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DE10319592A1 - Behandlung von diabetischer Retinopathie mit Angiotensin II-Rezeptorblockern - Google Patents

Behandlung von diabetischer Retinopathie mit Angiotensin II-Rezeptorblockern Download PDF

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DE10319592A1
DE10319592A1 DE10319592A DE10319592A DE10319592A1 DE 10319592 A1 DE10319592 A1 DE 10319592A1 DE 10319592 A DE10319592 A DE 10319592A DE 10319592 A DE10319592 A DE 10319592A DE 10319592 A1 DE10319592 A1 DE 10319592A1
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diabetes
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diabetic retinopathy
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Sho-Ichi Yamagishi
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Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Die Erfindung betrifft das Gebiet von Inhibitoren in Form von Angiotensin II-Rezeptorblockern und spricht insbesondere deren Verwendung in Diabetes an, um die Entwicklung oder das Fortschreiten von mikrovaskulärer Krankheit (d. h. Krankheit, welche die kleinen Blutgefäße betrifft), welche die Augen (diabetische Retinopathie) und Nieren (diabetische Nephropathie) beeinträchtigen, zu verhüten.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet von Inhibitoren in Form von Angiotensin II-Rezeptorblockern und spricht insbesondere deren Verwendung bei Diabetes an, um die Entwicklung und das Fortschreiten von mikrovaskulärer Krankheit (das heißt Krankheit, die kleine Blutgefäße betrifft), welche die Augen (diabetische Retinopathie) und Nieren (diabetische Nephropathie) angreift, zu verhüten.
  • Diabetes ist eine Erkrankung, bei der der Körper unfähig ist, Kohlenhydrate (z.B. Nahrungsmittelstärken, Zucker, Cellulose) korrekt zu metabolisieren. Diese Krankheit ist durch übermäßige Mengen an Zucker im Blut (Hyperglycämie) und Urin, eine unzureichende Erzeugung und/oder Verwendung von Insulin und durch Durst, Hunger und Gewichtsverlust gekennzeichnet. Diabetes beeinträchtigt etwa 2 % der Bevölkerung. Von diesen sind 10–15 % Insulin-abhängige (Typ 1) Diabetiker und der Rest nicht Insulin-abhängige (Typ 2) Diabetiker.
  • Retinopathie ist eine Schädigung der Retina, die durch mikrovaskuläre Veränderungen verursacht wird. Diabetische Retinopathie ist eine spezielle mikrovaskuläre Komplikation sowohl von Typ 1- als auch von Typ 2-Diabetes. Die Prävalenz von Retinopathie ist stark mit der Dauer von Diabetes verknüpft. Nach 20 Jahren Diabetes weisen nahezu alle Patienten mit Typ 1-Diabetes und über 60 % der Patienten mit Typ 2-Diabetes ein gewisses Maß an Retinopathie auf. Ein Diabetiker hat ein 25-fach größeres Risiko, blind zu werden, als eine Person in der allgemeinen Bevölkerung. Es wurde gefunden, daß bis zu einem Fünftel der Diabetiker mit neuer Diagnose etwas Retinopathie aufweisen. Zusätzlich entwickelt sich eine Retinopathie früher und ist schwerer bei Diabetikern mit erhöhten systolischen Blutdruckwerten. Im Durchschnitt enthüllt eine sorgfältige Augenüberprüfung milde Retinaabnormalitäten etwa sieben Jahre nach Beginn von Diabetes, aber der Schaden, welcher die Sicht bedroht, tritt üblicherweise erst viel später auf. Diabetische Retinopathie ist in vielen Ländern die häufigste Ursache von Erblindung der Bevölkerung im arbeitsfähigen Alter.
  • In den frühen Phasen der Retinopathie erzeugt die Schwächung der kleinen Blutgefäße in der Retina Wülste in den Gefäßen (Mikroaneurysmen) und ein Austreten von Flüssigkeit (Exsudate) und Blut (Hämorrhagien). Proliferierende Retinopathie, ein späteres Stadium der Krankheit, beinhaltet das Wachstum von fragilen neuen Blutgefäßen auf der Retina und in den Glaskörper hinein, einer Gelee-artigen Substanz innerhalb des Augapfels. Diese Gefäße können reißen und Blut in den Glaskörper freisetzen, was eine verschwommene Sicht oder temporäre Erblindung verursacht. Das Narbengewebe, das sich anschließend entwickeln kann, kann an der Retina ziehen und eine Retinaablösung verursachen, was zu permanentem Sichtverlust führen kann. Eine Makulaödem-Schwellung aufgrund von Flüssigkeit, die sich um die Macula herum ansammelt, den Teil der Retina, der für eine feine Sicht am kritischsten ist, kann ebenfalls auftreten. Wenn die proliferative Retinopathie unbehandelt bleibt, werden etwa die Hälfte derjenigen, welche sie haben, innerhalb von fünf Jahren blind, im Vergleich zu lediglich 5 % von denjenigen, die eine Behandlung erhalten.
  • Der Zustand kann mit Laserphotokoagulation behandelt werden, wenn er früh entdeckt wird. Zusätzlich hat die Verringerung der Hyperglycämie zu jedem Zeitpunkt im Verlauf von Diabetes eine signifikante Verringerung des Langzeit-Auftretens und des Fortschreitens von Retinopathie und der Entwicklung von Sichtverlust zum Ergebnis. In der EUCLID-Studie verringerte der Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE-)Inhibitor Lisinopril das Risiko des Fortschreitens von Retinopathie um etwa 50 % und verringerte auch signifikant das Risiko des Fortschreitens von proliferativer Retinopathie. Jedoch war in der EUCLID-Studie Retinopathie kein primärer Endpunkt, und die Studie wurde für Ergebnisse, die mit dem Auge in Beziehung stehen, nicht hinreichend betrieben. Die Verhütung der Entwicklung oder des Fortschreitens hat das Potential, die Sicht mit relativ geringen Kosten zu retten, verglichen mit den Kosten, die mit einem Sichtverlust verbunden sind. Demgemäß ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, weitere Mittel bereitzustellen, die zur Verhütung der Entwicklung oder des Fortschreitens von diabetischer Retinopathie beitragen.
  • Nephropathie ist die Beeinträchtigung der Nieren. Diabetische Nephropathie ist eine spezielle mikrovaskuläre Komplikation sowohl von Typ 1- als auch von Typ 2-Diabetes. Typ-1-Diabetes führt mit größerer Wahrscheinlichkeit zu dem Endstadium von Nephropathie, das als Endstadium-Nierenerkrankung [end-stage renal disease (ESRD)] bezeichnet wird. Es gibt fünf Stadien der diabetischen Nephropathie, das fünfte Stadium ist ESRD. Das Fortschreiten von einem Stadium zum nächsten kann viele Jahre dauern, wobei 23 Jahre die durchschnittliche Zeitspanne ist, um das Stadium fünf zu erreichen. Diabetes ist die häufigste Ursache von ESRD, wobei er für mehr als 40 % der Fälle in den USA verantwortlich ist.
  • Die Behandlung von diabetischer Nephropathie versucht, das Fortschreiten der Erkrankung zu beherrschen und zu verlangsamen. Eine aggressive Blutdruckregulierung ist der bei weitem wichtigste Faktor beim Schutz der Nierenfunktion. Es wird die Ansicht vertreten, daß Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren für den besten Schutz für die Nieren sorgen. Gemäß der RENAAL-Studie (Brenner et al., The New England Journal of Medicine 345: 861–869, 2001) könnte der Angiotensin II-Rezeptorblocker Losartan einen ähnlichen Schutz bieten, aber es sind Bedenken sowohl bezüglich der Patientenpopulation als auch den Ergebnismessungen erhoben worden. Aufgrund dieser methodischen Fehler und der unvollständigen Daten in der Studie bleibt die Frage der Wirksamkeit und Sicherheit dieser Behandlung bei diabetischer Nephropathie unbeantwortet (Fisman et al, Cardiovascular Diabetology 1: 2, 2002). Aus den Daten der ähnlichen IDNT-Studie (Lewis et al., The New England Journal of Medicine 345: 851–860, 2001) wurde geschlossen, daß der Angiotensin II-Rezeptorblocker Irbesartan beim Schutz gegen das Fortschreiten von Nephropathie aufgrund von Typ 2-Diabetes wirksam ist. Die Verhütung der Entwicklung oder des Fortschreitens des Zustandes weist aber das Potential auf, die Nierenfunktion zu retten. Demgemäß ist es ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, weitere Mittel bereitzustellen, die zu der Verhütung der Entwicklung oder des Fortschreitens von diabetischer Nephropathie beitragen.
  • Angiotensin II spielt eine große Rolle in der Pathophysiologie, insbesondere als das potenteste blutdruckerhöhende Mittel bei Menschen. Angiotensin II-Rezeptorblocker, insbesondere Blocker des Typ 1-Rezeptors, werden verwendet, um erhöhten Blutdruck und dekompensierte Herzinsuffizienz bei einem Säuger zu behandeln. Beispiele für Angiotensin II-Rezeptorblocker (auch als Angiotensin II-Antagonisten bezeichnet) sind in der EP-A-253310 , EP-A-323841 , EP-A-324377 , EP-A-420237 , EP-A-43983 , EP-A-459136 , EP-A-475206 , EP-A-502314 , EP-A-504888 , EP-A-514198 , WO 91/14679, WO 93/20816, US 4,355,040 und US 4,880,804 beschrieben. Spezielle Angiotensin II-Rezeptorblocker sind Sartane, wie Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Tasosartan, Telmisartan oder Valsartan.
  • Das andauernde Diabetic Retinopathy Candesartan Trials-(DIRECT)-Programm ist eingerichtet worden, um zu bestimmen, ob eine AT1-Rezeptorblockade mit Candesartan das Auftreten und das Fortschreiten von diabetischer Retinopathie verhüten kann. An diesem Programm sind normotensive oder behandelte hypertensive Individuen beteiligt, und es wird das Potential eines AT1-Rezeptorblockers zum Schutz gegen die pathologischen Veränderungen im Auge in der Folge von Diabetes beurteilen (Sjølie und Chaturvedi, Journal of Human Hypertension (August 2002) 16 Suppl., Seiten 42–46).
  • Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird die Auswirkung von Angiotensin II-Rezeptorblockern auf die Entwicklung oder das Fortschreiten von Retinopathie in einem Zellkultursystem unter Vermeidung umfangreicher klinischer Versuche bestimmt. Das System gestattet die Bestimmung, ob ein gewählter oder potentieller Angiotensin II-Inhibitor bei der Verhütung der Entwicklung und des Fortschreitens von Retinopathie wirksam ist.
  • Die Gefäße des Mikrogefäßsystems sind aus lediglich zwei Arten von Zellen, Endothelzellen und Perizyten, zusammengesetzt. Perizyten regulieren das Wachstum von co-kultivierten Endothelzellen und nehmen eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der mikrovaskulären Homöostase ein. Beispielsweise konservieren sie die Fähigkeit von co-kultivierten Endothelzellen, Prostacyclin zu erzeugen, und schützen sie gegen Lipidperoxid-induzierte Verletzung. Ein Perizytenverlust und eine Perizytendysfunktion sind charakteristische histopathologische Kennzeichen, die in der frühen Phase der diabetischen Retinopathie beobachtet werden.
  • Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung gestattet die Durchmusterung von Angiotensin II-Rezeptorblockern und insbesondere von Angiotensin II-Rezeptorblockern, welche die Entwicklung oder das Fortschreiten von diabetischer Retinopathie oder Nephropathie verhüten. Es umfaßt
    • (a) die Behandlung von Perizyten-Gewebekulturzellen mit oder ohne Angiotensin II in Anwesenheit oder Abwesenheit einer potentiellen Angiotensin II-Rezeptorblocker-Verbindung,
    • (b) das Messen der Menge der intrazellulär erzeugten reaktiven Sauerstoffspezies und
    • (c) die Identifizierung der Verbindungen, welche die intrazelluläre Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies inhibieren, die durch die Anwesenheit von Angiotensin II in dem Kulturmedium induziert wird.
  • Das verwendete Zellkultursystem beruht auf Perizyten, die aus Säugerretina isoliert sind, wie Rinderretina. Die Zellen werden in kommerziell erhältlichen Zellkulturmedien, wie Dulbecco's Eagle-Medium, gehalten, welche gewöhnlich mit fötalem Rinderserum ergänzt sind. Der Ausdruck reaktive Sauerstoffspezies umfaßt Moleküle wie Wasserstoffperoxid, Ionen wie Hypochloritionen, Radikale, wie das Hydroxylradikal, welches das reaktivste von diesen allen ist, und das Superoxidanion, das sowohl ein Ion als auch ein Radikal ist. Ein wichtiger Aspekt des Verfahrens ist der Befund, daß die intrazelluläre Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies in Perizyten auf Dosis-abhängige Weise nach Behandlung der Kulturzellen mit Angiotensin II zunimmt. Gleichzeitig ist die DNA-Synthese, wie durch Einbau von [3H]-Thymidin in Perizyten gemessen, verringert, wohingegen mRNAs für den vaskulären Permeabilitätsfaktor (VEGF), ein für Endothelzellen spezifisches Mitogen, das an der Pathogenese von proliferativer diabetischer Retinopathie beteiligt ist, und den Plättchenwachstumsfaktor-B (PDGF-B), ein potentes Mitogen und chemotaktischer Faktor für mikrovaskuläre Endothelzellen und Gliazellen in der Retina, erhöht sind.
  • Angiotensin II ist ein Auslöser von hohem Blutdruck, der als Hauptrisikofaktor bei diabetischer Retinopathie und Nephropathie bekannt ist. Reaktive Sauerstoffspezies beschädigen andere Moleküle und demgemäß die Zellstrukturen, von denen sie ein Teil sind. Im allgemeinen verwenden Zellen eine Vielfalt von Abwehrmechanismen gegen die schädlichen Auswirkungen von reaktiven Sauerstoffspezies, einschließlich kleiner Moleküle mit antioxidativen Eigenschaften, wie alpha-Tocopherol (Vitamin E), Harnsäure und Vitamin C oder die beiden Enzyme Superoxiddismutase und Catalase. Die Zugabe von zusätzlichen Mengen an Antioxidantien, wie N-Acetylcystein (NAC), während der Behandlung von Perizyten mit Angiotensin II kehrt die Zunahme der Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies um, welche durch die Anwesenheit von Angiotensin II induziert wird.
  • Aufgrund dieser Befunde verhindern Verbindungen, die keine antioxidativen Eigenschaften aufweisen, die Entwicklung oder das Fortschreiten von diabetischer Retinopathie oder Nephropathie, falls sie in der Lage sind, die intrazelluläre Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies, die durch die Anwesenheit von Angiotensin II in dem Zellkulturmedium induziert wird, in Perizyten-Zellkulturen zu inhibieren. Demgemäß können Verbindungen durchmustert werden, indem man Perizyten 1–48 Stunden, vorzugsweise 24 Stunden, mit oder ohne Angiotensin II in Anwesenheit oder Abwesenheit einer derartigen Verbindung behandelt. Nach der Behandlung wird die Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies gemessen. Unter Verwendung dieses Durchmusterungsverfahrens wurde gefunden, daß Angiotensin II-Rezeptorblocker, wie Telmisartan, in Perizyten-Zellkulturen die Erhöhung der Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies, die durch Angiotensin II induziert wird, inhibieren, wohingegen die Behandlung mit dem Rezeptorblocker allein die Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies nicht beeinflußte. Demgemäß trägt die Aktivierung der Angiotensin II-Rezeptor-Signalisierung in Perizyten zu der Pathogenese von diabetischer mikrovaskulärer Krankheit bei, und die Antagonisierung von Angiotensin II mit Verbindungen, wie Telmisartan, verhütet die Entwicklung oder das Fortschreiten von Krankheiten wie diabetischer Retinopathie, indem der Perizytenverlust und die Perizytendysfunktion abgeschwächt werden.
  • Als Folge dieser Ergebnisse lehrt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Verhütung der Entwicklung oder des Fortschreitens von mikrovaskulärer Krankheit aufgrund von Diabetes, wie diabetischer Retinopathie oder Nephropathie, welches umfaßt, daß man einem Individuum, das einen solchen benötigt, eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Angiotensin II-Rezeptorblockers verabreicht. Die Angiotensin II-Rezeptorblocker können für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden, um die Entwicklung oder das Fortschreiten von mikrovaskulärer Krankheit aufgrund von Diabetes in einem Individuum, das einen solchen benötigt, zu verhüten.
  • Bevorzugte Beispiele für Angiotensin II-Rezeptorblocker sind Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan oder Valsartan, aber es kann jeder Rezeptorblocker verwendet werden, der in der Lage ist, in Perizyten-Zellkulturen die Erhöhung der Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies, die durch Angiotensin II induziert wird, zu inhibieren. Individuen, von denen man der Ansicht ist, daß sie eine solche Behandlung benötigen, leiden an einem oder mehreren Risikofaktoren für diabetische Retinopathie. Beispiele für derartige Risikofaktoren sind Diabetes, erhöhte Blutglucosespiegel, Proteinurie, erhöhter Blutharnstoffstickstoff, erhöhtes Blutkreatinin, Mikroalbuminurie oder systemischer Bluthochdruck.
  • Die verwendete Menge an Rezeptorblocker hängt von dem tatsächlichen aktiven Bestandteil ab und entspricht gewöhnlich der Menge, die verwendet wird, um Bluthochdruck zu behandeln. Die aktiven Verbindungen können oral, bukkal, parenteral, durch Inhalationsspray, rektal oder topisch verabreicht werden, wobei die orale Verabreichung bevorzugt ist. Die parenterale Verabreichung kann subkutane, intravenöse, intramuskuläre und intrasternale Injektionen und Infusionstechniken einschließen.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhütung der Entwicklung oder des Fortschreitens von diabetischer Retinopathie, die eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Angiotensin II-Rezeptorblockers umfaßt, hängt hauptsächlich von der Verabreichungsweise ab. Die Dosierungsbereiche schließen 0,5 bis 500 mg/kg p.o., vorzugsweise 2 bis 80 mg/kg p.o. und 3 mg/kg i.v. ein.
  • Die aktiven Verbindungen können in einer großen Vielfalt von verschiedenen Dosierungsformen oral verabreicht werden, d.h. sie können mit vielfältigen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Trochisken, Pastillen, harten Bonbons, Pulvern, Sprays, wäßrigen Suspensionen, Elixieren, Sirupen und dergleichen formuliert werden. Derartige Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel usw. ein. Darüber hinaus können derartige orale pharmazeutische Formulierungen mittels einer Vielfalt von Mitteln der Art, die üblicherweise für derartige Zwecke verwendet wird, geeignet gesüßt und/oder mit Geschmacksstoffen versehen werden. Im allgemeinen liegen die Verbindungen dieser Erfindung in derartigen oralen Dosierungsformen bei Konzentrationen im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% der Gesamt-Zusammensetzung in Mengen vor, die ausreichend sind, um die gewünschten Einheitsdosierungen bereitzustellen. Andere geeignete Dosierungsformen für die Verbindungen dieser Erfindung schließen Formulierungen und Vorrichtungen mit gesteuerter Freisetzung ein, die dem Fachmann wohlbekannt sind.
  • Für die Zwecke der oralen Verabreichung können Tabletten verwendet werden, die verschiedene Hilfsstoffe, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zerfallsmitteln, wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, Algininsäure und gewissem komplexem Silicat, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, enthalten. Zusätzlich können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum oder Zusammensetzungen ähnlicher Art, ebenfalls als Füllstoffe in gefüllten Weich- und Hartgelatinekapseln verwendet werden; einschließlich Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycolen mit hohem Molekulargewicht. Wenn wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht werden, kann der wesentliche aktive Bestandteil darin mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, farbigem Material oder Farbstoffen und, falls gewünscht, emulgierenden Mitteln und/oder Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen derselben vereinigt werden.
  • Für die Zwecke der parenteralen Verabreichung können Lösungen der Verbindung in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol sowie sterile wäßrige Lösungen der entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze verwendet werden. Derartige wäßrige Lösungen sollten, falls erforderlich, geeignet gepuffert und das flüssige Verdünnungsmittel mit ausreichend Kochsalz oder Glucose isoton gemacht werden. Diese speziellen wäßrigen Lösungen sind insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. In diesem Zusammenhang werden die verwendeten sterilen wäßrigen Medien leicht durch Standardtechniken erhalten, die dem Fachmann bekannt sind. Beispielsweise wird gewöhnlich destilliertes Wasser als flüssiges Verdünnungsmittel verwendet, und das Endpräparat wird durch ein geeignetes Bakterienfilter, wie ein gesintertes Glasfilter oder eine Diatomeenerde oder ein unglasiertes Porzellanfilter geleitet. Bevorzugte Filter dieses Typs schließen den Berkefeld-, den Chamberland- und den Asbestscheiben-Metall-Seitz-Filter ein, wobei die Flüssigkeit mit Hilfe einer Saugpumpe in einen sterilen Behälter gesaugt wird. Während der ganzen Präparation dieser injizierbaren Lösungen sollten die erforderlichen Schritte vorgenommen werden, um sicherzustellen, daß die Endprodukte in sterilem Zustand erhalten werden. Für die Zwecke der transdermalen Verabreichung kann die Dosierungsform der speziellen Verbindung oder Verbindungen beispielsweise Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, geschwindigkeitsbeschränkende Formulierungen mit verzögerter Freisetzung und Vorrichtungen dafür einschließen. Derartige Dosierungsformen umfassen die spezielle(n) Verbindung oder Verbindungen und können Ethanol, Wasser, Penetrationsverstärker und inerte Träger, wie Gel-erzeugende Materialien, Mineralöl, emulgierende Mittel, Benzylalkohol und dergleichen einschließen.
  • Angiotensin II-Rezeptorblocker können mit einer täglichen Dosierung von 10 mg (oder 0,143 mg/kg, bezogen auf eine Person von 70 kg) bis 500 mg (7,143 mg/kg) oral und mit etwa 20 mg (0,286 mg/kg) parenteral, vorzugsweise mit 20 mg (0,286 mg/kg) bis 100 mg (1,429 mg/kg) oral verabreicht werden. Besonders bevorzugt ist eine orale tägliche Dosierung von 40 mg (0,571 mg/kg) bis 80 mg (1,143 mg/kg) oder speziell etwa 80 mg (1,143 mg/kg).
  • Es sind bereits mehrere Angiotensin II-Rezeptorblocker auf dem Markt und können für die Verabreichung verwendet werden, z.B. Approvel®, Atacand®, Blopress®, Cozaar®, Diovan®, Karvea®, Lortaan®, Lorzaar®, Losaprex®, Micardis®, Neo-Lotan® oder Oscaar® und Teveten®.
  • Beispiele
  • Alle Werte wurden als Mittelwert ± Standardfehler (SE) dargestellt. Die statistische Signifikanz wurde unter Verwendung des Student's-t-Tests für einen gepaarten Vergleich bewertet; P < 0,05 wurde als signifikant angesehen.
  • Beispiel 1 – Messung von reaktiven Sauerstoffspezies in Perizyten
  • Perizyten wurden aus Rinderretina isoliert und in Dubecco's Eagle-Medium gehalten, das mit 20 % fötalem Rinderserum (FBS) ergänzt war, wie in Yamagishi et al., Circulation 87: 1969, 1993 beschrieben.
  • Die Angiotensin II-Behandlung wurde in Medium durchgeführt, das 2 % FBS enthielt. Perizyten wurden mit oder ohne 10–7 oder 10–6 M Angiotensin II in Anwesenheit oder Abwesenheit von 10–7 M Telmisartan über 24 Stunden behandelt. Dann wurde unter Verwendung der fluoreszierenden Sonde CM- H2DCFDA (Molecular Probes Inc., Eugene, OR) die intrazelluläre Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies erfaßt, wie in Yamagishi et al., A J Biol Chem 276: 25096, 2001 beschrieben.
  • Angiotensin II erhöhte die intrazelluläre Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies auf Dosis-abhängige Weise. 10–6 M Angiotensin II hatte eine Zunahme um etwa das 1,3-fache zur Folge. Es wurde gefunden, daß Telmisartan vollständig die Angiotensin II-induzierte Zunahme der Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies in Perizyten inhibierte, während sich Telmisartan allein nicht auf die Erzeugung auswirkte.
  • Beispiel 2 – Messung des [3H]-Thymidin-Einbaus in Perizyten
  • Perizyten wurden mit oder ohne 10–7 M Angiotensin in Anwesenheit oder Abwesenheit von 1 mM N-Acetylcystein (NAC) über 24 Stunden behandelt, und dann wurde der [3H]-Thymidin-Einbau in die Zellen bestimmt, wie in Yamagishi et al., FEBS Lett 384: 103, 1996 beschrieben. Angiotensin II inhibierte die DNA-Synthese in Perizyten signifikant. NAC verhinderte signifikant die Angiotensin II-induzierte Abnahme der DNA-Synthese in Perizyten.
  • Beispiel 3 – Quantitative Reverse-Transcriptions-PCR von VEGF-mRNA
  • Die Sequenzen und Primer zum Nachweis von VEGF- und β-Actin-mRNAs sind in Yamagishi et al., J Biol Chem 272: 8723, 1997 beschrieben.
  • Poly(A)+ RNAs wurden aus Zellen isoliert, die 4 Stunden lang mit oder ohne 10–7 M Angiotensin II in Anwesenheit oder Abwesenheit von 10–7 M Telmisartan oder 1 mM NAC behandelt worden waren, und durch quantitative Reverse-Transcriptions-PCR (RT-PCR) analysiert, wie in Yamagishi et al., Diabetologia 41: 1435, 1998 beschrieben. Die Mengen an poly(A)+ RNA-Matrizen (etwa 30 ng) und Zellzykluszahlen für die Amplifikation (28 Zyklen für das VEGF-Gen und 22 Zyklen für das β-Actin-Gen) wurden in quantitativen Bereichen gewählt, in denen die Reaktionen linear vonstatten gehen, was durch Auftragen von Signalintensitäten als Funktion der Matrizenmengen und der Zellzykluszahlen bestimmt worden war, wie in Yamagishi et al., J Biol Chem 277: 20309, 2002 beschrieben.
  • Es wurde berichtet, daß es fünf alternativ gespleißte Produkte aus dem einzigen VEGF-Gen gibt. Sie werden als VEGF121, VEGF1 45, VEGF1 65, VEGF189 und VEGF206 bezeichnet. Da eine Northern-Blot-Analyse diese fünf mRNA-Produkte nicht klar unterscheiden kann, verwendeten wir eine empfindlichere halbquantitative RT-PCR-Technik, wie in Okamoto et al., FASEB J 16: 1928, 2002 beschrieben. In diesen Experimenten werden cDNA-Produkte mit einer Länge von 486 und 618 Basenpaaren aus mRNAs für VEGF12 1 bzw. VEGF1 65 amplifiziert. Angiotensin II reguliert diese sekretorischen Formen von VEGF-mRNA-Konzentrationen in Perizyten herauf. Die VEGF-mRNA-Konzentration war bei Einwirkung von 10–7M Angiotensin II etwa 1,5 mal höher als die Basalkonzentration. Es wurde gefunden, daß Telmisartan und NAC vollständig die Angiotensin II-induzierte Heraufregulierung von VEGF-mRNA-Konzentrationen in Perizyten inhibierten.
  • Beispiel 4 – Molekulares Klonieren von partiellen Rinder-PDGF-B-cDNAs
  • Partielle cDNAs für Rinder-PDGF-B wurden unter Verwendung von Primersequenzen kloniert, die aus den konservierten Aminosäure-Sequenzen GELESL und NNRNVQ in Human- und Schaf-PDGF-B entworfen wurden. Die stromaufseitigen und stromabseitigen Primer waren 5'-GGCGAGCTGGAGAGCTT-3' bzw. 5'-CTGCACGTTGCGGTTGT-3'. Ein RT-PCR-Produkt mit 213 Basenpaaren wurde aus 30 ng Rinderretina-Perizyten-poly(A)+-RNA amplifiziert und unter Verwendung des pGEM-T Easy Vektor System gemäß den Anweisungen des Herstellers (Promega, Madison, WI, USA) kloniert. Die klonierten PCR-Produkte wurden durch das Kettenterminationsverfahren gemäß den Anweisungen des Herstellers (DNA Sequencing Kit, Applied Biosystems, Foster, CA, USA) sequenziert. Die klonierten Rinder-cDNA-Fragmente zeigten eine starke Sequenzähnlichkeit mit Human- und Schaf-PDGF-B. Die Nukleotid- Identitäten waren 91 % und 94 %, die Aminosäure-Identitäten 91 und 96 % bezüglich Human- bzw. Schaf-PDGF-B.
  • Beispiel 5 – Quantitative Reverse-Transcriptions-PCR von PDGF-B-mRNA
  • Um die Auswirkungen von Angiotensin II auf die PDGF-B-Genexpression in kultivierten Retina-Perizyten zu untersuchen, wurden poly(A)+RNAs aus Zellen isoliert, die mit oder ohne 10–7 M Angiotensin II in Anwesenheit oder Abwesenheit von 10–7 M Telmisartan oder 1 mM NAC 4 Stunden lang behandelt worden waren, und durch RT-PCR analysiert, wie in Yamagishi et al., Kidney Int 63: 464, 2003 beschrieben. Die Mengen an poly(A)+RNA-Templaten (etwa 30 ng) und die Zellzykluszahlen für die Amplifikation (28 Zyklen für das PDGF-B-Gen und 22 Zyklen für das β-Actin-Gen) wurden in quantitativen Bereichen gewählt, in denen die Reaktionen linear vonstatten gehen, was durch Auftragen von Signalintensitäten als Funktionen der Templatmengen und Zellzyklenzahlen bestimmt worden ist, wie in Yamagishi et al., J Biol Chem 277: 20309, 2002 beschrieben. Die Sequenzen der Primer zum Nachweis von Rinder-β-Actin-mRNAs waren dieselben, wie in Okamoto et al., FASEB J 16: 1928, 2002 beschrieben.
  • PDGF-B ist mit vaskulären proliferativen Retinopathien in Verbindung gebracht worden, und es wurde gezeigt, daß hemizygote Rhodopsin-Promotor/PDGF-B-transgene Mäuse eine Proliferation von vaskulären Zellen, Gliazellen und Retina-Pigment-Epithelzellen zeigen, was eine Retinaablösung zur Folge hat. In dem vorliegenden Experiment wurde gefunden, daß Angiotensin II signifikant die PDGF-B-mRNA-Konzentrationen in Perizyten heraufreguliert. Nach Einwirkung von 10–7 M Angiotensin II war die PDGF-B-mRNA-Menge etwa 5 mal höher als die Basalkonzentration. Es wurde gefunden, daß Telmisartan oder NAC signifikant die Angiotensin II-induzierte Heraufregulierung von PDGF-mRNA-Konzentrationen inhibiert. Daraus wird geschlossen, daß eine Angiotensin II-Typ 1-Rezeptorwechselwirkung an der Pathogenese der Retinaablösung bei proliferativer diabetischer Retinopathie durch die Überexpression von PDGF-B beteiligt ist und daß eine Antagonisierung der Angiotensin II-Wirkung durch Angiotensin II- Rezeptorblocker das Fortschreiten der diabetischen Retinopathie durch Abschwächung der PDGF-B-Expression in vivo verzögert oder sogar verhindert.

Claims (11)

  1. Verfahren zur Verhütung der Entwicklung oder des Fortschreitens von mikrovaskulärer Krankheit aufgrund von Diabetes, umfassend die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines Angiotensin II-Rezeptorblockers an ein Individuum, das diesen benötigt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, in dem der Angiotensin II-Rezeptorblocker ein Rezeptorblocker ist, der in einer Perizytenzellkultur die intrazelluläre Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies inhibiert, welche durch die Anwesenheit von Angiotensin II in dem Kulturmedium induziert wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, in dem der Angiotensin II-Rezeptorblocker aus Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan oder Valsartan ausgewählt ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, welches die Entwicklung oder das Fortschreiten von diabetischer Retinopathie verhütet.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Individuum an einem oder mehreren der Risikofaktoren Diabetes, erhöhter Blutglucosespiegel, Proteinurie, erhöhter Blutharnstoffstickstoff, erhöhtes Blutkreatinin, Mikroalbuminurie oder systemischer Bluthochdruck leidet.
  6. Verfahren zur Durchmusterung auf Angiotensin II-Rezeptorblocker, welche die Entwicklung oder das Fortschreiten von mikrovaskulärer Krankheit aufgrund von Diabetes verhindern, umfassend: (a) Behandeln von Perizyten-Gewebekulturzellen mit oder ohne Angiotensin II in Anwesenheit oder Abwesenheit einer potentiellen Angiotensin II-Rezeptorblocker-Verbindung, (b) Messen der Menge an intrazellulär erzeugten reaktiven Sauerstoffspezies und (c) Identifizieren der Verbindungen, welche die intrazelluläre Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies inhibieren, welche durch die Anwesenheit von Angiotensin II in dem Kulturmedium induziert wird.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhütung der Entwicklung oder des Fortschreitens von mikrovaskulärer Krankheit aufgrund von Diabetes, wie diabetischer Retinopathie, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Angiotensin II-Rezeptorblockers.
  8. Verwendung eines Angiotensin II-Rezeptorblockers für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die Entwicklung oder das Fortschreiten von mikrovaskulärer Krankheit aufgrund von Diabetes, wie diabetischer Retinopathie, in einem Individuum, das diesen benötigt, verhütet.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, bei der der Angiotensin II-Rezeptorblocker ein Rezeptorblocker ist, der in einer Perizyten-Zellkultur die intrazelluläre Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies inhibiert, welche durch die Anwesenheit von Angiotensin II in dem Kulturmedium induziert wird.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, bei der der Inhibitor in Form des Angiotensin II-Rezeptorblockers ausgewählt ist aus Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Telmisartan oder Valsartan.
  11. Verwendung nach Anspruch 8, bei der das Individuum an einem oder mehreren der Risikofaktoren Diabetes, erhöhter Blutglucosespiegel, Proteinurie, erhöhter Blutharnstoffstickstoff, erhöhtes Blutkreatinin, Mikroalbuminurie oder systemischer Bluthochdruck leidet.
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KR1020057020840A KR20060009288A (ko) 2003-05-02 2004-04-30 당뇨병에 기인한 미세혈관 질환의 발달 또는 진행을예방하기 위한 안지오텐신 ⅱ 수용체 차단제
JP2006505345A JP2006525269A (ja) 2003-05-02 2004-04-30 糖尿病による微小血管疾患の発症または進行を防止するためのアンジオテンシンｉｉ受容体ブロッカー
BRPI0409853-6A BRPI0409853A (pt) 2003-05-02 2004-04-30 bloqueadores receptores de angiotensina ii para evitar o desenvolvimento ou a progressão de doença microvascular em conseqüência de diabetes
CA002524248A CA2524248A1 (en) 2003-05-02 2004-04-30 Angiotensin ii receptor blockers for preventing the development or progression of microvascular disease due to diabetes
EP04730529A EP1622607A1 (de) 2003-05-02 2004-04-30 Angiotensin ii rezeptor blocker zur behandlung von mikrovaskulären erkrankungen als folge von diabetes
AU2004233597A AU2004233597A1 (en) 2003-05-02 2004-04-30 Angiotensin II receptor blockers for preventing the development or progression of microvascular disease due to diabetes
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RU2005137361/14A RU2005137361A (ru) 2003-05-02 2004-04-30 Блокаторы рецептора ангиотензина ii, предназначенные для предупреждения развития или прогрессирования обусловленного диабетом микрососудистого заболевания
CNA200480011878XA CN1784225A (zh) 2003-05-02 2004-04-30 用于防止由糖尿病引起的微血管疾病的发展或恶化的血管紧张素ⅱ受体阻断剂
MXPA05011760A MXPA05011760A (es) 2003-05-02 2004-04-30 Bloqueadores del receptor de angiotensina ii para prevenir el desarrollo o pregresion de enfermedad microvascular ocasionada por diabetes.
ZA200508263A ZA200508263B (en) 2003-05-02 2005-10-12 Angiotensin II receptor blockers for preventing the development or progression of microvascular disease due to diabetes

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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7812770B2 (en) 2006-08-29 2010-10-12 Research In Motion Limited Mobile wireless communications device including an electrically conductive, electrically floating element and related methods
WO2009087900A1 (ja) * 2008-01-11 2009-07-16 Daiichi Sankyo Company, Limited 眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防または治療のための医薬
JP5860210B2 (ja) * 2010-12-07 2016-02-16 株式会社オフテクス アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬であるテルミサルタン及びロサルタンの少なくとも１種を有効成分とする涙液分泌促進用組成物、及びそれを含有する涙液分泌促進用経口投与用製剤
KR102233673B1 (ko) * 2016-01-27 2021-03-30 보령제약 주식회사 당뇨병성 신장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI9210098B (sl) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
EP1312379A4 (de) * 2000-08-25 2004-08-25 Takeda Chemical Industries Ltd Fibrinogensenkende mittel
US20020091082A1 (en) * 2000-09-13 2002-07-11 Aiello Lloyd P. Methods of modulating symptoms of hypertension
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
DE10319450A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes

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