DE10316566A1 - Agents for the photodynamic diagnosis and therapy of malignant tumors - Google Patents
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Abstract
Mittel für die photodynamische Diagnostik und Therapie von Tumoren auf Basis von Porphorinverbindungen und Polyvinylpyrolidon, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel Chlorin E6 oder ein Derivat desselben und Polyvinylpyrolidon im Gewichtsverhältnis 1:15-25 enthält.Agent for the photodynamic diagnosis and therapy of tumors based on porphorin compounds and polyvinylpyrolidone, characterized in that the agent contains chlorine E 6 or a derivative thereof and polyvinylpyrolidone in a weight ratio of 1:15-25.
Description
Die Erfindung betrifft ein Mittel für die photodynamische Diagnostik und Therapie von onkologischen Krankheiten auf Basis von Chlorin E6-Verbindungen.The invention relates to an agent for the photodynamic diagnosis and therapy of oncological diseases based on chlorin E 6 compounds.
Im russischen Patent Nr. 2152790 wird ein Mittel für die photodynamische Diagnostik und Therapie von onkologischen Krankheiten offenbart, welches aus 40 bis 90 Gew.-% Chlorin E6 und 60 bis 10 Gew.-% Polyvinylpyrolidon besteht.Russian Patent No. 2152790 discloses an agent for the photodynamic diagnosis and therapy of oncological diseases which consists of 40 to 90% by weight of Chlorin E 6 and 60 to 10% by weight of polyvinylpyrolidone.
Für die photodynamische Krebstherapie sind Photosensibilisatoren erforderlich. Dabei werden diese Sensibilatoren injiziert und reichern sich vorwiegend in den vom Krebs befallenen Zellen an. Durch gezielte Lasereinwirkung mit bestimmter Wellenlänge wird die Produktion von cytostatischen Stoffen in den Krebszellen, welche den Photosensibilisator enthalten, induziert. Dies führt zu einer Tumornekrose.For the photodynamic Cancer therapy requires photosensitizers. In doing so these sensitizers are injected and accumulate predominantly in the cells affected by cancer. Through targeted laser exposure with certain wavelength the production of cytostatic substances in the cancer cells, which contain the photosensitizer. This leads to a Tumor necrosis.
Bekannte Sensibilisatoren für diesen Zweck sind Hämatoporphorine, Phthalozyanine und Naphthalozyanine. In der Praxis haben sich dabei die Sensibilisatoren auf Porphyrinbasis aufgrund geringer Phototoxizität und geeigneter Empfindlichkeit für die zur Anwendung in Betracht kommenden Laser bewährt.Known Sensitizers for this purpose are hematoporphorins, Phthalozyanine and Naphthalozyanine. In practice have been there the porphyrin-based sensitizers due to low phototoxicity and more suitable Sensitivity to the lasers that can be used have proven their worth.
Besonders geeignet erwies sich das oben definierte Kombinationspräparat aus dem Komplex von Chlorin E6 und Polyvinylpyrolidon. Das Chlorin E6 besitzt intensive Adsorptionsbanden im Spektralbereich 630 ± 10 mm, der für die photodynamische Therapie von besonderer Bedeutung ist. Jedoch ist der Extinktionskoeffizient relativ gering. Für eine erfolgreiche photodynamische Therapie muss daher eine höhere Konzentration dieses Sensibilisators in die Krebszelle gebracht werden. Da die Porphorine zum Teil Phototoxizität aufweisen, besteht der Vorteil von Chlorin E6 in einer raschen Ausscheidung nach Verabreichung. 24 Stunden nach der Verabreichung sind nur noch 4 bis 6 % der verabreichten Menge im menschlichen Organismus nachzuweisen.The combination preparation defined above consisting of the complex of chlorin E 6 and polyvinylpyrolidone has proven particularly suitable. Chlorin E 6 has intensive adsorption bands in the spectral range 630 ± 10 mm, which is of particular importance for photodynamic therapy. However, the extinction coefficient is relatively low. For a successful photodynamic therapy, a higher concentration of this sensitizer must therefore be brought into the cancer cell. Since some of the porphorins have phototoxicity, the advantage of chlorin E 6 is that they are rapidly excreted after administration. 24 hours after administration, only 4 to 6% of the amount administered can be detected in the human organism.
Chlorin E6 und seine Salze sind jedoch relativ unstabil und zwar sowohl in Lösung als auch in lyophilisiertem Zustand bei Zimmertemperatur.Chlorin E 6 and its salts are, however, relatively unstable, both in solution and in the lyophilized state at room temperature.
Der oben beschriebene Komplex von Chlorin E6 mit Polyvinylpyrolidon in der angegebenen Zusammensetzung weist eine deutlich verbesserte Stabilität auf und ermöglicht daher eine wesentlich bessere Anwendung in der Praxis. Die Anreicherung in Krebsgewebe im Vergleich zum gesunden Gewebe ist jedoch immer noch nicht ganz zufriedenstellend.The above-described complex of chlorin E 6 with polyvinylpyrolidone in the stated composition has a significantly improved stability and therefore enables a much better application in practice. However, the accumulation in cancer tissue compared to healthy tissue is still not entirely satisfactory.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, den obigen Nachteil zu beseitigen und ein Mittel auf Basis von Chlorin E6 für die photodynamische Therapie bereitzustellen, welches nicht nur eine für die Handhabung gut geeignete Stabilität auch in Lösung aufweist, sondern einen wesentlich verbesserten Anreicherungsfaktor im Krebsgewebe im Vergleich zum gesunden Gewebe besitzt.The invention is therefore based on the object of eliminating the above disadvantage and of providing an agent based on chlorine E 6 for photodynamic therapy which not only has a stability which is well suited for handling, even in solution, but also a substantially improved enrichment factor in the cancerous tissue compared to healthy tissue.
Gelöst wird diese Aufgabe erfindungsgemäß durch ein Mittel für die photodynamische Therapie auf Basis von Chlorin E6 und seinen Derivaten und Polyvinylpyrolidon, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass es einen Komplex von Chlorin E6 und Polyvinylpyrolidon im Gewichtsverhältnis 1:15 bis 1:25 enthält oder daraus besteht.This object is achieved according to the invention by an agent for photodynamic therapy based on chlorin E 6 and its derivatives and polyvinylpyrolidone, which is characterized in that it contains a complex of chlorin E 6 and polyvinylpyrolidone in a weight ratio of 1:15 to 1:25 or consists of it.
Überraschenderweise wird bei einem Komplex der vorstehend angegebenen Zusammensetzung eine um ein mehrfaches bessere Selektivität für die Anreicherung des Chlorin E6 im Krebsgewebe gegenüber dem gesunden Gewebe erzielt. Diese wesentlich erhöhte Anreicherung gestattet nicht nur die Verwendung einer geringeren Dosis des Mittels, sondern ermöglicht auch eine vertiefte Wirksamkeit der Laserbehandlung, die von bisher etwa 1 cm Eindringtiefe durch die Haut bis zum Doppelten gesteigert werden kann.Surprisingly, a multiple of better selectivity for the accumulation of chlorin E 6 in cancer tissue compared to healthy tissue is achieved with a complex of the composition given above. This significantly increased enrichment not only permits the use of a lower dose of the agent, but also enables the laser treatment to be used more effectively, which can be doubled from the skin's penetration depth of up to 1 cm to date.
Zur Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels wird zweckmäßig Polyvinylpyrolidon in einer für die Injektion geeigneten wässrigen Basis gelöst und dann unter ständigem Umrühren Chlorin E6 in der zur Erzielung der angestrebten Zusammensetzung 15 bis 25 Gew.-Teile PVP auf 1 Gew.-Teil Chlorin E6 erforderlichen Menge zugesetzt und gerührt, bis eine völlig homogene Mischung entstanden ist. Die erhaltene Lösung kann steril filtriert werden und lässt sich gefriertrocknen und in dieser Form bei Normaltemperatur aufbewahren.To prepare the agent according to the invention, polyvinylpyrolidone is expediently dissolved in an aqueous base suitable for injection and then, with constant stirring, chlorine E 6 in the amount of 15 to 25 parts by weight of PVP to 1 part by weight of chlorine E 6 required to achieve the desired composition Amount added and stirred until a completely homogeneous mixture is obtained. The solution obtained can be sterile filtered and can be freeze-dried and stored in this form at normal temperature.
Die erzielte überlegene Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Mittels ist überraschend, da im oben erwähnten russischen Patent ausdrücklich vor der Verwendung von mehr als 60 Gew.-% Polyvinylpyrolidon gewarnt wird, da überschüssige Mengen nicht mehr mit Chlorin E6 reagieren und unnötigen Ballast darstellen. Dieses Vorurteil wird durch die Erfindung überwunden und eine um ein mehrfaches höhere Anreicherung erzielt, ohne die Beständigkeit des Komplexes hierbei zu verringern.The superior effectiveness of the agent according to the invention is surprising, since the above-mentioned Russian patent expressly warns against the use of more than 60% by weight of polyvinylpyrolidone, since excess amounts no longer react with chlorine E 6 and represent unnecessary ballast. This prejudice is overcome by the invention and he enrichment several times higher aims without reducing the stability of the complex.
Als Polyvinylpyrolidon wird ein Präparat mit 6 bis 12 kDa bevorzugt.As Polyvinyl pyrolidone becomes a preparation with 6 to 12 kDa is preferred.
Im Tierversuch wurde bei einer Dosierung des erfindungsgemäßen Mittels von 1 bis 5 mg/kg und Laserbestrahlung mit einer Wellenlänge von 666 m, Energieexposition 50 J/cm2 eine vollständige Tumornekrose bis zu einer Tiefe von 20 mm beobachtet. Mit dem bekannten Komplex werden bei sonst gleichen Bedingungen Nekrosen nur bis zu einer Tiefe von 16 mm beobachtet, mit der entsprechenden Dosis von Chlorin E6 allein ergab sich nur eine partielle Tumornekrose bis 7 mm Tiefe. Die Toxizität wurde als LD50 mit weniger als 140 mg/kg bestimmt. Das Chlorin E6 wird zweckmäßig in Form eines Alkalisalzes eingesetzt. Auch die Derivate des Chlorin E6 (13-Carboxy-17-[2-carboxyethyl]-15-carboxymethyl-17,18-transdihydro-3-vinyl-8-ethyl-2,7,12,18-tetramethylporphin) und seinen Derivaten, wie z.B. den entsprechenden 15-Carboxyethoxymethyl oder 15-Formylverbindungen, die alle natürlich als Begleitstoffe des Chlorin E6 vorkommen, sind in gleicher Weise geeignet. Insbesondere können auch Mischungen des Chlorins E6 mit seinen Derivaten im erfindungsgemäßen Komplex enthalten sein.In animal experiments, a complete tumor necrosis to a depth of 20 mm was observed with a dosage of the agent according to the invention of 1 to 5 mg / kg and laser radiation with a wavelength of 666 m, energy exposure 50 J / cm 2 . With the known complex, under otherwise identical conditions, necrosis was only observed to a depth of 16 mm; with the corresponding dose of chlorin E 6 alone, only partial tumor necrosis up to 7 mm depth resulted. The toxicity was determined as LD50 with less than 140 mg / kg. Chlorin E 6 is advantageously used in the form of an alkali salt. The derivatives of chlorin E 6 (13-carboxy-17- [2-carboxyethyl] -15-carboxymethyl-17,18-transdihydro-3-vinyl-8-ethyl-2,7,12,18-tetramethylporphin) and his Derivatives such as the corresponding 15-carboxyethoxymethyl or 15-formyl compounds, all of which naturally occur as accompanying substances of chlorin E 6 , are equally suitable. In particular, mixtures of chlorine E 6 with its derivatives can also be present in the complex according to the invention.
Das erfindungsgemäße Mittel wird normalerweise in Form einer injizierbaren Lösung verabreicht. Es ist jedoch auch eine Einarbeitung in Salben oder Liniments zur direkten Aufbringung auf die Haut möglich. Als Dosierung wird eine Menge von 0,5 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 7 mg/kg empfohlen.The agents according to the invention is usually given in the form of an injectable solution. However, it is also incorporation in ointments or liniments for direct application possible on the skin. An amount of 0.5 to 10 mg / kg is preferred as the dosage 1 to 7 mg / kg recommended.
Das nachstehende Beispiel erläutert die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Mittels im Vergleich mit einem bekannten Mittel gemäß russischem Patent Nr. 2152790.The The example below explains the effectiveness of the agent according to the invention in comparison with a known means according to Russian Patent No. 2152790.
Es wurde untersucht ein als Fotolon bezeichnetes Mittel gemäß russischem Patent Nr. 2152790 mit der Zusammensetzung Chlorin E6 Polyvinylpyrolidon im Gewichtsverhältnis 1:1 und ein erfindungsgemäßes Mittel in der Zusammensetzung Chlorin E6 : Polyvinylpyrolidon im Gewichtsverhältnis 1:15.It was examined an agent called Fotolon according to Russian Patent No. 2152790 with the composition chlorin E 6 polyvinylpyrolidone in a weight ratio of 1: 1 and an agent according to the invention in the composition chlorin E 6 : polyvinylpyrolidone in a weight ratio of 1:15.
Die Untersuchungen wurden an 12 weißen rasselosen Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 180 g mit intraabdominal transplantierten Lymphosarkom Pliss durchgeführt. Am 5. Tag nach der Tumortransplantation wurden allen 4 Tiergruppen (3 Ratten in jeder Gruppe pro Präparat) intravenös Fotolon bzw. das erfindungsgemäße Mittel in einer Dosierung von 5,0 mg/kg Körpergewicht verabreicht.The Investigations were carried out on 12 white rattleless rats weighing 150 to 180 g with intra-abdominal transplanted lymphosarcoma Pliss performed. On the 5th day after the tumor transplant all 4 animal groups (3 rats in each group per preparation) were given intravenous Fotolon or the agent according to the invention administered in a dose of 5.0 mg / kg body weight.
Die
Anreicherungsdynamik des Fotolons bzw. des erfindungsgemäßen Mittels,
wurde in den Tumorgeweben der Ratten (Lymphosarkom Pliss) und den
gesunden Geweben (in der gegenüberliegenden
Haut des Oberschenkels) mit Hilfe computergesteuerter Fluoreszenzspektrophotometrie
mit dem Analysator "LESA-6" (diagnostischer
Laser "LGH 633-25" (
Die Messungen wurden jede Stunde im Laufe von 8 Stunden nach der Verabreichung der Präparate und nach 24 Stunden durchgeführt.The Measurements were taken every hour for 8 hours after administration preparations and done after 24 hours.
In den Tabellen 1 bis 4 sind die individuellen und mittleren Anreicherungsdaten des Präparates bei den 12 Ratten dargestellt.In Tables 1 to 4 are the individual and mean enrichment data of the preparation shown in the 12 rats.
Tabelle
1: Anreicherungsdynamik des Fotolon in den gesunden Geweben bei
Ratten mit Lymphosarkom Pliss
Tabelle
2: Anreicherungsdynamik des Fotolon in dem Tumorgewebe bei den Ratten
mit Lymphosarkom Pliss.
Tabelle
3: Anreicherungsdynamik des Mittels gemäß der Erfindung im gesunden
Gewebe der Ratten mit Lymphosarkom Pliss
Tabelle
4: Anreicherungsdynamik des Mittels gemäß der Erfindung im Tumorgewebe
der Ratten mit Lymphosarkom Pliss
Die
Analyse der erhaltenen Ergebnisse bestätigt, dass eine wesentlich
verbesserte selektive Speicherung im Tumorgewebe der Ratten beim
Mittel gemäß Erfindung
zu beobachten ist – siehe
Tabelle
5: Koeffizient der Anreicherungsselektivität des Fotolon
Tabelle
6: Koeffizient der Anreicherungsselektivität des Mittels gemäß Erfindung
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