. The reaction temperatures for the split is appropriate between about 0 and about 50 °, It is preferable to work between 15 and 30 ° (room temperature).

Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.The Groups BOC, OBut and Mtr can z. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5n HCl in dioxane at 15-30 ° split off be the FMOC group with an approximately 5-50% solution of Dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B.hydrogenolytically removable protecting groups (eg CBZ, benzyl or the release the amidino group from its Oxadiazolderivat)) may, for. B.

durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Arnmomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.by cleavage with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon). Suitable solvents are those given above, in particular z. For example, alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF. The hydrogenolysis is usually at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably carried out at 20-30 ° and 1-10 bar. Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds z. B. good at 5 to 10% Pd / C in methanol or with Arnmomiumformiat (instead of hydrogen) to Pd / C in methanol / DMF at 20-30 °.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylbenzol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.When inert solvent are suitable e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, Toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, trifluoromethylbenzene, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, Diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids like formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.

Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.ester can e.g. with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane be saponified at temperatures between 0 and 100 °.

Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen –60 und +30°.Further, one can acylate free amino groups in the usual manner with an acid chloride or anhydride or alkylate with an unsubstituted or substituted alkyl halide, or react with CH 3 -C (= NH) -OEt, suitably in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.A Base of the formula I can be converted with an acid into the associated acid addition salt, for example, by implementing equivalent Amounts of base and acid in an inert solvent like ethanol and subsequent Evaporation. For This reaction is especially acids in question, the physiological provide safe salts. Thus, inorganic acids can be used be, e.g. Sulfuric acid, Nitric acid, Hydrogen halides like hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric like orthophosphoric acid, sulfamic, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g. formic acid, Acetic acid, propionic acid, pivalic, Diethylacetic, malonic, succinic, pimelic, fumaric, maleic, lactic, tartaric, malic, citric, gluconic, ascorbic, nicotinic, isonicotinic, methane or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, Lauryl sulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. Picrates, can to Isolation and / or purification of the compounds of formula I used become.

Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.on the other hand can Compounds of formula I with bases (e.g., sodium or potassium hydroxide or carbonate) into the corresponding metal, in particular alkali metal, or alkaline earth metal, or in the corresponding ammonium salts being transformed.

Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z.B. Ethanolamin können verwendet werden.Also physiologically acceptable organic bases, e.g. ethanolamine can be used.

Gegenstand der Erfindung sind auch die Zwischenverbindungen der Formel I-1

Figure 00390001
worin
D ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl,
R1 H, OH, OA, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Ethinyl,
R2 H, OH, OA oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Figure 00390002
Pyrrolidin-l,2-diyl, Piperidin-l,2-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl,
G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X COOH,
A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2,
bedeuten, sowie deren Isomere und Salze.The invention also relates to the intermediates of the formula I-1
Figure 00390001
wherein
D is phenyl monosubstituted or disubstituted by Hal, pyridyl or thienyl,
R 1 is H, OH, OA, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms or ethynyl,
R 2 is H, OH, OA or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms,
Figure 00390002
Pyrrolidine-l, 2-diyl, piperidine-l, 2-diyl, oxazolidine-3,4- or 3,5-diyl,
G (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-,
X COOH,
A denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms,
Hal F, Cl, Br or I,
n 0, 1 or 2,
and their isomers and salts.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe 3-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-oxazolidin-4-carbonsäure, 3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure, sowie deren Isomere und Salze.Especially preferred are compounds selected from the group 3- (4-chlorophenylcarbamoyl) -oxazolidine-4-carboxylic acid, 3- (5-chlorothiophene-2-carbonyl) -oxazolidine-5-carboxylic acid, as well as their isomers and salts.

Die Verbindungen sind beschrieben in Beispiel 2.The Compounds are described in Example 2.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die Verbindungen
(2R,4S)-BOC-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure,
(2R,4R)-BOC-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure,
(2R,4S)-BOC-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-alkylester,
(2R,4R)-BOC-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-alkylester,
wobei alkyl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome hat,
sowie deren Isomere und Salze.The invention furthermore relates to the compounds
(2R, 4S) -BOC-4-ethynyl-4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid,
(2R, 4R) -BOC-4-ethynyl-4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid,
(2R, 4S) -BOC-4-ethynyl-4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid alkyl esters,
(2R, 4R) -BOC-4-ethynyl-4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid alkyl esters,
where alkyl has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms,
and their isomers and salts.

Die Herstellung ist in Beispiel 8a beschrieben.The Preparation is described in Example 8a.

Gegenstand der Erfindung sind auch die Zwischenverbindungen der Formel I-2

Figure 00400001
worin
R1 H, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHSO2A,
R2 H, OH, OA oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R3 H oder A,
Figure 00400002
Pyrrolidin-l,2-diyl, Piperidin-l,2-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl,
G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl,
A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2,
bedeuten, sowie deren Isomere und Salze.The invention also relates to the intermediate compounds of the formula I-2
Figure 00400001
wherein
R 1 is H, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, -OCOR 3 , NHCOA or NHSO 2 A,
R 2 is H, OH, OA or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms,
R 1 and R 2 together also contain a spiro-cyclically bonded 3- to 6-membered carbocycle,
R 3 is H or A,
Figure 00400002
Pyrrolidine-l, 2-diyl, piperidine-l, 2-diyl, oxazolidine-3,4- or 3,5-diyl,
G (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-,
X CONH,
Y is unsubstituted or mono- or disubstituted by methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, Cl or F-substituted 1,3- or 1,4-phenylene,
T mono- or di-carbonyl-substituted piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1H-pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, pyrazine-1-yl, azepan-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl,
A denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms,
Hal F, Cl, Br or I,
n 0, 1 or 2,
and their isomers and salts.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere auch die Zwischenverbindungen der Formel I-2a,

Figure 00410001
worin
R1 H, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHSO2A,
R2 H, OH, OA oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
R3 H oder A,
Figure 00410002
Pyrrolidin-1,2-diyl,
G (CH2)n oder (CH2)nNH-,
X CONH,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen,
T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl,
A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2,
bedeuten, sowie deren Isomere und Salze.The invention also relates in particular to the intermediates of the formula I-2a,
Figure 00410001
wherein
R 1 is H, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, -OCOR 3 , NHCOA or NHSO 2 A,
R 2 is H, OH, OA or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms,
R 3 is H or A,
Figure 00410002
Pyrrolidin-1,2-diyl,
G (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-,
X CONH,
Y is unsubstituted or mono- or disubstituted by methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, Cl or F-substituted 1,3- or 1,4-phenylene,
T mono- or di-carbonyl-substituted piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1H-pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, pyrazine-1-yl, azepan-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl,
A denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms,
Hal F, Cl, Br or I,
n 0, 1 or 2,
and their isomers and salts.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
(S)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-N-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-N-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-N-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-N-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(R)-4,4-Dimethoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-N-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-N-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid,
sowie deren Isomere und Salze.Particularly preferred are the compounds selected from the group
(S) -pyrrolidine-2-carboxylic acid-N- [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide,
(R) -pyrrolidine-2-carboxylic acid-N- [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide,
(2R, 4R) -4-Hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid-N- [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide,
4-Hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid-N- [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide,
(R) -4,4-dimethoxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid-N- [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide,
(2R, 4R) -4-Methoxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid-N- [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide,
and their isomers and salts.

Die Herstellung ist beschrieben z.B. in Beispiel 1 und 7.The Production is described e.g. in example 1 and 7.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.Compounds of the invention of the formula I can due to their molecular structure be and can be chiral Accordingly, they occur in different enantiomeric forms. You can therefore in racemic or optically active form.

Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.There the pharmaceutical activity of racemates or stereoisomers the compounds of the invention may differ, it may be desirable be to use the enantiomers. In these cases, the end product or but already the intermediates in enantiomeric compounds, by chemical or physical measures known to the person skilled in the art, separated or already used as such in the synthesis become.

Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Benzoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexa/Isopropanol/Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.In the case of racemic amines diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent. Suitable release agents are, for example, optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitably N-protected amino acids (eg N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active acids camphorsulfonic acids. Also advantageous is a chromatographic separation of enantiomers with the aid of an optically active resolving agent (for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or silica-gel-fixed chirally derivatized methacrylate polymers). Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures such as hexa / isopropanol / acetonitrile, for example in the ratio 82: 15: 3.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.object The invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production a pharmaceutical (pharmaceutical preparation), in particular non-chemical way. You can do this together with at least a solid, liquid and / or semi-liquid Carrier- or adjuvant and optionally in combination with one or several other active ingredients in a suitable dosage form become.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.object The invention furthermore relates to medicaments containing at least one Compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, Solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all conditions and, where appropriate, carrier and / or auxiliaries.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen; Dragees; Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder oder auch als Nasenspray. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.These Preparations can used as medicaments in human or veterinary medicine. When excipients Organic or inorganic substances may be considered for the enteral (e.g., oral), parenteral or topical application and not react with the new compounds, such as water, vegetable oils, Benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, Carbohydrates like lactose or starch, Magnesium stearate, talc, Vaseline. In particular, they are used for oral administration Tablets, pills; dragees; Capsules, powders, granules, syrups, Juices or Drops, for rectal use suppositories, for parenteral Application solutions, preferably oily or watery Solutions, also suspensions, emulsions or implants, for the topical Use ointments, creams or powder or as a nasal spray. The new connections can also lyophilized and the resulting lyophilisates e.g. for the production of injection preparations be used. The indicated preparations can be sterilized be and / or auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic Print, buffer substances, color, taste and / or more Active ingredients, e.g. one or more vitamins.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.The Compounds of the formula I and their physiologically acceptable Salts can in the fight and contraception of thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial Infarction, arteriosclerosis, inflammation, Apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, claudication intermittens, migraine, Tumors, tumors and / or tumor metastases.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.there become the substances according to the invention usually preferably in dosages between about 1 and 500 mg, in particular administered between 5 and 100 mg per dosage unit. The daily Dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg of body weight. The special dose for everyone Patient hangs However, from a variety of factors, for example from the Effectiveness of the specific compound used, age, body weight, general health, sex, diet, time of administration and -weg, on the rate of excretion, drug combination and severity of the particular disease to which the therapy applies. Oral administration is preferred.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.object The invention further comprises medicaments containing at least one Compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable Derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all conditions and at least one other drug.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von

  • (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
  • (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
The invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • (A) an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and
  • (b) an effective amount of another drug.

Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.The Set contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules. The set may e.g. contain separate ampoules, in each case an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their Mixtures in all proportions, and an effective amount of another active pharmaceutical ingredient dissolved or in lyophilized form.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen,
in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.The invention furthermore relates to the use of compounds of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all conditions
for the manufacture of a medicament for the treatment of thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, migraine, tumors, tumor diseases and / or tumor metastases,
in combination with at least one other active pharmaceutical ingredient.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:
Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben)Above and below, all temperatures are given in ° C. In the following examples, "usual workup" means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracting with ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Eluent:
Ethyl acetate / methanol 9: 1.
Mass spectrometry (MS): EI (electron impact ionization) M +
FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) +
ESI (Electrospray Ionization) (M + H) + (unless otherwise indicated)

Beispiel 1example 1

Die Herstellung von (R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A1") erfolgt analog nachstehendem Schema:

Figure 00470001
Preparation of (R) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] - amide} ("A1") is carried out analogously to the following scheme:
Figure 00470001

1.1 Eine Lösung von 1.0 g (5.2 mMol) 4-(4-Amino-phenyl)-morpholin-3-on in 25 ml Dimethylformamid wird nacheinander mit 0.8 g' (5.2 mMol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat, 1.12 g (5.2 mMol) D-Boc-Prolin, 2 g (10.4 mMol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECI) und 1.26 ml N-Methylmorpholin versetzt und die so erhaltene Lösung 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung im Vakuum zu Trockne eingedampft, der Rückstand in 10 ml 5%ige Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und die Natriumhydrogebcarbonatlösung zwei mal mit je 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird der feste Rückstand mit 20 ml Diethylether verrieben. Man erhält so 1.4 g 2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester als weißes Pulver; ESI 390.1.1 A solution of 1.0 g (5.2 mmol) of 4- (4-amino-phenyl) -morpholin-3-one in 25 ml of dimethylformamide successively with 0.8 g '(5.2 mmol) 1-hydroxybenzotriazole hydrate, 1.12 g (5.2 mmol) D-Boc-proline, 2 g (10.4 mmol) N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (DAPECI) and 1.26 ml of N-methylmorpholine and the resulting solution 12 Stirred hours at room temperature. Subsequently becomes the reaction solution evaporated to dryness in vacuo, the residue taken up in 10 ml of 5% sodium bicarbonate solution and the sodium bicarbonate solution extracted twice with 10 ml of ethyl acetate each time. After drying the combined organic phases over sodium sulfate and stripping off the solvent becomes the solid residue triturated with 20 ml of diethyl ether. This gives 1.4 g of 2- [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester as white Powder; ESI 390.

1.2 Eine Lösung von 1.4 g (3.60 mMol) 2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester in 20 ml Dioxan wird mit 40 ml 4N Salzsäure in Dioxan versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und nacheinander mit je 10 ml Dioxan und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 1.1 g Pyrrolidin-2-carbonsäure-N-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid-Hydrochlorid als weißes Pulver; ESI 290.1.2 A solution of 1.4 g (3.60 mmol) of tert-butyl 2- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidine-1-carboxylate in 20 ml of dioxane is added 40 ml of 4N hydrochloric acid in dioxane and Stirred for 12 hours at room temperature. Subsequently, will the precipitate sucked off and successively with each Washed 10 ml of dioxane and diethyl ether and dried in vacuo. You get so 1.1 g of pyrrolidine-2-carboxylic acid N- [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide hydrochloride as white Powder; ESI 290.

1.3 Eine Lösung von 200 mg (0.61 mMol) Pyrrolidin-2-carbonsäure-N-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid-Hydrochlorid und 1 ml Triethylamin in 5 ml Methylenchlorid wird mit 95 mg (0.61 mMol) 4-Chlorphenylisocyanat versetzt und die Reaktionslösung zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit je 5 ml 1N Salzsäure und Wasser gewaschen und die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Rohprodukt aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert. Man erhält so 120 mg der Titelverbindung ("A1") als weißes Pulver; ESI 443; F. 227.6°.1.3 A solution of 200 mg (0.61 mmol) of pyrrolidine-2-carboxylic acid N- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide hydrochloride and 1 ml of triethylamine in 5 ml of methylene chloride is mixed with 95 mg (0.61 mmol) 4-chlorophenyl isocyanate and the reaction solution stirred for two hours at room temperature. Subsequently, the reaction solution with 5 ml of 1N hydrochloric acid and water and the methylene chloride solution dried over sodium sulfate. After removal of the solvent in vacuo, the crude product is recrystallized from ethanol / diethyl ether. You get so 120 mg of the title compound ("A1") as a white powder; ESI 443; F. 227.6 °.

Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 457, F. 147° (Zersetzung);
(R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 461, F. 155°;
(R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 461;
(R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-trifluormethyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 511, F. 147°;
(R)-Piperidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 471, F. 140°;
(R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, F. 221 °;
(R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 438, F. 227°;
(S)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 457; F. 174°;
4,4-Difluor-(R)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473;
(R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 455;
(R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-3-methoxy-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 467.Analogously, the following compounds are obtained
(R) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] amide}, ESI 457, m. 147 ° (decomposition);
(R) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[3-fluoro-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] -amide}, ESI 461, mp 155 °;
(R) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[2-fluoro-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] amide}, ESI 461;
(R) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[3-trifluoromethyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] amide}, ESI 511, m. 147 °;
(R) -Piperidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] -amide}, ESI 471, mp 140 °;
(R) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide }, F. 221 °;
(R) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyrazin-1-yl) -phenyl] -amide }, ESI 438, F. 227 °;
(S) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] amide}, ESI 457; F. 174 °;
4,4-difluoro- (R) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl ) -phenyl] -amide}, ESI 473;
(R) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[2-fluoro-4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) - phenyl] -amide}, ESI 455;
(R) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-3-methoxy-2H-pyridin-1-yl) - phenyl] -amide}, ESI 467.

Beispiel 1aExample 1a

(R)-1-(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-N-[4-(3-oxo-morgholin-4-yl)-phenyl]-amid ("AB1")(R) -1- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl) -pyrrolidine-2-carboxylic acid N- [4- (3-oxo-morgholin-4-yl) -phenyl] -amide ("AB1")

Eine Lösung von 1.35 g (4.66 mmol) Pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid in 30 ml Dimethylformamid wird nacheinander mit 0.71 g (4.66 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat, 0.76 g (4.66 mmol) 5-Chlor-thiophencarbonsäure, 1.79 g (9.33 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECI) und 1.13 ml N-Methylmorpholin versetzt und die so erhaltene Lösung 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung im Vakuum zu Trockne eingedampft, der Rückstand in 10 ml 5%ige Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und die Natriumhydrogencarbonatlösung zweimal mit je 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird der feste Rückstand mit 20 ml Diethylether verrieben. Man erhält so 1.2 g (59.4%) "AB1 ", ESI 434; F. 195°.A solution of 1.35 g (4.66 mmol) of pyrrolidine-2-carboxylic acid [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide in 30 ml of dimethylformamide is added successively with 0.71 g (4.66 mmol) 1-Hydroxybenzotriazole hydrate, 0.76 g (4.66 mmol) 5-chloro-thiophenecarboxylic acid, 1.79 g (9.33 mmol) N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (DAPECI) and 1.13 ml of N-methylmorpholine and the resulting solution Stirred for 12 hours at room temperature. Subsequently, will the reaction solution evaporated to dryness in vacuo, the residue taken up in 10 ml of 5% sodium bicarbonate solution and the sodium bicarbonate solution twice with 10 ml of ethyl acetate extracted. After drying the combined organic phases over sodium sulfate and stripping off the solvent becomes the solid residue triturated with 20 ml of diethyl ether. This gives 1.2 g (59.4%) of "AB1", ESI 434; F. 195 °.

Analog erhält man die Verbindung
(R)-1-(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-N-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 448; F. 113° (Zersetzung).Analog you get the connection
(R) -1- (5-chloro-thiophene-2-carbonyl) -pyrrolidine-2-carboxylic acid-N- [3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide, ESI 448; F. 113 ° (decomposition).

Beispiel 1bExample 1b

Die Herstellung von (R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} erfolgt wie folgt

Figure 00500001
The Preparation of (R) -2,5-Dihydro-pyrrole-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo-morpholine-4-) yl) -phenyl] -amide} is carried out as follows
Figure 00500001

a) Die Suspension von 0.82 g (2.63 mMol) Diphenyldiselenid in 12 ml tert.-Butanol wird unter Stickstoff mit 0,19 g (5.1 mMol) Natriumborhydrid (NaBH4) versetzt und die Reaktionsmischung ca. eine Stunde am Rückfluß erhitzt, bis die gelbe Reaktionslösung farblos wird. Anschliessend tropft man bei dieser Temperatur die Lösung von 1.99 g (4.11 mMol) (2R,4R)-4-Methansulfonyloxy-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (s. Beispiel 9.1) in 12 ml tert.-Butanol zu und lässt dann die Reaktionsmischung 12 Stunden am Rückfluß unter Rühren kochen. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand in 20 ml Essigsäureethylester aufgenommen und die so erhaltene Lösung mit 20 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Essigsäureethylester-Phase über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 1.82 g (81.3%) (1R,4R)-2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-4-phenylselanyl-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester, ESI 545.a) The suspension of 0.82 g (2.63 mmol) of diphenyldiselenide in 12 ml of tert-butanol is added under nitrogen with 0.19 g (5.1 mmol) of sodium borohydride (NaBH 4 ) and the reaction mixture heated for about one hour at reflux until the yellow reaction solution is colorless. The solution of 1.99 g (4.11 mmol) of (2R, 4R) -4-methanesulfonyloxy-2- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidine-1-carboxylic acid is then added dropwise thereto at this temperature tert-butyl ester (see Example 9.1) in 12 ml of tert-butanol and then the reaction mixture is refluxed for 12 hours with stirring. After cooling the reaction mixture, the solvent is removed in vacuo, the residue taken up in 20 ml of ethyl acetate and the resulting solution washed with 20 ml of water. After drying the ethyl acetate phase over sodium sulfate and stripping off the solvent, 1.82 g (81.3%) of (1R, 4R) -2- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -4-phenylselanyl are obtained -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, ESI 545.

b) Die Lösung von 1,72 g (3.16 mMol) der unter a) hergestellten Selenverbindung und 0.4 ml Pyridin in 25 ml Methylenchlorid wird bei 0°C mit 1 ml 30%iges Wasserstoffperoxid (N2O2) tropfenweise versetzt. Anschliessend lässt man die Reaktionsmischung innerhalb von zwei Stunden auf Raumtemperatur kommen, versetzt sie dann mit 10 ml 5%iger Kaliumhydrogensulfatlösung, trennt die Phasen ab und wäscht die organische Phase mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält man so 0.73 g (59.7%) (R)-2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonsäure-tert.-butylester, ESI 388.b) The solution of 1.72 g (3.16 mmol) of the selenium compound prepared under a) and 0.4 ml of pyridine in 25 ml of methylene chloride is added dropwise at 0 ° C with 1 ml of 30% hydrogen peroxide (N 2 O 2 ). Subsequently, the reaction mixture is allowed to come to room temperature within two hours, then it is mixed with 10 ml of 5% potassium bisulfate solution, the phases are separated off and the organic phase is washed with 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution. After drying the organic phase over sodium sulfate and stripping off the solvent, the residue is chromatographed on silica gel. 0.73 g (59.7%) of tert-butyl (R) -2- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -2,5-dihydro-pyrrole-1-carboxylate are thus obtained , ESI 388.

Die weitere Umsetzung erfolgt analog Beispiel 7.The Further reaction takes place analogously to Example 7.

Man erhält (R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 441, F. 245°.you receives (R) -2,5-dihydro-pyrrole-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) - phenyl] -amide}, ESI 441, F. 245 °.

Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-1H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid},
(R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid},
(R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}.Analogously, the following compounds are obtained
(R) -2,5-dihydro-pyrrole-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-1H-pyrazin-1-yl ) -phenyl] -amide},
(R) -2,5-dihydro-pyrrole-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-1H-pyridin-1-yl ) -phenyl] -amide},
(R) -2,5-dihydro-pyrrole-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[3-fluoro-4- (3-oxo-morpholin-4 -yl) -phenyl] -amide},
(R) -2,5-dihydro-pyrrole-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[2-fluoro-4- (3-oxo-morpholin-4 yl) phenyl] amide}.

Beispiel 2Example 2

Die Herstellung von (R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A2") erfolgt analog nachstehendem Schema:

Figure 00520001
Preparation of (R) -oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] - amide} ("A2") is carried out analogously to the following scheme:
Figure 00520001

2.1 Eine Lösung von 2.10 g (20.0 mmol) D-Serin in 10 ml 1N wässriger Natronlauge wird mit 1.49 ml (20.0 mmol) 37%iger wässriger Formaldehydlösung versetzt. Die entstandene Lösung wird 18 Stunden bei 5 °C belassen. Die Lösung wird auf 80 °C erhitzt, 6.14 g (40 mmol) 4-Chlorphenylisocyanat zugegeben und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Man lässt abkühlen und filtriert den entstandenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit 1 N HCl angesäuert und der entstandene Niederschlag abfiltriert und getrocknet: (R)-3-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-oxazolidin-4-carbonsäure als farbloser Feststoff; ESI 271.2.1 A solution of 2.10 g (20.0 mmol) of D-serine in 10 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution is washed with 1.49 ml (20.0 mmol) of 37% aqueous formaldehyde solution added. The resulting solution will last 18 hours at 5 ° C leave. The solution gets to 80 ° C heated, 6.14 g (40 mmol) of 4-chlorophenyl isocyanate added and stirred for one hour at this temperature. you lets cool and filtered from the resulting precipitate. The filtrate is with 1N HCl acidified and the resulting precipitate is filtered off and dried: (R) -3- (4-chlorophenylcarbamoyl) -oxazolidine-4-carboxylic acid as colorless solid; ESI 271.

2.2 Eine Lösung von 541 mg (2.00 mmol) (R)-3-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-oxazolidin-4-carbonsäure und 384 mg (2.00 mmol) 4-(4-Amino-phenyl)-morpholin-3-on in 4 ml Dimethylformamid (DMF) wird mit 498 mg (2.60 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECI) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert: (R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A2") als farbloser Feststoff; ESI 461.2.2 A solution of 541 mg (2.00 mmol) of (R) -3- (4-chlorophenylcarbamoyl) -oxazolidine-4-carboxylic acid and 384 mg (2.00 mmol) of 4- (4-amino-phenyl) -morpholin-3-one in 4 ml of dimethylformamide (DMF) is added 498 mg (2.60 mmol) of N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (DAPECI) and stirred for 18 hours at room temperature. The Reaction mixture is saturated sodium bicarbonate and the resulting precipitate was filtered off: (R) -oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) phenyl] amide} ("A2") as a colorless solid; ESI 461.

Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 459;
(4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 459;
(4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid-4-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473;
(R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 439;
(4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 453;
(4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 477;
(4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin=4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 477;
(4R,5R)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473;
(4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 454;
(R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 440;
(R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[3-chlor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473.Analogously, the following compounds are obtained
(R) -oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] amide}, ESI 459;
(4R, 5S) -5-methyl-oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) - phenyl] -amide}, ESI 459;
(4R, 5S) -5-methyl-oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide, 4 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4- yl) -phenyl] -amide}, ESI 473;
(R) -oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide }, ESI 439;
(4R, 5S) -5-methyl-oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl ) -phenyl] -amide}, ESI 453;
(4R, 5S) -5-methyl-oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[3-fluoro-4- (3-oxo-morpholin-4 -yl) -phenyl] -amide}, ESI 477;
(4R, 5S) -5-methyl-oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[3-chloro-4- (3-oxo-morpholin = 4 -yl) -phenyl] -amide}, ESI 477;
(4R, 5R) -5-methyl-oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4 -yl) -phenyl] -amide}, ESI 473;
(4R, 5S) -5-methyl-oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[4- (2-oxo-2H-pyrazin-1-yl ) -phenyl] -amide}, ESI 454;
(R) -oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[4- (2-oxo-2H-pyrazin-1-yl) -phenyl] -amide }, ESI 440;
(R) oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[3-chloro-4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) - phenyl] -amide}, ESI 473.

Beispiel 2aExample 2a

Analog Beispiel 2 erhält man, ausgehend von (R)-Cleonin

Figure 00540001
die nachstehende Verbindung
4-Oxa-6-aza-spiro[2.4]heptan-6,7-dicarbonsäure-6-[(4-chlorphenyl)-amid]-7-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}
Figure 00540002
Analogously to Example 2, starting from (R) -leonin
Figure 00540001
the following connection
4-oxa-6-aza-spiro [2.4] heptane-6,7-dicarboxylic acid 6 - [(4-chlorophenyl) -amide] -7 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) - phenyl] -amide}
Figure 00540002

Beispiel 3Example 3

Die Herstellung von (S)-Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A3") und (S)-1,1-Dioxo-1λ6-thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid] 4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A4") erfolgt analog nachstehendem Schema:

Figure 00550001
Preparation of (S) -thiazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] - amide} ("A3") and (S) -1,1-dioxo-1λ 6 -thiazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 4 - {[4- (3 -oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide} ("A4") is carried out analogously to the following scheme:
Figure 00550001

3.1 Eine Lösung von 4.54 g (54.0 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 3.60 g (27.0 mmol) 2-(S)-Thiazolidin-4-carbonsäure in 50 ml Wasser wird auf 80° C erhitzt und 8.46 g (54.0 mmol) 4-Chlorphenylisocyanat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Man lässt abkühlen und filtriert den entstandenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit 1 N HCl angesäuert und der entstandene Niederschlag abfiltriert und getrocknet: (S)-3-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-thiazolidin-4-carbonsäure als farbloser Feststoff; ESI 287.3.1 A solution of 4.54 g (54.0 mmol) of sodium bicarbonate and 3.60 g (27.0 mmol) of 2- (S) -thiazolidine-4-carboxylic acid in 50 ml of water is added Heated to 80 ° C. and 8.46 g (54.0 mmol) of 4-chlorophenyl isocyanate. The reaction mixture is stirred for 1 hour at this temperature. It is allowed to cool and filtered the resulting Precipitation. The filtrate is acidified with 1N HCl and the resulting precipitate was filtered off and dried: (S) -3- (4-chlorophenylcarbamoyl) thiazolidine-4-carboxylic acid as colorless solid; ESI 287.

3.2 Eine Lösung von 573 mg (2.00 mmol) (S)-3-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-thiazolidin-4-carbonsäure und 384 mg (2.00 mmol) 4-(4-Amino-phenyl)-morpholin-3-on in 4 ml Dimethylformamid (DMF) wird mit 498 mg (2.60 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECI) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert: (S)-Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4- chlorphenyl)-amid]-4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A3") als farbloser Feststoff; ESI 461.3.2 A solution of 573 mg (2.00 mmol) of (S) -3- (4-chlorophenylcarbamoyl) thiazolidine-4-carboxylic acid and 384 mg (2.00 mmol) of 4- (4-amino-phenyl) -morpholin-3-one in 4 ml of dimethylformamide (DMF) is added 498 mg (2.60 mmol) of N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (DAPECI) and stirred for 18 hours at room temperature. The Reaction mixture is saturated sodium bicarbonate and the resulting precipitate was filtered off: (S) -thiazolidine-3,4-dicarboxylic acid-3 - [(4-chlorophenyl) -amide] -4 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl ] amide} ("A3") as a colorless solid; ESI 461.

3.3 Eine Suspension von 450 mg (0.976 mmol) "A3" in 50 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1.9 g Oxon in 30 ml Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert und getrocknet: (S)-1,1-Dioxo-1λ6-thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlorphenyl)-amid]-4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A4") als farbloser Feststoff; ESI 493.3.3 A suspension of 450 mg (0.976 mmol) of "A3" in 50 ml of methanol is treated with a solution of 1.9 g of oxone in 30 ml of water and the reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature. The reaction mixture is added to water and the resulting precipitate is filtered off and dried: (S) -1,1-dioxo-1λ 6 -thiazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chlorophenyl) -amide] -4- { [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide} ("A4") as a colorless solid; ESI 493.

Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(S)-Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 475;
(S)-1,1-Dioxo-1λ6-thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid] 4-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 507;
(R)-Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 455.Analogously, the following compounds are obtained
(S) -thiazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] amide}, ESI 475;
(S) -1,1-Dioxo-1λ 6 -thiazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 4 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholine 4-yl) -phenyl] -amide}, ESI 507;
(R) -thiazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide }, ESI 455.

Beispiel 4Example 4

Die Herstellung von 3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid ("A5") erfolgt analog nachstehendem Schema:

Figure 00570001
The preparation of 3- (5-chlorothiophene-2-carbonyl) -oxazolidine-5-carboxylic acid [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide ("A5") is carried out analogously to the following scheme:
Figure 00570001

4.1 Eine Lösung von 2.00 g (19.0 mmol) DL-Isoserin in 10 ml 1N wässriger Natronlauge wird mit 1.48 ml (19.9 mmol) 37%iger wässriger Formaldehydlösung versetzt. Die entstandene Lösung wird 18 Stunden bei 5 °C belassen. Zu dieser Lösung wird bei einer Innentemperatur von 0 – 5 °C eine Lösung von 3.46 g (19.1 mmol) 5-Chlorthiophencarbonylchlorid in 10 ml Aceton zugetropft. Während des Zutropfens wird durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat der pH auf einen Wert über 7 gehalten. Nach beendeter Zugabe lässt man auf Raumtemperatur erwärmen, gibt Wasser zu und extrahiert mit tert.-Butylmethylether. Die wässrige Phase wird mit 1N HCl angesäuert und mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Diese organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: 3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure als farbloser Feststoff; ESI 262.4.1 A solution of 2.00 g (19.0 mmol) of DL-isoserine in 10 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution is washed with 1.48 ml (19.9 mmol) of 37% aqueous formaldehyde solution added. The resulting solution will last 18 hours at 5 ° C leave. To this solution At an internal temperature of 0-5 ° C, a solution of 3.46 g (19.1 mmol) 5-Chlorothiophencarbonylchlorid added dropwise in 10 ml of acetone. During the Add dropwise by adding solid sodium bicarbonate the pH is over 7 held. After completion of the addition, allowed to reach room temperature heat, Adds water and extracts with tert-butyl methyl ether. The aqueous phase is acidified with 1N HCl and extracted with tert-butyl methyl ether. This organic phase is over sodium sulfate dried and evaporated: 3- (5-chlorothiophene-2-carbonyl) -oxazolidine-5-carboxylic acid as colorless solid; ESI 262.

4.2 Eine Lösung von 500 mg (1.91 mmol) 3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure und 367 mg (1.91 mmol) 4-(4-Amino-phenyl)-morpholin-3-on in 5 ml Dimethylformamid (DMF) wird mit 479 mg (2.50 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECI) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert:
3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid ("A5") als farbloser Feststoff; ESI 436.4.2 A solution of 500 mg (1.91 mmol) of 3- (5-chlorothiophene-2-carbonyl) -oxazolidine-5-carboxylic acid and 367 mg (1.91 mmol) of 4- (4-amino-phenyl) -morpholin-3-one in 5 ml of dimethylformamide (DMF) are treated with 479 mg (2.50 mmol) of N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (DAPECI) and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture is added to saturated sodium bicarbonate solution and the resulting precipitate is filtered off:
3- (5-Chlorothiophene-2-carbonyl) -oxazolidine-5-carboxylic acid [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide ("A5") as a colorless solid; ESI 436.

Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 450;
3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure-[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid, ESI 430.Analogously, the following compounds are obtained
3- (5-Chlorothiophene-2-carbonyl) -oxazolidine-5-carboxylic acid [3-methyl-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide, ESI 450;
3- (5-Chlorothiophene-2-carbonyl) -oxazolidine-5-carboxylic acid [4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide, ESI 430.

Beispiel 5Example 5

Die Herstellung von (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid} ("A6") erfolgt analog nachstehendem Schema:

Figure 00580001
Preparation of (2R, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(5-chloropyridin-2-yl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridine) 1-yl) -phenyl] -amide} ("A6") is carried out analogously to the following scheme:
Figure 00580001

Zu einer Lösung von 570 mg (4.43 mmol) 2-Amino-5-chlorpyridin und 0.73 ml (9.0 mmol) Pyridin in 50 ml Dichlormethan werden 894 mg (4.43 mmol) 4-Nitrophenylchlorformiat gegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der enstandenen Suspension werden 1.49 g (4.43 mmol) (2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidinium-chlorid und 1.5 ml (9.0 mmol) N-Ethyldiisopropylamin gegeben und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol 95:5 als Laufmittel chromatographiert: (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid} ("A6") als farbloser Feststoff, ESI 454.To a solution of 570 mg (4.43 mmol) 2-amino-5-chloropyridine and 0.73 ml (9.0 mmol) Pyridine in 50 ml of dichloromethane becomes 894 mg (4.43 mmol) of 4-nitrophenyl chloroformate and stirred for 1 hour at room temperature. To the resulting suspension 1.49 g (4.43 mmol) of (2R, 4R) -4-hydroxy-2- [4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidinium chloride and 1.5 ml (9.0 mmol) of N-ethyldiisopropylamine and the reaction mixture Stirred for 18 hours at room temperature. The reaction mixture is evaporated and the residue on a silica gel column chromatographed with dichloromethane / methanol 95: 5 as the eluent: (2R, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(5-chloropyridin-2-yl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl ) -phenyl] -amide} ("A6") as a colorless solid, ESI 454.

Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 460;
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 455;
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 472;
(R)-4,4-Dimethoxypyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 498;
(R)-4,4-Dimethoxypyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 504;
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(6-chlorpyridin-3-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 454;
(2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(6-chlorpyridin-3-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 455.Analogously, the following compounds are obtained
(2R, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(5-chloropyridin-2-yl) -amide] 2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) - phenyl] -amide}, ESI 460;
(2R, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(5-chloropyridin-2-yl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyrazin-1-yl ) -phenyl] -amide}, ESI 455;
(2R, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(5-chloropyridin-2-yl) -amide] 2 - {[3-fluoro-4- (2-oxo-2H-pyridin -1-yl) -phenyl] -amide}, ESI 472;
(R) -4,4-dimethoxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(5-chloropyridin-2-yl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl ) -phenyl] -amide}, ESI 498;
(R) -4,4-dimethoxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(5-chloropyridin-2-yl) -amide] 2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) - phenyl] -amide}, ESI 504;
(2R, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(6-chloropyridin-3-yl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl ) -phenyl] -amide}, ESI 454;
(2R, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(6-chloropyridin-3-yl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyrazin-1-yl ) -phenyl] -amide}, ESI 455.

Beispiel 6Example 6

Die Herstellung von (R)-4,4-Dimethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid} ("A7") erfolgt analog nachstehendem Schema:

Figure 00600001
Preparation of (R) -4,4-dimethoxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridine-1] yl) -phenyl] -amide} ("A7") is carried out analogously to the following scheme:
Figure 00600001

6.1 Zu einer auf 0 °C gehaltenen Mischung von 22 ml Pyridin und 50 ml Dichlormethan werden 12.2 g (122 mmol) Chrom(VI)-oxid gegeben und bei gleicher Temperatur 30 min gerührt. Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und tropft innerhalb von 5 min eine Lösung von 5.00 g cis-Boc-4-Hydroxy-D-prolin in 80 ml Dichlormethan zu. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 1 N HCl und tert.-Butylmethylether verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und aus Diethylether/Petrolether umkristallisiert: Boc-4-Keto-D-prolin als farbloser Feststoff; ESI 130.6.1 To one at 0 ° C be kept mixture of 22 ml of pyridine and 50 ml of dichloromethane 12.2 g (122 mmol) of chromium (VI) oxide and at the same temperature Stirred for 30 min. You leave the solution warm to room temperature and within 5 min, a solution of 5.00 g of cis-Boc-4-hydroxy-D-proline in 80 ml of dichloromethane. After stirring for 1 hour at room temperature the solution filtered and the filtrate evaporated. The residue is between 1N HCl and tert-butyl methyl ether. The organic phase is over sodium sulfate dried, evaporated and recrystallized from diethyl ether / petroleum ether: Boc-4-keto-D-proline as a colorless solid; ESI 130.

6.2 Eine Suspension von 459 mg (2.00 mmol) Boc-4-Keto-D-prolin und 372 mg (2.00 mmol) 1-(4-Amino-phenyl)-1H-pyridin-2-on in 25 ml Toluol wird mit 742 mg (3.00 mmol) Ethyl-2-ethyox-1,2-dihydrochinolin-1-carboxylat (EEDQ) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 200 ml tert.-Butylmethylether zugegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Zum Filtrat werden 200 ml Petrolether gegeben und der so entstandene Niederschlag abfiltriert: (R)-4-Oxo-2-[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester als bräunlicher Feststoff; ESI 398.6.2 A suspension of 459 mg (2.00 mmol) Boc-4-keto-D-proline and 372 mg (2.00 mmol) of 1- (4-amino-phenyl) -1H-pyridin-2-one in 25 ml of toluene is reacted with 742 mg (3.00 mmol) of ethyl 2-ethyoxy-1,2-dihydroquinoline-1-carboxylate (EEDQ) and stirred for 18 hours at room temperature. There are 200 ml of tert-butyl methyl ether added and the resulting precipitate filtered off. To the filtrate 200 ml of petroleum ether are added and the resulting precipitate filtered off: (R) -4-Oxo-2- [4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester as brownish Solid; ESI 398.

6.3 Eine Suspension von 400 mg (1.01 mmol) (R)-4-Oxo-2-[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 5 ml 4 N HCl in Dioxan wird mit 10 ml Methanol versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft: (R)-4,4-Dimethoxy-2-[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidinium-chlorid als bräunlicher Feststoff; ESI 344.6.3 A suspension of 400 mg (1.01 mmol) of tert-butyl (R) -4-oxo-2- [4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidine-1-carboxylate in 5 ml of 4N HCl in dioxane is added 10 ml of methanol and left to stand for one hour stirred at room temperature. The reaction mixture is evaporated: (R) -4,4-Dimethoxy-2- [4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidinium chloride as brownish Solid; ESI 344.

6.4 Eine Lösung von 250 mg (0.658 mmol) (R)-4,4-Dimethoxy-2-[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidinium-chlorid in 10 ml Dichlormethan wird mit 0.12 ml Triethylamin und 127 mg (0.830 mmol) 4-Chlorphenylisocyanat versetzt. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol 95:5 als Laufmittel chromatographiert: (R)-4,4-Dimethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid} ("A7") als farbloser Feststoff; ESI 497.6.4 A solution of 250 mg (0.658 mmol) of (R) -4,4-dimethoxy-2- [4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidinium chloride in 10 ml of dichloromethane is added 0.12 ml of triethylamine and 127 mg (0.830 mmol) 4-chlorophenyl isocyanate added. After stirring for an hour at room temperature, the reaction mixture is evaporated and the Residue on a silica gel column chromatographed with dichloromethane / methanol 95: 5 as the eluent: (R) -4,4-dimethoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) - phenyl] -amide} ("A7") as a colorless solid; ESI 497.

Beispiel 7Example 7

Die Herstellung von (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A8") erfolgt analog nachstehendem Schema:

Figure 00620001
Preparation of (2R, 4R) -4-Hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxomorpholine-4-yl) yl) -phenyl] -amide} ("A8") is carried out analogously to the following scheme:
Figure 00620001

7.1 Eine Suspension von 15 g (64.86 mmol) cis-N-BOC-4-hydroxy-D-Prolin und 12.47 g (64.86 mmol1-(4-Amino-phenyl)-1H-pyridin-2-on in 250 ml Toluol wird mit 16 g (12.86 mmol) Ethyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin-1-carboxylat (EEDQ) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das ausgefallene Produkt abfiltriert, nacheinander mit je 50 ml Toluol und Diethylether gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Man erhält so 24.5 g (93.2%) (2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-ter.t-butylester als grau-weisses Pulver. ESI 406.7.1 A suspension of 15 g (64.86 mmol) of cis-N-BOC-4-hydroxy-D-proline and 12.47 g (64.86 mmol of 1- (4-amino-phenyl) -1H-pyridin-2-one in 250 ml of toluene is treated with 16 g (12.86 mmol) of ethyl 2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline-1-carboxylate (EEDQ) and stirred for 18 hours at room temperature. Subsequently the precipitated product is filtered off, successively with 50 each Washed toluene and diethyl ether and dried in a desiccator. You get thus 24.5 g (93.2%) of tert-butyl (2R, 4R) -4-hydroxy-2- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidine-1-carboxylate as a gray-white powder. ESI 406.

7.2 Eine Lösung von 15 g (37 mmol) (2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 200 ml Dioxan wird mit 300 ml 4N Salzsäure in Dioxan versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit je 50 ml Dioxan und Diethylether gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Man erhält so 12.64 g (100%) (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure [4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid-Hydrochlorid als weißes Pulver. ESI 306.7.2 A solution of 15 g (2 mmol, 37 mmol) of (2R, 4R) -4-hydroxy-2- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester in 200 ml of dioxane is mixed with 300 ml of 4N hydrochloric acid in dioxane and Stirred for 12 hours at room temperature. Subsequently, the Precipitated precipitate was filtered off, with 50 ml of dioxane and diethyl ether washed and dried in a desiccator. This gives 12.64 g (100%) of (2R, 4R) -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide hydrochloride as a white powder. ESI 306.

7.3 12.64 g (36.98 mmol) (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid-Hydrochlorid werden in 1200 ml Dichlomethan suspendiert und unter Eisbadkühlung mit 5.4 ml Triethylamin versetzt. Zu der Mischung tropft man anschließend die Lösung von 5.96 g (38.83 mmol) 4-Chlorphenylisocyanat in 100 ml Dichlometrhan bei 2 °C innerhalb 1.5 Stunden zu, und läßt dann die Reaktionslösung noch weitere 30 min unter Eiskühlung rühren. Danach wird die Dichlormethanlösung nacheinander mit je 100 ml 1N Salzsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Einengen der Methylenchloridlösung auf 1/3 des ursprünglichen Volumens am Rotationsverdampfer wird das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit 50 ml Petrolether gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Man erhält so 14.6 g (86%) (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A8") als weisses Pulver, ESI 459; F. 216°.7.3 12.64 g (36.98 mmol) of (2R, 4R) -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide hydrochloride are suspended in 1200 ml of dichloromethane and with ice bath cooling with Added 5.4 ml of triethylamine. The mixture is then dripped into the mixture solution of 5.96 g (38.83 mmol) of 4-chlorophenyl isocyanate in 100 ml of dichloromethane at 2 ° C within 1.5 hours, and then leaves the reaction solution still another 30 minutes with ice cooling stir. Thereafter, the dichloromethane solution washed successively with 100 ml of 1N hydrochloric acid and water and over sodium sulfate dried. After filtering off the desiccant and concentrating the Methylene chloride solution to 1/3 of the original Volume on a rotary evaporator, the precipitated product is filtered off, washed with 50 ml of petroleum ether and dried in a desiccator. you receives thus 14.6 g (86%) of (2R, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo-morpholine 4-yl) -phenyl] -amide} ("A8") as a white powder, ESI 459; F. 216 °.

Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 473; F. 250°;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 453; F. 160°;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 477; F. 235°;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 454;
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 471;
(2R,3R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,3S)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-((4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-3-methoxy-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 483.Analogously, the following compounds are obtained
(2R, 4R) -4-Hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4 -yl) -phenyl] -amide}, ESI 473; F. 250 °;
(2R, 4R) -4-Hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl ) -phenyl] -amide}, ESI 453; F. 160 °;
(2R, 4R) -4-Hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[2-fluoro-4- (3-oxo-morpholin-4 -yl) -phenyl] -amide}, ESI 477; F. 235 °;
(2R, 4R) -4-Hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-pyrazin-1-yl) - phenyl] -amide}, ESI 454;
(2R, 4R) -4-Hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[2-fluoro-4- (2-oxo-2H-pyridin -1-yl) -phenyl] -amide}, ESI 471;
(2R, 3R) -3-hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[3-fluoro-4- (3-oxo-morpholin-4 -yl) -phenyl] -amide},
(2R, 3S) -3-Hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[3-fluoro-4- (3-oxo-morpholin-4 -yl) -phenyl] -amide},
(2R, 4R) -4-Hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[3-fluoro-4- (3-oxo-morpholin-4 -yl) -phenyl] -amide},
(2R, 4R) -4-Hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - ((4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-3-methoxy-2H-pyridine 1-yl) -phenyl] -amide}, ESI 483.

Beispiel 8Example 8

Die Herstellung von (2R,4S)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} erfolgt analog nachstehendem Schema:

Figure 00640001
The Preparation of (2R, 4S) -4-Hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxomorpholine-4-) yl) -phenyl] -amide} is carried out analogously to the following scheme:
Figure 00640001

8.1 Zu einer Lösung von 7.0 g (7.26 mmol) (2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 5.77 g (34.5 mmol) p-Nitrobenzoesäure und 9.18 g (35 mmol) Triphenylphosphin in 350 ml Tetrahydrofuran tropft man bei 0 °C unter Stickstoff 5.51 ml (35 mmol) Azodicarbonsäurediethylester (DEAD) zu. Anschliessend lässt man die Reaktionsmischung 12 Stunden bei Raumtemperatur rühren, dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 20 ml Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung nacheinander mit je 10 ml gesättigter Kochsalzlösung und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand mit 30 ml Diethylether verrieben. Man erhält so 8.5 g (88.8%) (2R,4S)-4-(4-Nitro-benzoyloxy)-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-ter.t-butylester als leicht gelbe Kristalle, ESI 555.8.1 To a solution of 7.0 g (7.26 mmol) of (2R, 4R) -4-hydroxy-2- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, 5.77 g (34.5 mmol) p-nitrobenzoic acid and 9.18 g (35 mmol) of triphenylphosphine in 350 ml of tetrahydrofuran dripping at 0 ° C 5.51 ml (35 mmol) of diethyl azodicarboxylate (DEAD) under nitrogen. Then leaves stir the reaction mixture for 12 hours at room temperature, evaporated in vacuo to dryness, the residue is mixed with 20 ml of methylene chloride, washed Methylene chloride solution successively with 10 ml of saturated Saline and water and dry them Sodium sulfate. After filtering off the desiccant and removing of the solvent on a rotary evaporator, the residue with 30 ml of diethyl ether rubbed. You get thus 8.5 g (88.8%) of (2R, 4S) -4- (4-nitro-benzoyloxy) -2- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidine-1-carboxylic acid ter .t-butyl ester as slightly yellow crystals, ESI 555.

8.2 Analog zu Beispiel 7 erhält man aus (2R,4S)-4-(4-Nitro-benzoyl-oxy)-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester die Verbindung 4-Nitro-benzoesäure (3S,5R)-1-(4-chlor-phenylcarbamoyl)-5-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-ylester als gelbliche Kristalle, ESI 608.8.2 Analogously to Example 7 receives from (2R, 4S) -4- (4-nitro-benzoyl-oxy) -2- [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester the compound 4-nitrobenzoic acid (3S, 5R) -1- (4-chloro-phenylcarbamoyl) -5- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidin-3-yl ester as yellowish crystals, ESI 608.

8.3 Die Lösung von 50 mg (0.082 mmol) 4-Nitro-benzoesäure (3S,5R)-1-(4-chlor-phenylcarbamoyl)-5-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-ylester in 2 ml Methanol wird unter Eiskühlung mit 0.075 ml 1N Natronlauge versetzt und die Reaktionsmischung 15 min. gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit 2 ml Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält so 35 mg (93%) (2R,4S)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} als farblose Kristalle, ESI 459, F. 243° (Zersetzung).8.3 The solution of 50 mg (0.082 mmol) of 4-nitrobenzoic acid (3S, 5R) -1- (4-chloro-phenylcarbamoyl) -5- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidine 3-yl ester in 2 ml of methanol with ice cooling with 0.075 ml of 1N sodium hydroxide solution and the reaction mixture for 15 min. touched. The precipitate is filtered off and washed with 2 ml of methanol washed and dried. There are thus obtained 35 mg (93%) of (2R, 4S) -4-hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3 oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide} as colorless crystals, ESI 459, mp 243 ° (decomposition).

Analog erhält man
(2S,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 459; F. 253°;
3,4-Dihydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}.Analog obtained
(2S, 4R) -4-Hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) - phenyl] -amide}, ESI 459; F. 253 °;
3,4-dihydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide }.

Beispiel 8aExample 8a

Die Herstellung von (2R,4S)-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 483 erfolgt analog nachstehendem Schema:

Figure 00660001
The preparation of (2R, 4S) -4-ethynyl-4-hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo) morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, ESI 483 is carried out analogously to the following scheme:
Figure 00660001

Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(2R,4S)-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 477;
(2R,4S)-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 478.Analogously, the following compounds are obtained
(2R, 4S) -4-ethynyl-4-hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-1H-pyridin -1-yl) -phenyl] -amide}, ESI 477;
(2R, 4S) -4-ethynyl-4-hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyrazin -1-yl) -phenyl] -amide}, ESI 478.

Beispiel 9Example 9

Die Herstellung von (2R,4S)-4-Azido-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A9") und (2R,4S)-4-Amino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A10") erfolgt analog nachstehendem Schema:

Figure 00670001
Preparation of (2R, 4S) -4-azido-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo-morpholine-4-) yl) -phenyl] -amide} ("A9") and (2R, 4S) -4-aminopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[ 4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide} ("A10") is carried out analogously to the following scheme:
Figure 00670001

9.1 Eine Lösung von 4.5 g (11.1 mmol) (2R,4R)-4-Hydroxy-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 20 ml Pyridin wird unter Eiskühlung mit 1.3 ml (16.65 mmol) Methansulfonsäurechlorid tropfenweise versetzt und die Reaktionslösung bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Anschließend wird das Pyridin im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 10 ml gesättigter Citronensäurelösung versetzt und die saure Lösung zweimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nun mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 5.4 g (100%) (2R,4R)-4-Methansulfonyloxy-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester als gelbes Öl, ESI 484.9.1 A solution 4.5 g (11.1 mmol) of (2R, 4R) -4-hydroxy-2- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester in 20 ml of pyridine is added with ice cooling with 1.3 ml (16.65 mmol) of methanesulfonyl chloride added dropwise and the reaction solution stirred at room temperature for 12 hours. Subsequently, will the pyridine removed in vacuo, the residue with 10 ml of saturated Citric acid solution added and the acid solution extracted twice with 10 ml of methylene chloride each time. The combined organic Phases are now saturated with 10 ml Saline washed and over Dried sodium sulfate. After filtering off the desiccant and Stripping off the solvent receives 5.4 g (100%) of (2R, 4R) -4-methanesulfonyloxy-2- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester as a yellow oil , ESI 484.

9.2 Eine Mischung von 5.4 g (11.7 mmol) (2R,4R)-4-Methansulfonyl-oxy-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-fert.-butylester und 3.69 g (56.8 mmol) Natriumazid in 50 ml Dimethylformamid (DMF) wird 12 Stunden bei 60 °C gerührt. Anschließend wird von Unlöslichem abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dann mit 20 ml Wasser gelöst und die wässrige Lösung zweimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden schließlich einmal mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 4.8 g (100%) (2R,4S)-4-Azido-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester als leicht gelbe Kristalle, ESI 431.9.2 A mixture of 5.4 g (11.7 mmol) of (2R, 4R) -4-methanesulfonyl-oxy-2- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidine-1-carboxylic acid-fert.- butyl ester and 3.69 g (56.8 mmol) of sodium azide in 50 ml of dimethylformamide (DMF). will last 12 hours at 60 ° C touched. Subsequently becomes insoluble filtered off and the filtrate evaporated to dryness in vacuo. Of the Residue is then dissolved with 20 ml of water and the watery solution extracted twice with 10 ml of methylene chloride each time. The United Methylene chloride extracts are finally saturated once with 10 ml Saline washed and over Dried sodium sulfate. After filtering off the desiccant and Stripping off the solvent receives 4.8 g of (100%) tert-butyl (2R, 4S) -4-azido-2- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidine-1-carboxylate as slightly yellow crystals, ESI 431.

9.3 Analog zu Beispiel 7 erhält man aus (2R,4S)-4-Azido-2-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester die Verbindung (2R,4S)-4-Azido-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid] 2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A9") als weißes Pulver, ESI 459, F. 145°.9.3 Analogously to Example 7 receives from (2R, 4S) -4-azido-2- [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester the compound (2R, 4S) -4-azido-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] amide} ("A9") as a white powder, ESI 459, F. 145 °.

9.4 Eine Lösung von 25 mg (0.052 mmol) "A9" und 20.46 mg (0.08mmol) Triphenylphosphin in einer Mischung aus 0.5 ml Tetrahydrofuran und 0.5 ml Wasser wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird nach Abfiltrieren des ausgefallenen Triphenylphosphinoxids das Filtrat zu Trockne eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Acetonitril/Wasser/0.1 % Trifluoressigsäure) gereinigt. Man erhält so 12 mg (40%) (2R,4S)-4-Amino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("10") als farblose Kristalle, ESI 458.9.4 A solution of 25 mg (0.052 mmol) "A9" and 20.46 mg (0.08 mmol) Triphenylphosphine in a mixture of 0.5 ml of tetrahydrofuran and 0.5 ml of water is stirred for 12 hours at room temperature. Subsequently, will after filtering off the precipitated Triphenylphosphinoxids the filtrate evaporated to dryness and the residue by preparative HPLC (acetonitrile / water / 0.1% trifluoroacetic acid). You get 12 so mg (40%) (2R, 4S) -4-aminopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo-morpholine] 4-yl) -phenyl] -amide} ("10") as colorless crystals, ESI 458.

Analog erhält man die Verbindungen
(2R,4R)-4-Azido-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure- 1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 484, F. 125°;
(2R,4R)-4-Amino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure- 1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 458, F. 110°;
(2R,4S)-4-Amino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 472, F. 218°.Analogously, the compounds are obtained
(2R, 4R) -4-Azido-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) - phenyl] -amide}, ESI 484, mp 125 °;
(2R, 4R) -4-Amino-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) - phenyl] -amide}, ESI 458, mp 110 °;
(2R, 4S) -4-Amino-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4 -yl) -phenyl] -amide}, ESI 472, m. 218 °.

Aus den 4-Aminoverbindungen erhält man durch

  • a) Umsetzung mit Acetylchlorid die Verbindungen (2R,4S)-4-Acetamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Acetamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure- 1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 458; und analog (2R,4S)-4-Acetamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 514, F. 170°;
  • b) Umsetzung mit Mesylchlorid die Verbindungen (2R,4S)-4-Methylsulfonylamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} und (2R,4R)-4-Methylsulfonylamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{(4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid};
  • c) Umsetzung mit Butylsulfonylchlorid die Verbindungen (2R,4R)-4-Butylsulfonylamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4S)-4-Butylsulfonylamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 592;
  • d) Umsetzung mit Isobuttersäurechlorid die Verbindungen (2R,4S)-4-(2-Methylpropanoyl-amino)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 542; F.169.
From the 4-amino compounds are obtained by
  • a) reaction with acetyl chloride the compounds (2R, 4S) -4-acetaminopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo) morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4-acetaminopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4 - (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, ESI 458; and, analogously, (2R, 4S) -4-acetaminopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[3-methyl-4- (3-oxomorpholine 4-yl) -phenyl] -amide}, ESI 514, mp 170 °;
  • b) reaction with mesyl chloride the compounds (2R, 4S) -4-methylsulfonylamino-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo) morpholin-4-yl) -phenyl] -amide} and (2R, 4R) -4-methylsulfonylamino-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {(4 - (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide};
  • c) reaction with butylsulfonyl chloride the compounds (2R, 4R) -4-butylsulfonylamino-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo) morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4S) -4-butylsulfonylamino-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4 - (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, ESI 592;
  • d) reaction with isobutyric acid chloride the compounds (2R, 4S) -4- (2-methylpropanoyl-amino) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4 - (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, ESI 542; F.169.

Beispiel 10Example 10

Die Herstellung von (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A11") erfolgt analog nachstehendem Schema:

Figure 00700001
The preparation of (2R, 4R) -4-methoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo-morpholine-4-) yl) -phenyl] -amide} ("A11") is carried out analogously to the following scheme:
Figure 00700001

10.1 Eine Mischung von 1 g (4.32 mmol) cis-N-BOC-4-Hydroxy-D-prolin und 3.31 g (14.27 mmol) Silberoxid in 15 ml Aceton wird unter Stickstoff mit 0.94 ml (15.1 mmol) Methyliodid versetzt und die Reaktionsmischung 48 Stunden bei Raumtemperarur gerührt. Anschliessend wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1 g (89.2%) cis-N-BOC- 4-Methoxy-D-prolin-methylester als farbloses Öl, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird, ESI 260.10.1 A mixture of 1 g (4.32 mmol) of cis-N-BOC-4-hydroxy-D-proline and 3.31 g (14.27 mmol) of silver oxide in 15 ml of acetone under nitrogen 0.94 ml (15.1 mmol) of methyl iodide and the reaction mixture Stirred for 48 hours at room temperature. Subsequently, the Filed off precipitate and the filtrate concentrated in vacuo to dryness. You get so 1 g (89.2%) cis-N-BOC-4-methoxy-D-proline methyl ester as a colorless oil, which is further reacted without further purification, ESI 260.

10.2 Eine Lösung von 1 g (3.85 mmol) cis-N-BOC-4-Methoxy-D-prolin-methylester in 75 ml Tetrahydrofuran (THF) wird mit 25 ml Methanol, 25 ml Wasser und 0.28 g (11.57 mmol) Lithiumhydroxid versetzt und die Reaktionslösung 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Methanol und das THF am Rotationsverdampfer abgezogen und die wässrige Lösung nach einmaligem Ausschütteln mit 10 ml Methylenchlorid mittels gesättigter Citronensäurelösung auf pH 2 angesäuert und die saure Lösung zweimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 0.5 g (53%) cis-N-BOC-4-Methoxy-D-prolin als helles Öl, das allmählich kristallisiert, ESI 246.10.2 A solution of 1 g (3.85 mmol) of cis-N-BOC-4-methoxy-D-proline methyl ester in 75 ml of tetrahydrofuran (THF) is mixed with 25 ml of methanol, 25 ml of water and 0.28 g (11.57 mmol) Lithium hydroxide and the reaction solution for 5 hours at room temperature touched. Subsequently the methanol and THF are removed on a rotary evaporator and the watery solution after one time shaking with 10 ml of methylene chloride using saturated citric acid solution acidified pH 2 and the acid solution extracted twice with 10 ml of methylene chloride each time. After drying the combined organic phases Sodium sulfate and stripping off the solvent receives 0.5 g (53%) of cis-N-BOC-4-methoxy-D-proline as a light oil which crystallizes gradually, ESI 246.

10.3 Analog zu Beispiel 7 erhält man aus cis-N-BOC-4-Methoxy-D-prolin die Verbindung (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} ("A11") als weisses Pulver, ESI 473, F. 133°.10.3 Analogously to Example 7 receives from cis-N-BOC-4-methoxy-D-proline the compound (2R, 4R) -4-methoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl ) -phenyl] -amide} ("A11") as a white powder, ESI 473, F. 133 °.

Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 487, F. 136°;
(2R,4R)-4-Propoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 501, F. 106;
(2R,4R)-4-Allyloxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 499, F. 100° und als Nebenprodukt
4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-{allyl-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}-1-[(4-chlor-phenyl)-amid], ESI 499;
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 487, F. 140°;
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 467, F. 133°;
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{(2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 491, F. 109°;
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 468, F. 127°;
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 491, F. 99°;
(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 485;
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-(Prop-2-in-yloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-(But-2-in-yloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}.Analogously, the following compounds are obtained
(2R, 4R) -4-Ethoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) - phenyl] -amide}, ESI 487, mp 136 °;
(2R, 4R) -4-Propoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) - phenyl] -amide}, ESI 501, F. 106;
(2R, 4R) -4-allyloxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) - phenyl] -amide}, ESI 499, mp 100 ° and as a by-product
4-Hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2- {allyl- [4- (3-morpholin-oxo-4-yl) -phenyl] -amide} -1 - [(4-chloro-phenyl) -amide ], ESI 499;
(2R, 4R) -4-Methoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4 -yl) -phenyl] -amide}, ESI 487, mp 140 °;
(2R, 4R) -4-Methoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl ) -phenyl] -amide}, ESI 467, mp 133 °;
(2R, 4R) -4-Methoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {(2-fluoro-4- (3-oxo-morpholin-4 -yl) -phenyl] -amide}, ESI 491, mp 109 °;
(2R, 4R) -4-Methoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyrazine-1-yl ) -phenyl] -amide}, ESI 468, mp 127 °;
(2R, 4R) -4-Methoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[3-fluoro-4- (3-oxo-morpholin-4 -yl) -phenyl] -amide}, ESI 491, mp 99 °;
(2R, 4R) -4-Methoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[2-fluoro-4- (2-oxo-2H-pyridin -1-yl) -phenyl] -amide}, ESI 485;
(2R, 4R) -4-Ethoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyrazin-1-yl ) -phenyl] -amide},
(2R, 4R) -4-Ethoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[3-fluoro-4- (3-oxo-morpholin-4 -yl) -phenyl] -amide},
(2R, 4R) -4- (prop-2-in-yloxy) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (3-oxo -morpholin-4-yl) -phenyl] -amide},
(2R, 4R) -4- (but-2-in-yloxy) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (3-oxo -morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}.

Beispiel 11Example 11

Die Herstellung von Isobuttersäure-(3R,5R)-1-(4-chlor-phenyl-carbamoyl)-5-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl-ester ("A12") erfolgt analog nachstehendem Schema:

Figure 00730001
The preparation of isobutyric acid (3R, 5R) -1- (4-chloro-phenyl-carbamoyl) -5- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidin-3-yl-ester ("A12") is carried out analogously to the following scheme:
Figure 00730001

Eine Lösung von 0.2 g (0.44 mmol) "A8" und 0.146 ml Isobuttersäureanhydrid in 1 ml Pyridin wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 10 ml Essigsäureethylester versetzt und die Essigsäureethylester-Lösung nacheinander mit je 5 ml 1N Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 183 mg (79.3%) Isobuttersäure-(3R,5R)-1-(4-chlor-phenyl-carbamoyl)-5-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl-ester ("12") als weisse Kristalle, ESI 529, F. 129°.A solution of 0.2 g (0.44 mmol) of "A8" and 0.146 ml of isobutyric anhydride in 1 ml of pyridine is stirred for 12 hours at room temperature. Subsequently, will the reaction mixture is mixed with 10 ml of ethyl acetate and the ethyl acetate solution in succession with 5 ml of 1N hydrochloric acid and saturated brine and over Dried sodium sulfate. After filtering off the desiccant and Stripping off the solvent receives 183 mg (79.3%) of isobutyric acid (3R, 5R) -1- (4-chloro-phenyl-carbamoyl) -5- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidine-3 yl ester ("12") as white crystals, ESI 529, F. 129 °.

Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
Propionsäure-(3R,5R)-1-(4-chlor-phenyl-carbamoyl)-5-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl-ester, ESI 515;
Essigsäure-(3R,5R)-1-(4-chlor-phenyl-carbamoyl)-5-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl-ester, ESI 501, F. 148°.Analogously, the following compounds are obtained
Propionic acid (3R, 5R) -1- (4-chloro-phenyl-carbamoyl) -5- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidin-3-yl-ester, ESI 515 ;
Acetic acid (3R, 5R) -1- (4-chloro-phenyl-carbamoyl) -5- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidin-3-yl-ester, ESI 501 , F. 148 °.

Beispiel 12Example 12

Die Herstellung von [1,3]Dioxolan-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)-amid]-5-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} erfolgt analog nachstehendem Schema:

Figure 00740001
The preparation of [1,3] dioxolane-4,5-dicarboxylic acid 4 - [(4-chlorophenyl) -amide] -5 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide } takes place analogously to the following scheme:
Figure 00740001

Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
[1,3]Dioxolan-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)-amid]-5-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
[1,3]Dioxolan-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)-amid]-5-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 440;
[1,3]Dioxolan-2,2-dimethyl-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)-amid]-5-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 474;
[1,3]Dioxolan-2,2-dimethyl-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)-amid]-5-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 488;
[1,3]Dioxolan-2,2-dimethyl-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)-amid]-5-{[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 468.Analogously, the following compounds are obtained
[1,3] dioxolane-4,5-dicarboxylic acid 4 - [(4-chlorophenyl) -amide] 5 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] - amide},
[1,3] dioxolane-4,5-dicarboxylic acid 4 - [(4-chlorophenyl) -amide] 5 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide} , ESI 440;
[1,3] dioxolane-2,2-dimethyl-4,5-dicarboxylic acid 4 - [(4-chlorophenyl) -amide] 5 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl ] -amide}, ESI 474;
[1,3] dioxolane-2,2-dimethyl-4,5-dicarboxylic acid 4 - [(4-chlorophenyl) -amide] 5 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4- yl) -phenyl] -amide}, ESI 488;
[1,3] dioxolane-2,2-dimethyl-4,5-dicarboxylic acid 4 - [(4-chlorophenyl) -amide] 5 - {[4- (2-oxo-1H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, ESI 468.

Beispiel 13Example 13

Analog Beispiel 7 erhält man durch Umsetzung von 1-BOC-piperazin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid mit 4-Chlorphenylisocyanat die Verbindung
1-BOC-piperazin-1,2-dicarbonsäure-1-[4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}

Figure 00750001
Analogously to Example 7, the compound is obtained by reacting 1-BOC-piperazine-2-carboxylic acid [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide with 4-chlorophenyl isocyanate
1-BOC-piperazine-1,2-dicarboxylic acid 1- [4-chlorophenyl) -amide] 2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}
Figure 00750001

Durch Abspaltung der BOC-Gruppe erhält man Piperazin-1,2-dicarbonsäure-1-[4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}.By Splitting off the BOC group receives Piperazine-1,2-dicarboxylic acid 1- [4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}.

Analog erhält man durch Umsetzung von 4-Chlorphenylisocyanat mit [1,3]Oxazinan-4-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid die Verbindung
[1,3]Oxazinan-3,4-dicarbonsäure-1-[4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}.The compound is obtained analogously by reacting 4-chlorophenyl isocyanate with [1,3] oxazinan-4-carboxylic acid [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide
[1,3] oxazinane-3,4-dicarboxylic acid 1- [4-chlorophenyl) -amide] 2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}.

Beispiel 13-1Example 13-1

Die Herstellung von (R)-4-Oxo-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} erfolgt analog nachstehendem Schema:

Figure 00760001
The Preparation of (R) -4-oxo-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide} is carried out analogously to the following scheme:
Figure 00760001

Die Lösung von 0.3 g (0.65 mMol) (1R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} (Beispiel 7) in 15 ml Methylenchlorid wird mit 0.21 g (0.98 mMol) Pyridiniumchlorochromat (PCC) versetzt und die Reaktionsmischung 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, das Filtrat dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocket. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Man erhält so 140 mg (47%) (R)-4-Oxo-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chloro-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} als weisses Pulver, ESI 457, F. 154 °.The solution of 0.3 g (0.65 mmol) of (1R, 4R) -4-hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo) morpholin-4-yl) -phenyl] -amide} (example 7) in 15 ml of methylene chloride is treated with 0.21 g (0.98 mmol) of pyridinium chlorochromate (PCC) and the reaction mixture for 48 hours at room temperature touched. Subsequently, the precipitate is filtered off, the Filtrate washed three times with 20 ml of water and over sodium sulfate getrocket. After removal of the solvent is the residue by means of preparative HPLC purified. You get thus 140 mg (47%) of (R) -4-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo-morpholine) 4-yl) -phenyl] -amide} as a white powder, ESI 457, F. 154 °.

Beispiel 13-2Example 13-2

Die Herstellung von (2R,4R)-1-[2-(4-Chlor-phenyl)-acetyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid erfolgt analog nachstehendem Schema:

Figure 00770001
The Preparation of (2R, 4R) -1- [2- (4-Chloro-phenyl) -acetyl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) - phenyl] -amide is carried out analogously to the following scheme:
Figure 00770001

Eine Lösung aus 0.5 g (1.46 mMol) (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid (Beispiel 7.2) und 0.2 ml Triethylamin in 20 ml Toluol wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 0.25 g (1.46 mMol) 4-Chlorphenylessigsäure und 0.36 g (1.46 mMol) Ethyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin-1-carboxylat (EEDQ) versetzt. Die so erhaltene Reaktionsmischung lässt man anschliessend 12 Stunden bei Raumtemperatur rühren, wäscht sie dann nacheinander mit je 10 ml 1 N Salzsäure und 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-lösung und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält so 0.31 g (46.4%) (2R,4R)-1-[2-(4-Chlor-phenyl)-acetyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid als weisses Pulver, ESI 458, F. 141 °.A solution from 0.5 g (1.46 mmol) of (2R, 4R) -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide (Example 7.2) and 0.2 ml of triethylamine in 20 ml of toluene is added Room temperature in succession with 0.25 g (1.46 mmol) of 4-chlorophenylacetic acid and 0.36 g (1.46 mmol) of ethyl 2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline-1-carboxylate (EEDQ). The reaction mixture thus obtained is allowed to then stir for 12 hours at room temperature, then washed successively with 10 ml of 1 N hydrochloric acid and 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution and The organic phase is dried over Sodium sulfate. After removal of the solvent, the crude product by preparative HPLC purified. You get thus 0.31 g (46.4%) of (2R, 4R) -1- [2- (4-chloro-phenyl) -acetyl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid [4- (3-oxomorpholine-4 yl) phenyl] amide as a white powder, ESI 458, F. 141 °.

Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(2R,4R)-1-(4-Chlor-benzoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 444, F. 216°;
(2R,4R)-1-(1-1H-Indol-3-yl-methanoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 449, F. 283°;
(2R,4R)-1-(1-1H-Indol-6-yl-methanoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, ESI 449, F. 148°.Analogously, the following compounds are obtained
(2R, 4R) -1- (4-Chloro-benzoyl) -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide, ESI 444, F 216 °;
(2R, 4R) -1- (1-1H-indol-3-yl-methanoyl) -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] - amide, ESI 449, m. 283 °;
(2R, 4R) -1- (1-1H-indol-6-yl-methanoyl) -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] - amide, ESI 449, F. 148 °.

Beispiel 13-3Example 13-3

Die Herstellung von (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} erfolgt analog nachstehendem Schema:

Figure 00780001
The preparation of (2R, 4R) -4-ethoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[3-methyl-4- (3-oxo) morpholin-4-yl) -phenyl] -amide} is carried out analogously to the following scheme:
Figure 00780001

Eine Suspension von 5 g (21.62 mMol) Cis-N-Boc-4-Hydroxy-D-prolin und 8.66 g (43.24 mMol) Ethyl-4-toluolsulfonat in 5 ml Tetrahydrofuran (THF) wird mit einer Lösung von 2.94 g (73.5 mMol) Natriumhydroxid in 5 ml Wasser zugegeben. Nun wird die Reaktionsmischung 12 Stunden bei 40 °C gerührt, anschliessend am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit 10 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird dann zweimal mit je 10 ml Methylenchlorid gewaschen und mit 2N Salzsäure angesäuert. Die so erhaltene saure Lösung wird dreimal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten Methylenchlorid-Extrakte über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 4.87 g (86.9%) Cis-N-Boc-4-Ethoxy-D-prolin als farbloses Öl. ESI: 232.A Suspension of 5 g (21.62 mmol) of cis-N-Boc-4-hydroxy-D-proline and 8.66 g (43.24 mmol) of ethyl 4-toluenesulfonate in 5 ml of tetrahydrofuran (THF) comes with a solution of 2.94 g (73.5 mmol) of sodium hydroxide in 5 ml of water. Now, the reaction mixture is stirred for 12 hours at 40 ° C, then concentrated on a rotary evaporator and the residue taken up with 10 ml of water. The aqueous solution becomes then washed twice with 10 ml of methylene chloride and acidified with 2N hydrochloric acid. The so obtained acidic solution is extracted three times with 20 ml of methylene chloride. After drying the combined methylene chloride extracts over sodium sulfate and stripping of the solvent receives 4.87 g (86.9%) of cis-N-Boc-4-ethoxy-D-proline as a colorless oil. IT I: 232nd

Analog Beispiel 7 erhält man aus Cis-N-Boc-4-Ethoxy-D-prolin die Verbindung
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 501, F. 117°.The compound is obtained analogously to Example 7 from cis-N-Boc-4-ethoxy-D-proline
(2R, 4R) -4-Ethoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4 -yl) -phenyl] -amide}, ESI 501, mp 117 °.

Analog erhält man die Verbindungen
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, ESI 481, F. 209°;
(2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 505, F. 187°.Analogously, the compounds are obtained
(2R, 4R) -4-Ethoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-1H-pyridin-1-yl ) -phenyl] -amide}, ESI 481, mp 209 °;
(2R, 4R) -4-Ethoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[2-fluoro-4- (3-oxo-morpholin-4 -yl) -phenyl] -amide}, ESI 505, m. 187 °.

Beispiel 13-4Example 13-4

Die Herstellung von (R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(4-chlorphenyl)-amide]-1-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} erfolgt analog nachstehendem Schema:

Figure 00790001
Preparation of (R) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2 - [(4-chlorophenyl) -amide] -1 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide} takes place analogously to the following scheme:
Figure 00790001

Eine Lösung von 961 mg (5.00 mmol) 4-(4-Amino-phenyl)-morpholin-3-on in 10 ml Dichlormethan wird mit 1.01 g (5.00 mmol) 4-Nitrophenylchlorformiat und 0.404 ml (5.00 mmol) Pyridin versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Suspension werden 1.31 g (5.00 mmol) (R)-2-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-pyrrolidinium-chlorid und 2.55 ml (15.0 mmol) N-Ethyldiisopropylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert: (R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(4-chlorphenyl)-amide]-1-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} als gelblicher Feststoff, ESI 443.A solution of 961 mg (5.00 mmol) of 4- (4-amino-phenyl) -morpholin-3-one in 10 ml Dichloromethane is treated with 1.01 g (5.00 mmol) of 4-nitrophenyl chloroformate and 0.404 ml (5.00 mmol) of pyridine and 1 hour at room temperature touched. To the suspension are added 1.31 g (5.00 mmol) of (R) -2- (4-chlorophenylcarbamoyl) -pyrrolidinium chloride and 2.55 ml (15.0 mmol) of N-ethyldiisopropylamine. The reaction mixture is stirred for 12 hours at room temperature, then evaporated and the residue chromatographed on a silica gel column: (R) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2 - [(4-chlorophenyl) -amide] -1 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide} as yellowish solid, ESI 443.

Analog erhält man
(S)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(4-chlorphenyl)-amide]-1-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, ESI 443.Analog obtained
(S) -Pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2 - [(4-chlorophenyl) -amide] -1 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, ESI 443 ,

Beispiel 13-5Example 13-5

Die Herstellung von (R)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid erfolgt analog nachstehendem Schema:

Figure 00810001
The preparation of (R) -1- {2- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -acetyl} -pyrrolidine-2-carboxylic acid (4-chlorophenyl) -amide is carried out analogously to the following scheme :
Figure 00810001

Eine Suspension von 2.80 g (13.0 mmol) N-Boc-D-Prolin und 1.66 g (13.0 mmol) 4-Chloranilin in 50 ml Toluol wird mit 4.82 g (19.5 mmol) Ethyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin-1-carboxylat (EEDQ) versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit Petrolether versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet: (R)-2-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester als farblose Kristalle; ESI 325.A Suspension of 2.80 g (13.0 mmol) of N-Boc-D-proline and 1.66 g (13.0 mmol) of 4-chloroaniline in 50 ml of toluene is mixed with 4.82 g (19.5 mmol) Ethyl 2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline-1-carboxylate (EEDQ) and stirred for 3 hours at room temperature. The Reaction mixture is filtered and the filtrate with petroleum ether added. The resulting precipitate is filtered off and dried: (R) -2- (4-Chlorophenylcarbamoyl) -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert -butyl ester as colorless crystals; ESI 325.

4.00 g (12.3 mmol) (R)-2-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester wird in 20 ml 4 N HCl in Dioxan gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und getrocknet: (R)-2-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-pyrrolidinium-chlorid als leicht bräunlicher Feststoff; ESI 225.4:00 g (12.3 mmol) (R) -2- (4-chlorophenylcarbamoyl) -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert -butyl ester is dissolved in 20 ml of 4 N HCl in dioxane and 2 hours at room temperature leave. The reaction mixture is evaporated and dried: (R) -2- (4-chlorophenylcarbamoyl) -pyrrolidinium chloride as slightly brownish Solid; ESI 225.

Eine Lösung von 261 mg (1.00 mmol) (R)-2-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-pyrrolidinium-chlorid und 235 mg (1.00 mmol) 4-(3-Oxomorpholin-4-yl)- phenylessigsäure in 2 ml DMF wird mit 0.26 ml (2.4 mmol) 4-Methyl-morpholin und 230 mg (1.2 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECI) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert: (R)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid als leicht bräunlicher Feststoff; ESI 442.A solution of 261 mg (1.00 mmol) of (R) -2- (4-chlorophenylcarbamoyl) -pyrrolidinium chloride and 235 mg (1.00 mmol) of 4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylacetic acid in 2 ml of DMF is treated with 0.26 ml (2.4 mmol) 4-methyl-morpholine and 230 mg (1.2 mmol) of N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (DAPECI) and stirred for 18 hours at room temperature. The reaction mixture is added to water and the resulting precipitate filtered off: (R) -1- {2- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -acetyl} -pyrrolidine-2-carboxylic acid (4-chlorophenyl) -amide as a light tan Solid; ESI 442.

Analog erhält man (S)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid, ESI 442.Analogous receives (S) -1- {2- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -acetyl} -pyrrolidine-2-carboxylic acid (4-chlorophenyl) -amide, ESI 442.

Herstellung des Carbonsäurebausteinsmanufacturing of the carboxylic acid component

Figure 00820001
Figure 00820001

Eine Suspension von 20.0 g (92.7 mmol) 4-Aminophenylessigsäureethylester Hydrochlorid in 25 ml Toluol wird mit 14.6 g (92.7 mmol) (2-Chlorethoxy)-acetylchlorid versetzt und 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und getrocknet: {4-[2-(2-Chlorethoxy)-acetylamino]-phenyl}-essigsäureethylester als gelblicher Feststoff; ESI 300.A Suspension of 20.0 g (92.7 mmol) of ethyl 4-aminophenylacetate Hydrochloride in 25 ml of toluene is mixed with 14.6 g (92.7 mmol) of (2-chloroethoxy) acetyl chloride and heated to boiling for 24 hours. The reaction mixture is evaporated and dried: {4- [2- (2-chloroethoxy) -acetylamino] -phenyl} -acetic acid ethyl ester as a yellowish solid; ESI 300.

Eine Lösung von 26.6 g (88.8 mmol) {4-[2-(2-Chlorethoxy)-acetylamino]-phenyl}-essigsäureethylester in 100 ml Acetonitril wird mit 43.4 g (133 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft: [4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-essigsäureethylester als gelbliches Öl; ESI 264.A solution of 26.6 g (88.8 mmol) of {4- [2- (2-chloroethoxy) -acetylamino] -phenyl} -acetic acid ethyl ester in 100 ml of acetonitrile are mixed with 43.4 g (133 mmol) of cesium carbonate and stirred for 18 hours at room temperature. The reaction mixture is filtered and the filtrate evaporated: [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -acetic acid ethyl ester as a yellowish oil; ESI 264.

In einer Lösung von 3.37 g Natriumhydroxid in 40 ml Ethanol werden 20.2 g (76.8 mmol) [4-(3-Oxomorpholin-4-yl)-phenyl]-essigsäureethylester gelöst und die Reaktionslösung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: 4-(3-Oxomorpholin-4-yl)-phenylessigsäure als gelblicher Feststoff; ESI 236.In a solution of 3.37 g of sodium hydroxide in 40 ml of ethanol add 20.2 g (76.8 mmol) [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -acetic acid ethyl ester and the reaction solution Stirred for 18 hours at room temperature. The reaction mixture is concentrated, the residue dissolved in water and with 1 N hydrochloric acid acidified to a pH of 3. It is extracted with ethyl acetate and the organic phase dried over sodium sulfate and evaporated: 4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylacetic acid as yellowish solid; ESI 236.

Analog Beispiel 13-5 erhält man die nachstehenden Verbindungen
(2R,4R)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(2R,4S)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(2S,4R)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(S)-1-{2-[4-(2-Oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(S)-1-{2-[4-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(R)-1-{2-[4-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(R)-1-[4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-benzoyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid,
(R)-1-[4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-phenyl-oxycarbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid.Analogously to Example 13-5, the following compounds are obtained
(2R, 4R) -1- {2- [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -acetyl} -4-methoxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid (4-chloro-phenyl) -amide,
(2R, 4S) -1- {2- [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -acetyl} -4-methoxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid (4-chloro-phenyl) -amide,
(2S, 4R) -1- {2- [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -acetyl} -4-methoxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid (4-chloro-phenyl) -amide,
(S) -1- {2- [4- (2-oxo-1H-pyridin-1-yl) -phenyl] -acetyl} -pyrrolidine-2-carboxylic acid (4-chloro-phenyl) -amide,
(S) -1- {2- [4- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -acetyl} -pyrrolidine-2-carboxylic acid (4-chloro-phenyl) -amide,
(R) -1- {2- [4- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -acetyl} -pyrrolidine-2-carboxylic acid (4-chloro-phenyl) -amide,
(R) -1- [4- (2-oxo-piperidin-1-yl) benzoyl] pyrrolidine-2-carboxylic acid (4-chloro-phenyl) -amide,
(R) -1- [4- (2-oxo-piperidin-1-yl) -phenyl-oxycarbonyl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid (4-chloro-phenyl) -amide.

Beispiel 13-6Example 13-6

Die Herstellung von (2R,4R)-4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, erfolgt analog nachstehendem Schema:

Figure 00840001
The Preparation of (2R, 4R) -4- (2,3-Dihydroxypropoxy) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3- oxo-morph olin-4-yl) -phenyl] -amide}, is carried out analogously to the following scheme:
Figure 00840001

Beispiel 13-7Example 13-7

Die Herstellung von
(2R,4R)-4-(2-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy))-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
(2R,4R)-4-(2-Oxo-oxazolidin-5-ylmethoxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid} und
(2R,4R)-4-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid},
erfolgt analog nachstehendem Schema:

Figure 00850001
The production of
(2R, 4R) -4- (2-hydroxy-3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)) - pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4 - (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide},
(2R, 4R) -4- (2-oxo-oxazolidin-5-ylmethoxy) pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (3 oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide} and
(2R, 4R) -4- (3-amino-2-hydroxy-propoxy) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (3 oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide},
takes place analogously to the following scheme:
Figure 00850001

14. Beispiele zur Herstellung von Zwischenverbindungen14. Examples of preparation of interconnections

14.1 Nach folgendem Schema lassen sich alle Verbindungen der folgenden Formel VI (mit R = H oder Methyl; n = 3, 4 oder 5) synthetisieren.

Figure 00860001
Z.B. Synthese von 1-(4-Amino-2-methylphenyl)-piperidin-2-on:
Figure 00860002
14.2 Synthese des Phenylpiperidonbausteins ohne Methylgruppe:
Figure 00860003
14.1 According to the following scheme, all compounds of the following formula VI (where R = H or methyl, n = 3, 4 or 5) can be synthesized.
Figure 00860001
For example, synthesis of 1- (4-amino-2-methylphenyl) -piperidin-2-one:
Figure 00860002
14.2 Synthesis of the Phenylpiperidone Building Block without Methyl Group:
Figure 00860003

Die Herstellung von 1-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-piperidin-2-on erfogt z.B. wie nachfolgend angegeben:

Figure 00870001
14.3 1-(4-Amino-phenyl)-1H-pyrazin-2-on
Figure 00870002
14.4 1-(4-Amino-2,5-dimethyl-phenyl)-piperidin-2-on
Figure 00880001
14.5 1-(4-Amino-3-methyl-phenyl)-piperidin-2-on
Figure 00880002
14.6 1-(5-Amino-pyridin-2-yl)-piperidin-2-on
Figure 00880003
14.7 1-(4-Aminomethyl-phenyl)-piperidin-2-on
Figure 00890001
14.8 2-(4-Amino-phenyl)-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on
Figure 00890002
14.9 1-(3-Amino-6-ethyl-phenyl)-pyrrolidin-2-on
Figure 00900001
14.10 2-(4-Amino-2-trifluormethyl-phenyl)-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on
Figure 00900002
14.11 1-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-pyrrolidin-2-on
Figure 00910001
14.12 1-(4-Amino-2-trifluormethyl-phenyl)-piperidin-2-on
Figure 00910002
14.13 3-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-[1,3]oxazinan-2-on
Figure 00920001
14.14 4-(4-Amino-phenyl)-morpholin-3-on
Figure 00920002
14.15 1-(4-Amino-phenyl)-pyridin-2-on
Figure 00920003
14.16 1-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-piperidin-2-on
Figure 00930001
14.17 1-(4-Amino-phenyl)-1H-pyridin-4-on
Figure 00930002
14.18 1-(4-Amino-phenyl)-4-tert.-butyloxycarbonyl-piperazin-2-on
Figure 00930003
14.19 1-(3-Aminophenyl)-piperidin-2-on
Figure 00940001
14.20 1-(4-Amino-phenyl)-2-caprolactam
Figure 00940002
14.21 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-piperidin-2-on
Figure 00940003
14.22 1-(4-Amino-2-fluor-phenyl)-piperidin-2-on
Figure 00950001
14.23 1-(4-Amino-2-fluor)-2-caprolactam
Figure 00950002
The preparation of 1- (4-amino-2-methyl-phenyl) -piperidin-2-one is, for example, as indicated below:
Figure 00870001
14.3 1- (4-Amino-phenyl) -1H-pyrazine-2-one
Figure 00870002
14.4 1- (4-Amino-2,5-dimethyl-phenyl) -piperidin-2-one
Figure 00880001
14.5 1- (4-amino-3-methyl-phenyl) -piperidin-2-one
Figure 00880002
14.6 1- (5-Amino-pyridin-2-yl) -piperidin-2-one
Figure 00880003
14.7 1- (4-Aminomethyl-phenyl) -piperidin-2-one
Figure 00890001
14.8 2- (4-Amino-phenyl) -2-aza-bicyclo [2.2.2] octan-3-one
Figure 00890002
14.9 1- (3-Amino-6-ethyl-phenyl) -pyrrolidin-2-one
Figure 00900001
14.10 2- (4-Amino-2-trifluoromethyl-phenyl) -2-aza-bicyclo [2.2.2] octan-3-one
Figure 00900002
14.11 1- (4-Amino-3-chloro-phenyl) -pyrrolidin-2-one
Figure 00910001
14.12 1- (4-Amino-2-trifluoromethyl-phenyl) -piperidin-2-one
Figure 00910002
14.13 3- (4-Amino-2-methylphenyl) - [1,3] oxazinan-2-one
Figure 00920001
14.14 4- (4-Amino-phenyl) -morpholin-3-one
Figure 00920002
14.15 1- (4-Amino-phenyl) -pyridin-2-one
Figure 00920003
14.16 1- (4-Amino-2-methyl-phenyl) -piperidin-2-one
Figure 00930001
14.17 1- (4-Amino-phenyl) -1H-pyridin-4-one
Figure 00930002
14.18 1- (4-Amino-phenyl) -4-tert-butyloxycarbonyl-piperazin-2-one
Figure 00930003
14.19 1- (3-Aminophenyl) -piperidin-2-one
Figure 00940001
14.20 1- (4-Amino-phenyl) -2-caprolactam
Figure 00940002
14.21 1- (4-Amino-3-fluoro-phenyl) -piperidin-2-one
Figure 00940003
14.22 1- (4-Amino-2-fluoro-phenyl) -piperidin-2-one
Figure 00950001
14.23 1- (4-Amino-2-fluoro) -2-caprolactam
Figure 00950002

Pharmakologische Datenpharmacological dates

Affinität zu Rezeptoren Tabelle 1

Figure 00960001
Affinity to receptors Table 1
Figure 00960001

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:The The following examples relate to pharmaceutical preparations:

Beispiel A: InjektionsgläserExample A: Injection glasses

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.A solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is dissolved in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid adjusted pH 6.5, sterile filtered, filled into injection jars, under sterile conditions and lyophilized sterile. each Contains injection glass 5 mg of active ingredient.

Beispiel B: SuppositorienExample B: Suppositories

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.you melts a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I with 100 g soy lecithin and 1400 g cocoa butter, pour into molds and allow to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.

Beispiel C: LösungExample C: Solution

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4·2 H2O, 28,48 g Na2HPO4·12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.A solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 · 2 H 2 O, 28.48 g Na 2 HPO 4 · 12 H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double- distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.

Beispiel D: SalbeExample D: Ointment

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.you mixes 500 mg of an active ingredient of the formula I with 99.5 g Vaseline under aseptic conditions.

Beispiel E: TablettenExample E: Tablets

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.One Mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is in the usual way to tablets pressed, such that each Tablet contains 10 mg of active ingredient.

Beispiel F: DrageesExample F: dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Traganit und Farbstoff überzogen werden.Analogous Example E tablets are pressed, which are then in the usual Way with a plating Sucrose, potato starch, Talc, traganite and dye coated become.

Beispiel G: KapselnExample G: Capsules

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.2 kg of active ingredient of the formula I are in the usual way in hard gelatin capsules filled, so that everyone Capsule contains 20 mg of the active ingredient.

Beispiel H: AmpullenExample H: Ampoules

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.A solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, under sterile conditions lyophilized and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg Active ingredient.

Claims (36)

Verbindungen der Formel I
Figure 00990001
worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =O, Hal; A, Ethinyl, OR3, N(R3)2, NO2, CN, N3, COOR3, CON(R3)2, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het, -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, -OCOR3, -OCON(R3)2, NR3COA oder NR3SO2A, R1 und R2 zusammen auch einen bicyclisch oder spirocyclisch gebundenen 3- bis 7-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, R3 H, A, H-C≡C-CH2-, CH3-C≡C-CH2-, -CH2-CH(OH)-CH2OH, -CH2-CH(OH)-CH2NH2, -CH2-CH(OH)-CH2Het', -[C(R4)2]n-Ar', -[C(R4)2]n-Het', -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, R4 H oder A, W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom, E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 0 bis 3 N-, 0 bis 2 O- und/oder 0 bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann, D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3 oder CON(R3)2 substituierten aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, G -[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nNR3-, -[C(R4)2]nO- Oder -[C(R4)2]nS-, X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nNR3CO[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nNR3[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nO[C(R4)2]n-, -[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n- oder -[C(R4)2]nCOO[C(R4)2]n-, Y Alkylen, Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl, T einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch =O, =S, =NR3, =N-CN, =N-NO2, =NOR3, =NCOR3, =NCOOR3, =NOCOR3 substituiert ist und ferner ein-, zwei- oder dreifach durch R3, Hal, A, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het, -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2NR3 und/oder S(O)nA substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, S(O)nA, -[C(R4)2]n-COOR3 oder -O[C(R4)2]o-COOR3 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2, S(O)nA, -[C(R4)2]n-COOR4 oder -O[C(R4)2]o-COOR4 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het', -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2, NR3CON(R3)2, NO2, CN, -[C(R4)2]n-COOR3, -[C(R4)2]n-CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2NR3, S(O)mA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, Het' einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, =S, =N(R4)2, Hal, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4, SO2NR4 und/oder S(O)nA substituiert sein kann, Hal F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, o 1, 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds of the formula I
Figure 00990001
wherein R 1 , R 2 are each independently H, = O, Hal; A, ethynyl, OR 3, N (R 3) 2, NO 2, CN, N 3, COOR 3, CON (R 3) 2, - [C (R 4) 2] n -Ar, - [C (R 4 ) 2 ] n -Het, - [C (R 4 ) 2 ] n -cycloalkyl, -OCOR 3 , -OCON (R 3 ) 2 , NR 3 COA or NR 3 SO 2 A, R 1 and R 2 together also a bicyclic or spirocyclic bonded 3- to 7-membered carbocyclic or heterocycle having 0 to 3 N, O and / or S atoms, R 3 is H, A, HC≡C-CH 2 -, CH 3 -C≡ C-CH 2 -, -CH 2 -CH (OH) -CH 2 OH, -CH 2 -CH (OH) -CH 2 NH 2 , -CH 2 -CH (OH) -CH 2 Het ', - [C (R 4 ) 2 ] n -Ar ', - [C (R 4 ) 2 ] n -Het', - [C (R 4 ) 2 ] n -cycloalkyl, R 4 is H or A, WN, CR 3 , or an sp 2 -hybridised carbon atom, E together with W represents a 3- to 7-membered saturated carbocyclic or heterocyclic ring having 0 to 3 N, 0 to 2 O and / or 0 to 2 S atoms, which contain one double bond D, a mono- or binuclear unsubstituted or mono- or polysubstituted by Hal, A, OR 3 , N (R 3 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 3 or CON (R 3 ) 2 substituted aromatic carbocycle or heterocycle with 0 bi s 4 N, O and / or S atoms, G - [C (R 4 ) 2 ] n -, - [C (R 4 ) 2 ] n NR 3 -, - [C (R 4 ) 2 ] n O- or - [C (R 4 ) 2 ] n S-, X - [C (R 4 ) 2 ] n CONR 3 [C (R 4 ) 2 ] n -, - [C (R 4 ) 2 ] n NR 3 CO [C (R 4 ) 2 ] n -, - [C (R 4 ) 2 ] n NR 3 [C (R 4 ) 2 ] n -, - [C (R 4 ) 2 ] n O [ C (R 4 ) 2 ] n -, - [C (R 4 ) 2 ] n CO [C (R 4 ) 2 ] n - or - [C (R 4 ) 2 ] n COO [C (R 4 ) 2 ] n -, Y is alkylene, cycloalkylene, het-diyl or Ar-diyl, T is a mononuclear or dinuclear saturated or unsaturated carbocyclic or heterocycle having 0 to 4 N, O and / or S atoms, the one or twice by = O, = S, = NR 3 , = N-CN, = N-NO 2 , = NOR 3 , = NCOR 3 , = NCOOR 3 , = NOCOR 3 is substituted and further one, two or three times by R 3 , Hal, A, - [C (R 4 ) 2 ] n -Ar, - [C (R 4 ) 2 ] n -Het, - [C (R 4 ) 2 ] n -cycloalkyl, OR 3 , N (R 3 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 3 , CON (R 3 ) 2 , NR 3 COA, NR 3 CON (R 3 ) 2 , NR 3 SO 2 A, COR 3 , SO 2 NR 3 and / or S (O) n A can be substituted, A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which one or two CH 2 groups by O or S atoms and / or by -CH = CH groups and / or also 1-7 H atoms by F may be replaced, Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, oR 3, N (R 3) 2, NO 2, CN, COOR 3, CON (R 3) 2, NR 3 COA, NR 3 CON (R 3 ) 2 , NR 3 SO 2 A, COR 3 , SO 2 N (R 3 ) 2 , S (O) n A , - [C (R 4 ) 2 ] n -COOR 3 or -O [C ( R 4 ) 2 ] o -COOR 3 substituted phenyl, naphthyl or biphenyl, Ar 'is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 4 , N (R 4 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 4 , CON (R 4 ) 2 , NR 4 COA, NR 4 CON (R 4 ) 2 , NR 4 SO 2 A, COR 4 , SO 2 N (R 4 ) 2 , S (O) n A, - [C (R 4 ) 2 ] n -COOR 4 or -O [C (R 4 ) 2 ] o -COOR 4 substituted phenyl, naphthyl or biphenyl, Het a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O - and / or S atoms which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, - [C (R 4 ) 2 ] n -Ar, - [C (R 4 ) 2 ] n -Het ', - [C (R 4 ) 2 ] n -cycloalkyl, OR 3 , N (R 3 ) 2 , NR 3 CON (R 3 ) 2 , NO 2 , CN, - [C (R 4 ) 2 ] n -COOR 3 , - [C (R 4 ) 2 ] n -CON (R 3 ) 2 , NR 3 COA, NR 3 SO 2 A, COR 3 , SO 2 NR 3 , S (O) m A and / or carbonyl oxygen, Het 'a mono- or binuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or once or twice by carbonyl oxygen, = S, = N (R 4 ) 2 , Hal, A, OR 4 , N (R 4 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 4 , CON (R 4 ) 2 , NR 4 COA, NR 4 CON (R 4 ) 2 , NR 4 SO 2 A, COR 4 , SO 2 NR 4 and / or S (O) n A, Hal F, Cl, Br or I, n 0, 1 or 2, o is 1, 2 or 3, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verbindungen nach Anspruch 1, worin D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Hal substituierten aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to claim 1, wherein D one mononuclear or binuclear unsubstituted or mono- or di-double by Hal substituted aromatic carbo or heterocycle with 0 to 4 N, O and / or S atoms, means as well as her pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin D ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to claim 1 or 2, wherein D mono- or disubstituted by Hal substituted phenyl, pyridyl or Thienyl means and their pharmaceutically usable derivatives, Solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all Conditions. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3 , worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =O, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHSO2A, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-3, wherein R 1 , R 2 are each independently H, = O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C- Atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, -OCOR 3 , NHCOA or NHSO 2 A, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin G (CH2)n oder (CH2)nNH- bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-4, wherein G is (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-5, wherein X - [C (R 4 ) 2 ] n CONR 3 [C (R 4 ) 2 ] n -, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all circumstances. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin X CONH bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to a or more of the claims 1-6, in which X CONH means as well as their pharmaceutical usable derivatives, solvates and stereoisomers, including theirs Mixtures in all proportions. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin Y Ar-diyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-7, wherein Y is Ar-diyl, as well as its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verbindungen nach den Ansprüchen 1-8, worin Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to claims 1-8, wherein Y unsubstituted or once or twice by methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, Cl or F substituted 1,3- or 1,4-phenylene means and their pharmaceutically acceptable Derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all Conditions. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, worin T einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff oder OA substituiert ist, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to a or more of the claims 1-9, in which T is a mono- or binuclear saturated or unsaturated Heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, the one or two times is substituted by carbonyl oxygen or OA, means such as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-10, worin T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to a or more of the claims 1-10, in which T monosubstituted or disubstituted by carbonyl oxygen Piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1H-pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, pyrazine-1-yl, azepan-1-yl, 2-aza-bicyclo [2.2.2] octan-2-yl, means as well as her pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-11, worin Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OA, SO2A, COOR2, SO2NH2 oder CN substituiertes Phenyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-11, wherein Ar is unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal, A, OA, SO 2 A, COOR 2 , SO 2 NH 2 or CN-substituted phenyl, and their pharmaceutically usable derivatives, Solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, worin D einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Hal substituierten aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 0 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =O, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHSO2A, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H oder A, R4 H oder A, W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom, E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 0 bis 3 N-, 0 bis 2 O- und/oder 0 bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann, G (CH2)n oder (CH2)nNH-, X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-, Y Ar-diyl, Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OA, SO2A, COOR2, SO2NH2 oder CN substituiertes Phenyl, T einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiert ist, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-12, wherein D is a mono- or binuclear unsubstituted or mono- or di-halo-substituted aromatic carbocyclic or heterocycle having 0 to 4 N, O and / or S atoms, R 1 , R 2 are each independently H, = O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, -OCOR 3 , NHCOA or NHSO 2 A, R 1 and R 2 together also a spiro-cyclic bonded 3- to 6-membered carbocycle, R 3 H or A, R 4 H or A, WN, CR 3 , or a sp 2 hybridized carbon atom E together with W is a 3- to 7-membered saturated carbocyclic or heterocyclic ring having 0 to 3 N, 0 to 2 O and / or 0 to 2 S atoms, which may contain one double bond, G (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-, X - [C (R 4 ) 2 ] n CONR 3 [C (R 4 ) 2 ] n -, Y Ar -diyl, Ar unsubstituted or once or twice by Hal, A , OA, SO 2 A, COOR 2 , SO 2 NH 2 or CN substituted phenyl, T is an on or dinuclear saturated or unsaturated heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms which is monosubstituted or disubstituted by carbonyl oxygen, A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms and wherein 1-7 H atoms are represented by F Hal, F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2, as well as their pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-13, worin D ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, =O, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHSO2A, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H oder A, R4 H oder A, W N, CR3, oder ein sp2 hybridisiertes C-Atom, E zusammen mit W einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 0 bis 3 N-, 0 bis 2 O- und/oder 0 bis 2 S-Atomen, der eine Doppelbindung enthalten kann, G (CH2)n oder (CH2)nNH-, X CONH, Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Azabicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-13, wherein D mono- or disubstituted by Hal substituted phenyl, pyridyl or thienyl, R 1 , R 2 are each independently H, = O, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, -OCOR 3 , NHCOA or NHSO 2 A, R 1 and R 2 together also a spiro-cyclic bonded 3- to 6-membered carbocycle, R 3 H or A, R 4 H or A, WN, CR 3 , or an sp 2 -hybridised carbon atom; E together with W represents a 3- to 7-membered saturated carbocyclic or heterocyclic ring having 0 to 3 N, 0 to 2 O and / or 0 to 2 S atoms which may contain one double bond, G (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-, X CONH, Y unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, Cl or F. , 3- or 1,4-phenylene, T mono- or di-carbonyl-substituted piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1H-pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, pyrazine-1-yl, azepan-1-yl, 2- Azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl, A is branched or unbranched alkyl having 1-10 C atoms and wherein 1-7 H atoms may be replaced by F, Hal F, Cl, Br or I, n 0 , 1 or 2, as well as their pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-14, worin D ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl R1 H, =O, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHSO2A, R2 H, =O, OH, OA oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H oder A, R4 H oder A,
Figure 01070001
Pyrrolidin-l,2-diyl, Piperidin-l,2-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1,5-diyl, [1,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-, X CONH, Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Azabicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of Claims 1-14, in which D denotes phenyl monosubstituted or disubstituted by Hal, pyridyl or thienyl R 1 H, OO, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, -OCOR 3 , NHCOA or NHSO 2 A, R 2 H, = O, OH, OA or alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, R 1 and R 2 together also contain a spiro-cyclically bonded 3- to 6-membered carbocycle, R 3 H or A, R 4 H or A,
Figure 01070001
Pyrrolidine-l, 2-diyl, piperidine-l, 2-diyl, oxazolidine-3,4- or 3,5-diyl, thiazolidine-3,4-diyl, 2,5-dihydro-1H-pyrrole-1,5 -diyl, [1,3] dioxolane-4,5-diyl, [1,3] oxazinane-3,4-diyl, piperazine-1,4-diyl, tetrahydrofuran-3,4-diyl or azetidine-1 , 2-diyl, G (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-, X CONH, Y are unsubstituted or mono- or disubstituted by methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, Cl or F-substituted 1,3- or 1, 4-phenylene, T one or two carbonyl-substituted piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1H-pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 1,3-oxazolidine 3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, pyrazine-1-yl, azepan-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl, A is unbranched or branched alkyl of 1-10 C- Atoms and wherein 1-7 H atoms may be replaced by F, Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-15, worin D ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, R1 H, =O, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHSO2A, R2 H, =O, OH, OA oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H oder A, R4 H oder A,
Figure 01080001
Pyrrolidin-l,2-diyl, Piperidin-l,2-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1,5-diyl, [1,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-, X CONH, Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-15, wherein D is phenyl monosubstituted or disubstituted by Hal, pyridyl or thienyl, R 1 is H, OO, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3 , 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, -OCOR 3 , NHCOA or NHSO 2 A, R 2 H, = O, OH, OA or alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, R 1 and R 2 together also contain a spiro-cyclic 3- to 6-membered carbocycle, R 3 is H or A, R 4 is H or A,
Figure 01080001
Pyrrolidine-l, 2-diyl, piperidine-l, 2-diyl, oxazolidine-3,4- or 3,5-diyl, thiazolidine-3,4-diyl, 2,5-dihydro-1H-pyrrole-1,5 -diyl, [1,3] dioxolane-4,5-diyl, [1,3] oxazinane-3,4-diyl, piperazine-1,4-diyl, tetrahydrofuran-3,4-diyl or azetidine-1 , 2-diyl, G (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-, X CONH, Y are unsubstituted or mono- or disubstituted by methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, Cl or F-substituted 1,3- or 1, 4-phenylene, T mono- or di-carbonyl-substituted morpholin-4-yl, A is unbranched or branched alkyl of 1-10 C atoms and wherein 1-7 H atoms may be replaced by F, Hal F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-16, worin X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- oder -[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n- bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-16, wherein X - [C (R 4 ) 2 ] n CONR 3 [C (R 4 ) 2 ] n- or - [C (R 4 ) 2 ] n CO [C ( R 4 ) 2 ] n -, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-17, worin X CONH oder COCH2 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-17, wherein X is CONH or COCH 2 , and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-18, worin D ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, R1 H, =O, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHSO2A, R2 H, =O, OH, OA oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H oder A, R4 H oder A
Figure 01100001
Pyrrolidin-l,2-diyl, Piperidin-l,2-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1,5-diyl, [1,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-, X CONH oder COCH2, Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-18, wherein D is phenyl monosubstituted or disubstituted by Hal, pyridyl or thienyl, R 1 is H, OO, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3 , 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, -OCOR 3 , NHCOA or NHSO 2 A, R 2 H, = O, OH, OA or alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, R 1 and R 2 together also a spiro-cyclic bonded 3- to 6-membered carbocycle, R 3 is H or A, R 4 is H or A.
Figure 01100001
Pyrrolidine-l, 2-diyl, piperidine-l, 2-diyl, oxazolidine-3,4- or 3,5-diyl, thiazolidine-3,4-diyl, 2,5-dihydro-1H-pyrrole-1,5 -diyl, [1,3] dioxolane-4,5-diyl, [1,3] oxazinane-3,4-diyl, piperazine-1,4-diyl, tetrahydrofuran-3,4-diyl or azetidine-1 , 2-diyl, G (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-, X CONH or COCH 2 , Y is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, Cl or F and 1,3- or 1,4-phenylene, T mono- or di-carbonyl-substituted morpholin-4-yl, A straight or branched alkyl having 1-10 C atoms and wherein 1-7 H atoms may be replaced by F, Hal F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures conditions in all circumstances. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-19, worin D ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, R1 H, =O, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA, NHSO2A, N-C≡C-CH2-, CH3-C≡C-CH2-O-, -O-CH2-CH(OH)-CH2OH, -O-CH2-CH(OH)-CH2NH2 oder -O-CH2-CH(OH)-CH2Het', R2 H, =O, OH, OA oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H oder A, R4 H oder A,
Figure 01110001
Pyrrolidin-1,2-diyl, Piperidin-1,2-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1,5-diyl, [1,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1,2-diyl, G (CH2) oder (CH2)nNH-, X CONH oder COCH2, Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Morpholin-4-yl, Het' einen gesättigten 3-6gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, Hal, A, OH, NH2, NO2, CN, COOA oder CONH2, substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-19, wherein D is phenyl monosubstituted or disubstituted by Hal, pyridyl or thienyl, R 1 is H, OO, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3 , 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, -OCOR 3 , NHCOA, NHSO 2 A, NC≡C-CH 2 -, CH 3 -C≡C-CH 2 -O-, -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 OH, -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 NH 2 or -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 Het ', R 2 H , = O, OH, OA or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, R 1 and R 2 together also a spirocyclic bonded 3- to 6-membered carbocycle, R 3 H or A, R 4 are H or A,
Figure 01110001
Pyrrolidine-1,2-diyl, piperidine-1,2-diyl, oxazolidine-3,4- or 3,5-diyl, thiazolidine-3,4-diyl, 2,5-dihydro-1H-pyrrole-1,5 -diyl, [1,3] dioxolane-4,5-diyl, [1,3] oxazinane-3,4-diyl, piperazine-1,4-diyl, tetrahydrofuran-3,4-diyl or azetidine-1 , 2-diyl, G (CH 2 ) or (CH 2 ) n NH-, X CONH or COCH 2 , Y is unsubstituted or mono- or disubstituted by methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, Cl or F substituted 1,3- or 1,4-phenylene, T one or two carbonyl-substituted morpholin-4-yl, Het 'a saturated 3-6 membered heterocycle having 1 to 3 N and / or O atoms, which is unsubstituted or mono- or di-carbonyl Hal, A, OH, NH 2 , NO 2 , CN, COOA or CONH 2 , A may be straight or branched alkyl having 1-10 C atoms and wherein 1-7 H atoms may be replaced by F, Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2, and their pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof n in all circumstances. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-20, worin D ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, R1 Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, CH3-C≡C-CH2-O-, -O-CH2-CH(OH)-CH2OH, -O-CH2-CH(OH)-CH2NH2 oder -O-CH2-CH(OH)-CH2Het', R2 H oder OH, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H oder A, R4 H oder A,
Figure 01130001
Pyrrolidin-l,2-diyl, Piperidin-l,2-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, Thiazolidin-3,4-diyl, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1,5-diyl, [1,3]-Dioxolan-4,5-diyl, [1,3]-Oxazinan-3,4-diyl, Piperazin-1,4-diyl, Tetrahydrofuran-3,4-diyl oder Azetidin-1,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-, X CONH, CO, COO, COCH2, Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substitüiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff oder OA substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Azabicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, Het' einen gesättigten 3-6gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 3 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, Hal, A, OH, NH2, NO2, CN, COOA oder CONH2, substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen und worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to one or more of claims 1-20, wherein D is phenyl monosubstituted or disubstituted by Hal, pyridyl or thienyl, R 1 is ethynyl, vinyl, allyloxy, CH 3 -C≡C-CH 2 -O-, -O- CH 2 -CH (OH) -CH 2 OH, -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 NH 2 or -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 Het ', R 2 H or OH, R 1 and R 2 together also contain a spiro-cyclic 3- to 6-membered carbocycle, R 3 is H or A, R 4 is H or A,
Figure 01130001
Pyrrolidine-l, 2-diyl, piperidine-l, 2-diyl, oxazolidine-3,4- or 3,5-diyl, thiazolidine-3,4-diyl, 2,5-dihydro-1H-pyrrole-1,5 -diyl, [1,3] dioxolane-4,5-diyl, [1,3] oxazinane-3,4-diyl, piperazine-1,4-diyl, tetrahydrofuran-3,4-diyl or azetidine-1 , 2-diyl, G (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-, X CONH, CO, COO, COCH 2 , Y unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, Cl or F. 1,3- or 1,4-phenylene, T one or two times by carbonyl oxygen or OA substituted piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1H-pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazine-1 -yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, pyrazine-1-yl, azepan-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl, Het ' a saturated 3-6 membered heterocycle having 1 to 3 N and / or O atoms which may be unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by carbonyl oxygen, Hal, A, OH, NH 2 , NO 2 , CN, COOA or CONH 2 can A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms and in which 1-7 H atoms may be replaced by F, Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2, and their pharmaceutically usable derivatives, Solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verbindungen gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe (R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-trifluormethyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-Piperidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, (R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-1-(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-N-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (R)-1-(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-N-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid-4-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (4R,5R)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (4R,5S)-5-Methyl-oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, (R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, (R)-Oxazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[3-chlor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (S)-Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (S)-1,1-Dioxo-1λ6-thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid] 4-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (S)-Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (S)-1,1-Dioxo-1λ6-thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid] 4-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-Thiazolidin-3,4-dicarbonsäure-3-[(4-chlor-phenyl)-amid]-4-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, 3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, 3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, 3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure-[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (R)-4,4-Dimethoxypyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (R)-4,4-Dimethoxypyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlorpyridin-2-yl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-rnorpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-4,4-Dimethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (2R,3R)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,3S)-3-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4S)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2S,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 3,4-Dihydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4S)-4-Azido-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4S)-4-Amino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Azido-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Amino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure- 1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4S)-4-Acetamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Acetamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure- 1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4S)-4-Methylsulfonylamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Methylsulfonylamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure- 1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Propoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Allyloxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, Isobuttersäure-(3R,5R)-1-(4-chlor-phenyl-carbamoyl)-5-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl-ester, Propionsäure-(3R,5R)-1-(4-chlor-phenyl-carbamoyl)-5-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl-ester, Essigsäure-(3R,5R)-1-(4-chlor-phenyl-carbamoyl)-5-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl-ester, [1,3]Dioxolan-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)-amid]-5-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, [1,3]Dioxolan-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)-amid]-5-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, [1,3]Dioxolan-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)-amid]-5-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, [1,3]Dioxolan-2,2-dimethyl-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)-amid]-5-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, [1,3]Dioxolan-2,2-dimethyl-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)-amid]-5-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, [1,3]Dioxolan-2,2-dimethyl-4,5-dicarbonsäure-4-[(4-chlorphenyl)-amid]-5-{[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, 1-BOC-piperazin-1,2-dicarbonsäure-1-[4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, Piperazin-1,2-dicarbonsäure-1-[4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, [1,3]Oxazinan-3,4-dicarbonsäure-1-[4-chlorphenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4S)-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, 4-Oxa-6-aza-spiro[2.4]heptan-6,7-dicarbonsäure-6-[(4-chlorphenyl)-amid]-7-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(6-chlorpyridin-3-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(6-chlorpyridin-3-yl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4S)-4-Acetamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4S)-4-Butylsulfonylamino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure- 1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-4-Oxo-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chloro-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4S)-4-Amino-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (S)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-1-[2-(4-Chlor-phenyl)-acetyl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-1-(4-Chlor-benzoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4S)-4-(2-Methylpropanoyl-amino)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-1-(1-1H-Indol-3-yl-methanoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-1-(1-1H-Indol-6-yl-methanoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-((4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4S)-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4S)-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, 4,4-Difluor-(R)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlorphenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(2-oxo-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(4-chlorphenyl)-amide]-1-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (S)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-2-[(4-chlorphenyl)-amide]-1-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-3-methoxy-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (R)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-3-methoxy-2H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (R)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid, (S)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid, (2R,4R)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid, (2R,4S)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid, (2S,4R)-1-{2-[4-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-acetyl}-4-methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid, (S)-1-{2-[4-(2-Oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid, (S)-1-{2-[4-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid, (R)-1-{2-[4-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-acetyl}-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid, (R)-1-[4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-benzoyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid, (R)-1-[4-(2-Oxo-piperidin-1-yl)-phenyl-oxycarbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid, (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-Ethoxy-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-(Prop-2-in-yloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-(But-2-in-yloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-(2,3-Dihydroxypropoxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-(2-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy))-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-(2-Oxo-oxazolidin-5-ylmethoxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (2R,4R)-4-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-1H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-amid}, (R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-amid}, (R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, (R)-2,5-Dihydro-pyrrol-1,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-{[2-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid}, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.Compounds according to claim 1 selected from the group consisting of (R) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl ) -phenyl] -amide}, (R) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[3-methyl-4- (3-oxomorpholine 4-yl) -phenyl] -amide}, (R) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[3-fluoro-4- (3 oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (R) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[2-fluoro 4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (R) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - [ 3-trifluoromethyl-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (R) -piperidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] - 2 - {[3-methyl-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (R) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, (R) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro phenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyrazino-1-yl) -phenyl] -amide}, (R) -2,5-dihydro-pyrrole-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phe nyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (R) -1- (5-chloro-thiophene-2-carbonyl) -pyrrolidine 2-carboxylic acid N- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide, (R) -1- (5-chloro-thiophene-2-carbonyl) -pyrrolidine-2-carboxylic acid N- [3-methyl-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide, (R) -oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide ] -4 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (R) -oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide ] -4 - {[3-methyl-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (4R, 5S) -5-methyl-oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid-3 [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (4R, 5S) -5-methyl-oxazolidine-3, 4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide-4 - {[3-methyl-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (R) -oxazolidine -3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, (4R, 5S) -5-methyl-oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl ] -amide}, (4R, 5S) -5-methyl-oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[3-fluoro-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (4R, 5S) -5 -methyl-oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[3-chloro-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] - amide}, (4R, 5R) -5-methyl-oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[3-methyl-4- (3-oxo) morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (4R, 5S) -5-methyl-oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[4 - (2-oxo-2H-pyrazino-1-yl) -phenyl] -amide}, (R) -oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4- { [4- (2-oxo-2H-pyrazino-1-yl) -phenyl] -amide}, (R) -oxazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[3-chloro-4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, (S) -thiazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl ) -amide] -4 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (S) -1,1-dioxo-1λ 6 -thiazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 4 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (S) -thiazolidine-3,4-dicarboxylic acid-3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] - amide}, (S) -1,1-dioxo-1λ 6 -thiazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 4 - {[3-methyl-4- (3- oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (R) -thiazolidine-3,4-dicarboxylic acid 3 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -4 - {[4- (2- oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, 3- (5-chlorothiophene-2-carbonyl) -oxazolidine-5-carboxylic acid [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) - phenyl] -amide, 3- (5-chlorothiophene-2-carbonyl) -oxazolidine-5-carboxylic acid [3-methyl-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide, 3- ( 5-Chlorothiophene-2-carbonyl) -oxazolidine-5-carboxylic acid [4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide, (2R, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-1,2 dicarboxylic acid 1 - [(5-chloropyridin-2-yl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(5-chloropyridin-2-yl) -amide] 2 - {[4- (3-oxo-morpho lin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(5-chloropyridin-2-yl) -amide] -2 - {[4 - (2-oxo-2H-pyrazino-1-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(5-chloropyridin-2-yl) - amide] -2 - {[3-fluoro-4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, (R) -4,4-dimethoxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(5-chloropyridin-2-yl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, (R) -4,4-dimethoxypyrrolidine 1,2-dicarboxylic acid 1 - [(5-chloropyridin-2-yl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (R) -4,4-dimethoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) phenyl] - amide}, (2R, 4R) -4-Hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo-morpholine-4- yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4-Hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[3-methyl-4 - (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4-Hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) phenyl] - amide}, (2R, 4R) -4-hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[2-fluoro-4- (3-oxo) morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4-Hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4 - (2-oxo-pyrazino-1-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4-Hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[3-fluoro-4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 3R) -3-hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[3-fluoro-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 3S) -3-hydroxy -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[3-fluoro-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide} , (2R, 4S) -4-Hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2S, 4R) -4-hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo) morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, 3,4-dihydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3 oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4S) -4-azido-pyrrole idin-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4S ) -4-amino-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide }, (2R, 4R) -4-azido-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl ) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4-aminopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo -morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4S) -4-acetaminopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4-Acetaminopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] - 2 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4S) -4-methylsulfonylamino-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro) phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4-methylsulfonylamino-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4-methoxy-pyrrolidine-1, 2-dicarboxylic acid 1 - [(4-ch lor-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4-ethoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4-propoxy-pyrrolidine 1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) - 4-allyloxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, Isobutyric acid (3R, 5R) -1- (4-chloro-phenyl-carbamoyl) -5- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidin-3-yl-ester, propionic acid (3R, 5R) -1- (4-chloro-phenyl-carbamoyl) -5- [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrroli Din-3-yl ester, acetic acid (3R, 5R) -1- (4-chloro-phenyl-carbamoyl) -5- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenylcarbamoyl] -pyrrolidine 3-yl-ester, [1,3] dioxolane-4,5-dicarboxylic acid 4 - [(4-chlorophenyl) -amide] -5 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl ] -amide}, [1,3] dioxolane-4,5-dicarboxylic acid 4 - [(4-chlorophenyl) -amide] -5 - {[3-methyl-4- (3-oxomorpholin-4-yl ) -phenyl] -amide}, [1,3] dioxolane-4,5-dicarboxylic acid 4 - [(4-chlorophenyl) -amide] -5 - {[4- (2-oxo-2H-pyridine-1] yl) -phenyl] -amide}, [1,3] dioxolane-2,2-dimethyl-4,5-dicarboxylic acid 4 - [(4-chlorophenyl) -amide] -5 - {[4- (3-oxo -morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, [1,3] dioxolane-2,2-dimethyl-4,5-dicarboxylic acid 4 - [(4-chlorophenyl) -amide] -5 - {[3 -methyl-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, [1,3] dioxolane-2,2-dimethyl-4,5-dicarboxylic acid 4 - [(4-chlorophenyl) -amide] -5 - {[4- (2-oxo-1H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, 1-BOC-piperazine-1,2-dicarboxylic acid-1- [4-chlorophenyl] - amide] -2 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, piperazine-1,2-dicarboxylic acid 1- [4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[ 4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -Ami d), [1,3] oxazinane-3,4-dicarboxylic acid 1- [4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide} , (2R, 4S) -4-ethynyl-4-hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxo-morpholine) 4-yl) -phenyl] -amide}, 4-oxa-6-aza-spiro [2.4] heptane-6,7-dicarboxylic acid 6 - [(4-chlorophenyl) -amide] -7 - {[4- (4-yl) -phenyl] -amide 3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(6-chloropyridin-3-yl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(6-chloropyridine-3 -yl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyrazine-1-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4S) -4-acetaminopyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[3-methyl-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4S) -4 Butylsulfonylamino-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, R) -4-oxo-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] - amide}, (2R, 4S) -4-aminopyrrolidine-1,2-dic arbonic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[3-methyl-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (S) -pyrrolidine 1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[3-methyl-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R , 4R) -4-hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[2-fluoro-4- (3-oxo-morpholin-4-yl ) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -1- [2- (4-chloro-phenyl) -acetyl] -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid [4- (3-oxo-morpholine) 4-yl) -phenyl] -amide, (2R, 4R) -1- (4-chloro-benzoyl) -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide, (2R, 4R) -4-methoxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[3-methyl-4- (3 oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4-methoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2- {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4-methoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro phenyl) -amide] -2 - {[2-fluoro-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4-methoxy-pyrrolidine-1,2- dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyrazino-1-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4S) -4- (2-methyl-propanoyl-amino) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4- chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -1- (1-1H-indol-3-yl -methanoyl) -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide, (2R, 4R) -1- (1-1H-indole-6 -yl-methanoyl) -4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide, (2R, 4R) -4-ethoxy-pyrrolidine-1, 2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[3-methyl-4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R ) -4-ethoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - ((4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-1H-pyridin-1-yl) phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4-ethoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[2-fluoro-4- (3-oxo -morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4S) -4-ethynyl-4-hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] - 2 - {[4- (2-oxo-1H-pyri din-1-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4S) -4-ethynyl-4-hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyrazino-1-yl) -phenyl] -amide}, 4,4-difluoro (R) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro -phenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4-methoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[2-fluoro-4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, (R) -pyrrolidine -1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[2-fluoro-4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide} , (2R, 4R) -4-Hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[2-fluoro-4- (2-oxo-2H-pyridine] 1-yl) -phenyl] -amide}, (R) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2 - [(4-chlorophenyl) -amide] -1 - {[4- (3-oxo-morpholine-4- yl) -phenyl] -amide}, (S) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2 - [(4-chlorophenyl) -amide] -1 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4-Hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo) 3-methoxy-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, (R) -pyrrolidine-1,2-dicarbo Nuclear-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-3-methoxy-2H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, (R) - 1- {2- [4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -acetyl} -pyrrolidine-2-carboxylic acid (4-chlorophenyl) -amide, (S) -1- {2- [ 4- (3-Oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -acetyl} -pyrrolidine-2-carboxylic acid (4-chlorophenyl) -amide, (2R, 4R) -1- {2- [4- (3 -Oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -acetyl} -4-methoxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid (4-chlorophenyl) -amide, (2R, 4S) -1- {2- [4- (3 -Oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -acetyl} -4-methoxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid (4-chlorophenyl) -amide, (2S, 4R) -1- {2- [4- (3 -Oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -acetyl} -4-methoxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid (4-chlorophenyl) -amide, (S) -1- {2- [4- (2-oxo -1H-pyridin-1-yl) -phenyl] -acetyl} -pyrrolidine-2-carboxylic acid (4-chlorophenyl) -amide, (S) -1- {2- [4- (2-oxo-pyrrolidine-1 -yl) -phenyl] -acetyl} -pyrrolidine-2-carboxylic acid (4-chlorophenyl) -amide, (R) -1- {2- [4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -phenyl] -acetyl} -pyrrolidine-2-carboxylic acid (4-chlorophenyl) -amide, (R) -1- [4- (2-oxopiperidin-1-yl) -benzoyl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid (4 -chlo rphenyl) amide, (R) -1- [4- (2-oxopiperidin-1-yl) -phenyl-oxycarbonyl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid (4-chlorophenyl) -amide, (2R, 4R) -4-ethoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (2-oxo-2H-pyrazin-1-yl) phenyl] - amide}, (2R, 4R) -4-ethoxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[3-fluoro-4- (3-oxo) morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4- (prop-2-yloxy) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) - amide] -2 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4- (but-2-ynoxy) -pyrrolidine-1,2 -dicarboxylic acid-1 - [(4-chlorophenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4- ( 2,3-dihydroxypropoxy) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (3-oxo-morpholin-4-yl) phenyl] - amide}, (2R, 4R) -4- (2-hydroxy-3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)) - pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2- {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4- (2-oxo-oxazolidin-5-ylmethoxy) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[4- (3- oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (2R, 4R) -4- (3-amino-2-hydroxypropoxy) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro -phenyl) -amide] -2 - {[4- (3-oxomorpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (R) -2,5-dihydro-pyrrole-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-1H-pyrazin-1-yl) -phenyl] -amide}, (R) -2,5-dihydro-pyrrole 1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[4- (2-oxo-1H-pyridin-1-yl) -phenyl] -amide}, (R) -2,5-dihydro-pyrrole-1,2-dicarboxylic acid 1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] 2 - {[3-fluoro-4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, (R) -2,5-dihydro-pyrrole-1,2-dicarboxylic acid-1 - [(4-chloro-phenyl) -amide] -2 - {[2-fluoro-4-one 3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide}, as well as its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-22 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin W N und G NH bedeuten, eine Verbindung der Formel II
Figure 01220001
worin R1, R2, E, X, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und W N bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III D-N=C=O IIIworin D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X -[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n- bedeutet, eine Verbindung der Formel IV HNR3-[C(R4)2]n-Y-T IVworin R3, n, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel V
Figure 01230001
worin L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und R1, R2, R4, D, E, G, W und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin W N bedeutet, eine Verbindung der Formel II
Figure 01240001
worin R1, R2, E, X, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und W N bedeutet, mit einer Verbindung der Formel VI D-G-CO-L VIworin D und G die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, umsetzt, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.Process for the preparation of compounds of the formula I according to claims 1-22 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, characterized in that a) for the preparation of compounds of the formula I in which WN and G are NH, a compound of formula II
Figure 01220001
wherein R 1 , R 2 , E, X, Y and T have the meaning given in claim 1, and W is N, with a compound of formula III DN = C = O III wherein D has the meaning given in claim 1, or b) for the preparation of compounds of the formula I in which X is - [C (R 4 ) 2 ] n CONR 3 [C (R 4 ) 2 ] n -, a Compound of formula IV HNR 3 - [C (R 4 ) 2 ] n -YT IV wherein R 3 , n, Y and T have the meaning given in claim 1, with a compound of formula V
Figure 01230001
wherein L is Cl, Br, I or a freely or reactively functionally modified OH group and R 1 , R 2 , R 4 , D, E, G, W and n have the meaning given in claim 1, or c) for the preparation of compounds of the formula I in which W is N, a compound of the formula II
Figure 01240001
wherein R 1 , R 2 , E, X, Y and T have the meaning given in claim 1, and W is N, with a compound of formula VI DG-CO-L VI wherein D and G have the meaning given in claim 1 and L denotes Cl, Br, I or a freely or reactively functionally modified OH group, reacts, and / or converts a base or acid of the formula I into one of its salts. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.Compounds of the formula I according to one or more the claims 1 to 22 as inhibitors of the coagulation factor Xa. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors VIIa.Compounds of the formula I according to one or more the claims 1 to 22 as inhibitors of coagulation factor VIIa. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.Medicament containing at least one compound of the formula I according to one or more of claims 1 to 22 and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and, where appropriate, carrier and / or auxiliaries. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.Medicaments containing at least one compound of the formula I according to one or more of the claims 1 to 22 and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and at least one other drug. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen.Use of compounds according to one or more of claims 1 to 22 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, Migraine, Tumors, tumors and / or tumor metastases. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.Set (Kit) consisting of separate packs of (A) an effective amount of a compound of formula I according to one or more of the claims 1 to 22 and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and (b) an effective amount of another drug active. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.Use of compounds of the formula I according to one or more of the claims 1 to 22 and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, to Preparation of a drug for the treatment of thrombosis, myocardial Infarction, arteriosclerosis, inflammation, Apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, claudication intermittens, migraine, tumors, Tumor diseases and / or tumor metastases, in combination with at least one other active pharmaceutical ingredient. Zwischenverbindungen der Formel I-1
Figure 01260001
worin D ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, R1 H, OH, OA, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder Ethinyl, R2 H, OH, OA oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Figure 01270001
Pyrrolidin-l,2-diyl, Piperidin-l,2-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-, X COOH, A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Hal F, GI, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie deren Isomere und Salze.Intermediates of formula I-1
Figure 01260001
wherein D mono- or disubstituted by Hal substituted phenyl, pyridyl or thienyl, R 1 is H, OH, OA, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms or ethynyl, R 2 is H, OH, OA or Alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms,
Figure 01270001
Pyrrolidine-l, 2-diyl, piperidine-l, 2-diyl, oxazolidine-3,4- or 3,5-diyl, G (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-, X COOH, A is alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, Hal F, GI, Br or I, n is 0, 1 or 2, and their isomers and salts. Verbindungen nach Anspruch 31, ausgewählt aus der Gruppe 3-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-oxazolidin-4-carbonsäure, 3-(5-Chlorthiophen-2-carbonyl)-oxazolidin-5-carbonsäure, sowie deren Isomere und Salze.Compounds according to claim 31, selected from the group 3- (4-chlorophenylcarbamoyl) oxazolidin-4-carboxylic acid, 3- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl) oxazolidin-5-carboxylic acid, such as their isomers and salts. Zwischenverbindungen ausgewählt aus der Gruppe (2R,4S)-BOC-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure, (2R,4R)-BOC-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure, (2R,4S)-BOC-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-alkylester, (2R,4R)-BOC-4-Ethinyl-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-alkylester, wobei alkyl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome hat, sowie deren Isomere und Salze.Interconnections selected from the group (2R, 4S) -BOC-4-ethynyl-4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid, (2R, 4R) -BOC-4-ethynyl-4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid, (2R, 4S) -BOC-4-ethynyl-4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid alkyl esters, (2R, 4R) -BOC-4-ethynyl-4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid alkyl esters, in which alkyl has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, and their isomers and salts. Zwischenverbindungen der Formel I-2
Figure 01270002
worin R1 H, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHSO2A, R2 H, OH, OA oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, R1 und R2 zusammen auch einen spirocyclisch gebundenen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus, R3 H oder A,
Figure 01280001
Pyrrolidin-l,2-diyl, Piperidin-l,2-diyl, Oxazolidin-3,4- oder 3,5-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-, X CONH, Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Hal F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie deren Isomere und Salze.Intermediates of formula I-2
Figure 01270002
wherein R 1 is H, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, -OCOR 3 , NHCOA or NHSO 2 A. , R 2 is H, OH, OA or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, R 1 and R 2 together also a spiro-cyclically bonded 3- to 6-membered carbocycle, R 3 is H or A,
Figure 01280001
Pyrrolidine-l, 2-diyl, piperidine-l, 2-diyl, oxazolidine-3,4- or 3,5-diyl, G (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-, X CONH, Y unsubstituted or mono- or disubstituted by methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, Cl or F substituted 1,3- or 1,4-phenylene, T one or two times by carbonyl oxygen-substituted piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1H- Pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, pyrazine-1-yl, azepan-1-yl, 2 Aza-bicyclo [2.2.2] octan-2-yl, A is alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2 , as well as their isomers and salts. Verbindungen nach Anspruch 34 der Formel I-2a,
Figure 01290001
worin R1 H, COOR3, OH, OA, NH2, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, N3, Ethinyl, Vinyl, Allyloxy, -OCOR3, NHCOA oder NHSO2A, R2 H, OH, OA oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, R3 H oder A,
Figure 01290002
Pyrrolidin-1,2-diyl, G (CH2)n oder (CH2)nNH-, X CONH, Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen, T ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Pyrazin-1-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Hal F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie deren Isomere und Salze.Compounds according to claim 34 of the formula I-2a,
Figure 01290001
wherein R 1 is H, COOR 3 , OH, OA, NH 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, N 3 , ethynyl, vinyl, allyloxy, -OCOR 3 , NHCOA or NHSO 2 A. , R 2 is H, OH, OA or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, R 3 is H or A,
Figure 01290002
Pyrrolidine-1,2-diyl, G (CH 2 ) n or (CH 2 ) n NH-, X CONH, Y is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, Cl or F; or 1,4-phenylene, T one or two carbonyl-substituted piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1H-pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 1.3 -Oxazolidin-3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, pyrazine-1-yl, azepan-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl, A alkyl with 1, 2 , 3, 4, 5 or 6 C atoms, Hal is F, Cl, Br or I, n is 0, 1 or 2, and their isomers and salts. Verbindungen nach Anspruch 35, ausgewählt aus der Gruppe (S)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-N-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (R)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-N-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-N-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, 4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-N-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (R)-4,4-Dimethoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-N-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-N-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid, sowie deren Isomere und Salze.Compounds according to claim 35, selected from the group (S) -pyrrolidine-2-carboxylic acid-N- [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide, (R) -pyrrolidine-2-carboxylic acid-N- [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide, (2R, 4R) -4-Hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid-N- [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide, 4-Hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid-N- [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide, (R) -4,4-dimethoxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid-N- [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide, (2R, 4R) -4-Methoxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid-N- [4- (3-oxo-morpholin-4-yl) -phenyl] -amide, such as their isomers and salts.
DE2003129295 2003-04-03 2003-06-30 Preparation of pyrrolidine-1,2-dicarboxanilide derivatives for use as factor Xa inhibiting antithrombotic agents, comprises reacting pyrrolidine-2-carboxylic acid with phenyl isocyanate then aniline derivative Withdrawn DE10329295A1 (en)

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