DE10322497A1 - Topisch pharmakologische Vorbeugung und Therapie der Hyperakusis - Google Patents

Abstract

Zur Vorbeugung und Therapie von Symtomen einer Hyperakusis werden topische Formulierungen von Stoffen mit lokalanästhetischen Wirkungen im äußeren Gehörgang eingesetzt. Dies ist eine neue Indikation für Stoffe mit lokalanästhetischen Wirkungen sowie eine nichtinvasive Anwendungsform bei dieser bisher noch nicht mit spezifischer pharmakologischer Intervention behandelten körperlichen Kommunikationsstörung.

Description

• Die Erfindung betrifft ein Verfahren und die Zusammensetzung einer topisch pharmakologischen Vorbeugung oder Therapie von Symptomen der Hyperakusis.
• Hyperakusis ist eine Geräuschüberempfindlichkeit, eine Übersteigerung der Hörschärfe bzw. krankhafte Feinhörigkeit, bei der laute oder auch bestimmte Geräusche, die an sich nicht gehörschädigend sind Erregungen und kurzanhaltende Verstärkung der Ohrgeräusche hervorrufen. Technisch gesehen spricht man meist von einer Hyperakusis, wenn die subjektiv unangenehme Überempfindlichkeit für Geräusche normaler Lautstärke d.h. unterhalb 70–80 dB HL, über den gesamten Bereich des menschlichen Hörvermögens besteht. Bei einem meist ansonsten funktionell normalen Gehör, ist daher die Toleranzgrenze gegenüber bestimmten, gewöhnlich als normal betrachteten, Geräuschen und Geräuschpegeln, niedriger. Daher erschrecken die Betroffenen auch schon bei leisen Töne und meist schon alltägliche Geräusche verursachen Schmerz und sogar erhebliche Angst. Hyperakusis ist daher im weiteren Sinne eine Kommunikations-Fehlfunktion des Körpers.
• Die Ursachen dieser kommunikativen Fehlfunktion können unterschiedlich sein, entweder solche organischen Krankheitsbilder wie zunehmende Hörschäden, Schädigungen oder Ausfälle des Gesichtsnerven Nervus Facialis, Fehlinnervation des Musculus stapedius, oder auch Schädelverletzungen. Auch Veränderungen und funktionelle Blockaden der Halswirbelsäule können zu Ohrgeräuschen führen oder diese verstärken. Weiterhin kann Hyperakusis auch ein Vorzeichen von Migräne, bestimmten Epilesieformen, gelegentlich auch Anzeichen bei einer Schizophrenie, wie auch Nebenwirkung von Medikamenten sein. Hyperakusis tritt zudem häufig bei neurovegetativer Labilität sowie bei Angst- und Panikerkrankungen oder depressiven Erschöpfungsformen auf, wobei hier die Geräuschempfindlichkeit ein wichtiges Symptom sein kann. Zwar ist es biologisch durchaus sinnvoll bei äußerer Gefahr sehr gut zu hören. Wenn aber das Ausmass der körperlichen Reaktion inadäquat gegenüber der tatsächlichen Gefahr wird, stellt sich die akustische Überempfindlichkeit als eine negative Folge dar, die ihrerseite wieder eine Kette weiterer negativer Befindlichkeiten, wie auch eine Angst vor normalen Geräuschen verstärkt. Eine soziale Folge kann dabei auch Isolation sein, da sich die Betroffenen dann zunehmend vor geräuschbringenden Ereignissen zurückzuziehen suchen.
• Hyperakusis ist zudem sehr häufig mit andauernden Ohrgeräuschen, Tinnitus, kombiniert. Es ist bekannt, daß solche andauernden Ohrgeräusche, wie auch verschiedene Schwindelerscheinungen, meist auf Störungen oder Erkrankung der Organe und Kommunikationvorrichtungen des Innenohrs oder der Hörnerven beruhen. Solche dauerhaften Ohrgeräusche können dabei in nieder- oder hochfrequenten Formen auftreten. Niederfrequent sind insbesondere Störungen im Gehörgang und Mittelohr, hochfrequent vor allem Störungen des inneren Hörorgans. Diese anhaltenden Symptome belasten die Betroffenen erheblich und unter dem Einfluß permanenter Ohrgeräusche werden die Betroffenen dann oft reizbar und zusätzlich ängstlich, mit teils augeprägten psychosomatischen Problematiken Medizinisch behandlungsbedürftig wird die Hyperakusis, wenn sie mit subjektiv unangenehmen oder schreckhaften körperlichen und seelischen Reaktionen einhergehen, die meist mit Angst verbunden sind. Solcherart Reaktionen können beispielweise ein Erschrecken mit typischer Stress-Symptomatik wie Änderungen des Blutdrucks, Herzjagen, Schweißreaktion, Mundtrockenheit, Unruhe sein, weiterhin mit Schmerzempfindungen meist im Kopfbereich die häufig in den Ohrbereich projiziert sind, zudem oft mit Zunahme muskulärer Nackenspannung und Schreckreaktionen mit Wendungen von Kopf- und Körper die sich von dem auslösenden Reiz abwenden.
• Begünstigt wird Hyperakusis auch durch die in jetziger technischer Gegenwart zunehmende Vielfalt sowie Ballung an Geräuschen und Lärm, was zu einer Art chronischem akustischem Überforderungssyndrom führen kann. Dabei wird das Hörsystem oft überreizt und es finden sich nicht nur mehr organische Hörschäden sondern auch Geräuschemfindlichkeiten bei normaler Hörfunktion. Eine Ursache der Hyperakusis ist somit vermutlich hier auch eine zu gering entwickelte Fähigkeit des Hörsystems, einige dieser Störgeräusche geeignet auszublenden. Die physikalischen Möglichkeiten, sich gegen solche Reizüberflutung abzuschirmen, sind aber begrenzt, da das Ohr stets offen ist, auch im Schlaf. Da bekannt ist, daß zu wenig Geräusche eine Hyperakusis sogar noch verstärken können, sollte medizinisch hierbei auch nicht Abhilfe durch absolute Ruhe oder mechanische Ohrstöpsel geschaffen werden. Bei geringen Toleranzgrenzen sollten daher eher jederzeit nur leisere angenehme Geräusche in der Umgebung sein. In der Therapie werden sogar spezielle Geräuschgeneratoren zur konstanten Stimulierung eingesetzt, um damit dem Gehirn zu helfen, sich wieder an normale Geräusche im Alltag zu gewöhnen. Deren physikalisches Ziel ist es unbewusste Filter im Bereich der Hörbahn so wieder umzutrainieren.
• Bisher sind zur Hyperakusis weder spezifische pharmakologischen Vorbeugungsmassnahmen noch Therapien bekannt. Sofern eine andere organische Grundkrankheit nicht ermittelbar ist, werden allgemeine Maßnahmen praktiziert, solche wie Reizminderung und allgemeine pharmakologische Sedierung. Stress-Symptomatiken und Ängste führen meist ohnehin zur Einnahme chemischer Angstlöser, inbesondere von Tranquilizern. Doch werden anxiolytische Stoffe, meist Benzodiazepine, oft unregelmässig und auch in relativ hohen Dosierungen genommen. Ein dortiges Hauptproblem ist dann ein Entzugssyndrom nach Absetzen, das sich aus physischen und psychologischen Komponenten zusammensetzt. So finden sich dann dort häufig wieder, im Sinne eines Rebound-Effektes, Symptome der Perzeption bei denen Lichtüberempfindlichkeit, Geräuschüberempfindlichkeit und Gefühle der Unsicherheit, verschiedentlich auch Mukelspasmen, vorherrschen können (u.a. Lader, M., Eur. Neuropsychopharmacol. 4 (1994) 85). So ein Syndrom kann verschiedentlich schon im Rahmen der Dosisreduktion auftreten, meist aber nach Absetzen der Benzodiazepine. Schätzungsweise ca. 30% der Langzeitverbraucher leiden manchmal über Wochen daran.
• Zudem ist ein grundsätzlicher Nachteil der systemischen Therapie mit Psychopharmaka, deren Mangel an Kontrolle und oft erhebliche Nebenwirkungen. Dies liegt daran, daß die funktionellen Ziele von Psychopharmaka in speziellen Hirnstrukturen lokalisiert sind, die Pharmaka aber systemisch, als Tabletten oder Injektionen, verabreicht werden. Eine systemische Verabreichung beinhaltet jedoch eine vohergehende Verteilung der Stoffe im ganzen Körper und die sogenannte Blut-Hirn-Barriere ist für viele solcher Substanzen nur schwer durchlässig. Folglich erreichen dann oft nur geringe Anteile der verabreichten Dosen an Psychopharmka auch ihre angestrebten lokalen ZNS-Ziele.
• Zur Vorbeugung und Therapie von Symptomen der Hyperakusis wird daher hier erstmals eine topische pharmakologische Anwendung angeführt. Diese leitet sich u.a. aus anatomisch- funktionellen Betrachtungen der entsprechenden Nervenversorgung des Gehörs und deren Beeinflussbarkeit ab. Anatomisch gesehen laufen im Bereich des äusseren Gehörganges bis hin und einschliesslich des Trommelfells, sowie der entsprechenden Peripherie, verschiedene Nervenverbindungen zusammen. Diese korrespondieren zudem auch funktionell und anatomisch mit dem Innenohr, aber auch dein nasalen Apparat und der Mundhöhle. So erfolgt die nervale Versorgung von äusserer Ohrgegend und Gehörgang durch verschiedene Hirnnerven, insbesondere durch den Nervus auriculotemporalis, einen sensiblen Ast des Nervus Mandibularis (aus dem 5. Hirnnerven, Nervus trigeminus) mit Ästen für den äusseren Gehörgang, das Tommelfell und vordere Ohrmuschelteile. Ein Ast, der Nervus meatus acusticus externus, verbindet sich zudem mit dem Ramus auricularis des Nervus Vagus zu einer sensiblen Innervation des Tommelfells. Auch der Ramus auricularis internus aus dem Intermediusanteil des 7. Hirnnerven, dem Nervus facialis, innerviert Trommelfell und Gehörgang sensibel. Der Nervus tensoris tympani aus dem Nervus mandibularis innerviert hingegen motorisch den Musculus tensor tympani, der das Trommelfell spannt und eine Anpassung an Schallintensitäten bewirkt. Der M. tensor tympani bewirkt eine erhöhte Empfindlichkeit der Schallüberleitung, da er das Trommelfell nach innen zieht und hierbei den Steigbügel, aus der mit dein Trommelfelle direkt verbundenen knöchernen Schalleitungskette, in das Vorhofenster des Innenohrs drückt. Zudem bestehen einige vernetzte Querverbindungen aus dem zweiten Ast des Nervus Trigeminus, dem Nervus Maxillaris, der u.a. die Nasenschleimhaut innerviert, beispielweise über das Ganglion Pterygopalatinum zum Nervus Petrosus major, und von dort wieder zum Intermediusanteil des Nervus Facialis. Der Nervus Trigeminus, bzw. dessen Haupttganglion (Ganglion Gasseri) und dessen mit dem Ganglion Oticum verbundene Hauptäste spielen daher hier eine wesentliche integrative Rolle. Die direkten anatomisch-funktionellen Verbindungen zu dem dem 8. Hirnnerven, dem Innenohr-Hauptnerven Nervus vestibulocochlearis, erscheinen demgegenüber nicht so ausgeprägt vernetzt.
• Eine neurophysiologische Basis für eine topisch pharmakologische Intervention, ist zudem ein neuronales Konzept, das sich die Normalisierung einer Fehlfunktion primär sensibler peripherer Nervennetze als Ziel gesetzt hat. Hierbei wird eine neurale Irritation oder Überregung peripher afferenter Nerven als eine Form pathologischer Information angesehen, die dem zentralen Nervensystem in Form bestimmter Signalmuster zugeleitet wird Ein Unterbrechung solcher Information führt dementsprechend zu einer anderen Information des ZNS. Diese basiert u.a. auf klinischen Beobachtungen bei Schmerzphänomenen, z.B. Phantomschmerzen, daß lokalanästhetische Effekte von Natrium-Kanal-Blockern aus der Klasse der Lokalanästhetika in ihrem pharmakologischen Mechanismus eine Art „retrogrades brain-signaling" hervorzurufen scheinen. Sie bewirken daher durch ihren Effekt im Endergebnis eine Normalisierung pathologischer bioelektrischer Signalmuster, bzw. der neroonalen Aktionspotentiale, zum interpretierend verarbeitenden ZNS-Zentrum. Mittels peripherer neuraler Blockade wird somit die Transmission pathologischer Information von den irritierten, oder übererregt reagierenden, peripheren Nerven zu den informationsbewertenden ZNS Zentren blockiert. Signalmuster überregter, oder übererregt reagierender, neuraler peripherer Strukturen erreichen nicht mehr, oder in vermindertem Ausmass, die höheren ZNS Zentren. Dies vermeidet dann auf deren Seite wiederum inadäquate Rebounds, oder es führt solche Reaktionen nur noch in abgeschwächter Form herbei. Dieser Effekt ist gezielt topisch realisierbar.
• Chemisch-synthetische Amid- und Ester-Lokalanästhetika, beispielweise der Stoff Lidocain vom Amid-Typ, zeigen in Nervenfasern als pharmakologischen Wirkungsmechanismus eine Hemmung des schnellen Natrium-Ionen-Influx. Sie blockieren hierüber die Impulsleitung, was prinzipiell alle regionalen Nervenfasern betrifft. Die dünneren sensorischen Fasern sind aber, infolge ihrer Morphologie, empfindlicher als motorische Fasern. Daraus lassen sich auch dosismässig unterschiedliche Wirkeffekte differenzieren. Bekannt ist auch, daß sich bei intravenösen Injektionen von höheren Dosen Lidocain, wie auch bei einer Blockade des Ganglion Stellatum, positive, allerdings zeitlich begrenzte, Einflüsse auf beispielsweise Symptome des Morbus Meniere zeigen, der symptomatisch mit Tinnitus einhergeht. Eine syntemische Anwendung von Lokalanästhetika bleibt aber stets riskant für das Herz-Kreislauf System, und eine direkte Anwendung von Lokalanasthetika, beispielsweise am Innenohr ist technisch für Routineanwendungen ausgeschlossen. Zudem besteht hier auch die Gefahr erheblicher ototoxischer Effekte durch diese Stoffe.
• Über die synthetischen Lokalanästhetika des vorab geschilderten Wirkmechanismus hinaus, existieren aber auch andere Stoffe natürlichen Ursprungs, die ebenfalls Wirkungen mit einem lokalanästhetischen Charakter zeigen, verschiedentlich aber über andere Mechanismen. Hierzu gehören auch einige ätherische Öle. Beispielsweise beeinflusst Pfefferminzöl, das bisher vorwiegend bei Magen-Darm-Beschwerden, als Karminativum mit spasmolytischen Wirkung sowie als Cholagogum eingesetzt wurde, auch zentrale Schmerzbotenstoffe, z.B. Serotonin. Es setzt Schmerzempfindlichkeit und Schmerzreflexe herab und wird daher auch äußerlich als Öl zur Behandlung von Nerven- und Muskelschmerzen sowie bei Spannungskopfschmerz angewendet. In klinischen Studien fand sich sogar, dass ätherisches Pfefferminzöl, äußerlich angewendet auf Stirn und Schläfen, Kopfschmerzen vergleichbar lindert wie Aspirin oder Paracetamol. Im ätherischen Öl der Pfefferminzblätter ist die Hauptkomponente Menthol. Ansonsten sind u.a. Flavonoide, Terpene und wachsartige Substanzen enthalten. Die Anwendung von Pfefferminzöl auf der Haut bei Nerven- und Muskelschmerzen sowie Kopfschmerz beruht dabei vermutlich vorwiegend auf der thermischen Wirkung von Menthol, das einen Kältereiz ausübt und damit schmerzlindernd wirkt. Dies enspricht somit, im klinischen Sinne, im Endeffekt einem lokalanästhetischen Wirkprofil. Bekannt ist auch, daß pflanzliche Extrakte wie Pfefferminzöl taube Gefühle auf der Zunge verursachen, die funktionell dann eine Geschmacksminderung nach sich zieht. Neben Pfefferminzöl wird auch häufig Minzöl (von Mentha arvensis) verwandt. Es ist weitgehend mit Pfefferminzöl vergleichbar, hat aber im Vergleich zu Pfefferminzöl mehr Menthol.
• Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Symptomen einer Hyperakusis topisch pharmakologisch vorzubeugen oder diese zu therapieren.
• Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß topische Formulierungen mit lokalanästhetisch wirkenden Stoffen auf der intakten Haut des äusseren Gehörganges bis hin und einschliesslich des Trommelfells aufgebracht werden und die in ihnen enthaltenen Stoffe auf dieser Hautregion so freisetzen, daß sie auf die dortigen regionalen Nerven einwirken können.
• Um die Vorbeugung oder Therapie zu erweitern, wird in einer weiteren Ausbildung der Erfindung, als neues Anwendungsgebiet Hyperakusis kombiniert mit dauernden Ohrgeräuschen und/oder Schwindel einbezogen.
• Um die Wirksamkeit der Vorbeugung oder Therapie zu verbessern, sind in einer weiteren Ausbildung der Erfindung Lokalanästhetika vom Amid- oder Ester-Typ enthalten, insbesondere Lidocain, Tetracain, Bupivacain, Prilocain, Mepivacain, Chinchocain, Procain und Benzocain, wobei diese Stoffe in Konzentrationsbereichen von 0,5%–40% vorliegen.
• Um die Wirksamkeit der Vorbeugung oder Therapie zu verbessern, werden in einer weiteren Ausbildungen der Erfindung, in der eingesetzten topischen Formulierung lokalanästhetisch wirkende Stoffe kombiniert, wobei die Einzelstoffe in solchen Konzentrationen vorliegen, daß die Gesamtkonzentration beider Wirkstoffe nicht mehr als 40% beträgt.
• Um die Wirksamkeit der Vorbeugung oder Therapie zu verbessern, sind, in einer weiteren Ausbildungen der Erfindung, in der eingesetzten topischen Formulierung natürliche ätherische Öle, deren Bestandteile solche Effekte hervorrufen, die klinisch mit lokalanästhetischen Wirkungen vergleichbar sind, insbesondere solche mit Pfefferminzöl.
• Um die Wirksamkeit der Vorbeugung oder Therapie zu verbessern, sind, in in weiteren Ausbildungen der Erfindung, in der eingesetzten topischen Formulierung, die lokalanästhetisch wirkenden Stoffe mit steroidalen und nichtsteroidalen Anlagetika, inbesondere Phenazonen, Salicylaten, Ibuprofen, kombiniert.
• Um die Wirksamkeit der Vorbeugung oder Therapie zu verbessern, befinden sich, in weiteren Ausbildungen der Erfindung, die lokalanästhetisch wirkenden Stoffe in solchen pharmazeutischen Formulierungen die Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Gele, Salben oder Sprays sind.
• Die Vorteile der Erfindung liegen zum einen darin, daß eine pharmakologische Vorbeugung oder Therapie von Symptomatiken der Hyperakusis, wie auch von deren Kombination mit Tinnitus, bisher nicht existierte. Mit der Erfindung ist daher hier erstmals eine pharmakologische Intervention solcher klinisch stark belastender Symptomatiken gegeben. Ein weiterer Vorteil ist, daß es sich um eine nichtinvasive Massnahme handelt, die vom Verbraucher oder Patienten selbst ausgeführt werden kann und diesen auch nicht belastet.
• Die topische Anwendung zeigt im wesentlichen eine doppelte Wirkung. Zum einen dämpft die lokale Anwendung, unter anderem, die Innervation des Musculus tensor tympani, der das Trommelfell spannt und Anpassungen an Schallintensitäten bewirkt, und führt dadurch auch eine mechanisch verminderte Empfindlichkeit der Schallüberleitung herbei. Weiterhin unterbricht und reduziert sie auch retrograd die afferente Information peripherer überregter oder überreregt reagierender Nerven zu den höheren Zentren des spezifisch informationsverarbeitenden Zentralnervensystems, insbesondere von involvierten terminalen Trigeminsusästen, und vermindert damit inadäquate Rebounds mit neuen Reizungen. Daher stellt die Hyperakusis für die Klasse von Stoffen die lokalanästhetische Wirkungen erzeugen können auch eine neue medizinische Indikation dar, die bisher für diese nicht bekannt war. Im Prinzip kann dies bei bereits bestehenender Überempfindlichkeit als eine pharmakoloische Desensibilisierung gegenüber Schall angesehen werden, sowie zur Vorbeung im Prinzip als Funktion eines „pharmakologischen Ohrstöpsels". Daher ist diese Intervention auch bei Personen mit normaler Hörfunktion, die aber besonders lärmexponiert sind und damit der Gefahr der Auslösung einer Hyperakusis unterliegen, auch prophylaktisch anwendbar.
• Durch Konzentration der Stoffe direkt auf auslösende irritierende Stellen, kann gegenüber eine systemischen Therapie zudem weitgehend vermieden werden, daß unerwünschte systemische Nebenwirkungen auftreten, wie auch ein schnellerer Effekteintritt bewirkt werden. Daher ist diese Intervention auch besser kontrollierbar als eine systemische Therapie. Da der äussere Gerhörgang bis hin und einschlieslich des Trommelfells auch über gute kutane Resorptionskapazität verfügen, kann zudem mit nur geringen topischen Dosierungen vorgegangen werden. Systemische Gefährdung wird auch vermieden, da beispielweise chemisch-synthetische Lokalanästhetika bei der nur retardiert ablaufenden kutanen Absorption weit überwiegend metabolisiert werden, so dass auch keine systemischen Wirkspiegel auftreten.
• Ein praktisches Anwendungsbeispiel, ohne es auf dieses Beispiel beschränken zu wollen: Es erfolgt eine einmalige tägliche Applikation einer Dosis von 1 ml einer hochviskösen Lösung mit 4% Lidocain-Base, entsprechend 40 mg Lidocain pro ml, auf die intakte Haut des äusseren Gehörganges. Diese Dosis wird dabei tropfenweise und in seitlicher Ruhelage aus aus einer dosierbaren Flasche in den Gehörgang geträufelt. Die seitliche Lage wird anschliessend für ca. 5–10 Minuten beibehalten. Hiernach wird die gleiche Dosis in gleicher Vorgehensweise im anderen Ohr appliziert. Diese Anwendung wird bei therapeutischer Indikation über 3–7 Tage fortgeführt. Bei einer prophylaktischen Gabe erfolgt sie jeweils ca. 30–60 Minuten vor der erwarteten Exposition.

Claims (7)

1. Verfahren und Zusammensetzung einer pharmakologischen Vorbeugung und Therapie der Symptome von Hyperakusis, dadurch gekennzeichnet, daß topische Formulierungen mit lokalanästhetisch wirkenden Stoffen auf der intakten Haut des äusseren Gehörganges bis hin und einschliesslich des Trommelfells aufgebracht werden und die enthaltenen Stoffe auf dieser Hautregion so freigesetzt werden, daß sie auf die dortigen regionalen Nerven einwirken können.
2. Methode und Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als neue medizinische Indikation auch Hyperakusis kombiniert mit dauernden Ohrgeräusche und/oder Schwindel einbezogen ist.
3. Verfahren und Zusammensetzung nach vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß in der topischen Formulierung Lokalanästhetika vom Amid- oder Ester-Typ enthalten, sind, insbesondere Lidocain, Tetracain, Bupivacain, Prilocain, Mepivacain, Chinchocain, Procain und Benzocain, wobei diese Stoffe in Konzentrationsbereichen von 0,5%–40% vorliegen.
4. Verfahren und Zusammensetzung nach vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß in der topischen Formulierung zwei lokalanästhetisch wirkende Stoffe kombiniert werden, wobei die Einzelstoffe in solchen Konzentrationen vorliegen, daß die Gesamtkonzentration beider Wirkstoffe nicht mehr als 40% beträgt.
5. Verfahren und Zusammensetzung nach vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß in der eingesetzten topischen Formulierung natürliche ätherische Öle verwandt werden, deren Bestandteile solche pharmakologischen Effekte hervorrufen, die klinisch mit lokalanästhetischen Wirkungen vergleichbar sind, insbesondere solche mit Pfefferminzöl.
6. Verfahren und Zusammensetzung nach vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß in der eingesetzten topischen Formulierung die lokalanästhetisch wirkenden Stoffe mit steroidalen oder nichtsteroidalen Anlagetika, insbesondere Phenazonen, Salicylaten, Paracetamol, Ibuprofen kombiniert sind.
7. Verfahren und Zusammensetzung nach vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß die lokalanästhetisch wirkenden Stoffe in solchen pharmazeutischen Formulierungen enthalten sind, die als Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Gele, Salben oder Sprays verwendet werden.