DE10310396A1 - Treating Parkinson's disease using nefazodone optionally together with trazodone and/or cetirizine, for reducing dopamine requirement and alleviating symptoms - Google Patents
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Antihistaminika sowie eine pharmazeutische Wirkstoffkombination umfassend ein Triazolinonderivat zur Behandlung von Morbus Parkinson.The present invention relates to the use of antihistamines and a combination of pharmaceutical active ingredients comprising a triazolinone derivative for the treatment of Parkinson's disease.
Bei der Parkinsonschen Krankheit kommt es zum Abbau von Nervenzellen im Gehirn, die für die Produktion des sogenannten Dopamins benötigt werden. Dopamin gehört zu den Botenstoffen im Gehirn, die den Informationsaustausch zwischen benachbarten Nervenzellen ermöglichen. Durch den Rückgang von Dopamin beim Parkinson Patienten überwiegen andere Botenstoffe, das heißt das Gleichgewichtsverhältnis der Botenstoffe ist gestört. Im Laufe der chronischen Erkrankung kommt es zu einem massiven Ungleichgewicht der Botenstoffkonzentrationen. Zu den Symptomen bei der Parkinsonschen Krankheit gehören insbesondere Koordinationsschwierigkeiten und Störungen der Beweglichkeit.In Parkinson's disease there is a breakdown of nerve cells in the brain, which are essential for production of the so-called dopamine become. Heard of dopamine to the messenger substances in the brain that facilitate the exchange of information between enable neighboring nerve cells. By the decline of dopamine in Parkinson's patients, other messenger substances predominate, this means the equilibrium ratio the messenger substance is disturbed. There is a massive imbalance in the course of the chronic illness the messenger concentrations. Symptoms of Parkinson's Illness belong in particular coordination difficulties and disorders of mobility.
In den meisten Fällen beginnt die Krankheit erst im fortgeschrittenen Lebensalter, insbesondere etwa zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr. In selteneren Fällen setzt der Krankheitsbeginn aber auch wesentlich früher ein, unter Umständen schon vor dem 30. Lebensjahr. Nach Schätzungen leiden weltweit mehr als eine Million Patienten an der Parkinsonschen Krankheit. Problematisch ist, dass oft die Krankheit im frühen Stadium nicht erkannt wird. Daher werden viele Patienten zunächst nicht behandelt.In most cases, the disease begins only in advanced age, especially between the 60th and 70th year of life. In rarer cases, the onset of illness sets in but also much earlier a, possibly even before the age of 30. According to estimates, more suffer worldwide than a million patients with Parkinson's disease. Problematic is that often the disease is not recognized in the early stages. Therefore, many patients initially not treated.
Eine der gängigen Behandlungsmethoden besteht darin, dass man den fehlenden Botenstoff Dopamin durch Zugabe entsprechender Arzneimittel ersetzt. Problematisch ist dabei, dass bei längerer Einnahme von L-Dopa dessen Wirksamkeit nachlässt, so dass die Dosierung erhöht werden muss. Hohe L-Dopa Dosierungen führen jedoch zu einer Reihe von Nebenwirkungen und bei längerer Einnahme zu unerwünschten Spätfolgen. Dies ist insbesondere bei denjenigen Patienten problematisch, bei denen die Krankheit bereits in vergleichsweise niedrigem Lebensalter ausbricht. Ein hoher Prozentsatz der mit L-Dopa behandelten Patienten zeigt bereits nach einigen Jahren motorische Störungen. Aus diesen Gründen ist man in letzter Zeit verstärkt dazu übergegangen, insbesondere zu Beginn der Therapie sogenannte Dopaminagonisten einzusetzen, die dann teilweise im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung mit L-Dopa kombiniert werden.One of the common treatment methods consists in adding the missing messenger dopamine appropriate medicines replaced. The problem is that for longer Intake of L-Dopa decreases its effectiveness, so the dosage elevated must become. However, high L-Dopa dosages lead to a number of side effects and prolonged Taking to undesirable Sequelae. This is particularly problematic for those patients at those with the disease at a comparatively low age breaks out. A high percentage of patients treated with L-Dopa shows motor disorders after just a few years. For these reasons lately there has been a growing tendency so-called dopamine agonists, especially at the beginning of therapy to use, which then partially in the advanced stage of Disease can be combined with L-Dopa.
Aus dem Stand der Technik ist Nefazodon, ein Phenoxyethyltriazolinon-phenylpiperazin, als Antidepressivum bekannt geworden. Es wird angenommen, dass die antidepressive Wirkung von Nefazodon mit der Verstärkung der Serotonergenaktivität im zentralen Nervensystem zusammenhängt. Als Wirkstoff wird in den entsprechenden Arzneimitteln in der Regel das Nefazodonhydrochlorid verwendet. Dieses Mittel wird ausschließlich gegen depressive Erkrankungen eingesetzt. Vom Hersteller werden in der Gebrauchsinformation einige Nebenwirkungen angegeben, wobei als häufigere Nebenwirkungen betreffend das Nervensystem unter anderem angegeben wird, dass Störungen der Koordination von Bewegungsabläufen (Ataxie) und Verlangsamung von Bewegungsabläufen auftritt. Hieraus schließt der Fachmann, dass Nefazodon zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, bei der ja unter anderem die vorgenannten Symptome auftreten, kontraindiziert ist. Der Fachmann hatte somit keine Veranlassung, die Wirksamkeit von Nefazodon bei der Behandlung von Morbus Parkinson zu prüfen. Über entsprechende Untersuchungen in dieser Richtung ist dem Anmelder folglich nichts bekannt.The prior art is nefazodone, a phenoxyethyltriazolinone-phenylpiperazine, as an antidepressant known. It is believed that the antidepressant effect from Nefazodon with the reinforcement of serotonergic activity in the central nervous system. The active ingredient is in the corresponding medicinal products are usually nefazodone hydrochloride used. This remedy is used exclusively for depressive disorders used. From the manufacturer some are in the package leaflet Side effects indicated, being more common side effects the nervous system, among other things, indicates that disorders of the Coordination of movements (Ataxia) and slowing of movement occurs. From this the specialist concludes that nefazodone used to treat Parkinson's disease which, among other things, the aforementioned symptoms occur, contraindicated is. The specialist therefore had no reason to be effective of nefazodone in the treatment of Parkinson's disease. About corresponding Investigations in this direction are therefore of no use to the applicant known.
Die exakte Formel für Nefazodon
ist beispielsweise in der
Strukturformel
I
Die genaue Bezeichnung nach der chemischen Nomenklatur lautet 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on. In der vorgenannten Druckschrift wird Nefazodon als antidepressiv wirksames Mittel bezeichnet. Weitere Indikationen werden nicht angegeben.The exact name after the chemical Nomenclature is 2- [3- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] propyl] -5-ethyl-4- (2-phenoxyethyl) -2H-1,2,4-triazole-3 (4H) - on. In the aforementioned publication, nefazodone is considered to be antidepressant effective means. No further indications are given.
Aufgrund der oben genannten Tatsache, dass der Dopaminverbrauch bei Parkinson Patienten nach längerer Behandlungszeit zunimmt, verbunden mit der Zunahme unerwünschter Nebenwirkungen und dem Auftreten von Langzeitschädigungen und angesichts der weiten Verbreitung der Krankheit, deren Häufigkeit zudem zuzunehmen scheint, besteht ein großes volkswirtschaftliches Bedürfnis daran, Medikamente zu finden, die eine Therapie ermöglichen, bei der die zu verabreichenden L-Dopamin-Dosen gesenkt werden können.Due to the above-mentioned fact that the dopamine consumption in Parkinson's patients increases after a longer treatment period, combined with the increase in undesirable side effects and the occurrence of long-term damage and, given the widespread spread of the disease, its frequency In addition, it appears to be increasing that there is a great economic need to find medications which enable therapy in which the L-dopamine doses to be administered can be reduced.
Die ältere nicht vorveröffentlichte
Anmeldung
Strukturformel
II
Überraschenderweise konnte festgestellt werden, dass diese bislang nur als Antidepressiva bekannten Substanzen eine außerordentlich gute therapeutische Wirkung bei der Behandlung der Krankheitssymptome von Morbus Parkinson zeigen. Im Anschluss an diese medizinisch und volkswirtschaftlich bedeutsamen Erkenntnisse wurden weitere klinische Studien mit Versuchsreihen an Patienten durchgeführt, durch die die erstaunliche Wirksamkeit der genannten Wirkstoffe bestätigt werden konnte. Dabei wurden aber zunächst nur jeweils entweder Nefazodon oder Trazodon als Wirkstoff für sich allein bei der Behandlung von Patienten eingesetzt. Bei dem Wirkstoff Trazodon hat sich als nachteilig erwiesen, dass dieser bei den Patienten nach der Einnahme eine gewisse Müdigkeit erzeugt. Die Einnahme dieses Wirkstoffs durch den Patienten am Tage ist daher weniger empfehlenswert.Surprisingly It was found that these have so far only been used as antidepressants known substances an extraordinary good therapeutic effect in the treatment of the symptoms of the disease from Parkinson's disease. Following this medically and Economically significant findings were further clinical Trials have been performed on patients by which the amazing Effectiveness of the active ingredients mentioned could be confirmed. Here were but first only either nefazodone or trazodone as an active ingredient on its own used in the treatment of patients. With the active ingredient trazodone has proven to be disadvantageous in patients some fatigue after ingestion generated. The patient's intake of this active ingredient during the day is therefore less recommended.
Bei der Behandlung der Parkinson-Patienten mit den bislang üblichen Dopamin-Medikamenten war es bislang bei der Einnahme des Dopamin-Mittels am Abend üblich, zusätzlich ein sogenanntes Depotmittel dem den Wirkstoff Dopamin enthaltenden Medikament beizugeben, da anderenfalls eine unerwünschte zu rasche Freisetzung des Dopamins im Stoffwechsel des schlafenden Patienten erfolgte, so dass in nachteiliger Weise die Wirkung des Dopamins nicht über eine ausreichend lange Zeitdauer bis zum anderen Morgen hin anhielt. Die dabei üblicherweise verwendeten Depotmittel sind nach dem Stand der Technik sehr kostenaufwendig.In the treatment of Parkinson's patients with the usual ones So far it was dopamine medication when taking the dopamine agent usual in the evening, additionally a so-called depot that contains the active ingredient dopamine Add medication, otherwise an undesirable one too rapid release of dopamine in the metabolism of the sleeping Patients took place, so that the effect of Dopamins don't have lasted a sufficiently long period until the next morning. The usually Depot funds used are very expensive according to the prior art.
Die Verwendung von 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2-H)-on (Trazodon) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon sowie von 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on (Nefazodon) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Morbus Parkinson ist in der älteren nicht vorveröffentlichten Patentanmeldung 102 54 822.6, die am 25.11.2002 angemeldet wurde, beschrieben. Weitere Patientenstudien im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben ergeben, dass bei manchen Patienten, die mit Nefazodon beziehungsweise Trazodon gegen Morbus Parkinson behandelt wurden zwar eine recht gute Wirkung im Hinblick auf einen Rückgang der Symptome beobachtet wurde, allerdings konnte bei einzelnen Patienten eine herausragende Wirkung beobachtet werden. Da es für dieses unterschiedlich gute Ansprechen auf die Wirkstoffe Nefazodon beziehungsweise Trazodon keine Erklärung gab, wurde dies zum Anlass genommen weitere Untersuchungen durchzuführen, um die Zusammenhänge aufzuklären.The use of 2- [3- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] propyl] -1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridin-3 (2-H) -one (Trazodon) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and of 2- [3- [4- (3-chlorophenyl) -1-piperazinyl] propyl] -5-ethyl-4- (2-phenoxyethyl) -2H-1,2,4-triazole-3 (4H) - on (Nefazodone) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of drugs to treat Parkinson's disease is not in the older prepublished Patent application 102 54 822.6, which was filed on November 25, 2002, described. Further patient studies within the scope of the present Invention have shown that in some patients with nefazodone or trazodone were treated for Parkinson's disease quite a good effect in terms of a decrease in Symptoms were observed, however, in individual patients an outstanding effect can be observed. Since it is different for this good response to the active substances nefazodone and trazodone gave no explanation this was taken as an opportunity to carry out further studies to clarify the connections.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Medikament für die Behandlung von Parkinson-Patienten zur Verfügung zu stellen, welches eine weiter verbesserte Wirkung und eine größere Zuverlässigkeit zeigt, so dass es bei einer größeren Anzahl von Patienten erfolgreich einsetzbar ist.The object of the present invention is a drug for to provide treatment for Parkinson's patients, which is a further improved impact and greater reliability, so it shows with a larger number can be used successfully by patients.
Die Lösung dieser Aufgabe liefert die erfindungsgemäße Verwendung gemäß dem Hauptanspruch beziehungsweise eine pharmazeutische Wirkstoffkombination mit den Merkmalen des Anspruchs 6.The solution to this problem provides the use according to the invention according to the main claim or a pharmaceutical active ingredient combination with the Features of claim 6.
Im Rahmen der genannten weiteren Studien konnte überraschenderweise festgestellt werden, dass die Einnahme eines Antihistaminikums eine gute Wirkung bei der Behandlung der Symptome der Parkinson'schen Krankheit zeigt. Eine besonders gute Wirkung zeigt das Antihistaminikum mit dem Wirkstoff Cetirizin beziehungsweise ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, insbesondere das Cetirizindihydrochlorid. Es handelt sich um ein relativ weit verbreitetes Antihistaminikum, welches zur Behandlung von Allergien wie beispielsweise Heuschnupfen, Juckreizbeschwerden und dergleichen eingesetzt wird. Cetirizin hat den Vorteil, dass keine relevanten Nebenwirkungen bekannt sind. Das Arzneimittel ist sehr gut verträglich und kann sogar von Kindern eingenommen werden. Es wirkt relativ rasch und es sind keine nennenswerten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt. In der Regel genügt eine einmalige tägliche Einnahme. Der Wirkstoff Cetirizin kann beispielsweise in Tablettenform eingenommen werden oder beispielsweise auch in Form einer Lösung oder Suspension, die oral zum Beispiel als Saft verabreicht wird. Das Arzneimittel ist in der Regel rezeptfrei erhältlich. Der Wirkstoff Cetirizin wirkt dadurch, dass er das Histamin im Körper blockiert.Within the framework of the other studies mentioned, it was surprisingly found that taking an antihistamine has a good effect in treating the symptoms of Parkinson's disease. The antihistamine with the active ingredient cetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular the cetirizine dihydrochloride, has a particularly good effect. It is a relatively widely used antihistamine, which is used to treat allergies such as for example, hay fever, itching and the like is used. Cetirizine has the advantage that no relevant side effects are known. The drug is very well tolerated and can even be taken by children. It works relatively quickly and there are no known interactions with other medicinal products. As a rule, a single daily intake is sufficient. The active ingredient cetirizine can be taken, for example, in tablet form or, for example, also in the form of a solution or suspension which is administered orally, for example as a juice. The drug is usually available without a prescription. The active ingredient cetirizine works by blocking histamine in the body.
Nach den Literaturangaben handelt es sich bei Cetirizin um ein vorwiegend peripher wirksames Antihistaminikum. Im Vergleich zu anderen Antihistaminika soll es eine nur geringe zentral sedierende Wirkung aufweisen. Die chemische Strukturformel von Cetirizindihydrochlorid ergibt sich aus der nachfolgend wiedergegebenen Acting according to the literature Cetirizine is a predominantly peripheral antihistamine. Compared to other antihistamines, it is said to be only a minor one have a central sedative effect. The chemical structural formula of cetirizine dihydrochloride is shown in the following
Strukturformel
III
Trotz der geringeren zentral sedierenden Wirkung wird nach den Literaturangaben bei Gabe von Cetirizin beim Patienten eine Verringerung der psychomotorischen Leistungsfähigkeit festgestellt. Dies bedeutet, dass die Einnahme des Wirkstoffs bei Parkinson Patienten nach dem Stand der Technik kontraindiziert wäre. Um so überraschender sind die erfindungsgemäßen Feststellungen, dass insbesondere bei Kombination von Cetirizin mit Nefazodon und/oder Trazodon äußerst gute Erfolge in der Therapie von Morbus Parkinson erzielbar sind.Despite the lower central sedative Effect is according to the literature when cetirizine is given Patients a reduction in psychomotor performance detected. This means that taking the active ingredient at Parkinson's patients would be contraindicated according to the prior art. All the more surprising are the findings of the invention, that especially when combining cetirizine with nefazodone and / or Extremely good trazodone Successes in the therapy of Parkinson's disease can be achieved.
Besonders bevorzugt ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Verwendung des Wirkstoffs Cetirizin oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze in Verbindung mit einem der eingangs genannten Triazolinonderivate Nefazodon und/oder Trazodon zur Behandlung von Morbus Parkinson. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ebenfalls eine Wirkstoffkombination aus Cetirizin und Trazodon oder Cetirizin und Nefazodon, wobei diese Wirkstoffkombination als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung in der Therapie von Morbus Parkinson eingesetzt werden kann. Dies bedeutet, es kann eine Wirkstoffkombination von Cetirizin und Nefazodon oder Cetirizin und Trazodon in einem Arzneimittel vorliegen, es können beide Wirkstoffe in getrennten Arzneimitteln vorliegen, die gleichzeitig eingenommen werden oder beide Wirkstoffe liegen in getrennten Arzneimitteln vor, die zu verschiedenen Zeiten eingenommen werden, jedoch in einer kombinierten Therapie. Die Einnahme des Cetirizins kann beispielsweise einmal täglich erfolgen, da die Wirkung einer Tablette erfahrungsgemäß 24 Stunden anhält. Der außerdem einzunehmende Wirkstoff Nefazodon oder Trazodon kann ebenfalls in Tablettenform als reiner Wirkstoff oder als pharmazeutisch verträgliches Salz vorliegen, beispielsweise in Form des Hydrochlorids. Der Wirkstoff Nefazodon und/oder Trazodon kann mehrmals täglich eingenommen werden, je nach Schwere der Krankheit, wobei eine übliche Einzeldosis bei Einnahme von Tabletten in der Regel zwischen etwa 50 mg und etwa 200 mg eines der Wirkstoffe liegt. Es können auch beide Wirkstoffe Nefazodon und Trazodon in einem Arzneimittel kombiniert werden. In diesem Fall kann die Wirkstoffdosis des einzelnen Wirkstoffs entsprechend reduziert werden.Is particularly preferred in the frame the present invention, the use of the active ingredient cetirizine or one of its pharmaceutically acceptable salts with one of the triazolinone derivatives nefazodone and / or Trazodone used to treat Parkinson's disease. Subject of the present The invention is thus also a combination of active ingredients from cetirizine and trazodone or cetirizine and nefazodone, these combination of active ingredients as a combination preparation for simultaneous, separate or graduated use can be used in the therapy of Parkinson's disease. This means it can be an active ingredient combination of cetirizine and nefazodone or cetirizine and trazodone are in a medicine can Both active ingredients are present in separate medicines that are used simultaneously to be taken or both active ingredients are in separate medicines that are taken at different times, but in one combined therapy. For example, taking cetirizine once a day take place, as experience shows that the effect of one tablet is 24 hours stops. The one to be taken as well Active ingredient nefazodone or trazodone can also be in tablet form as a pure active ingredient or as a pharmaceutically acceptable one Salt are present, for example in the form of the hydrochloride. The active substance Nefazodone and / or trazodone can be taken several times a day, each according to the severity of the disease, taking a usual single dose when ingested of tablets usually between about 50 mg and about 200 mg one of the active ingredients. It can also combined both active ingredients nefazodone and trazodone in one drug become. In this case, the drug dose of each drug be reduced accordingly.
In Fällen, in denen der Parkinsonkranke außerdem an Allergien leidet ist die Kombination von Nefazodon und/oder Trazodon mit dem Antihistaminikum Cetirizin besonders vorteilhaft, da gleichzeitig die Symptome der Allergie behandelt werden. Da von Cetirizin jedoch keine relevanten Nebenwirkungen bekannt sind, kann dieser Wirkstoff bedenkenlos auch über einen längeren Zeitraum von Parkinsonpatienten eingenommen werden, die nicht an Allergien leiden.In cases where the Parkinson's sufferer Moreover The combination of nefazodone and / or trazodone is suffering from allergies with the antihistamine cetirizine particularly advantageous because at the same time the symptoms of allergy are treated. Because of cetirizine, however This active ingredient may not have any relevant side effects without hesitation also about a longer one Period to be taken by Parkinson's patients who do not respond Suffer from allergies.
Die erfindungsgemäße Kombinationstherapie aus Nefazodon und/oder Trazodon und dem Antihistaminikum Cetirizin hat den Vorteil, dass eine außerdem gegebenenfalls noch erforderliche Einnahme von Dopamin in einer wesentlich geringeren Dosis erfolgen kann als ohne die Einnahme der zuvor genannten erfindungsgemäßen Wirkstoffe. Die Wechselwirkung des Antihistaminikums Cetirizin mit den genannten Triazolinonderivaten, insbesondere mit Nefazodon oder Trazodon ist besonders überraschend, da eine Wechselwirkung zwischen dem Antihistaminikum und anderen am Markt befindlichen Parkinson-Medikamenten nicht festgestellt wurde. Die zwischen dem Antihistaminikum und dem Triazolinonderivat offensichtlich bestehende Wechselwirkung kann bislang aufgrund der Komplexität der biochemischen und physiologischen Abläufe noch nicht wissenschaftlich erklärt werden. Die Anmelderin konnte jedoch feststellen, dass das Antihistaminikum die Wirkung des Nefazodons beziehungsweise Trazodons bei der Behandlung der Symptome der Parkinson'schen Krankheit verstärkt.The combination therapy of nefazodone and / or trazodone and the antihistamine cetirizine according to the invention has the advantage that dopamine, which may also be necessary, can be taken in a much lower dose than without taking the aforementioned active ingredients according to the invention. Interaction of the antihistamine cetirizine with the named triazoli nonderivaten, especially with nefazodone or trazodone, is particularly surprising since an interaction between the antihistamine and other Parkinson's drugs on the market has not been established. The interaction apparently between the antihistamine and the triazolinone derivative cannot yet be scientifically explained due to the complexity of the biochemical and physiological processes. However, the applicant was able to find that the antihistamine increases the effect of nefazodone or trazodone in the treatment of the symptoms of Parkinson's disease.
Claims (11)
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