Verfahren zur Herstellung von Enolderivaten der y-(ß-Jonyliden)-acetessigsäure
Es ist bekannt, daß man y-Brom-ß-alkoxycrotonsäureester mit Aldehyden, wie Benzaldehyd
oder Zimtaldehyd, nach dem Verfahren von R e f o r m a t s k y entsprechend der
folgenden Gleichung zu stabilen Lactonen der allgemeinen Formell umsetzen kann.
Es ist weiterhin bekannt, daß man die so erhaltenen Lactone durch Kochen mit Lauge
in die Säuren der Formel I I überführen kann (D. G. F. R. K o s t e r m a n s ,
Rec. Trav. chim. Pays Bas, Bd. 70, 1951 S. 79; E. B. Reid u. a., Journal of the
American Chemical Society, Bd. 73, 1951, S. 1054). Verwendet man für die Umsetzung
als Aldehyd den Cyclopentenaldehyd, so erhält man aus dem Lacton bei der Verseifung
die Oxysäure der Formel III
Für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Enolderivate y-halogenierter Acetessigsäureester
sind z. B. y-Brom-ß-äthoxycrotonsäureäthylester, y-Brom-ß-methoxycrotonsäureester,
y-Brom-ß-acetoxVcrotonsäuremethylester, y-Brorn-ß-carbäthoxycrotonsäureester, y-Bromß-phenoxycrotonsäureester,
y-Brom-ß-phenylmethoxycrotonsäureester, y-Brom-ß-benzoxycrotonsäureester.Process for the preparation of enol derivatives of y- (ß-Jonyliden) -acetoacetic acid It is known that y-bromo-ß-alkoxycrotonic acid esters with aldehydes, such as benzaldehyde or cinnamaldehyde, according to the process of R eformatsky according to the following equation to form stable lactones can implement general formally. It is also known that the lactones obtained in this way can be converted into the acids of the formula II by boiling with lye (DGFR K ostermans, Rec. Trav. Chim. Pays Bas, Vol. 70, 1951 p. 79; EB Reid et al., Journal of the American Chemical Society, Vol. 73, 1951, p. 1054). If cyclopentenaldehyde is used as the aldehyde for the reaction, the oxyacid of the formula III is obtained from the lactone in the saponification For the process according to the invention suitable enol derivatives y-halogenated acetoacetic acid esters are, for. B. ethyl y-bromo-ß-ethoxycrotonic acid ester, y-bromo-ß-methoxycrotonic acid ester, methyl y-bromo-ß-acetox-crotonic acid ester, y-bromine-ß-carbethoxycrotonic acid ester, y-bromo-phenoxycrotonic acid ester, y-bromo-ß-phenyl methoxy crotonic acid ester Bromo-ß-benzoxycrotonic acid ester.
Die Umsetzung kann unter den bekannten Bedingungen der Reformatsky-Synthese
vorgenommen «erden, d. h., man setzt die beiden Ausgangssubstanzen, die (F. Kögl
u. a., Rec. Trav. chim. Pays Bas, Bd. 69, 1950, S.729).The reaction can take place under the known conditions of the Reformatsky synthesis
made «earth, d. That is, the two starting substances that (F. Kögl
inter alia, Rec. Trav. chim. Pays Bas, vol. 69, 1950, p.729).
Es wurde nun gefunden, daß man Enolderivate y-halogenierter Acetessigsäureester
mit ß-Jonon unter den Bedingungen der Reformatsky-Synthese zu den Enolderivaten
der y-(ß-Jonyliden)-acetessigsäure umsetzen kann.It has now been found that enol derivatives of γ-halogenated acetoacetic acid esters can be used
with ß-ionone under the conditions of the Reformatsky synthesis to the enol derivatives
the y- (ß-Jonyliden) -acetoacetic acid can convert.
Das neue Verfahren, bei dem direkt die freie Säure über die Zwischenstufe
des Lactons ohne eine Alkalibehandlung erhalten wird, kann durch das folgende Reaktionsschema
dargestellt werden: erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel gelöst sein
können, in Gegenwart von Zink um. Als Lösungsmittel verwendet man dabei vorteilhafterweise
polare Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther. Die Aufarbeitung kann
ebenfalls in bekannter Weise erfolgen.The new process in which the free acid goes directly through the intermediate stage
of the lactone is obtained without alkali treatment can be obtained by the following reaction scheme
be shown: if necessary, be dissolved in an inert solvent
can order in the presence of zinc. The solvent used here is advantageously
polar solvents such as tetrahydrofuran or diethyl ether. The work-up can
also take place in a known manner.
Es war sehr überraschend, daß man die Enolderivate der y-(ß-Jonyliden)-acetessigsäure
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten kann, da es bekannt ist, daß ß-Jonol-Verbindungen,
auch wenn sie nur als Zwischenprodukte
auftreten, sehr leicht durch
Retrojonylidenumlagerung Wasser abspalten und in biologisch fast unwirksame Substanzen
der Retro-Vitamin-A-Reihe übergehen (W. Oroshnik u. a., Journal of the American
Chemical Society, Bd.74, 1952, S.295 und 3807; H. 0. Huisman u. a., Rec. Trav. chim.
Pays Bas, Bd. 71, 1952, S. 899; C. D. Robeson u. a. Journal of the American Chemical
Society, Bd. 77, 1955, S. 4111; P. Karrer und J. Kebrle, Helv. Chim. Acta, Bd. 35,
1952, S.2570 bis 2573, besonders S.2570, Abs. 1. Es war daher zu erwarten, daß die
bei dem erfindungsgemäßen Verfahren intermediär entstehende Oxysäure diese Retroj
ony lidenumlagerung eingehen würde. Verbindungen, die das Ergebnis einer derartigen
Umlagerung sein würden, konnten jedoch nicht beobachtet werden.It was very surprising that the enol derivatives of γ- (ß-Jonyliden) -acetoacetic acid
can be obtained by the process according to the invention, since it is known that ß-ionol compounds,
even if they are only as intermediates
occur very easily
The retrojonylid rearrangement splits off water and converts it into biologically almost inactive substances
skip the retro vitamin A series (W. Oroshnik et al., Journal of the American
Chemical Society, Vol. 74, 1952, pp. 295 and 3807; H. 0. Huisman et al., Rec. Trav. chim.
Pays Bas, Vol. 71, 1952, p. 899; C. D. Robeson et al. Journal of the American Chemical
Society, Vol. 77, 1955, p. 4111; P. Karrer and J. Kebrle, Helv. Chim. Acta, vol. 35,
1952, pp.2570 to 2573, especially p.2570, para. 1. It was therefore to be expected that the
in the process according to the invention intermediate oxyacid this retroj
ony lidenal rearrangement would enter. Compounds that are the result of such
However, rearrangement could not be observed.
Aus J. Am. Chem. Soc., Bd. 77, 1955, S. 5166j5167, war es zwar
bekannt, daß man bei der Wasserabspaltung aus bestimmten ungesättigten Alkoholen,
die als Vorprodukte in der Vitamin -A-Synthese verwendet werden können, vermeiden
kann, das Retro-Vitamin .AAcetat zu erhalten, wenn man unter neutralen Bedingungen
arbeitet. Jedoch handelt es sich bei den dort verwendeten Verbindungen nicht um
ß-Jonolverbindungen.From J. Am. Chem. Soc., Vol. 77, 1955, pp. 5166j5167, it was known that in the elimination of water from certain unsaturated alcohols that can be used as precursors in the vitamin A synthesis, the retro- Obtaining vitamin AA acetate when working under neutral conditions. However, the compounds used there are not ß-ionol compounds.
Die nach dem neuen Verfahren erhaltenen Verbindungen können als Zwischenprodukte
für die Synthese von Vitamin-A-aktiven Verbindungen verwendet werden. Beispiel In
einem Dreihalskolben mit Rührer, Rückflußkühler und Stickstoffeinleitungsrohr werden
3 g Zinkstaub mit verdünnter H Cl angeätzt und mit Jod aktiviert und 24,8 g frisch
destilliertes ß-Jonon, 25 g y-Brom-ß-äthoxycrotonsäureäthylester in 35 ml absolutem
Tetrahydrofuran gelöst, eingebracht. Nun wird die Mischung zum Sieden erhitzt, wobei
eine heftige Reaktion unter Grünfärbung der Lösung eintritt. Hierauf werden die
restlichen 7 g Zinkstaub in kleinen Anteilen nach dem Abklingen der Hauptreaktion
zugesetzt, und nach der letzten Zugabe von Zinkstaub wird das Gemisch noch 1 Stunde
am Rückflußkühler zur Vollendung der Reaktion erhitzt. Nach dem Entfernen des größten
Teiles des Tetrahydrofurans im Vakuum wird die Mischung mit Äther versetzt und wiederholt
mit kaltgesättigter Ammonchloridlösung ausgeschüttelt. Nach dem Abtrennen und Trocknen
der ätherischen Phase wird der Äther abgedampft, der Rückstand mit Petroläther versetzt
und im Eisschrank kristallisiert. Nach nochmaligem Umlösen werden 4 g einer etwas
grünstichigen Verbindung vom Schmp. 131 bis 135°C erhalten.The compounds obtained by the new process can be used as intermediates
used for the synthesis of vitamin A active compounds. Example In
a three-necked flask equipped with a stirrer, reflux condenser and nitrogen inlet tube
3 g zinc dust etched with dilute H Cl and activated with iodine and 24.8 g fresh
distilled ß-ionone, 25 g of γ-bromo-ß-ethoxycrotonic acid ethyl ester in 35 ml of absolute
Dissolved tetrahydrofuran, introduced. Now the mixture is heated to the boil, whereby
a violent reaction occurs and the solution turns green. Then the
remaining 7 g zinc dust in small portions after the main reaction has subsided
added, and after the final addition of zinc dust, the mixture is still 1 hour
heated on the reflux condenser to complete the reaction. After removing the largest
Part of the tetrahydrofuran in vacuo, the mixture is mixed with ether and repeated
extracted with cold saturated ammonium chloride solution. After separating and drying
The ether is evaporated from the ethereal phase, and petroleum ether is added to the residue
and crystallized in the refrigerator. After dissolving again, 4 g of one become something
greenish compound of melting point 131 to 135 ° C obtained.
Der Abdampfrückstand der 'Mutterlauge wird in Äther gelöst und mit
100 ml 1 n-NaOH portionenweise ausgeschüttelt. Die ätherische Phase enthält das
Unverseifbare und ergibt nach dem Abdampfen und Destillation im Hochvakuum (0,8
Torr) 1,9 g ß .gthoxycrotonsäureäthylester (Schmp. 32" C) und 13,4 g unverändertes
ß-Jonon.The evaporation residue of the 'mother liquor is dissolved in ether and with
100 ml of 1N NaOH shaken out in portions. The etheric phase contains that
Unsaponifiable and after evaporation and distillation in a high vacuum (0.8
Torr) 1.9 g of ethyl thoxycrotonate (melting point 32 "C) and 13.4 g of unchanged
ß-Jonon.
Die wäßrig alkalische Phase wird mit 1 n-H, SO,
kongosauer gemacht
und mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen und Abdampfen werden
5 g y-(ß-Jonyliden)-ß-äthoxycrotonsäure erhalten, die nach dem Umlösen aus Äther
- Aceton - Petroläther den Schmp. 130 bis 135° C zeigte.
The aqueous alkaline phase is made Congo acidic with 1NH , SO, and extracted with ether. After washing with water, drying and evaporation, 5 g of γ- (ß-jonylidene) -ß-ethoxycrotonic acid are obtained which, after dissolving from ether - acetone - petroleum ether, had a melting point of 130 to 135 ° C.