DE10250710A1 - Neue Verwendung von Dioxocin-5-on-Derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Anmeldung betrifft die Verwendung von bekannten Dioxocin-5-on-Derivaten als Inhibitoren des Cholesterin-Ester-Transfer-Troteins (CETP) sowie Arzneimittel zur Stimulierung des Reversen Cholesterintransports, enthaltend Dioxocin-5-on-Derivate.
Description
- Die Anmeldung betrifft die Verwendung von bekannten Dioxocin-5-on-Derivaten als Inhibitoren des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP) sowie Arzneimittel zur Stimulierung des Reversen Cholesterintransports enthaltend Dioxocin-5-on-Derivate.
- Die erfindungsgemäß verwendeten Dioxocin-5-on-Derivate und deren Herstellung sind aus der
EP-A-411 268 - Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Dioxocin-5-on-Derivate hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP) sind und ferner den Reversen Cholesterintransport stimulieren. Dadurch besitzen diese Verbindungen weitere wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können auch zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die über diesen Mechanismus beeinflusst werden können.
- Durch Arteriosklerose bedingte Koronare Herzerkrankungen gehören zu den Haupttodesursachen in der modernen Gesellschaft. In einer Vielzahl von Studien konnte gezeigt werden, dass niedrige Plasmaspiegel des HDL-Cholesterins ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung von Arteriosklerose darstellt (Barter and Rye, Atherosclerosis, 121, 1–12 (1996)). HDL (high density lipoprotein) stellt neben LDL (low density lipoprotein) und VLDL (very low density lipoprotein) eine Klasse von Lipoproteinen dar, deren wichtigste Funktion der Transport von Lipiden, wie zum Beispiel Cholesterin, Cholesterinester, Triglyceriden, Fettsäuren oder Phospholipiden, im Blut ist. Hohe LDL-Cholestrinspiegel (> 180 mg/dl) sowie niedrige HDL-Cholesterinspiegel (< 35 mg/dl) tragen wesentlich zur Entwicklung von Arteriosklerose bei. Neben koronaren Herzerkrankungen werden auch periphäre Gefäß erkrankungen sowie Schlaganfall durch ungünstige HDL/LDL-Verhältnisse in ihrer Entstehung gefördert. Neue Methoden zur Erhöhung von HDL-Cholesterin im Plasma stellen demzufolge eine therapeutisch sinnvolle Bereicherung bei der Vorbeugung und Behandlung von Arteriosklerose und der damit verbundenen Krankheiten dar.
- Cholesterinester Transfer Protein (CETP) mediiert den Austausch von Cholesterinestern und Triglyceriden zwischen den verschiedenen Lipoproteinen im Blut (Tall, J. Lipid Res., 34, 1255–74 (1993)). Von besonderer Bedeutung ist dabei der Transfer von Cholesterinestern vom HDL auf das LDL, der zu einer Senkung der HDL-Cholesterin- Plasmaspiegel führt. Die Inhibition von CETP sollte demzufolge eine Erhöhung der Plasmaspiegel des HDL-Cholesterins und eine Absenkung der Plasmaspiegel des LDL-Cholesterins bewirken und damit zu einer therapeutisch nützlichen Beeinflussung des Lipidprofils im Plasma führen (McCarthy, Medicinal Res. Revs., 13, 139–59 (1993); Sitori, Pharmac. Ther., 67, 443–47, (1995); Swenson, J. Biol. Chem., 264, 14318 (1989)).
- Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Dioxocin-5-on-Derivaten der Formel (I),in welcher
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alky1, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch Halogen, Azido, Imino, hydroxysubstituiertes Imino, Hydroxy, Cyano, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder durch einen 3- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, oder durch Aryl oder Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, die ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Phenoxy, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder durch einen Rest der Formeloder durch eine Gruppe der Formel -NR9R10, -COR11 oder -OR12 substituiert sind,
worin
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alky1 mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -S(O)-pR13 bedeuten,
R11 Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR9R10 bedeutet,
worin
R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben,
R12 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Formyl, Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyl, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(O)-pR13 bedeutet,
worin
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR9R10 bedeutet,
worin
R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
R12 geradkettiges oder verzweigtes Alky1 oder Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Cyano substituiert sein kann,
oder durch einen 3- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff oder durch eine Gruppe der Formel -NR9R10, -COR11 oder -OR12 substituiert ist,
worin
R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben
oder durch einen Rest der Formelsubstituiert ist,
oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert ist,
oder
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils für Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro,
für einen 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, Pyrid-3-yl-methojodid, oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, die ihrerseits durch Halogen, Cyano, Phenyl, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert sein können,
oder
für Cycloalkenyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen, für eine Gruppe der Formel -NR9R10, -COR11 oder -OR12 stehen,
worin
R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
R5 und R6, R6 und R7 oder R7 und R8 jeweils gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Carbocyclus bilden, der gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR9R10-COR11 oder -OR12 substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy oder eine Gruppe der Formel -NR9R10, -COR11 oder -OR12 substituiert ist,
worin
R9, R1 0, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben,
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Halogen, Alky1, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR9R10 substituiert ist,
worin
R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben
oder
R14 und R15 gemeinsam einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus bilden
und deren physiologisch unbedenklichen Salze,
zur Stimulierung des Reversen Cholesterintransports und zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen, die über die Inhibiierung des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP) beeinflusst werden. - Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet,
in welcher
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden durch folgende Reste wie Fluor, Chlor, Brom, Azido, Imino, hydroxysubstituiertes Imino, Hydroxy, Cyano, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder durch Pyrryl, Morpholino, Piperidyl oder Oxiranyl oder durch Phenyl substituiert sind, die ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Phenyl, Phenoxy, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder durch einen Rest der Formel
oder durch eine Gruppe der Formel -NR9R10, -COR11 oder -OR12 substituiert sind,
worin
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -S(O)-pR13 bedeuten,
R11 Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl oder die Gruppe -NR9R10 bedeutet,
worin
R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben,
R12 Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Formyl, Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen Tetrahydropyranyl, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(O)-pRl3 bedeutet,
worin
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR9R10 bedeutet,
worin
R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben, oder
R12 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden durch folgende Reste wie Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, oder durch Oxiranyl, Pyrimidyl, Pyridyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR9R10, -COR11 oder -OR12 substituiert ist,
worin
R9, R1 0, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben
oder durch einen Rest der Formelsubstituiert ist,
oder
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils für Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Hydroxy, Nitro, Pyrid-3-yl-methojodid, 2,3-Dihydrofuryl, Furyl, Pyridyl, Thienyl, Dihydropyranyl, Thiazolyl, Oxiranyl oder für Phenyl stehen, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert sind, oder für Cyclobutenyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl stehen, für eine Gruppe der Formel -NR9R1 0, -COR11 oder -OR12 stehen,
worin
R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
R5 und R6, R6 und R7 oder R7 und R8 gemeinsam für Phenyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR9R10, -COR11 oder -OR12 substituiert ist,
worin
R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Alky1, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe der Formel -NR9R10 substituiert ist,
worin
R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben
und deren physiologisch unbedenkliche Salze. - Besonders bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet,
in welcher
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden durch folgende Reste wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, Azido, Imino, hydroxysubstituiertes Imino, Hydroxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Morpholino, Pipericyl, Pyrryl oder durch Oxiranyl oder Phenyl substituiert sind, die ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Phenyl, Phenoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder durch einen Rest der Formel
oder durch eine Gruppe der Formel -NR9R10, -COR11 oder -OR12 substituiert sind,
worin
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -S(O)-pR13 bedeuten,
R1 1 Wasserstoff, Hydroxy, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy oder mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl oder die Gruppe -NR9R10 bedeutet,
worin
R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben,
R12 Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Formyl, Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyl, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(O)-pR13 bedeutet,
worin
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder geradkettiges oder verzweigtes Alky1 oder Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch folgende Reste wie Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen, oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder durch Oxiranyl, Pyrimidyl, Pyridyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR9R10, -COR11 oder -OR12 substituiert ist,
worin
R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben
oder durch einen Rest der Formelsubstituiert ist,
oder
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils für Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy oder Nitro stehen oder für Phenyl, Pyrid-3-yl-methojodid, 2,3-Dihydrofuryl, Pyrryl, Pyridyl, Thienyl, Dihydropyranyl, Thiazolyl oder Oxiranyl stehen, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Methyl, Isopropyl, Phenyl oder Ethoxy substituiert sein können, für Cyclobutenyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl stehen, für eine Gruppe der Formel -NR9R10, -COR11 oder -OR12 stehen,
worin
R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alky1 mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
und deren physiologisch unbedenkliche Salze. - Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia),in welcher
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen stehen, und
R8 für geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Azido, Imino, hydroxysubstituiertes Imino, Hydroxy, Cyano, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder durch einen 3- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, oder durch Aryl oder Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, die ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Phenoxy, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder durch einen Rest der Formeloder durch eine Gruppe der Formel -NR9R10, -COR11 oder -OR12 substituiert sind,
worin
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -S(O)-pRl3 bedeuten,
R11 Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR9R10 bedeutet,
worin
R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben,
R12 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Formyl, Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyl, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(O)-pR13 bedeutet,
worin
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alky1 mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR9R10 bedeutet,
worin
R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
R12 geradkettiges oder verzweigtes Alky1 oder Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen,. Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Cyano substituiert sein kann,
oder durch einen 3- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff oder durch eine Gruppe der Formel -NR9R10, -COR11 oder -OR12 substituiert ist,
worin
R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben
oder durch einen Rest der Formelsubstituiert ist,
oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert ist.
Bevorzugt werden Verbindungen der die Formel (I) bzw.(Ia) verwendet, in denen R6 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl steht.
Bevorzugt werden Verbindungen der die Formel (I) bzw.(Ia) verwendet, in denen R5 und R7 unabhängig voneinander für Halogen, insbesondere Brom, Vinyl und insbesondere Wasserstoff stehen.
Bevorzugt werden Verbindungen der die Formel (I) bzw.(Ia) verwendet, in denen R8 für die Gruppe oder -OR12 steht, wobei R12 die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Die pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen kann mittels bekannter CETP-Inhibitions-Tests ermittelt werden. - Die erfindungsgemäße neue Verwendung der bekannten Dioxocin-5-on-Derivate eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den bekannten und bisher eingesetzten Präparaten zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein verbessertes Wirkungsspektrum. Sie zeichnen sich vorzugsweise durch große Spezifität, gute Verträglichkeit und geringere Nebenwirkungen insbesondere im Herz-Kreislauf-Bereich aus.
- Insbesondere bewirken die Dioxocin-5-on-Derivate eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels (Low Density Lipoprotein) im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels (High Density Lipoprotein). Sie können deshalb zur Behandlung und Prävention von Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien oder Arteriosklerose eingesetzt werden. Die Dioxocin-5-on Derivate können darüber hinaus auch zur Behandlung und Prävention von Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity) eingesetzt werden. Die Dioxocin-5-on Derivate eignen sich weiterhin zur Behandlung und Prävention von Schlaganfällen (Stroke) und der Alzheimer'schen Krankheit.
- Die Dioxocin-5-on-Derivate können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe Antidiabetika, Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyromimetika, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Genexpression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durchblutungsfördernde Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Aldose-Reduktase-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Anorektika, Lipase-Inhibitoren und PPAR-Agonisten zur Behandlung und Prävention verabreicht werden.
- Bevorzugt sind die Kombination der Dioxocin-5-on-Derivate der allgemeinen Formel (I) mit einem Glucosidase- und/oder Amylasehemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidaemien, der Fettsucht (Adipositas) und des Diabetes mellitus. Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin.
- Bevorzugt ist auch die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose mit einer der oben aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
- Weiterhin bevorzugt sind Kombination der Dioxocin-5-on-Derivate mit Cholesterin senkenden Statinen, HDL erhöhenden Prinzipien, Gallensäure- Absorptionsblockern, Cholesterin-Absorptionsblockern, gefäßwirksamen Prinzipien oder ApoB-senkenden Prinzipien, um Dyslipidemien, kombinierte Hyperlipidemien, Hypercholesterolemien oder Hypertriglyceridemien zu behandeln.
- Die genannten Kombinationn sind auch zur primären oder sekundären Prävention koronarer Herzerkrankungen (z.B. Myokardinfarkt) einsetzbar.
- Statine im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin und Cerivastatin. ApoB senkende Mittel sind zum Beispiel MTP-Inhibitoren, gefäßwirksame Prinzipien können beispielsweise – aber nicht exklusiv – Adhäsionsinhibitoren, Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, Zell-Proliferations-Inhibitoren oder dilatative wirksame Substanzen sein.
- Bevorzugt ist die Kombination von Statinen oder ApoB-Inhibitoren mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
- Die Wirkstoffe können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
- Für diese Applikationswege können die Wirkstoffe in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
- Für die orale Applikation eignen sich bekannte, die Wirkstoffe schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
- Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraartiell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
- Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen / -lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augen-präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
- Die Dioxocin-5-on-Derivate werden zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und Behandlung der oben genannten Erkrankungen verwendet.
- Arzneimittel werden in bekannter Weise durch Überführen der Dioxocin-5-on-Derivate in die üblichen Formulierungen, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, hergestellt. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B.Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
- Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
- Die intravenöse, parenterale, perlinguale und insbesondere oral Applikation sind bevorzugt.
- Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
- Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
- Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der An des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
- Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die Erfindung wird dadurch nicht auf die Beispiele beschränkt.
- A. CETP-Inhibitions-Testung
- A1. Gewinnung von CETP
- CETP wird aus humanem Plasma durch Differential-Zentrifugation und Säulenchromatographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr auf eine Dichte von 1,21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50.000 Upm bei 4°C zentrifugiert. Die Bodenfraktion (d>1,21 g/ml) wird auf eine Sephadex®Phenyl-Sepharose 4B (Fa. Pharmacia) Säule aufgetragen, mit 0,15 m NaCl/0,001 m TrisHCl pH 7,4 gewaschen und anschließend mit dest. Wasser eluiert. Die CETP-aktiven Fraktionen werden gepoolt, gegen 50mM NaAcetat pH 4,5 dialysiert und auf eine CM-Sepharose® (Fa. Pharmacia)-Säule aufgetragen. Mit einem linearen Gradienten (0–1 M NaCl) wird anschließend eluiert. Die gepoolten CETP-Fraktionen werden gegen 10 mM TrisHCl pH 7,4 dialysiert und anschließend durch Chromatographie über eine Mono Q®-Säule (Fa. Pharmacia) weiter gereinigt.
- A2. CETP- Fluor.-Test
- Messung der CETP-katalysierten Übertragung eines fluoreszierenden Cholesterinesters zwischen Liposomen – modifiziert nach der Vorschrift von Bisgaier et al., J.Lipid Res. 34, 1625 (1993).
- Zur Herstellung der Donorliposomen wird 1 mg Cholesteryl 4,4-difluoro-5,7-dimethyl-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacene-3-dodecanoate (cholesteryl BODIPY® FL C12, Fa. Molecular Probes) mit 5,35 mg Triolein und 6,67 mg Phosphatidylcholin am Ultraschallbad unter leichtem Erwärmen in 600 μl Dioxan gelöst und diese Lösung sehr langsam unter Ultrabeschallung zu 63 ml 50mM Tris/HCl, 150 mM NaCl, 2 mM EDTA Puffer pH 7,3 bei RT gegeben.
- Die Suspension wird anschließend unter N2-Atmosphäre 30 Minuten im Brauksonultraschallbad bei ca. 50 Watt beschallt, wobei die Temperatur auf ca. 20°C gehalten wurde.
- Die Akzeptorliposomen werden analog aus 86 mg Cholesteryloleat, 20 mg Triolein und 100 mg Phosphatidylcholin gelöst in 1,2 ml Dioxan und 114 ml obigen Puffers durch 30 Minuten ultrabeschallen bei 50 Watt (20°C) gewonnen.
- Zur Testung werden ein Testmix bestehend aus 1 Teil obigen Puffers, 1 Teil Donorliposomen und 2 Teilen Akzeptorliposomen verwendet.
- 80 μl Testmix werden mit 1–3 μg angereicherter CETP-Fraktion, gewonnen über hydrophobe Chromatografie aus Humanplasma, sowie 2 μl der zu untersuchenden Substanz in DMSO versetzt und 4 Stunden bei 37°C inkubiert.
- Die Veränderung der Fluoreszenz bei 485/535 nm ist ein Maß für den CE-Transfer, die Hemmung des Transfers im Vergleich zum Kontrollansatz ohne Substanz wird ermittelt.
- A3. Gewinnung von radioaktiv markiertem HDL
- 50 ml frisches humanes EDTA-Plasma wird mit NaBr auf eine Dichte von 1,12 eingestellt und bei 4°C im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm zentrifugiert. Die Oberphase wird zur Gewinnung von kaltem LDL verwendet. Die Unterphase wird gegen 3·4 l PDB-Puffer (10 mM Tris/HCl pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02 % NaN3) dialysiert. Pro 10 ml Retentatvolumen wird anschließend 20 μl 3H-Cholesterin (Dupont NET-725; 1 -μC/μl gelöst in Ethanol !) hinzugesetzt und 72 h bei 37°C unter N2 inkubiert.
- Der Ansatz wird dann mit NaBr auf die Dichte 1,21 eingestellt und im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm bei 20°C zentrifugiert. Man gewinnt die Oberphase und reinigt die Lipoproteinfraktionen durch Gradientenzentrifugation. Dazu wird die isolierte, markierte Lipoproteinfraktion mit NaBr auf eine Dichte von 1,26 eingestellt. Je 4 ml dieser Lösung werden in Zentrifugenröhrchen (SW 40-Rotor) mit 4 ml einer Lösung der Dichte 1,21 sowie 4,5 ml einer Lösung von 1,063 überschichtet (Dichtelösungen aus PDB-Puffer und NaBr) und anschließend 24 h bei 38.000 Upm und 20°C im SW 40-Rotor zentrifugiert. Die zwischen der Dichte 1,063 und 1,21 liegende, das markierte HDL enthaltende Zwischenschicht wird gegen 3·100 Volumen PDB-Puffer bei 4°C dialysiert.
- Das Retentat enthält radioaktiv markiertes 3H-CE-HDL, das auf ca. 5 × 106 cmp pro ml eingestellt zum Test verwendet wird.
- A4. CETP-SPA-Test
- Zur Testung der CETP-Aktivität wird die Übertragung von 3H-Cholesterolestervon humanen HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.
- Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintillation Counter bestimmt.
- Im Testansatz werden 10 μl HDL 3H-Cholesterolester (∼ 50.000 cpm) mit 10 μl Biotin-LDL (Fa. Amersham) in 50 mM Hepes / 0,15 m NaCl / 0,1 % Rinderserumalbumin / 0,05 % NaN3 pH 7,4 mit 10 μl CETP (1 mg/ml) und 3 μl Lösung der zu prüfenden Substanz (in 10 % DMSO / 1 % RSA gelöst), für 18 h bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 200 μl der SPA-Streptavidin-Bead-Lösung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schütteln weiter inkubiert und anschließend im Scintillationszähler gemessen. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 μl Puffer, 10 μl CETP bei 4°C sowie 10 μl CETP bei 37°C.
- Die in den Kontrollansätzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird als 100 % Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als IC50-Wert angegeben.
- B1. Messung der Ex vivo Aktivitätan an transgenen hCETP – Mäusen
- Zur Prüfung auf CETP-inhibitorische Aktivität werden die Substanzen transgenen hCETP-Mäusen aus eigener Zucht (Dinchuk et al. BBA (1995) 1295–301) oral mit der Schlundsonde verabreicht. Dazu werden männliche Tiere einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 3, zugeordnet. Vor der Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung ihrer basalen CETP-Aktivität im Serum Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (T1). Anschließend wird den Tieren die Testsubstanz mit der Schlundsonde verabreicht. Zu bestimmten Zeiten nach Applikation der Testsubstanz wird den Tieren ein zweites Mal Blut durch Punktion entnommen (T2), in der Regel 1, bzw. 3 und 6 h nach Substanzapplikation, gegebenenfalls kann dies aber auch zu einem anderen Zeitpunkt erfolgen.
- Um die Hemmaktivität einer Substanz bewerten zu können wird für jeden Zeitpunkt, also 1 bzw. 3 oder 6 h, eine entsprechende Kontrollgruppe eingesetzt, deren Tiere nur das Formulierungsmittel ohne Substanz erhalten. Bei den Kontrolltieren erfolgen die zwei Blutentnahmen pro Tier wie bei den substanzbehandelten Tieren, um die Veränderung der CETP-Aktivität ohne Inhibitor über den entsprechenden Versuchszeitraum (1,3 oder 6 h) bestimmen zu können.
- Die Blutproben werden nach Abschluss der Gerinnung zentrifugiert und das Serum wird abpipettiert.
- Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird der Cholesterylester-Transport über 4 h bestimmt. Dazu werden in den Testansatz in der Regel 2 μl Serum eingesetzt und der Test wird wie unter „CETP-Fluor.-Test" beschrieben durchgeführt.
- Die Differenzen im Cholesterylester-Transport (pM CE·/h (T2) – pM CE·/h (T1)) werden für jedes Tier gerechnet und in den Gruppen gemittelt. Eine Substanz, die zu einem der Zeitpunkte den Cholesterylester-Transport um >20 % herabsetzt wird als wirksam angesehen.
- B2. Messung der in vivo Wirksamkeit an Syrischen Goldhamstern
- Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Triglyceride wird syrischen Goldhamstern aus werkseigener Zucht Testsubstanz in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht. Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird vor Versuchsbeginn durch retro-orbitale Punktion Blut entnommen (ca. 250 μl). Anschließend werden die Testsubstanzen peroral mittels einer Schlundsonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird den Tieren das Futter entzogen und zu verschiedenen Zeitpunkten – bis zu 24 Stunden nach Substanzapplikation – durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen.
- Durch Inkubation von 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minunten bei 6000 × g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden mit Hilfe modifizierter kommerziell erhältlicher enzymatischer Tests bestimmt (Ecolin 25 Cholesterin 1.14830.0001 Merck Diagnostica, Ecoline 25 Triglyceride 1.14856.0001 Merck Diagnostica). Serum wird in geeigneter Weise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.
- 10 μl Serum-Verdünnung werden mit 200 μl Ecoline 25 Reagenz in 96-Lochplatten versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wird die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 490 nm mit einem automatischen Platten-Lesegerät bestimmt. Die in den Proben enthaltene Triglycerid- bzw. Cholesterinkonzentration wird mit Hilfe einer parallel gemessenen Standardkurve bestimmt.
- Die Bestimmung des Gehaltes von HDL-Cholesterin wird nach Präzipitation der ApoB-haltigen Lipoproteine mittels eines Reagenziengemisch (Sigma 352-4 HDL Cholesterin Reagenz) nach Herstellerangaben durchgeführt.
- B3. Messung der in vivo Wirksamkeit an transgenen hCETP-Mäusen
- Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Triglyceride wird transgenen Mäusen (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301) Testsubstanz mit der Schlundsonde verabreicht. Vor Versuchsbeginn wird den Mäusen retroorbital Blut entnommen, um Cholesterin und Triglyceride im Serum zu bestimmen. Das Serum wird wie oben für Hamster beschrieben durch Inkubation bei 4°C über Nacht und anschließender Zentrifugation bei 6000 × g gewonnen. Nach einer Woche wird den Mäusen wieder Blut entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride zu bestimmen. Die Veränderung der gemessenen Parameter werden als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt.
- Die nachfolgende Tabelle gibt die Ergebnisse für die Beispiele:
Claims (9)
- Verwendung von Dioxocin-5-on-Derivaten der Formel (I),in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alky1, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch Halogen, Azido, Imino, hydroxysubstituiertes Imino, Hydroxy, Cyano, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder durch einen 3- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, oder durch Aryl oder Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, die ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Phenoxy, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder durch einen Rest der Formeloder durch eine Gruppe der Formel -NR9R10, -COR11 oder -OR12 substituiert sind, worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -S(O)-pR13 bedeuten, R11 Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR9R10 bedeutet, worin R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben, R12 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Formyl, Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyl, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(O)-pR13 bedeutet, worin p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR9R10 bedeutet, worin R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben, oder R12 geradkettiges oder verzweigtes Alky1 oder Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen,. Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, oder durch einen 3- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff oder durch eine Gruppe der Formel -NR9R10, -COR1 1 oder -OR12 substituiert ist, worin R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben oder durch einen Rest der Formelsubstituiert ist, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert ist, oder R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils für Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, für einen 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, Pyrid-3-ylmethojodid, oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, die ihrerseits durch Halogen, Cyano, Phenyl, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert sein können, oder für Cycloalkenyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen, für eine Gruppe der Formel -NR9R10, -COR11 oder -OR12 stehen, worin R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben, oder R5 und R6, R6 und R7 oder R7 und R8 jeweils gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Carbocyclus bilden, der gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alky1 mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR9R10, -COR11 oder -OR12 substituiert ist, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy oder eine Gruppe der Formel -NR9R10, -COR11 oder -OR12 substituiert ist, worin R9, R10, R11 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Halogen, Alky1, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR9R10 substituiert ist, worin R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben oder R14 und R15 gemeinsam einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus bilden und deren physiologisch unbedenklichen Salze, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen, die über die Inhibierung des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP) beeinflusst werden.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, zur Senkung des LDL-Cholesterinspiegels (Low Density Lipoprotein) im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels (High Density Lipoprotein).
- Verwendung gemäß Anspruch 1, zur Behandlung und Prävention von Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien oder Arteriosklerose.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, zur Behandlung und Prävention von Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity).
- Verwendung gemäß Anspruch 1, zur Behandlung und Prävention von Schlaganfällen (Stroke) und der Alzheimer'schen Krankheit.
- Arzneimittel enthaltend Verbindungen wie in Anspruch 1 definiert, zur Stimulierung des Reversen Cholesterintransports.
- Arzneimittel gemäß Anspruch 6, enthaltend übliche Formulierungsbestandteile und gegebenenfalls weitere pharmakologisch wirksame Substanzen.
- Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Stimulierung des Reversen Cholesterintransports.
- Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen, die über die Inhibierung des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP) beeinflusst werden.
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