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DE10304988A1 - Transdermal therapeutic system with improved skin adhesion - Google Patents

Transdermal therapeutic system with improved skin adhesion Download PDF

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DE10304988A1
DE10304988A1 DE2003104988 DE10304988A DE10304988A1 DE 10304988 A1 DE10304988 A1 DE 10304988A1 DE 2003104988 DE2003104988 DE 2003104988 DE 10304988 A DE10304988 A DE 10304988A DE 10304988 A1 DE10304988 A1 DE 10304988A1
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DE
Germany
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transdermal therapeutic
therapeutic system
contact layer
skin contact
methacrylate
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE2003104988
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German (de)
Inventor
Reinhold Meconi
Frank Seibertz
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LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Publication date
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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Transdermales Therapeutisches System (TTS), welches eine Rückschicht und mindestens eine Hautkontaktschicht enthält, die einen pharmazeutischen Wirkstoff und mindestens ein Polymer enthält und während der Anwendung des transdermalen therapeutischen Systems dessen Haftung auf der Haut des Anwenders gewährleistet. Diese Hautkontaktschicht ist gekennzeichnet durch das Vorhandensein eines die Klebkraft modifizierenden Stoffs, wozu Carbopol, Dexpanthenol, Lanolin und Tylose zählen. In bevorzugten Ausführungsformen besitzt die Hautkontaktschicht einen Gehalt an Lanolin und/oder Dexpanthenol, der mindestens 0,5 Gew.-% beträgt.The invention relates to a Transdermal Therapeutic System (TTS) which contains a backing layer and at least one skin contact layer containing a pharmaceutical active substance and at least one polymer and ensures its adhesion to the skin of the user during the application of the transdermal therapeutic system. This skin contact layer is characterized by the presence of an adhesive modifier, including carbopol, dexpanthenol, lanolin and tylose. In preferred embodiments, the skin contact layer has a content of lanolin and / or dexpanthenol which is at least 0.5% by weight.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein transdermales therapeutisches System (TTS), das mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff, vorzugsweise Nikotin enthält.The present invention relates refers to a transdermal therapeutic system (TTS) that at least a pharmaceutical agent, preferably containing nicotine.

Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind seit Jahren bekannt und werden zur Prophylaxe der Angina pectoris, bei der Hormonersatztherapie, zur Schmerzbehandlung, zur Schwangerschaftsverhütung und zur Unterstützung der Raucherentwöhnung eingesetzt. Hierfür sind bekannte Produkte Nicotinell®, Habitrol®, Nicoderm®, Nicorette®, Prostep® und Nicotrol®. Diese Systeme sind schichtförmig aufgebaut und enthalten eine nikotinundurchlässige Rückschicht, mindestens eine nikotinhaltige Matrix- oder Reservoirschicht, ggf. eine Stützschicht aus einem Vliesstoff, ggf. eine die Freisetzung von Nikotin kontrollierende Membran und ggf. eine haftklebende Schicht. Details dieser Vorrichtungen sind beispielsweise in EP 261 402 A1 , WO 89/12470 A1, EP 289 342 A2 und WO 89/07429 A1 beschrieben.Transdermal therapeutic systems (TTS) have been used for years and are used to prevent angina pectoris, hormone replacement therapy, pain relief, contraception, and smoking cessation support. For this purpose are known products Nicotinell ®, Habitrol ®, Nicoderm ®, Nicorette ®, ® and Prostep Nicotrol ®. These systems have a layered structure and contain a nicotine-impermeable backing layer, at least one nicotine-containing matrix or reservoir layer, optionally a backing layer of a nonwoven fabric, possibly a nicotine-controlling membrane and optionally a pressure-sensitive adhesive layer. Details of these devices are for example in EP 261 402 A1 , WO 89/12470 A1, EP 289 342 A2 and WO 89/07429 A1.

Aufgrund der Funktionsweise eines Transdermalen Therapeutischen Systems muß der pharmazeutische Wirkstoff, auch wenn seine Hauptmenge in einer von der Haut weiter entfernt liegenden Schicht enthalten ist, letztlich eine Schicht durchwandern, die sich direkt auf der Haut befindet und die Haftung des TTS auf der Haut gewährleistet. In dieser- im folgenden „Hautkontaktschicht" bezeichneten – Schicht kann die Konzentration des Wirkstoffs (insbesondere Nikotin) geringer oder höher sein als in anderen Schichten (Reservoirschicht, geschwindigkeitskontrollierende Membran) des TTS.Due to the functioning of a Transdermal Therapeutic System must be the active pharmaceutical ingredient, even if its bulk in one of the skin farther away layer, ultimately going through a layer, which is located directly on the skin and the liability of the TTS the skin is guaranteed. In this - hereinafter referred to as "skin contact layer" - layer The concentration of the active ingredient (especially nicotine) may be lower or higher be as in other layers (reservoir layer, speed-controlling Membrane) of the TTS.

Wie aus dem Stand der Technik bekannt ist, gelten insbesondere Nitroglycerin und Nikotin als Wirkstoffe, die für bestimmte Polymere und Polymerzusammensetzungen als Weichmacher, Dispersionsmittel und/oder Lösemittel wirken können. Um zu verhindern, daß die im TTS enthaltene, benötigte Wirkstoffmenge (bzw. entsprechend die Wirkstoffkonzentration) nun ein unerwünschtes Erweichen bzw. Auflösen der Hautkontaktschicht bewirkt, werden der Einfachheit halber die Eigenschaften des verwendeten Polymers (bzw. der Polymermischung) an die benötigte Wirkstoffmenge, die von der Anwendungsdauer und der Indikation abhängen kann, angepaßt.As known from the prior art especially nitroglycerin and nicotine are considered as active substances, the for certain polymers and polymer compositions as plasticizers, Dispersants and / or solvents can act. To prevent the in TTS contained, required amount of active ingredient (or according to the drug concentration) now an undesirable Soften or dissolve the skin contact layer causes are, for the sake of simplicity, the Properties of the polymer used (or the polymer mixture) the needed Amount of active substance, which may depend on the duration of use and the indication, customized.

Für eine solche Anpassung der Materialeigenschaften kann der Fachmann einerseits den Polymerimerisationsgrad (mittleres Molekulargewicht) und / oder den Vernetzungsgrad des Polymers modifizieren und andererseits den Gehalt von zusätzlichen Weichmachern, Verdickern, Lösungsmitteln, Permeationsenhancern, Füllstoffen, Klebrigmachern („tackifiern") etc. verändern. Auch können Monomere mit speziellen Eigenschaften in unterschiedlichen Mengenverhältnissen polymerisiert werden. So ist es bekannt, dass die Eigenschaften von Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren durch den Vinylacetat-Gehalt stark verändert werden können. Je nach Vinylacetat-Gehalt werden entsprechende Copolymere zur Herstellung von Verbundfolien und Streckfolien, als Dichtungen und Klebstoffe, für Schmelzkleber und Latices für Emulsionsfarben verwendet.For Such an adaptation of the material properties can be carried out by a person skilled in the art on the one hand the Polymerimerisationsgrad (average molecular weight) and or modify the degree of crosslinking of the polymer and on the other hand the content of additional Plasticizers, thickeners, solvents, permeation enhancers, fillers, Change tackifiers ("tackify") etc. Also can Monomers with special properties in different proportions be polymerized. So it is known that the properties of ethylene-vinyl acetate copolymers can be greatly changed by the vinyl acetate content. ever Vinyl acetate content corresponding copolymers for the production of composite films and stretch films, as seals and adhesives, for hot melt adhesive and latices for Emulsion paints used.

Dabei ist zu beachten, dass sich die typischen Eigenschaften des Polymers (bzw. der Polymermischung) wie z. B. die Elastizität, die Flexibilität, die Plastizität etc., welche die physikalisch-körperliche Beschaffenheit der Hautkontaktschicht des TTS wesentlich bestimmen, sich durch die Abgabe des Wirkstoffs (z. B. Nitroglycerin, Nikotin) während der Anwendung nur geringfügig verändern dürfen. Als Ergebnis dieser Anpassung der Eigenschaften von Polymer (bzw. Polymermischung) an die im TTS benötigte Menge des Wirkstoffs erhält man auf diese Weise als Hautkontaktschicht eine wirkstoffhaltige (insbesondere nikotinhaltige) Polymermischung, die ihre Konsistenz über den gesamten Anwendungszeitraum weitgehend beibehält und so eine im wesentlichen konstante Wirkstofffreisetzung ermöglicht.It should be noted that the typical properties of the polymer (or the polymer mixture) such as B. the elasticity, the flexibility that plasticity etc., which are the physical-physical Significantly determine the nature of the skin contact layer of the TTS, by the release of the active substance (eg nitroglycerin, nicotine) while the application only slightly change allowed. As a result of this adaptation of the properties of polymer (resp. Polymer mixture) to the amount of active ingredient required in the TTS receives In this way, as skin contact layer, an active substance-containing (in particular nicotine-containing) polymer blend, which has its consistency over the throughout the period of application, and thus essentially one Constant drug release allows.

Als wichtigste Eigenschaften des Polymers (bzw. der Polymermischung) der Hautkontaktschicht können Kohäsion und Adhäsion betrachtet werden. Die Kohäsion bewirkt die innere Festigkeit des Polymers (bzw. die Polymermischung). Die Adhäsion erlaubt es, dass das Polymer (bzw. die Polymermischung) auf einer Werkstoffoberfläche haftet. Im Fall eines TTS werden haftklebende Polymere bzw. haftklebende Polymermischungen verwendet, um einen innigen und dauerhaften Kontakt zur Hautoberfläche des Anwenders herzustellen. Es sind also letztlich die Eigenschaften Kohäsion und/oder Adhäsion eines Polymers (bzw. der Polymermischung), die durch die besagte Anpassung der Materialeigenschaften an die benötigte Nikotinmenge modifiziert werden.As the most important properties of the Polymer (or the polymer mixture) of the skin contact layer can cohesion and adhesion to be viewed as. The cohesion causes the internal strength of the polymer (or the polymer mixture). The adhesion allows the polymer (or the polymer mixture) on a Material surface liable. In the case of a TTS are pressure-sensitive polymers or pressure-sensitive Polymer blends used to make a close and lasting contact to the skin surface of the To produce user. So it's the properties in the end cohesion and / or adhesion a polymer (or the polymer mixture) through the said Adaptation of the material properties to the required amount of nicotine modified become.

Als Faustregel kann man festhalten, dass bei zu geringer Kohäsion durch Erhöhung des Vernetzungsgrads und/oder des Polymerisationsgrads eine Erhöhung derselben erreicht werden kann. Bei einer zu geringer Adhäsion kann diese meist durch Zugabe von Weichmachern, Lösungsmitteln und/oder Klebrigmachern erhöht werden. Allerdings lassen sich diese beiden Eigenschaften meist nicht völlig unabhängig voneinander gestalten. So können beispielsweise die Maßnahmen für eine erwünschte Erhöhung der Adhäsion eine unerwünschte Verringerung der Kohäsion bewirken und umgekehrt. Der Fachmann wird üblicherweise durch Reihenversuche eine Optimierung der Eigenschaften (z. B. kohäsion, Adhäsion) des Polymers bzw. der Polymermischung der Hautkontaktschicht auf die anderen Bestandteile dieser Schicht erreichen.As a rule of thumb, one can cling that with too little cohesion by raising the degree of crosslinking and / or the degree of polymerization an increase of the same can be achieved. If adhesion is too low, this can usually be due to Addition of plasticizers, solvents and / or tackifiers increased become. However, these two properties are mostly not completely independently shape each other. So can for example the measures for one desirable increase the adhesion an undesirable Reduction of cohesion effect and vice versa. The skilled person is usually by serial experiments an optimization of the properties (eg, cohesion, adhesion) of the polymer or the Polymer mixture of the skin contact layer on the other ingredients reach this layer.

Nun hat sich gezeigt, daß die Klebkraft der Hautkontaktschicht von transdermalen therapeutischen Systemen auf der Haut beeinträchtigt werden kann, wenn äußere Faktoren – zum Beispiel ein starkes Schwitzen der Haut (vermehrte Schweißbildung), die höhere Luftfeuchtigkeit in den tropischen und subtropischen Regionen der Erde oder höhere Temperaturen – während der Anwendung und/ oder der Lagerung der transdermalen therapeutischen Systeme hierauf einen Einfluß nehmen können. Es gibt Hinweise, dass insbesondere nikotinhaltige transdermale therapeutische Systeme in tropischen und subtropischen Regionen bei vielen Anwendern in nicht zufriedenstellender Weise auf der Haut haften. Dies kann zur Folge haben, dass das TTS vor Ablauf des vorbestimmten Anwendungszeitraums abfällt und/oder dass das TTS nicht vollflächig auf der Haut haftet. Diese beiden Folgen mangelnder Hauthaftung können den Therapieerfolg negativ beeinflussen.It has now been found that the adhesion of the skin-contacting layer to transdermal therapeutic systems on the skin is impaired can, if external factors - such as severe skin sweating (increased perspiration), higher humidity in the tropical and subtropical regions of the earth, or higher temperatures - have an effect during the application and / or storage of the transdermal therapeutic systems , There are indications that in particular nicotine-containing transdermal therapeutic systems in tropical and subtropical regions are unsatisfactorily adhering to the skin of many users. This can result in the TTS falling off before the expiry of the predetermined period of application and / or the TTS not adhering to the entire surface of the skin. These two consequences of lack of skin adhesion can have a negative impact on the success of therapy.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Verbesserung der Klebkraft der Hautkontaktschicht eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS), ohne dass dadurch eine völlig neue Abstimmung der Materialeigenschaften des Polymers (bzw. der Polymermischung) vorgenommen werden muss. Insbesondere soll die Adhäsion dieser Schicht auf der Haut auf einfache Weise verbessert werden. Das Freisetzungsverhalten des pharmazeutischen Wirkstoffs, das ein wichtiges pharmakologisches Qualitätsmerkmal eines TTS ist, soll nicht beeinträchtigt werden.Object of the present invention is therefore the improvement of the adhesion of the skin contact layer of a transdermal therapeutic system (TTS) without it a completely new tuning of the material properties of the polymer (or the Polymer mixture) must be made. In particular, should adhesion This layer on the skin can be easily improved. The Release behavior of the active pharmaceutical ingredient, which is an important pharmacological quality feature a TTS is, should not be affected.

Gelöst wird die Aufgabe durch ein transdermales therapeutisches System (TTS), das eine Rückschicht und eine Hautkontaktschicht enthält, die einen pharmazeutischen Wirkstoff und mindestens ein Polymer enthält und die Haftung des TTS auf der Haut gewährleistet, wobei diese Hautkontaktschicht mindestens einen Stoff enthält, der die Klebkraft modifiziert. Geeignet als solch ein die Klebkraft modifizierender Stoff („Klebkraftmodifikator") kommen insbesondere Lanolin, Dexpanthenol, Carbopol und Tylose in Frage. Die Klebkraftmodifikatoren sind selbst nicht haftklebend.The task is solved by a transdermal therapeutic system (TTS), which is a backing layer and contains a skin-contact layer, the one pharmaceutical active ingredient and at least one polymer contains and ensures the adhesion of TTS to the skin, this skin contact layer at least contains a substance, which modifies the bond strength. Suitable as such a the bond strength modifying substance ("adhesive modifier") come in particular Lanolin, Dexpanthenol, Carbopol and Tylose in question. The adhesive modifiers are not self-adhesive.

Der Anteil des Klebkraftmodifikators in der Hautkontaktschicht beträgt mindestens 0,1 Gew.-%. Vorzugsweise enthält die Hautkontaktschicht jedoch größere Mengen, insbesondere 0,5 Gew.-% Lanolin und/oder 0,5 Gew.-% Dexpanthenol und/oder 0,1 Gew.-% Carbopol und/oder 0,1 Gew.-% Tylose. Vorzugsweise enthält die Hautkontaktschicht 1 bis 20 Gew.-% Lanolin und/oder 1 bis 30 Gew.-% Dexpanthenol und/oder 0,1 bis 3 Gew.-% Carbopol und/oder 0,1 bis 2 Gew.-% Tylose. Besonders bevorzugt sind Mengenanteile zwischen 3 und 10 Gew.-% Lanolin bzw. 2 bis 20 Gew.-% Dexpanthenol bzw. 1 bis 2 Gew.-% Carbopol bzw. 0,1 bis 1 Gew.-% Tylose.The proportion of the adhesive modifier in the skin contact layer at least 0.1% by weight. Preferably, however, the skin contact layer contains larger amounts, in particular 0.5% by weight of lanolin and / or 0.5% by weight of dexpanthenol and / or 0.1% by weight Carbopol and / or 0.1% by weight Tylose. Preferably contains the skin contact layer 1 to 20 wt .-% lanolin and / or 1 to 30 % By weight of dexpanthenol and / or 0.1 to 3 wt .-% Carbopol and / or 0.1 to 2 wt .-% Tylose. Especially Preference is given to proportions between 3 and 10 wt .-% lanolin or 2 to 20% by weight of dexpanthenol or 1 to 2% by weight of Carbopol or 0.1 to 1% by weight Tylose.

Als Wirkstoff kann jeder transdermal verabreichbare pharmazeutische Wirkstoff in Frage kommen, vorzugsweise Acetylsalicylsäure, Buprenorphin, Clonindin, Estradiol, Fentanyl, Levonorgestrel, Methylphenidat, Nikotin, Nitroglycerin, Noretistheronacetat, Oxybutinin, Ropinirol, Rotigotin, Scopolamin, Sildenafil und Testosteron. Besonders bevorzugt sind die Wirkstoffe Nitroglycerin und Nikotin, da diese bekanntermaßen ein ausgeprägtes Verhalten als Weichmacher für Polymere besitzen.As an active ingredient, anyone can transdermally administrable pharmaceutical active ingredient come into question, preferably acetylsalicylic acid, Buprenorphine, clonindine, estradiol, fentanyl, levonorgestrel, methylphenidate, Nicotine, nitroglycerin, noretistherone acetate, oxybutinin, ropinirole, Rotigotine, scopolamine, sildenafil and testosterone. Especially preferred The active ingredients are nitroglycerin and nicotine, as they are known to be pronounced Behavior as a plasticizer for Own polymers.

Lanolin (auch: Adeps Lanae, Wollwachs) wird aus dem Sekret der Talgdrüsen des Schafes gewonnen. Durch Extraktion der Schafvliese erhält man die ungereinigte Vorstufe. Nach spezifischen Reinigungsstufen, darunter Neutralisation und Desodorisation fällt das "Neutralwollwachs" an. Nach dessen Entwässerung erhält man die wasserfreie Qualität. Durch anschließende, zusätzliche Hochvakuumdestillation kann man Produkte höchster Qualität erhalten. Im Lanolin sind natürliche Cholesterinester enthaltenen, die ihm seinen hydrophilen Charakter verleihen. Das wasserfreie Lanolin besitzt ein Wasseraufnahmevermögen von 200–300%, was es befähigt, stabile W/O Emulsionen zu bilden. Lanolin besteht aus einem Gemisch von Estern, Di-Estern und Hydroxyestern. Bisher konnten 69 aliphatische C14-C36-Alkohole und 6 Sterole (Cholesterol, Dihydrocholesterol, Lanosterol, Dihydrolanosterol, Agnosterol und Dihydroagnosterol) sowie 138 C8-C1 4-Fettsäuren aus Lanolin extrahiert werden. Lanolin besitzt die CAS-Nummer [8006-54-0].Lanolin (also: Adeps Lanae, wool wax) is obtained from the secretion of the sebaceous glands of the sheep. Extraction of the sheep fleece gives the unpurified precursor. After specific purification stages, including neutralization and deodorization, the "neutral wool wax" is obtained. After draining, you get the anhydrous quality. By subsequent, additional high-vacuum distillation can be obtained products of the highest quality. Lanolin contains natural cholesterol esters that give it its hydrophilic character. The anhydrous lanolin has a water absorption capacity of 200-300%, which enables it to form stable W / O emulsions. Lanolin consists of a mixture of esters, di-esters and hydroxyesters. So far, 69 aliphatic C 14 -C 36 alcohols and 6 sterols (cholesterol, dihydrocholesterol, lanosterol, dihydrolanosterol, agnosterol and dihydroagnosterol) and 138 C 8 -C 1 4 fatty acids have been extracted from lanolin. Lanolin has the CAS number [8006-54-0].

Bei Dexpanthenol handelt es sich chemisch gesehen um (R)-2,4-Dihydroxy-N-(3-hydroxypropyl)-3,3-dimethylbutansäureamid, auch (R)-2,4-Dihydroxy-3,3-dimethylbuttersäure-3-hydroxypropylamid genannt. Andere Namen sind D-Panthenol, Pantothenol, D-Pantothenylalkohol, Provitamin B5. Unverdünntes Dexpanthenol ist eine klare, farblose und hochviskose Flüssigkeit, die Wasser anziehen (etwas hygroskopische Eigenschaften) und bei längerer Lagerung kristallinische Abscheidungen bilden oder sogar fest werden kann. Die CAS-Nummer lautet: [81-13-0].Dexpanthenol is Chemically, (R) -2,4-dihydroxy-N- (3-hydroxypropyl) -3,3-dimethylbutanoic acid amide, also called (R) -2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutyric acid 3-hydroxypropylamide. Other names include D-panthenol, pantothenol, D-pantothenyl alcohol, Provitamin B5. Undiluted Dexpanthenol is a clear, colorless and highly viscous liquid, attract the water (some hygroscopic properties) and at longer Storage crystalline deposits form or even become solid can. The CAS number is: [81-13-0].

Bei Carbopol® handelt es sich um stark saure, vernetzte Acrylsäure-Polymerisate mit hohem Molekulargewicht. Die CAS-Nummer lautet: [9003-01-4] Besonders bevorzugt ist Carbopol 934 P.Carbopol ® are highly acidic, cross-linked acrylic polymers of high molecular weight. The CAS number is: [9003-01-4] Carbopol 934 P. is especially preferred.

Bei Tylose® handelt es sich um Celluloseether, insbesonders Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose und Carboxymethylcellulose, die sich durch die Art und den Grad der Veretherung sowie ihren Viskositätsbereich voneinander unterscheiden können. Tylose® is cellulose ethers, especially methylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose, methylhydroxypropylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose and carboxymethylcellulose, which may differ in the nature and degree of etherification and in their viscosity range.

Als Polymer kommen in Frage: Polyacrylate, Polyisobutylene, Ethylen-Vinylacetate, Polyurethane, Polyisoprene, Polyvinylalkylether, Polyvinylalkohole, Polyvinylacetate, Polyvinylpyrrolidone, Polyacrylnitril, Polybutadien, Polybuten, Polycarbonat, Polychlortrifluorethylen, Polydialkylsiloxan, Polyisopren, Polyisobutadiene, Polyether, Polyethylen, Polyethylenglykol, Polyethylenglykolester, Polyethylenglykolether, Polyglykolester, Polyisobuten, Polypeptide, Polypropylen, Polystyrol, Polytetrafluorethylen, Polyurethan, Polyvinylalkohol, Polyvinylchlorid, Polyvinylester, Polyvinylether, Polyvinylidenchlorid, Proteine, Vinylacetat-Ethylenacrylat-Copolymere, Styrol-Isopren-Styrol-Blockpolymere, Carrageenan, Carrageen, Dextrine, Polypeptide, Kautschuk, Alginate, Pektin, synthetische und natürliche Polysaccharide, pflanzliche Gummen, Gummi Arabicum, Cellulose, Stärke, Gelatine, bzw. Mischungen von mindestens zwei dieser Polymere.Suitable polymers are: polyacrylates, polyisobutylenes, ethylene-vinyl acetates, polyurethanes, polyisoprenes, polyvinyl alkyl ethers, polyvinyl alcohols, polyvinyl acetates, polyvinylpyrrolidones, polyacrylonitrile, polybutadiene, polybutene, polycarbonate, polychlorotrifluoroethylene, polydialkylsiloxane, polyisoprene, polyisobutadienes, polyethers, polyethylene, polyethylene glycol, polyethylene glycol esters, Polyethylene glycol ethers, polyglycol esters, polyisobutene, polypeptides, polypropylene, polystyrene, polytetrafluoroethylene, poly urethane, polyvinyl alcohol, polyvinyl chloride, polyvinyl esters, polyvinyl ethers, polyvinylidene chloride, proteins, vinyl acetate-ethylene acrylate copolymers, styrene-isoprene-styrene block polymers, carrageenan, carrageenans, dextrins, polypeptides, rubber, alginates, pectin, synthetic and natural polysaccharides, vegetable gums, Gum arabic, cellulose, starch, gelatin, or mixtures of at least two of these polymers.

Besonders bevorzugt sind Polyacrylate, insbesondere solche, die durch Polymerisation von mindestens einem der folgenden Monomere erhältlich sind: Acrylsäure, Methacrylsäure, n-Butylacrylat, n-Butylmethacrylat, Ethylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Ethylmethacrylat, Methylacrylat, Methylmethacrylat, tert.-Butylacrylat, sec.-Butylacrylat, tert.-Butylmethacrylat, Cyclohexylmethacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Isobornylmethacrylat, Isobutylmethacrylat, Isopropylacrylat, Isopropylmethacrylat, Glycidylmethacrylat und Vinylacetat.Particularly preferred are polyacrylates, in particular those obtained by polymerization of at least one the following monomers are available: Acrylic acid, methacrylic acid, n-butyl acrylate, n-butyl methacrylate, ethyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, ethyl methacrylate, Methyl acrylate, methyl methacrylate, tert-butyl acrylate, sec-butyl acrylate, tert-butyl methacrylate, Cyclohexyl methacrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, Isobornyl methacrylate, isobutyl methacrylate, isopropyl acrylate, isopropyl methacrylate, Glycidyl methacrylate and vinyl acetate.

Ebenfalls besonders bevorzugt sind Mischungen zweier Polyisobutylene, von denen das erste ein niedriges mittleres Molekulargewicht (LMW-PIB) zwischen 1.000 und 450.000 und das zweite ein hohes mittleres Molekulargewicht (HMW-PIB) zwischen 450.000 und 1.600.000 besitzt, im Verhältnis von 60–95 : 40–5. Besonders bevorzugt sind Mischungen zweier Polyisobutylene, von denen das erste ein mittleres Molekulargewicht zwischen 20.000 und 50.000 besitzt und das zweite ein mittleres Molekulargewicht zwischen 1.000.000 und 1.400.000 im Verhältnis von 80–90:20–10 (LMW-PIB:HMW-PIB).Also particularly preferred are Mixtures of two polyisobutylenes, the first of which is a low average molecular weight (LMW-PIB) between 1,000 and 450,000 and the second high average molecular weight (HMW-PIB) between 450,000 and has 1,600,000, in proportion from 60-95 : 40-5. Particularly preferred are mixtures of two polyisobutylenes, from the first one has a mean molecular weight between 20,000 and 50,000 and the second has an average molecular weight between 1,000,000 and 1,400,000 in proportion from 80-90: 20-10 (LMW-PIB: HMW-PIB).

Diese Polymere sind haftklebend, wobei gegebenenfalls durch Zugabe von Klebrigmachern („tackifier") die haftklebenden Eigenschaften der Polymere erhöht werden können. Klebrigmacher sind dem Fachmann bekannt. Dazu zählen klebrigmachende Harze wie Abitol, Ester der (Hydro-)Abietinsäure, Hydroabietylalkohol, etc.These polymers are pressure-sensitive, optionally with the addition of tackifiers, the pressure-sensitive adhesive Properties of the polymers increased can be. Tackifiers are known to the person skilled in the art. These include tackifying resins such as abitol, esters of (hydro) abietic acid, hydroabietyl alcohol, etc.

Der Vorteil dieser Lösung besteht darin, dass die Adhäsion der Hautkontaktschicht durch Zugabe des Klebkraftmodifikators (Lanolin, Dexpanthenol, Carbopol, Tylose) erhöht werden kann, ohne dass die Zusammensetzung der weiteren Bestandteile der Hautkontaktschicht verändert werden muss und ohne dass das Freisetzungsverhalten des pharmazeutischen Wirkstoffs signifikant beeinflußt wird. Hierunter ist zu verstehen, daß das Freisetzungsverhalten die „Bioäquivalenz" eines auf diese Weise modifizierten Transdermalen Therapeutischen Systems gewährleistet. Insbesondere brauchen die Materialeigenschaften des Polymers bzw. der Polymermischung der Hautkontaktschicht nicht verändert werden und die Anteile der Hilfsstoffe wie Weichmacher, Klebrigmacher, Füllstoffe etc. nicht geändert werden. Auch die Kohäsion der Hautkontaktschicht wurde durch Zugabe der Klebkraftmodifikatoren nicht wesentlich beeinträchtigt.The advantage of this solution is in that the adhesion the skin contact layer by adding the adhesive modifier (lanolin, Dexpanthenol, Carbopol, Tylose) can be increased without affecting the composition the other components of the skin contact layer are changed must and without the release behavior of the pharmaceutical Significantly influenced drug becomes. By this is meant that the release behavior the "bioequivalence" of one to this Guaranteed manner modified transdermal therapeutic system. In particular, the material properties of the polymer or the polymer mixture of the skin contact layer are not changed and the proportions of auxiliaries such as plasticizers, tackifiers, fillers etc. not changed become. Also the cohesion The skin contact layer was prepared by adding the Klebkraftmodifikatoren not significantly affected.

Die folgenden Beispiele dienen der Illustration der erfindnugsgemäßen Lösung.The following examples serve the purpose of Illustration of the solution according to the invention.

Es wurden transdermale therapeutische Systeme (TTS) hergestellt, die eine Rückschicht, eine wirkstoffhaltige Matrixschicht und eine Hautkontaktschicht besitzen. Die Hautkontaktschicht war während der Lagerung des TTS mit einer wieder abziehbaren Schutzschicht abgedeckt. Die Zusammensetzungen der insgesamt 21 verschiedenen Hautkontaktschichten sind in 1 = Tabelle 1 angegeben.Transdermal therapeutic systems (TTS) have been prepared which have a backing layer, a drug-containing matrix layer and a skin contact layer. The skin contact layer was covered with a peelable protective layer during storage of the TTS. The compositions of the total of 21 different skin contact layers are in 1 = Table 1 indicated.

Zur Durchführung der Klebetests wurden die TTS über einen Zeitraum von 24 Stunden im Bereich der Brust bzw. Lendenwirbelsäule getragen (ca. 30 Probanden in 3 Gruppen). Jedem Probanden wurden 7–8 TTS aufgeklebt. Alle Probanden wurden im Laufe der Tragezeit durch sportliche Betätigung veranlaßt zu schwitzen. Anschließend konnten die Probanden duschen. Danach wurde das Klebeverhalten bewertet. (2 = Tabelle 2 und 3 = Tabelle 3) Die Beurteilung der Wiederablösbarkeit erfolgte anhand des in Tabelle 3 angegebenen Bewertungsschemas. Die Probanden mußten nach Ende der Tragzeit das Klebeverhalten der (vollflächig haftenden) Pflaster nach diesem Schema beurteilen. Der Mittelwert ergab sich durch Bildung des Quotienten aus Summe der Bewertungszahlen durch Zahl der vollflächig haftenden Pflaster. Für das in diesem Versuch verwendete Standardpflaster (Formulierung 16) ergab sich so eine Bewertungszahl von 4,73.To perform the adhesive tests, the TTS were worn over a period of 24 hours in the area of the chest or lumbar spine (about 30 subjects in 3 groups). Each subject was stuck 7-8 TTS. All subjects were caused by exercise during the wearing time to sweat. Then the subjects were allowed to take a shower. Thereafter, the sticking behavior was evaluated. ( 2 = Table 2 and 3 = Table 3) The assessment of the removability was carried out using the evaluation scheme given in Table 3. At the end of the gestation period, the subjects had to assess the sticking behavior of the (fully adherent) patches according to this scheme. The mean value was calculated by forming the quotient of the sum of the evaluation numbers by the number of adhesive patches. The standard patch (formulation 16) used in this experiment thus gave a rating of 4.73.

Wie man sieht, erzielen die Formulierungen mit Lanolin, Carbopol, Dexpanthenol und Tylose Werte im Bereich zwischen 4,79 und 5,14. Werte unterhalb von 4,73 wurden als Verschlechterung der Klebkraft angesehen. Lanolin und Dexpanthenol haben den Vorteil, über verhältnismäßig weite Bereiche von Gewichtsanteilen einsetzbar zu sein, Carbopol und Tylose erzielen dagegen schon bei geringen Anteilen in der Hautkontaktschicht eine Veränderung der Klebkraft.As you can see, the formulations achieve with Lanolin, Carbopol, Dexpanthenol and Tylose values range between 4.79 and 5.14. Values below 4.73 were considered deterioration the adhesion. Lanolin and dexpanthenol have the advantage over relatively wide Areas by weight can be used, Carbopol and Tylose In contrast, even at low levels in the skin contact layer a change of Adhesive force.

Es versteht sich, dass dieses Beispiel nicht den vollen Umfang der Erfindung repräsentieren kann und daher nicht als in einer die Erfindung beschränkenden Weise ausgelegt werden darf.It is understood that this example can not represent the full scope of the invention and therefore not be construed as limiting the invention may.

Claims (14)

Transdermales therapeutisches System (TTS) zur kontrollierten Freisetzung eines pharmazeutischen Wirkstoffs, umfassend eine Rückschicht und eine Hautkontaktschicht, die einen pharmazeutischen Wirkstoff und mindestens ein Polymer enthält und während der Anwendung des TTS dessen Haftung auf der Haut gewährleistet, dadurch gekennzeichnet, dass die Hautkontaktschicht mindestens 0,1 Gew.-% eines die Klebkraft modifizierendes Stoffes enthält.A transdermal therapeutic system (TTS) for the controlled release of a pharmaceutically active substance comprising a backing layer and a skin contact layer containing a pharmaceutically active substance and at least one polymer and ensuring its adhesion to the skin during application of the TTS, characterized in that the skin contact layer is at least 0 , 1 wt .-% of an adhesive modifying substance. Transdermales Therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der die Klebkraft modifizierende Stoff aus der Gruppe umfassend Carbopol, Dexpanthenol, Lanolin und Tylose oder eine Mischung davon ist.Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the adhesive modifying the A substance from the group comprising carbopol, dexpanthenol, lanolin and Tylose or a mixture of it is. Transdermales Therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Hautkontaktschicht mindestens 0,5 Gew.-% Lanolin und/oder Dexpanthenol enthält.Transdermal therapeutic system according to claim 1 or 2, characterized in that the skin contact layer at least 0.5 wt .-% lanolin and / or dexpanthenol. Transdermales Therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hautkontaktschicht zwischen 1 und 20 Gew.-% Lanolin und/oder zwischen 1 und 30 Gew.-% Dexpanthenol enthält.Transdermal Therapeutic System after one or several of the preceding claims, characterized in that the skin contact layer between 1 and 20% by weight of lanolin and / or between 1 and 30% by weight of dexpanthenol contains. Transdermales Therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff aus der Gruppe umfassend Acetylsalicylsäure, Buprenorphin, Clonidin, Estradiol, Fentanyl, Levonorgestrel, Methylphenidat, Nikotin, Nitroglycerin, Norethisteronacetat, Oxybutinin, Ropinirol, Rotigotin, Scopolamin, Sildenafil und Testosteron ausgewählt ist.Transdermal Therapeutic System after one or several of the preceding claims, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is derived from Group comprising acetylsalicylic acid, Buprenorphine, clonidine, estradiol, fentanyl, levonorgestrel, methylphenidate, Nicotine, nitroglycerin, norethisterone acetate, oxybutinin, ropinirole, rotigotine, Scopolamine, sildenafil and testosterone is selected. Transdermales Therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hautkontaktschicht ein Polymer aus der Gruppe der Polyacrylate, Polyisobutylene, Ethylen-Vinylacetate, Polyurethane, Polyisoprene, Polyvinylalkylether, Polyvinylalkohole, Polyvinylacetate, Polyvinylpyrrolidone, Polyacrylnitril, Polybutadien, Polybuten, Polycarbonat, Polychlortrifluorethylen, Polydialkylsiloxan, Polyisopren, Polyisobutadiene, Polyether, Polyethylen, Polyethylenglykol, Polyethylenglykolester, Polyethylenglykolether, Polyglykolester, Polyisobuten, Polypeptide, Polypropylen, Polystyrol, Polytetrafluorethylen, Polyurethan, Polyvinylalkohol, Polyvinylchlorid, Polyvinylester, Polyvinylether, Polyvinylidenchlorid, Proteine, Vinylacetat-Ethylenacrylat-Copolymere, Styrol-Isopren-Styrol-Blockpolymere, Carrageenan, Carrageen, Dextrine, Polypeptide, Kautschuk, Alginate, Pektin, synthetische und natürliche Polysaccharide, pflanzliche Gummen, Gummi Arabicum, Cellulose, Stärke, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose bzw. eine Mischung von mindestens zwei dieser Polymere enthält.Transdermal Therapeutic System after one or several of the preceding claims, characterized the skin contact layer is a polymer from the group of polyacrylates, polyisobutylenes, Ethylene vinyl acetates, polyurethanes, polyisoprenes, polyvinyl alkyl ethers, Polyvinyl alcohols, polyvinyl acetates, polyvinylpyrrolidones, polyacrylonitrile, polybutadiene, Polybutene, polycarbonate, polychlorotrifluoroethylene, polydialkylsiloxane, Polyisoprene, polyisobutadienes, polyethers, polyethylene, polyethylene glycol, Polyethylene glycol esters, polyethylene glycol ethers, polyglycol esters, Polyisobutene, polypeptides, polypropylene, polystyrene, polytetrafluoroethylene, Polyurethane, polyvinyl alcohol, polyvinyl chloride, polyvinyl ester, Polyvinyl ethers, polyvinylidene chloride, proteins, vinyl acetate-ethylene acrylate copolymers, Styrene-isoprene-styrene block polymers, carrageenan, carrageenan, dextrins, Polypeptides, rubber, alginates, pectin, synthetic and natural polysaccharides, vegetable Gum, gum arabic, cellulose, starch, gelatin, hydroxypropylmethylcellulose or a mixture of at least two of these polymers. Transdermales Therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ein Polyacrylat ist, das durch Polymerisation von mindestens einem der Monomere aus der Gruppe umfassend Acrylsäure, Methacrylsäure, n-Butylacrylat, n-Butylmethacrylat, Ethylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Ethylmethacrylat, Methylacrylat, Methylmethacrylat, tert.-Butylacrylat, sec.-Butylacrylat, tert.-Butylmethacrylat, Cyclohexylmethacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Isobornylmethacrylat, Isobutylmethacrylat, Isopropylacrylat, Isopropylmethacrylat, Glycidylmethacrylat und Vinylacetat herstellbar ist.Transdermal Therapeutic System after one or several of the preceding claims, characterized in that the polymer is a polyacrylate which by polymerization of at least one of the monomers from the group comprising acrylic acid, methacrylic acid, n-butyl acrylate, n-butyl methacrylate, Ethyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, ethyl methacrylate, methyl acrylate, Methyl methacrylate, tert-butyl acrylate, sec-butyl acrylate, tert-butyl methacrylate, Cyclohexyl methacrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, isobornyl methacrylate, Isobutyl methacrylate, isopropyl acrylate, isopropyl methacrylate, glycidyl methacrylate and vinyl acetate can be produced. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, das das Polymer eine Mischung zweier Polyisobutylene ist, von denen das erste ein mittleres Molekulargewicht (LMW-PIB) zwischen 1.000 und 450.000 und das zweite ein mittleres Molekulargewicht (HMW-PIB) zwischen 450.000 und 1.600.000 besitzt, im Verhältnis von 60–95 : 40–5 (LMW-PIB:HMW-PIB).Transdermal therapeutic system after one or several of the preceding claims, characterized in that the polymer is a mixture of two polyisobutylenes of which the first is an average molecular weight (LMW-PIB) between 1,000 and 450,000 and the second an average molecular weight (HMW-PIB) has between 450,000 and 1,600,000, in the ratio of 60-95 : 40-5 (LMW-PIB: HMW-PIB). Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer eine Mischung zweier Polyisobutylene ist, von denen das erste ein mittleres Molekulargewicht (LMW-PIB) zwischen 20.000 und 50.000 und das zweite ein mittleres Molekulargewicht (HMW-PIB) zwischen 1.000.000 und 1.400.000 besitzt, im Verhältnis von 80–90:20–10 (LMW-PIB:HMW-PIB).Transdermal therapeutic system after one or several of the preceding claims, characterized in that the polymer is a mixture of two polyisobutylenes of which the first is an intermediate molecular weight (LMW-PIB) between 20,000 and 50,000 and the second an average molecular weight (HMW-PIB) has between 1,000,000 and 1,400,000, in the ratio of 80-90: 20-10 (LMW-PIB: HMW-PIB). Transdermales Therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich mindestens eine weitere Schicht aus der Gruppe umfassend wirkstoffhaltige Matrixschicht, Reservoir, Vliesstoffschicht, geschwindigkeitskontrollierende Membran und Sperrschicht enthält.Transdermal Therapeutic System after one or more of the preceding claims, characterized that in addition it at least another layer from the group comprising active ingredient-containing matrix layer, Reservoir, nonwoven fabric layer, rate controlling membrane and barrier layer. Verfahren zur Modifizierung der Klebkraft einer haftklebenden wirkstoffhaltigen Polymerschicht auf der Haut, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Herstellung der haftklebenden Hautkontaktschicht ein die Klebkraft modifizierender Stoff in einem Gehalt von mindestens 0,1 Gew.-% (bezogen auf das Gewicht der trockenen Hautkontaktschicht) zugegeben wird.Method for modifying the bond strength of a Pressure-sensitive adhesive-containing polymer layer on the skin, thereby characterized in that in the preparation of the pressure-sensitive skin contact layer a the adhesive modifier in a content of at least 0.1% by weight (based on the weight of the dry skin contact layer) is added. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der die Klebkraft modifizierende Stoff aus der Gruppe umfassend Carbopol, Dexpanthenol, Lanolin und Tylose oder einer Mischung davon ausgewählt ist.Method according to claim 11, characterized in that that the adhesive modifying substance is included in the group Carbopol, dexpanthenol, lanolin and tylose or a mixture thereof selected is. Verwendung eines die Klebkraft modifizierenden Stoffs zur Verbesserung der Klebkraft einer wirkstoffhaltigen Hautkontaktschicht eines transdermalen Therapeutischen Systems.Use of an adhesive modifying substance for improving the adhesive strength of a skin contact layer containing active ingredient a transdermal therapeutic system. Verwendung nach Anspruch 13, wobei der die Klebkraft modifizierende Stoff aus der Gruppe umfassend Carbopol, Dexpanthenol, Lanolin und Tylose ausgewählt ist.Use according to claim 13, wherein the adhesive strength modifying substance from the group comprising Carbopol, Dexpanthenol, Lanolin and Tylose selected is.
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