DE10328888A1 - Preparation of 1,2-disubstituted hexahydropyridazine-3-carboxylic acid derivatives, useful as intermediates for pharmaceuticals e.g. cilazapril, by reacting protected hydrazine with disubstituted valerate - Google Patents
Preparation of 1,2-disubstituted hexahydropyridazine-3-carboxylic acid derivatives, useful as intermediates for pharmaceuticals e.g. cilazapril, by reacting protected hydrazine with disubstituted valerate Download PDFInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,2-disubstituierten Hexahydro-pyridazin-3-carbonsäuren und deren Estern durch Umsetzung von N,N'-disubstituiertem Hydrazin mit 2,5-bishalogenierten Valeriansäuren und deren Estern unter Phasentransferkatalyse. Diese Pyridazincarbonsäuren und deren Ester können als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Produkte verwendet werden.The The invention relates to an improved process for the production of 1,2-disubstituted Hexahydro-pyridazine-carboxylic acids 3 and their esters by reaction of N, N'-disubstituted hydrazine with 2,5-bis-halogenated Valeria acids and their esters under phase transfer catalysis. These pyridazinecarboxylic acids and whose esters can used as intermediates for the preparation of pharmaceutical products.
1,2-disubstituierte Hexahydro-pyridazin-3-carbonsäurederivate sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung pharmazeutisch wirksamer Substanzen. Beispielsweise kann aus 1,2-Dibenzyloxycarbonyl-hexahydro-pyridazin-3-carbonsäureestern durch Verseifung und Hydrolyse 1-Benzyl-oxycarbonyl-hexahydro-pyridazin-3-carbonsäure hergestellt werden. Diese Säure ist ihrerseits ein Vorprodukt zur Herstellung von Wirkstoffen, die spezielle Enzyme inhibieren können. Beispiele für solche Wirkstoffe sind Cilazapril (Synthetic Communications, 1988, 18, S. 2225 bis 2231) oder Pranalcasan (WO 99/55724).1,2-disubstituted Hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acid derivatives are important intermediates for the Production of pharmaceutically active substances. For example may be 1,2-dibenzyloxycarbonyl-hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acid esters prepared by saponification and hydrolysis 1-benzyl-oxycarbonyl-hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acid become. This acid is itself a precursor for the production of active substances, the can inhibit special enzymes. examples for such agents are cilazapril (Synthetic Communications, 1988, 18, p. 2225 to 2231) or pranalcasan (WO 99/55724).
Es ist bereits bekannt, 1,2-disubstituierte Hexahydro-pyridazin-3-carbonsäurederivate durch Umsetzung von N,N'-disubstituiertem Hydrazin mit 2,5-bishalogenierten Valeriansäureestern unter Abspaltung von Halogenwasserstoff herzustellen. Beispielsweise kann N,N'-Benzyloxycarbonyl-hydrazin in einer Alkylierungsreaktion mit einem 2,5-Dibromvaleriansäureester zu einem 1,2-Dibenzyloxycarbonyl-hexahydro-pyridazin-3-carbonsäureester umgesetzt werden (WO 99/55724 und WO 01/56997).It is already known, 1,2-disubstituted hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acid derivatives by reaction of N, N'-disubstituted Hydrazine with 2,5-bishalogenated Valeriansäureestern with elimination of hydrogen halide produce. For example may be N, N'-benzyloxycarbonyl-hydrazine in an alkylation reaction with a 2,5-dibromovaleric acid ester to a 1,2-dibenzyloxycarbonyl-hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acid ester be implemented (WO 99/55724 and WO 01/56997).
Gemäß WO 99/55724 wird die Alkylierungsreaktion in Diethylenglykoldimethylether als Lösungsmittel durchgeführt. Zur Isolierung des Produkts muss das entstandene Gemisch mit Wasser verdünnt und der Ester daraus durch Extraktion gewonnen werden. Da Diethylenglykoldimethylether toxisch und zudem wasserlöslich ist, besitzt er ein hohes Wassergefährdungspotential. Deshalb kann die Aufarbeitung des bei der beschriebenen Synthese entstehenden Abwassers, das Diethylenglykoldimethylether enthält, nur unter aufwendigen Methoden und Sicherheitsmaßnahmen erfolgen. Ferner ist der Umsatz dieser Reaktion relativ niedrig. Um das Produkt aus dem entstandenem Gemisch isolieren zu können, sind umständliche Methoden notwendig, etwa chromatographische Methoden. Es wird dann mit einer Ausbeute von lediglich 74 % erhalten. Für ein industriell anwendbares Verfahren sind diese Einschränkungen nachteilig.According to WO 99/55724 is the alkylation reaction in diethylene glycol dimethyl ether as Solvent carried out. to Isolation of the product requires the resulting mixture with water dilute and the ester is recovered therefrom by extraction. As diethylene glycol dimethyl ether toxic and also water-soluble, he has a high water hazard potential. Therefore, the workup of the synthesis described in the described incurred wastewater containing diethylene glycol dimethyl ether, only under elaborate methods and safety measures. Further is the conversion of this reaction is relatively low. To get the product out of the Being able to isolate the resulting mixture are cumbersome Methods necessary, such as chromatographic methods. It will be then obtained with a yield of only 74%. For an industrially applicable Procedures are these limitations disadvantageous.
Bei dem in WO 01/56997 beschriebenen Verfahren wird teures DMSO als Lösungsmittel und NaH als Reagenz eingesetzt, welches im industriellen Maßstab teuer und schwierig handzuhaben ist. Zudem müssen hier Schutzgruppen zunächst abgespalten und anschließend wieder hinzugefügt werden.at the method described in WO 01/56997 is expensive DMSO as solvent and NaH used as a reagent which is expensive on an industrial scale and difficult to handle. In addition, protecting groups must first be split off and subsequently added again become.
Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,2-disubstituierten Hexahydro-pyridazin-3-carbonsäuren und deren Estern bereit zu stellen, das höhere Ausbeuten als das Verfahren des Standes der Technik liefert, und das auch ohne die Freisetzung toxisch und wassergefährdend wirkender Lösungsmittel und Reagenzien auskommen kann.It Therefore, the object of the present invention, an improved Process for the preparation of 1,2-disubstituted hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acids and whose esters provide higher yields than the process of the prior art, and that without the release toxic and hazardous to water acting solvent and reagents can get along.
Diese Aufgabe konnte dadurch gelöst werden, dass man N,N'-disubstituierte Hydrazinverbindungen mit Valeriansäuren oder deren Estern, die am C-2- und C-5-Atom jeweils eine Abgangsgruppe tragen, umsetzt, wobei die Umsetzung in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators und in einem Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser erfolgt.These Task was solved be that N, N'-disubstituted Hydrazine compounds with valeric acids or their esters, the at the C-2 and C-5 atom each carry a leaving group, reacted, the reaction in the presence of a phase transfer catalyst and in a mixture from an organic solvent and water takes place.
Gegenstand
der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 1,2-disubstituierten
Hexahydro-pyridazin-3-carbonsäuren
und deren Estern der allgemeinen Formel (I)
Z gleiche oder verschiedene Aminoschutzgruppen,
R
unabhängig
voneinander Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten
oder ungesättigten,
substituierten oder unsubstituierten Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Rest
mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen,
X gleiche oder verschiedene
Abgangsgruppen, und
R1 eine Carbonsäure- oder
Estergruppe
bedeuten.The invention thus provides a process for the preparation of 1,2-disubstituted hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acids and their esters of the general formula (I)
Z same or different amino protecting groups,
R independently of one another are hydrogen, a linear or branched, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted alkyl, aryl or aralkyl radical having 1 to 30 carbon atoms,
X same or different leaving groups, and
R 1 is a carboxylic acid or ester group
mean.
Das neue Verfahren liefert eine höhere Ausbeute als das Verfahren des Standes der Technik. Da auch wasserunlösliche Lösungsmittel verwendet werden können, kann die aufwendige Aufarbeitung des Abwassers vermieden werden, da sich Wasser und Lösungsmittel einfach voneinander trennen lassen. Für die industrielle Anwendung ist dies außerordentlich vorteilhaft.The new process delivers a higher Yield as the method of the prior art. As well as water-insoluble solvents can be used the elaborate processing of the wastewater can be avoided since there is water and solvents simply separate from each other. For industrial use This is extraordinary advantageous.
Die Hydrazinderivate der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Als Schutzgruppe Z können dabei alle Schutzgruppen verwendet werden, die für Aminogruppen geeignet sind. Vorzugsweise werden Acyl- und Sulfonyl-Schutzgruppen verwendet. Sie können in Hydrazin durch Umsetzung mit Acyl- oder Sulfonylchloriden eingeführt werden.The Hydrazine derivatives of the general formula (II) are known or can after known methods are produced. As a protective group Z can thereby all protective groups are used which are suitable for amino groups. Preferably, acyl and sulfonyl protecting groups are used. You can be introduced in hydrazine by reaction with acyl or Sulfonylchloriden.
Insbesondere ist die Schutzgruppe Z Fluorenylmethoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder t-Butyloxycarbonyl-Rest.Especially the protecting group Z is fluorenylmethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or t-butyloxycarbonyl radical.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die als Schutzgruppe vorstehend genannten Schutzgruppen besitzen, kann Hydrazin mit den entsprechenden Chlorameisensäureestern umgesetzt werden. Beispielsweise ist die Umsetzung von Hydrazin mit Chlorameisensäurebenzylester in Chem. Ber., 92, 1959, S. 1478 ff beschrieben.to Preparation of the compounds of the general formula (II) which are known as Protecting group have the above-mentioned protective groups, hydrazine be reacted with the corresponding chloroformates. For example, the reaction of hydrazine with benzyl chloroformate in Chem. Ber., 92, 1959, p. 1478 et seq.
Als Abgangsgruppen X können in den 2,5-bishalogenierten Valeriansäuren und deren Estern der allgemeinen Formel (III) solche verwendet werden, die sich mit Stickstoffverbindungen gut substituieren lassen.When Leaving groups X can in the 2,5-bishalogenated valeric acids and their esters of the general Formula (III) can be used those that deal with nitrogen compounds good substitute.
Vorzugsweise bedeuten die Abgangsgruppen X unabhängig voneinander einen Halogen-, Pseudohalogen- oder Sulfonylrest. Insbesondere bedeutet X unabhängig voneinander einen Chlor-, Brom-, Iod-, Tosyl- oder Mesyl-Rest.Preferably the leaving groups X are independently halogen, Pseudohalogen or sulfonyl radical. In particular, X is independently a chlorine, bromine, iodine, tosyl or mesyl radical.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind dabei solche, in denen die Gruppen X Chlor und/oder Brom bedeuten. Dabei können auch solche Verbindungen verwendet werden, die mit verschiedenen Halogen-Resten substituiert sind, also beispielsweise nur mit Brom oder mit Brom und Chlor. Solche Verbindungen sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise ist 2,5-Dibromvaleriansäuremethylester direkt aus δ-Valerolacton zugänglich (Tetrahedron 54, 19, S. 4991-5004 (1998)) oder durch Hell-Volhard-Zelinskii-Reaktion von 5-Bromvaleriansäure und anschließender Veresterung. Alternativ kann 2-Brom-5-chlorvaleriansäuremethylester durch Bromierung und anschließender Veresterung aus 5-Chlorvaleriansäurechlorid hergestellt werden.All Particularly preferred compounds of general formula (III) are those in which the groups X are chlorine and / or bromine. It can Also, such compounds are used with different ones Substituted by halogen radicals are, for example, only with bromine or with bromine and chlorine. Such compounds are known or can be prepared by known methods getting produced. For example, methyl 2,5-dibromovalerate directly from δ-valerolactone accessible (Tetrahedron 54, 19, p. 4991-5004 (1998)) or by Hell-Volhard-Zelinskii reaction of 5-bromovaleric acid and subsequently Esterification. Alternatively, 2-bromo-5-chlorvaleric acid methyl ester by bromination and subsequent Esterification from 5-chlorovaleric acid chloride getting produced.
Vorzugsweise werden als Veresterungskomponente Alkohole mit einem Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, oder ein Benzylalkohol verwendet.Preferably Be as esterification component alcohols with an alkyl radical From 1 to 10 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms, or a benzyl alcohol.
Als Phasentransferkatalysatoren können solche aus der Gruppe umfassend quartäre Ammoniumsalze, Phosphonium-, Arsonium-, Antimonium-, Wismutonium- und tertiäre Sulfoniumsalze sowie Kronenether und Kryptanden verwendet werden. Auch diese Verbindungen sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie beispielsweise beschrieben sind in E.V. Dehmlow, S.S. Dehmlow, „Phase Transfer Catalysis", 3rd Edition, Weinheim 1993, S. 65 bis 71.As phase transfer catalysts, those from the group comprising quaternary ammonium salts, phosphonium, arsonium, antimony, bismuthonium and tertiary sulfonium salts and also crown ethers and cryptands can be used. These compounds are also known or can be prepared by known methods, as described, for example, in EV Dehmlow, SS Dehmlow, "Phase Transfer Catalysis", 3 rd Edition, Weinheim 1993, pp. 65 to 71.
Vorzugsweise werden als Phasentransferkatalysatoren quartäre Ammonium- und Phosphoniumsalze verwendet.Preferably are used as phase transfer catalysts quaternary ammonium and phosphonium salts.
Beispiele für solche quartären Ammoniumsalze sind Trioctylmethylammoniumchlorid (Aliquat® 336 der Fa. Cognis; Adogen® 464 der Fa. Aldrich Chemical Co.), Benzyltriethylammoniumchlorid oder -bromid, Benzyltrimethylammoniumchlorid, -bromid, oder -hydroxid (Triton B), Tetra-n-butylammoniumchlorid (Aliquat® 100 der Fa. Cognis), -bromid, -iodid, -hydrogensulfat oder -hydroxid, Methyl-tri-n-butyl-ammoniumchlorid (Aliquat® 175 der Fa.Cognis) und Cetyltrimethylammoniumbromid oder -chlorid. Einsetzbar sind auch Benzyltributyl-, Tetran-pentyl-, Tetra-n-hexyl-, und Trioctylpropylammoniumchloride und -bromide oder Methyltricaprylammoniumchlorid (Aliquat® 128 der Fa. Cognis).Examples of such quaternary ammonium salts are trioctylmethylammonium chloride (Aliquat 336 ® from Cognis;.. Adogen ® 464, Aldrich Chemical Co.), benzyltriethylammonium chloride or bromide, benzyltrimethylammonium chloride, bromide, or hydroxide (Triton B), tetra-n- butylammonium (Aliquat ® 100 from. Cognis), bromide, iodide hydrogen sulfate, or hydroxide, methyl tri-n-butylammonium chloride (Aliquat 175 ® the Fa.Cognis) and cetyltrimethylammonium bromide or chloride. Also usable are Benzyltributyl-, tetra-n-pentyl-, tetra-n-hexyl, and Trioctylpropylammoniumchloride and bromides or methyltricaprylammonium chloride (Aliquat 128 ® of the company. Cognis).
Quartäre Phosphoniumsalze sind beispielsweise Tributylhexadecylphosphoniumbromid, Ethyltriphenylphosphoniumbromid, Tetraphenylphosphoniumchlorid, Benzyltriphenylphosphoniumjodid, und Tetrabutylphosphoniumchlorid.Quaternary phosphonium salts are, for example, tributylhexadecylphosphonium bromide, ethyltriphenylphosphonium bromide, Tetraphenylphosphonium chloride, benzyltriphenylphosphonium iodide, and tetrabutylphosphonium chloride.
Besonders bevorzugt werden quartäre Ammoniumsalze verwendet. Ganz besonders geeignet ist Aliquat® 175.Particular preference is given to using quaternary ammonium salts. It is especially suitable Aliquat ® 175th
Die Phasentransferkatalysatoren können als Feststoffe wie auch als wässerige Lösungen in die Reaktion eingesetzt werden. Vorzugsweise werden sie als wässerige Lösung eingesetzt. Es können nur ein Katalysator wie auch Gemische aus mehreren der Katalysatoren eingesetzt werden.The Phase transfer catalysts can as solids as well as aqueous solutions be used in the reaction. Preferably they are as aqueous solution used. It can only one catalyst as well as mixtures of several of the catalysts be used.
Als organische Lösungsmittel können eingesetzt werden vorzugsweise Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanole, Butanole, Pentanole, Diole oder Polyole; Ether, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Diethoxyethan, 2-Methoxyethanol; Ester, wie beispielsweise Methylacetat oder Butyrolacton; Amide, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon; Ketone, wie beispielsweise Aceton; Nitrile, wie beispielsweise Acetonitril; Sulfoxide, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid; aliphatische, cyclische, cycloaliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, sowie chlorierte aliphatische, cyclische, cycloaliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Hexan oder Heptan, Benzol oder Toluol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Chloroform, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol. Es können auch Gemische aus zwei oder mehr der vorgenannten Lösungsmittel eingesetzt werden.When organic solvents can Alcohols, for example methanol, are preferably used. Ethanol, propanols, butanols, pentanols, diols or polyols; ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-diethoxyethane, 2-methoxyethanol; Esters, such as methyl acetate or butyrolactone; amides, such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone; Ketones, such as acetone; Nitriles, such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide; aliphatic, cyclic, cycloaliphatic and aromatic hydrocarbons, and chlorinated aliphatic, cyclic, cycloaliphatic and aromatic hydrocarbons, such as hexane or heptane, benzene or toluene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform, chlorobenzene and o-dichlorobenzene. It can also mixtures of two or more of the aforementioned solvents be used.
Es ist auch bekannt, bei Anwendung von Phasentransferkatalysatoren Lösungsmittel zu verwenden, die mit Wasser nicht mischbar sind, da ansonsten die Katalysewirkung unterbleiben kann (E.V. Dehmlow, S.S. Dehmlow, „Phase Transfer Catalysis", 3rd Edition, Weinheim 1993, S. 72).It is also known, when using phase transfer catalysts, to use solvents which are immiscible with water, since otherwise the catalytic effect can be omitted (EV Dehmlow, SS Dehmlow, "Phase Transfer Catalysis", 3 rd Edition, Weinheim 1993, p. 72). ,
Bei der Umsetzung von 1,2-Dibenzyloxycarbonyl-hydrazin mit 2,5-Dibromvaleriansäuremethylester werden als organische Lösungsmittel demzufolge vorzugsweise solche verwendet, die in Wasser nicht löslich sind, insbesondere aliphatische, cyclische, cycloaliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, sowie chlorierte aliphatische, cyclische, cycloaliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe. Bevorzugt werden aromatische Kohlenwasserstoffe eingesetzt.at the reaction of 1,2-dibenzyloxycarbonyl-hydrazine with methyl 2,5-dibromovaler as organic solvents Accordingly, preferably used are those which are not soluble in water, in particular aliphatic, cyclic, cycloaliphatic and aromatic Hydrocarbons, as well as chlorinated aliphatic, cyclic, cycloaliphatic and aromatic hydrocarbons. Preference is given to aromatic Hydrocarbons used.
Ganz besonders bevorzugt wird als wasserunlösliches Lösungsmittel Toluol verwendet.All Most preferably, toluene is used as the water-insoluble solvent.
Überraschenderweise muss dem organischen Lösungsmittel eine ganz bestimmte Menge Wasser zugemischt werden, um eine optimale Katalysatoraktivität zu erreichen. Vorzugsweise werden für das verbesserte Verfahren organisches Lösungsmittel und Wasser im Gewichtsverhältnis von 99,9 : 0,1 bis 95 : 5 eingesetzt. Vorzugsweise liegt das Gewichtsverhältnis bei 99 : 1 bis 96 : 4. Ohne Wasserzusatz und mit einem Gehalt an Wasser ab ca. 5 Gew.-% führt die Reaktion zu einem geringen Umsatz mit niedriger Ausbeute, die lediglich weniger als 40 % beträgt. Es war nicht vorhersehbar und ist daher als außerordentlich überraschen zu bezeichnen, dass der Wassergehalt in diesem Mischbereich einen derartigen Einfluss auf die Ausbeute an Produkt besitzt.Surprisingly must be the organic solvent A very specific amount of water can be added to make it optimal catalyst activity to reach. Preferably, for the improved process organic solvent and water in weight ratio from 99.9: 0.1 to 95: 5. Preferably, the weight ratio is at 99: 1 to 96: 4. Without added water and containing water from about 5 wt .-% leads the reaction leads to low conversion with low yield only less than 40%. It was unpredictable and is therefore extremely surprising to designate that the water content in this mixing area a has such an influence on the yield of product.
Vorzugsweise wird die Reaktion in Anwesenheit einer Base durchgeführt, die die während der Reaktion entstehende Halogenwasserstoffsäure bindet. Vorzugsweise wird zur Bindung der Halogenwasserstoffsäure eine anorganische Base verwendet. Beispielsweise können Natrium- und Kaliumhydroxid sowie Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat verwendet werden. Auch organische Basen wie 1,8-Diazabieyclo[5.4.0]-undec-7-en sind denkbar.Preferably, the reaction is carried out in the presence of a base which, during the reac tion resulting hydrogen halide acid binds. Preferably, an inorganic base is used to bond the hydrohalic acid. For example, sodium and potassium hydroxides as well as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate can be used. Organic bases such as 1,8-diazabieyclo [5.4.0] undec-7-ens are also conceivable.
Die Reaktion ist an keine besonderen Temperaturerfordernisse gebunden. Es hat sich jedoch gezeigt, dass zur Erzielung einer günstigen Ausbeute und Reaktionsgeschwindigkeit die Reaktion in einem Temperaturbereich von vorzugsweise 20 bis 200 °C durchgeführt werden kann. bevorzugt ist ein Bereich von 30 bis 150 °C.The Reaction is not bound to any particular temperature requirements. However, it has been shown that to achieve a favorable Yield and reaction rate the reaction in a temperature range preferably from 20 to 200 ° C carried out can be. preferred is a range of 30 to 150 ° C.
Das Verfahren ist außerordentlich einfach ausführbar. Dazu werden die Reaktanden, Lösungsmittel und Wasser, Phasentransferkatalysator, sowie gegebenenfalls die Base miteinander vermischt und im vorgesehenen Temperaturbereich umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Mischung aufgearbeitet.The Procedure is extraordinary easy to execute. These are the reactants, solvents and Water, phase transfer catalyst, and optionally the base mixed together and reacted in the intended temperature range. After completion of the reaction, the mixture is worked up.
Zur Aufarbeitung kann die organische Phase mit Wasser ausgewaschen werden, sofern sie mit Wasser nicht mischbar ist. Die wässerige Phase wird anschließend abgetrennt. Aus der organischen Phase kann dann das Produkt der allgemeinen Formel (I) durch Abdestillieren des organischen Lösungsmittels isoliert werden. Das Lösungsmittel kann zumeist ohne weitere Reinigungsschritte für das erfindungsgemäße Verfahren wiederverwendet und das Abwasser ohne besondere Aufarbeitung der Kläranlage zugeführt werden. Die Reinheit des isolierten Produkts kann durch übliche Reinigungsschritte, wie Umkristallisation, Destillation oder Chromatographie, erhöht werden, falls dies erforderlich ist.to Work-up, the organic phase can be washed out with water, if it is immiscible with water. The aqueous phase is then separated off. From the organic phase can then the product of the general Formula (I) by distilling off the organic solvent be isolated. The solvent can usually be reused without further purification steps for the inventive method and the wastewater without special treatment of the sewage treatment plant supplied become. The purity of the isolated product can be determined by conventional purification steps, such as recrystallization, distillation or chromatography, if necessary.
Da das Produkt zumeist jedoch in sehr guter Ausbeute von über 85 % und guter Reinheit anfällt, ist es ist auch möglich, es ohne Isolations- und Reinigungsschritte weiterzuverarbeiten. Es kann dann beispielsweise noch gelöst in der organischen Phase zur Herstellung der eingangs erwähnten, in 1-Stellung substituierten Hexahydro-pyridazin-3-carbonsäure verwendet werden. Beispielsweise kann durch Hydrolyse unter Einwirken von wässeriger Base auf die organische Phase die in 1-Stellung mit einer Schutzgruppe versehene Hexahydro-pyridazin-3-carbonsäure aus der organischen Phase extrahiert werden.There the product mostly in very good yield of over 85% and good purity, it is also possible to process it without isolation and cleaning steps. It can then, for example, still dissolved in the organic phase for the production of the above-mentioned, substituted in the 1-position substituted hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acid become. For example, by hydrolysis under the action of aqueous Base on the organic phase in the 1-position with a protective group provided hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acid be extracted from the organic phase.
Zur weiteren Aufarbeitung besagter Säure wird die wässerige Phase abgetrennt und dann zweckmäßigerweise mit n-Butanol und Säure versetzt, die butanolische Phase abgetrennt, abgekühlt und das ausgefallene Produkt isoliert, beispielsweise durch Abfiltrieren. Das n-Butanol kann wiederverwendet werden, genauso wie das Lösungsmittel destilliert und für das erfindungsgemäße Verfahren wiederverwendet werden kann.to further workup of said acid becomes the watery Phase separated and then conveniently with n-butanol and acid the butanolic phase separated, cooled and the precipitated product isolated, for example by filtration. The n-butanol can be reused as well as the solvent distilled and for the inventive method can be reused.
Dieses Verfahren ist wesentlich einfacher durchführbar als das in der WO 99/55724 beschriebene Verfahren zur Herstellung von 1-Benzyloxycarbonyl-hexahydro-3-pyridazincarbonsäure, was für die technische Durchführung außerordentlich vorteilhaft ist. Das Verfahren des Standes der Technik sieht nämlich vor, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (I) zunächst in reiner Form isoliert wird, mit alkoholischer Natronlauge zuerst verseift, dann angesäuert, die flüssige Phase teilweise abdestilliert, die zurückbleibende flüssige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert und aus der aufkonzentrierten Dichlormethan-Lösung 1-Benzyloxycarbonyl-hexahydro-3-pyridazincarbonsäure mit Isopropylether ausgefällt wird. Diese Reaktions- und Aufarbeitungssequenz ist vergleichsweise umständlich.This Method is much easier to carry out than that in WO 99/55724 method described for the preparation of 1-benzyloxycarbonyl-hexahydro-3-pyridazinecarboxylic acid, which for the technical implementation extraordinarily is advantageous. The method of the prior art provides, in that the compound of the general formula (I) is initially described in pure form is isolated, with alcoholic sodium hydroxide first saponified, then acidified, the liquid Phase partially distilled off, the remaining liquid phase several times extracted with dichloromethane and from the concentrated dichloromethane solution 1-benzyloxycarbonyl-hexahydro-3-pyridazincarbonsäure with Isopropyl ether precipitated becomes. This reaction and work-up sequence is comparative laborious.
Für den Fall des gemischten Haloesters 2-Brom-5-chlorvaleriansäuremethylester müssen hingegen zur Erzielung hoher Ausbeuten überraschenderweise solche Lösungsmittel eingesetzt werden, die mit Wasser teilweise oder vollständig mischbar sind. Ein solches Lösungsmittel ist beispielsweise Acetonitril. Solche Lösungsmittel können dann zwar im Abwasser wassergefährdend sein, womit einer der eingangs geschilderten Vorteile des verbesserten Verfahrens verloren geht, führen jedoch in Kombination mit der Phasentransferkatalyse immer noch zu höheren Ausbeuten als das beim Stand der Technik verwendete Verfahren mit Diethylenglykoldimethylether als Lösungsmittel. Damit bleibt zumindest der Vorteil der höheren Ausbeute erhalten.In the case of the mixed haloester 2-bromo-5-chlorovaleric acid methyl ester have to however, to achieve high yields surprisingly such solvents can be used, which are partially or completely miscible with water are. Such a solvent is for example acetonitrile. Such solvents can then although hazardous to water in wastewater be one of the benefits of the improved Process is lost, lead however, in combination with phase transfer catalysis still to higher Yields as the method used in the prior art with Diethylene glycol dimethyl ether as a solvent. This remains at least the advantage of the higher Yield obtained.
Bei Verwendung wasserlöslicher Lösungsmittel wird vorzugsweise so vorgegangen werden, dass nach beendeter Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (III) der Ansatz filtriert und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert wird. Dabei wird das Produkt in roher Form erhalten, und kann, wie vorstehend beschrieben, gereinigt werden. Es kann dann durch Behandeln mit wässeriger Base und anschließendem Ansäuern in die in 1-Stellung substituierte Hexahydro-pyridazin-3-carbonsäure überführt werden. Diese Reaktionssequenz ist aber auch bereits mit dem Rohprodukt durchführbar.at Use water-soluble solvent is preferably to proceed so that after completion of the reaction the compound of general formula (II) with the compound of general formula (III) the approach filtered and then the solvent is distilled off. The product is obtained in raw form, and may be purified as described above. It can then by treating with water Base and then acidify into the substituted in the 1-position substituted hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acid. However, this reaction sequence can also be carried out with the crude product.
Vorzugsweise wird das Rohprodukt zur Weiterverarbeitung ohne weitere Reinigung jedoch in einem Lösungsmittel gelöst, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie beispielsweise Toluol, und dann mit wässeriger Base, Säure und n-Butanol entsprechend der oben beschriebenen Sequenz weiterverarbeitet.Preferably is the crude product for further processing without further purification however, in a solvent solved, which is immiscible with water, such as toluene, and then with aqueous base, Acid and n-butanol further processed according to the sequence described above.
Die erfindungsgemäße Reaktion ist besonders gut geeignet, um als Verbindung der allgemeinen Formel (II) N,N'-Dibenzyloxycarbonyl-hydrazin mit einem 2-Brom-5-chlorvaleriansäureester oder einem 2,5-Dibromvaleriansäureester als Verbindung der allgemeinen Formel (III) umzusetzen, wobei als Produkte 1,2-Dibenzyloxycarbonyl-hexahydro-pyridazin-3-carbonsäureester der allgemeinen Formel (I) erhalten werden. Vorzugsweise werden dabei als Phasentransferkatalysatoren quartäre Ammoniumsalze sowie als Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe oder Nitrile eingesetzt.The reaction according to the invention is particularly well suited to as a compound of the general formula (II) N, N'-Dibenzyloxycarbonyl hydrazine with a 2-bromo-5-chlorovaleric acid ester or a 2,5-dibromovaleric acid ester as the compound of general formula (III), wherein as Products 1,2-Dibenzyloxycarbonyl-hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acid ester of the general formula (I). Preferably as phase-transfer catalysts quaternary ammonium salts and as Solvent aromatic Hydrocarbons or nitriles used.
Aus den 1,2-Dibenzyloxycarbonyl-hexahydro-pyridazin-3-carbonsäureestern kann dann durch Verseifung 1-Benzyloxycarbonyl-hexahydro-3-pyridazincarbonsäure erhalten werden. Letztere fällt dann im Allgemeinen als racemisches Gemisch an.Out the 1,2-dibenzyloxycarbonyl-hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acid esters can then be obtained by saponification 1-benzyloxycarbonyl-hexahydro-3-pyridazincarbonsäure become. The latter falls then generally as a racemic mixture.
In analoger Weise können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ausgehend von N,N'-Di-t-butyloxycarbonyl-hydrazin und 2-Brom-5-chlorvaleriansäureestern oder 2,5-Dibromvaleriansäureestern 1,2-Di-t-butyloxycarbonyl-hexahydro-pyridazin-3-carbonsäureester hergestellt werden. Ausgehend von N,N'-Difluorenylmethoxy-carbonyl-hydrazin und 2-Brom-5-chlorvaleriansäureestern oder 2,5-Dibrom-valeriansäureestern können 1,2-Difluorenylmethoxycarbonyl-hexahydropyridazin-3-carbonsäureester hergestellt werden. Daraus können durch Hydrolyse 1-t-Butyloxycarbonyl- bzw. 1-Fluorenylmethoxycarbonyl-hexahydro-pyridazin-3-carbonsäure erhalten werden, wobei die Reaktionsbedingung so gewählt werden müssen, dass die Schutzgruppe stabil bleibt.In analogous way according to the inventive method starting from N, N'-di-t-butyloxycarbonyl-hydrazine and 2-bromo-5-chlorovaleric acid esters or 2,5-dibromovaleric acid esters 1,2-di-t-butyloxycarbonyl-hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acid ester. Starting from N, N'-difluorenylmethoxycarbonyl-hydrazine and 2-bromo-5-chlorovaleric acid esters or 2,5-dibromo-valeric acid esters can 1,2-Difluorenylmethoxycarbonyl-hexahydropyridazine-3-carbonsäureester getting produced. It can obtained by hydrolysis 1-t-butyloxycarbonyl or 1-fluorenylmethoxycarbonyl-hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acid be, where the reaction condition must be chosen so that the protective group remains stable.
Vorzugsweise werden 1-Benzyloxycarbonyl-, 1-t-Butyloxycarbonyl- bzw. 1-Fluorenylmethoxycarbonyl-hexahydro-pyridazin-3-carbonsäure aus 1,2-Dibenzyloxycarbonyl-, 1,2-Di-t-butyloxycarbonyl- bzw. 1,2-Difluorenylmethoxycarbonyl-hexahydropyridazin-3-carbonsäureestern erhalten gemäß der oben beschriebenen Umsetzung und Aufarbeitung mit wässeriger Base, Säure und n-Butanol. Wegen der im Vergleich zum Benzyloxycarbonylrest höheren Säure- bzw. Basenempfindlichkeit besagter Schutzgruppen müssen die Reaktionsbedingungen so gewählt werden, dass die in 1-Stellung befindliche Schutzgruppe während der Hydrolyse stabil bleibt.Preferably are 1-benzyloxycarbonyl, 1-t-butyloxycarbonyl or 1-fluorenylmethoxycarbonyl-hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acid 1,2-Dibenzyloxycarbonyl-, 1,2-di-t-butyloxycarbonyl or 1,2-difluorenylmethoxycarbonyl-hexahydropyridazine-3-carboxylic acid esters obtained according to the above described reaction and workup with aqueous base, acid and n-butanol. Because of the said compared to Benzyloxycarbonylrest higher acid or base sensitivity said Protecting groups need the reaction conditions chosen be that the 1-position protective group during the Hydrolysis remains stable.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist somit auch die Verwendung von 1,2-Dibenzyloxycarbonyl-, 1,2-Di-t-butyloxycarbonyl- bzw. 1,2-Difluorenylmethoxycarbonyl-hexahydropyridazin-3-carbonsäureestern zur Herstellung von 1-Benzyloxycarbonyl-, 1-t-Butyloxycarbonyl- bzw. 1-Fluorenylmethoxycarbonylhexahydro-pyridazin-3-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellung die Stufen (i) bis (v) umfasst:
- (i) Verseifung unter Erhalt einer wässerigen Lösung der Salze besagter Säuren,
- (ii) Zugabe von Säure und Alkohol zu der in Stufe (i) erhaltenen Lösung,
- (iii) Abtrennen der alkoholischen Phase,
- (iv) Abkühlen der alkoholischen Phase,
- (v) Abtrennen des ausgefallenen Produkts.
- (i) saponification to obtain an aqueous solution of the salts of said acids,
- (ii) adding acid and alcohol to the solution obtained in step (i),
- (iii) separating the alcoholic phase,
- (iv) cooling the alcoholic phase,
- (v) separating the failed product.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von 1-Benzyloxycarbonyl-, 1-t-Butyloxycarbonyl- bzw. 1-Fluorenylmethoxycarbonyl-hexahydro-pyridazin-3-carbonsäure aus 1,2-Dibenzyloxycarbonyl-, 1,2-Di-t-butyloxycarbonyl- bzw. 1,2-Difluorenylmethoxycarbonyl-hexahydro-pyridazin-3-carbonsäureestern, dadurch gekennzeichnet, dass es die Stufen (i) bis (v) umfasst:
- (i) Verseifung unter Erhalt einer wässerigen Lösung der Salze besagter Säuren,
- (ii) Zugabe von Säure und Alkohol zu der in Stufe (i) erhaltenen Lösung,
- (iii) Abtrennen der alkoholischen Phase,
- (iv) Abkühlen der alkoholischen Phase,
- (v) Abtrennen des ausgefallenen Produkts.
- (i) saponification to obtain an aqueous solution of the salts of said acids,
- (ii) adding acid and alcohol to the solution obtained in step (i),
- (iii) separating the alcoholic phase,
- (iv) cooling the alcoholic phase,
- (v) separating the failed product.
Vorzugsweise ist der Alkohol n-Butanol.Preferably the alcohol is n-butanol.
Die Erfindung soll nun durch Beispiele erläutert werden.The Invention will now be illustrated by examples.
Bezugsbeispiel 1: Herstellung von 2,5-DibromvaleriansäuremethylesterReference Example 1: Production of 2,5-dibromovaleric acid methyl ester
In einem 1l-Dreihalskolben wurden 518 g δ-Valerolacton und 5 ml Phosphortribromid mitgegeben. Das Gemisch wurde auf 95 °C bis 105 °C unter Rühren erwärmt und langsam 550 g Brom zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 100 und 120 °C gehalten wurde. Es wurden weitere 5 ml Phosphortribromid und 236 g Brom bei einer Temperatur von 110 °C zugegeben. Nach 30 Minuten langem stehenlassen wurde das Reaktionsgemisch auf 0 bis 10 °C abgekühlt. Zu dem Gemisch werden 1l Methanol und 1 g p-Toluolsulfonsäure gegeben, wobei die Temperatur unter 25 °C gehalten wurde. Nach 5 Stunden langem Erhitzen unter Rückfluss wird das überschüssige Methanol abdestilliert und die untere organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wird mit 500 ml 10prozentiger Natronlauge und 500 ml Wasser gewaschen. Nach Abtrennen der organischen Schicht wird das Produkt durch fraktionierte Destillation (139 bis 142 °C/28 hPa) isoliert und ergibt 612,7 g der Titelverbindung (Ausbeute 45%, Reinheit > 96 % mittels GC).,In A 1 L three-necked flask was charged with 518 g of δ-valerolactone and 5 mL of phosphorus tribromide given. The mixture was heated to 95 ° C to 105 ° C with stirring and slowly 550 g of bromine added, keeping the temperature between 100 and 120 ° C. has been. An additional 5 ml of phosphorus tribromide and 236 g of bromine were added a temperature of 110 ° C added. After standing for 30 minutes, the reaction mixture became to 0 to 10 ° C cooled. To the mixture are added 1 liter of methanol and 1 g of p-toluenesulfonic acid, the temperature being below 25 ° C was held. After 5 hours of heating at reflux the excess of methanol distilled off and the lower organic layer separated. The organic layer is washed with 500 ml of 10 percent sodium hydroxide solution and Washed 500 ml of water. After separating the organic layer the product is separated by fractional distillation (139 to 142 ° C / 28 hPa) to give 612.7 g of the title compound (yield 45%, purity> 96% by GC).,
Bezugsbeispiel 2: Herstellung von 2-Brom-5-ChlorvaleriansäuremethylesterReference Example 2: Production of 2-bromo-5-chlorovaleric acid methyl ester
In einen 2 l-Dreihalskolben werden 478 g (3,08 mol) 5-Chlorvaleriansäurechlorid gegeben und anschließend auf 95 bis 105 °C erwärmt. Innerhalb von 5 Stunden werden 502 g (3,14 mol) Brom zugegeben, während dessen die Temperatur zwischen 95 und 105 °C gehalten wurde. Man ließ das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang bei 95 bis 105 °C stehen und man entgaste es 3 Stunden lang bei 100 bis 120 °C durch Einleiten von Stickstoff mittels eines Gaseinleitungsrohrs. Unter Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf 0 bis 10 °C abgekühlt. Dem Gemisch wurden 500 ml Methanol zugesetzt, wobei die Temperatur unter 25 °C gehalten wurde. Man ließ das Gemisch 30 Minuten lang bei 20 bis 30 °C stehen und fügte 500 ml einer 5prozentigen wässrigen Natriumthiosulfatlösung zu. Nach 15 Minuten lan gem Rühren wurde die untere organische Phase abgetrennt, welche mit 500 ml 5prozentiger wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen wurde. Die untere organische Phase enthielt das Produkt und wurde ohne weitere Aufreinigung in der nachstehend beschriebenen Alkylierungsreaktion verwendet. (Ausbeute: 760 g, 90%; Reinheit: 95%).In a 2 liter three-necked flask is charged with 478 g (3.08 mol) of 5-chlorovaleryl chloride given and subsequently at 95 to 105 ° C heated. Within 5 hours, 502 g (3.14 mol) of bromine are added during which the temperature was maintained between 95 and 105 ° C. The reaction mixture was left For 1 hour at 95 to 105 ° C stand and degas it for 3 hours at 100 to 120 ° C by initiating Nitrogen by means of a gas inlet tube. While stirring was cooled the reaction mixture to 0 to 10 ° C. The mixture was 500 ml of methanol, keeping the temperature below 25 ° C. has been. One left that Mixture stand for 30 minutes at 20 to 30 ° C and added 500 ml of a 5 percent aqueous sodium thiosulfate to. Stir after 15 minutes The lower organic phase was separated, which with 500 ml 5 percent aqueous potassium carbonate was washed. The lower organic phase contained the product and was purified without further purification as described below Alkylation reaction used. (Yield: 760 g, 90%; purity: 95%).
Beispiel 1: Herstellung von 1,2-Dibenzyloxycarbonyl-hexahydro-pyridazin-3-carbonsäuremethylester aus N,N'-Dibenzyloxycarbonyl-hydrazin und 2,5-Dibromvaleriansäuremethylester in ToluolExample 1: Preparation of 1,2-dibenzyloxycarbonyl-hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acid methyl ester from N, N'-dibenzyloxycarbonyl hydrazine and 2,5-dibromovaleric acid methyl ester in toluene
In einem 2 l Kolben wurden 168 g Hydrazinhydrat (24proz.) und 300 g deionisiertes Wasser vorgelegt. Unter heftigem Rühren wurden 100 g Natronlauge (32proz.) und 300 g Chlorameisensäurebenzylester hinzugefügt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet.In To a 2 liter flask was added 168 grams of hydrazine hydrate (24 percent) and 300 grams submitted deionized water. With vigorous stirring, 100 g of sodium hydroxide solution (32proz.) And 300 g of benzyl chloroformate added. Of the resulting precipitate was filtered off and dried.
Anschließend wurde der erhaltene Feststoff in 650 g Toluol suspendiert. Man gab 267 g Kaliumcarbonat und eine katalytische Menge von Methyl-tri-n-butylammoniumchlorid zu. Dann wurden 12 g Wasser hinzugeben. Die Mischung wurde auf 80 °C erwärmt und anschließend 254 g 2,5-Dibromvaleriansäuremethylester gemäß Bezugsbeispiel 1 hinzugefügt und die Ausbeute am Produkt durch HPLC bestimmt. Sie ergab sich ≈ 85%.Subsequently was the resulting solid was suspended in 650 g of toluene. One gave 267 g of potassium carbonate and a catalytic amount of methyl tri-n-butylammonium chloride to. Then 12 g of water was added. The mixture was heated to 80 ° C and subsequently 254 g of 2,5-dibromovaleric acid methyl ester according to the reference example 1 added and the yield of product determined by HPLC. It resulted ≈ 85%.
Die toluolische Lösung wurde zur Herstellung von 1-Benzyloxycarbonly-hexahydro-pyridazin-3-carbonsäure wie in Beispiel 3 beschrieben, verwendet.The toluene solution was used to prepare 1-benzyloxycarbonyl-hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acid as described in Example 3 used.
Beispiel 2: Herstellung von 1,2-Dibenzyloxycarbonyl-hexahydro-pyridazin-3-carbonsäuremethylester aus N,N'-Dibenryloxycarbonyl-hydrazin und 2-Brom-5-chlorvaleriansäuremethylester in AcetonitrilExample 2: Preparation of 1,2-dibenzyloxycarbonyl-hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acid methyl ester from N, N'-Dibenryloxycarbonyl-hydrazine and 2-bromo-5-chlorovaleric acid methyl ester in acetonitrile
Man verfuhr wie in Beispiel 1 angegeben, mit der Abänderung, dass statt 254 g 2,5-Dibromvaleriansäuremethylester 243 g 2-Brom-5-chlorvaleriansäuremethylester aus Bezugsbeispiel 2und statt 650 g Toluol 650 g Acetonitril eingesetzt wurden. Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch filtriert. Die Ausbeute an Produkt wurde über Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt. Sie ergab sich zu 87 Flächen-%.you proceeded as described in Example 1, with the modification that instead of 254 g of 2,5-dibromovaleric acid methyl ester 243 g of methyl 2-bromo-5-chlorovalerate from Reference Example 2 and 650 g of acetonitrile instead of 650 g of toluene were. After completion of the reaction, the mixture was filtered. The Yield of product was over High Pressure Liquid Chromatography (HPLC) determined. It resulted in 87 area%.
Die Lösung wurde zur Herstellung von 1-Benzyloxycarbonly-hexahydro-pyridazin-3-carbonsäure wie in Beispiel 4 beschrieben, verwendet.The solution was used to prepare 1-benzyloxycarbonyl-hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acid as in Example 4 described used.
Vergleichsbeispiel 1:Comparative Example 1
Man verfuhr wie in Beispiel 1 angegeben, mit der Abänderung, dass wasserfrei gearbeitet wurde. Die Ausbeute an Produkt wurde über Hochdruckflüssigkeitschromatographie bestimmt. Sie ergab sich zu lediglich 30 Flächen-%.The procedure was as in Example 1, with the modification that worked water-free. The Yield of product was determined by high pressure liquid chromatography. It resulted in only 30 area%.
Vergleichsbeispiel 2:Comparative Example 2:
Man verfuhr wie in Beispiel 1 angegeben, mit der Abänderung, dass dem Gemisch 35 g Wasser zugesetzt wurde, was einer Konzentration von ca. 5 % bezogen auf das Gemisch aus Lösungsmittel und Wasser entsprach. Es wurde durch HPLC ein Umsatz von lediglich 35 Flächen-% beobachtet.you As stated in Example 1, with the modification that the mixture 35 g of water was added, which related to a concentration of about 5% to the mixture of solvent and water corresponded. It was by HPLC sales of only 35 area% observed.
Beispiel 3: Herstellung von 1,2-Dibenzyloxycarbonyl-hexahydro-pyridazin-3-carbonsäuremethylester aus N,N'-Debenzyloxycarbonyl-hydrazin und 2,5-Dibromvaleriansäuremethylester in Toluol und anschließender VerseifungExample 3: Production of 1,2-dibenzyloxycarbonyl-hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acid methyl ester from N, N'-debenzyloxycarbonyl hydrazine and 2,5-dibromovaleric acid methyl ester in toluene and subsequent saponification
in einem 2 l Kolben wurden 168 g Hydrazinhydrat (24proz.) und 300 g deionisiertes Wasser vorgelegt. unter heftigem Rühren wurden 100 g Natronlauge (32proz.) und 300g Chlorameisensäurebenzylester hinzugefügt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet.in To a 2 liter flask was added 168 grams of hydrazine hydrate (24 percent) and 300 grams submitted deionized water. with vigorous stirring, 100 g of sodium hydroxide solution (32%). and 300g of benzyl chloroformate added. The resulting precipitate was filtered off and dried.
Anschließend wurde der erhaltene Feststoff in 650 g Toluol suspendiert. Man gab 276 g Kaliumcarbonat und eine katalytische Menge von Methyl-tri-n-butylammoniumchlorid zu. Dann wurden 12 g Wasser hinzugegeben. Die Mischung wurde auf 80 °C erwärmt und anschließend 254 g 2,5-Dibromvaleriansäuremethylester gemäß Bezugsbeispiel 1 hinzugefügt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen. Dann wurden bei 0 °C 256 g Natronlauge (32proz.) zugegeben. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen, fügte 500 g n-Butanol zu und säuerte mit Salzsure bis zu einem pH-Wert von 1 bis 2 an. Dann wurde die organische Phase abgetrennt und auf d0 °C abgekühlt. Der Niederschlag wurde als das gewünschte Produkt abfiltriert.Subsequently was the resulting solid was suspended in 650 g of toluene. One gave 276 g of potassium carbonate and a catalytic amount of methyl tri-n-butylammonium chloride to. Then, 12 g of water was added. The mixture was on Heated to 80 ° C and subsequently 254 g of 2,5-dibromovaleric acid methyl ester according to the reference example 1 added. After completion of the reaction, the organic phase was water washed. Then at 0 ° C 256 g of sodium hydroxide solution (32%) added. The mixture was allowed to come to room temperature heat, added 500 g n-butanol and acidified with hydrochloric acid to a pH of 1 to 2 on. Then the separated organic phase and cooled to d0 ° C. The precipitation was as the wished Product filtered off.
Beispiel 4: Herstellung von 1,2-Dibenzyloxycarbonly-hexahydro-pyridazin-3-carbonsäuremethylester aus N,N'-Dibenzyloxycarbonyl-hydrazin und 2-Brom-5-chlorvaleriansäuremethylester in Acetonitril und anschließender VerseifungExample 4: Preparation of 1,2-dibenzyloxycarbonyl-hexahydro-pyridazine-3-carboxylic acid methyl ester from N, N'-dibenzyloxycarbonyl hydrazine and 2-bromo-5-chlorovaleric acid methyl ester in acetonitrile and subsequent saponification
Man verfuhr wie in Beispiel 1 angegeben, mit der Abänderung, dass statt 254 g 2,5-Dibromvaleriansäuremethylester 243 g 2-Brom-5-chlorvaleriansäuremethylester gemäß Bezugsbeispiel 2 und statt 650 g Toluol 650 g Acetonitril eingesetzt wurden. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert. Das Rohrprodukt wurde in 500 g Toluol gelöst und analog zu Beispiel 3 weiterverarbeitet.you proceeded as described in Example 1, with the modification that instead of 254 g of 2,5-dibromovaleric acid methyl ester 243 g of methyl 2-bromo-5-chlorovalerate according to the reference example 2 and instead of 650 g of toluene 650 g of acetonitrile were used. To the reaction ended became the solvent largely distilled off. The tube product was dissolved in 500 g of toluene solved and further processed analogously to Example 3.
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| DE10328888A DE10328888A1 (en) | 2003-06-26 | 2003-06-26 | Preparation of 1,2-disubstituted hexahydropyridazine-3-carboxylic acid derivatives, useful as intermediates for pharmaceuticals e.g. cilazapril, by reacting protected hydrazine with disubstituted valerate |
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-
2003
- 2003-06-26 DE DE10328888A patent/DE10328888A1/en not_active Ceased
Patent Citations (1)
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| EP1104409B1 (en) * | 1998-08-19 | 2004-05-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for preparing piperazic acid and its conversion to n-acylated bicyclic rings containing n,n-linkages useful as intermediates for caspase inhibitors |
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