DE10234901A1 - New nucleic acids encoding Mrp4, useful in the diagnosis of prostatic, bladder and ovarian tumors, also in screening for specific binding agents, and potential therapeutic agents - Google Patents
New nucleic acids encoding Mrp4, useful in the diagnosis of prostatic, bladder and ovarian tumors, also in screening for specific binding agents, and potential therapeutic agents Download PDFInfo
- Publication number
- DE10234901A1 DE10234901A1 DE2002134901 DE10234901A DE10234901A1 DE 10234901 A1 DE10234901 A1 DE 10234901A1 DE 2002134901 DE2002134901 DE 2002134901 DE 10234901 A DE10234901 A DE 10234901A DE 10234901 A1 DE10234901 A1 DE 10234901A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- mrp4
- protein
- peptide
- substance
- bladder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 101150092939 Abcc4 gene Proteins 0.000 title claims abstract description 92
- 101100409159 Mus musculus Prl2c5 gene Proteins 0.000 title claims abstract description 92
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 title claims description 21
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 title claims description 18
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 title claims description 18
- 238000012216 screening Methods 0.000 title claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 title 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 37
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 36
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 28
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims abstract description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 44
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 21
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 21
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 12
- 125000006853 reporter group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 11
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 238000002649 immunization Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 claims description 4
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 4
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 claims description 4
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 claims description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 claims description 3
- 238000002823 phage display Methods 0.000 claims description 3
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 claims description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000008921 facial expression Effects 0.000 claims 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 abstract description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 9
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 19
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- -1 flavorings Substances 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 2
- 241000251131 Sphyrna Species 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031092 C-C motif chemokine 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710155856 C-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 1
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 101000986629 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101000942967 Homo sapiens Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 102100026236 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 238000011786 NMRI nude mouse Methods 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- HSUDWURBWSUCOB-JPHWUADUSA-N ac1l907a Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](OC(=O)OCC(O)CO)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 HSUDWURBWSUCOB-JPHWUADUSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000005068 bladder tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000018732 detection of tumor cell Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- RYNBQQWODYCGRR-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-chlorophenyl)-2-methyl-1-phenylpyrrole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(C)=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 RYNBQQWODYCGRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 102000044501 human ABCC4 Human genes 0.000 description 1
- 102000046645 human LIF Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 238000013115 immunohistochemical detection Methods 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000001001 laser micro-dissection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4748—Tumour specific antigens; Tumour rejection antigen precursors [TRAP], e.g. MAGE
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Description
Gebiet der ErfindungField of the Invention
Die Erfindung betrifft neue Verwendungen von Mrp4 oder daraus abgeleiteten Sequenzen zum Screenen nach daran bindenden Substanzen, sowie die Verwendung von an Mrp4 bindenden Substanzen zur Diagnose und/oder Behandlung von Tumor-Erkrankungen.The invention relates to new uses of Mrp4 or sequences derived therefrom for screening thereon binding substances, and the use of binding to Mrp4 Substances for diagnosis and / or treatment of tumor diseases.
Hintergrund der Erfindung und Stand der Technikbackground of the invention and prior art
Mrp4 gehört zu ATP-Bindungskassetten Superfamilie der Transportproteine, welche die Energie der ATP Hydrolyse für ihre Aktivität nutzen. Gemäß der Literaturstelle M.A. Barrand et al., Gen. Pharmacol. 28:639-645 (1997) ist Mrp4 mit Veränderungen der Akkumulation und Verteilung von Wirkstoffen assoziiert. Im Zusammenhang mit dem antiviralen Wirkstoff PMEA, den Antikrebs-Wirkstoffen 6-Mecaptopurin, 6-Thioguanin sowie Estradiol 17-ß-D-glucuronid ist der Transport dieser Wirkstoffe durch Efflux durch die Zellmembran vermittels Mrp4 bekannt (K. Lee et al., J Natl Cancer Inst 92:1934-1940 (2000); Z.S. Chen et al., JBC 276(36):33747-33754 (2001)). Mrp4 wurde in Prostata-Normalgewebe sowie in stabil transifizierten NIH3T3 Zellen sowohl im Zytoplasma als auch in der Membran detektiert (K. Lee et al., J Natl Cancer Inst 92:1934-1940 (2000)). Mrp4 wird vorwiegend in Prostata-Normalgeweben und in geringerem Maße in verschiedenen anderen Normalgeweben exprimiert. Weiterhin ist Expression in diversen Tumorzelllinien zu beobachten (P. Borst et al., J Natl Cancer Inst 92:1295-1302 (2000)).Mrp4 is part of ATP binding cassettes Superfamily of transport proteins that support the energy of ATP hydrolysis for your activity use. According to the literature reference M.A. Barrand et al., Gen. Pharmacol. 28: 639-645 (1997) is Mrp4 with changes in Accumulation and distribution of active substances associated. In connection with the antiviral agent PMEA, the anti-cancer agents 6-mecaptopurine, 6-thioguanine and estradiol 17-ß-D-glucuronide is the Efflux transports these agents through the cell membrane Mrp4 known (K. Lee et al., J Natl Cancer Inst 92: 1934-1940 (2000); Z.S. Chen et al., JBC 276 (36): 33747-33754 (2001)). Mrp4 was in Prostate normal tissue and in stably transcribed NIH3T3 cells detected both in the cytoplasm and in the membrane (K. Lee et al., J Natl Cancer Inst 92: 1934-1940 (2000)). Mrp4 is predominant in normal prostate tissues and to a lesser extent expressed in various other normal tissues. Furthermore is Expression in various tumor cell lines can be observed (P. Borst et al., J Natl Cancer Inst 92: 1295-1302 (2000)).
Resistenz gegen Chemotherapeutika ist ein großes und andauerndes Problem in der Behandlung von Krebserkrankungen. Manche bösartigen Tumore reagieren von Anfang an schlecht auf Chemotherapie und sind insofern anscheinend intrisisch resistent. Andere Tumore reagieren anfänglich gut auf eine Chemotherapie, aber entwickeln im Verlauf der Chemotherapie offenbar eine Resistenz, was entweder auf einen Selektionsprozess unter den malignen Zellen oder eine zelluläre Antwort auf den Wirkstoff zurückzuführen sein dürfte. Dieses weit verbreitete Phänomen wird MDR (Multi-Drug Resistance) genannt.Resistance to chemotherapy drugs is a big one and ongoing problem in the treatment of cancer. Some malicious ones From the start, tumors react poorly to chemotherapy and are in this respect apparently intrisically resistant. Other tumors respond initially good on chemotherapy, but develop over the course of chemotherapy apparently a resistance to either a selection process among the malignant cells or a cellular response to the drug likely. This widespread phenomenon is called MDR (Multi-Drug Resistance).
Technisches Problem der Erfindungtechnical Problem of the invention
Der Erfindung liegt das technische Problem zugrunde, pharmazeutische Zusammensetzungen zur Diagnose und/oder zur Behandlung von Prostata- und/oder Blasen- und/oder Ovarkrebs anzugeben sowie Mittel zu deren Identifizierung. Der Erfindung liegt insbesondere das technische Problem zu Grunde, resistente Tumore zu identifizieren und zu behandeln.The invention is technical Underlying problem, pharmaceutical compositions for diagnosis and / or for the treatment of prostate and / or bladder and / or Specify ovarian cancer and means of identification. The invention lies especially the technical problem underlying resistant tumors to identify and treat.
Grundzüge der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen.Basics of the invention and preferred Embodiments.
Die Erfindung lehrt die Verwendung einer für Mrp4 codierenden Nukleinsäure und/oder eines Mrp4 Peptids oder Proteins zur Detektion von Prostata- und/oder Blasen- und/oder Ovartumoren oder zur Detektion eines Risikos der Erkrankung an Prostata- und/oder Blasen- und/oder Ovartumoren, insbesondere von Tumoren mit einer erhöhten Resistenz, wobei eine Prostata- oder Blasen- oder Ovar-Gewebeprobe, beispielsweise in vitro, auf Übertranskription von Mrp4 RNA oder auf Überexpression eines Mrp4 Proteins untersucht wird. Eine an für Mrp4 codierende Nukleinsäure oder eine an Mrp4 Protein oder Peptid bindende Detektorsubstanz, vorzugsweise enthaltend eine Reportergruppe, kann zur Detektion verwendet werden, wobei Bindung besagter Nukleinsäure und/oder besagten Proteins oder Peptids an die Detektorsubstanz halbquantitativ oder quantitativ delektiert wird.The invention teaches the use one for Mrp4 coding nucleic acid and / or a Mrp4 peptide or protein for the detection of prostate and / or bubble and / or Ovarian tumors or to detect a risk of prostate disease and / or bladder and / or ovary tumors, in particular tumors with an increased Resistance, with a prostate or bladder or ovary tissue sample, for example in vitro, for over-transcription of Mrp4 RNA or for overexpression of a Mrp4 protein is examined. A nucleic acid coding for Mrp4 or a detector substance binding to Mrp4 protein or peptide, preferably containing a reporter group, can be used for detection, binding said nucleic acid and / or said protein or peptide to the detector substance is detected semi-quantitatively or quantitatively.
Die Erfindung lehrt weiterhin die Verwendung einer Mrp4 RNA oder eines Mrp4 Proteins oder Peptids zum Screenen nach daran bindenden Substanzen, insbesondere prospektiven Wirkstoffen zur Inhibierung von besagter RNA oder besagtem Protein oder Peptid oder prospektiven Detektorsubstanzen, wobei eine prospektive Substanz oder eine Mischung solcher prospektiver Substanzen mit besagter RNA oder besagtem Protein oder Peptid kontaktiert wird, wobei mit einem Bindungsassay Bindungsereignisse festgestellt werden, und wobei eine bindende prospektive Substanz, ggf. nach Dekonvolutierung, selektiert wird.The invention further teaches Use of a Mrp4 RNA or a Mrp4 protein or peptide for screening for substances that bind to it, especially prospective ones Active substances for inhibiting said RNA or said protein or peptide or prospective detector substances, being a prospective Substance or a mixture of such prospective substances with said RNA or said protein or peptide is contacted, whereby binding events are determined with a binding assay, and where a binding prospective substance, if necessary after deconvolution, is selected.
Die Erfindung lehrt schließlich die Verwendung einer Mrp4 inhibierenden oder daran bindenden Substanz zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Prostata- und/oder Blasen- und/oder Ovartumoren, insbesondere zur Behandlung resistenter Tumore. Die Substanz kann ein Antikörper sein, welcher durch Immunisierung eines nicht-menschlichen Säugetiers mit einem Mrp4 Peptid oder Protein, mit hierfür codierender cDNA transfizierte Zellen, mit endogen ein solches Peptid oder Protein exprimierenden Tumorzellen, oder mit rekombinant hergestellten Mrp4 Peptiden oder Proteinen, erhältlich ist, oder ein Phage-Display-Antikörper sein. Die Substanz kann aber auch eine Mimikryverbindung eines Antikörpers gegen ein Mrp4 Peptid oder Protein sein. Die Substanz kann schließlich ein Aptamer, eine antisense RNA, oder ein Ribozym sein. Die Substanz kann zusätzlich, insbesondere im Falle eines bispezifischen Antikörpers oder einer Mimikryverbindung hierzu, eine zytotoxische und/oder immunstimulierende Komponente tragen. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zur lokalen Applikation in Tumorzellen enthaltendem Gewebe hergerichtet sein.The invention finally teaches Use of a substance which inhibits or binds to Mrp4 for the manufacture of a pharmaceutical composition for treatment of prostate and / or bladder and / or ovary tumors, in particular for the treatment of resistant tumors. The substance can be an antibody which by immunizing a non-human mammal with a Mrp4 peptide or protein, with cDNA coding for it Cells with endogenously expressing such a peptide or protein Tumor cells, or with recombinantly produced Mrp4 peptides or Proteins, available is, or a phage display antibody. The substance can but also a mimicry compound of an antibody against a Mrp4 peptide or be protein. Finally, the substance can be an aptamer, an antisense RNA, or a ribozyme. The substance can also especially in the case of a bispecific antibody or a mimicry compound a cytotoxic and / or immunostimulating component wear. The pharmaceutical composition can be used for local application be prepared in tissue containing tumor cells.
Die Erfindung läßt sich im Rahmen eines Verfahrens zur Diagnose einer Prostata- und/oder Blasen- und/oder Ovartumorerkrankung verwenden, wobei eine Detektorsubstanz in einer Ausführungsform mit einer Reportergruppe in zu untersuchendes Gewebe, ggf. in vitro nach Gewebeentnahme, appliziert wird, wobei das zu untersuchende Gewebe dann einer Detektionsverfahrenstufe unterworfen wird, welche sensitiv für die Reportergruppe ist, und wobei im Fall der Detektion eines definierten Mindestwertes der Reportergruppe im Gewebe das Gewebe als, ggf. resistente, Tumorzellen enthaltend qualifiziert wird, sowie eines Verfahrens zur Behandlung einer Prostata- und/oder Blasen- und/oder Ovartumorerkrankung, insbesondere resistenter Tumore, wobei eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in einer physiologisch wirksamen Dosis einem Patienten dargereicht wird, wobei optional gleichzeitig, davor, oder danach ein hiervon verschiedener, üblicher Antikrebs-Wirkstoff in gleicher oder verschiedener Darreichungsform dargereicht wird.The invention can be used in the context of a method for diagnosing a prostate and / or Use bladder and / or ovary tumor disease, an embodiment of a detector substance with a reporter group being applied to the tissue to be examined, possibly in vitro after tissue removal, the tissue to be examined then being subjected to a detection method step which is sensitive to the reporter group, and wherein in the case of the detection of a defined minimum value of the reporter group in the tissue, the tissue is qualified as possibly containing tumor cells, and a method for the treatment of a prostate and / or bladder and / or ovary tumor disease, in particular resistant tumors, wherein one The pharmaceutical composition according to the invention is administered to a patient in a physiologically effective dose, optionally at the same time, before or after, a different, conventional anti-cancer active ingredient is administered in the same or different administration form.
Die Erfindung betrifft schließlich eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend zumindest zwei Komponenten A und B, wobei Komponente A eine Substanz nach einem der Ansprüche 4 bis 8 ist, wobei die Komponente B ein (üblicher) Antikrebs-Wirkstoff ist, wobei die Komponenten A und B alternativ hergerichtet sein können i) als räumlich separate Komponenten eines Mehrkomponentenpräparates, bestimmt zur gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Darreichung und galenisch hergerichtet als gleiche oder verschiedene Darreichungsformen, oder ii) als Kombinationspräparat in Form einer räumlich verbundenen und einheitlichen Darreichungsform.Finally, the invention relates to a pharmaceutical composition containing at least two components A and B, wherein component A is a substance according to any one of claims 4 to 8, wherein component B is an (ordinary) anti-cancer drug is, components A and B being prepared alternatively can i) as spatial separate components of a multi-component preparation, intended for simultaneous use or successive administration and galenically prepared as the same or different dosage forms, or ii) as a combination preparation in Form a spatial connected and uniform dosage form.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß Mrp4 überexprimiert ist in Prostata- und Blasen- und/oder Ovartumoren, i.e. in besagten Tumorgeweben ist die Expression höher, verglichen mit normalen Zellen gleichen Gewebes, und der daraus herleitbaren technische Lehre, daß Mrp4 als Zielmolekül bei der Diagnostik und Therapie dieser Erkrankungen, insbesondere im Falle intrinsischer Resistenzen oder erworbenen oder erwerbbaren Resistenzen, eingesetzt werden kann. Mrp4 kann also als Marker zur Identifizierung von Tumorzellen, insbesondere von resistenten Tumorzellen, in den besagten Tumorgeweben dienen. Auf der anderen Seite bietet die Inhibierung von Mrp4 die Möglichkeit, insbesondere auch in Verbindung mit üblichen Wirkstoffen der Chemotherapie, Resistenzen zu überwinden oder erst gar nicht auftreten zu lassen. Insofern kann die Erfindung auch zur Prävention einer Entwicklung einer Resistenz genutzt werden. Denn durch Verhinderung des Effluxes verabreichter Chemotherapeutika aufgrund der Inhibierung des Mrp4 ist die anhaltende Wirkung dieser Chemotherapeutika in allen Zielzellen sichergestellt.The invention is based on the knowledge that that Mrp4 overexpresses is in prostate and bladder and / or ovary tumors, i.e. in said Tumor tissue expression is higher compared to normal cells same fabric, and the technical teaching that can be derived from it, that Mrp4 as a target in the diagnosis and therapy of these diseases, in particular in the case of intrinsic resistance or acquired or acquired Resistance can be used. So Mrp4 can be used as a marker for identification of tumor cells, especially resistant tumor cells, in the serve said tumor tissues. On the other hand, the inhibition offers from Mrp4 the possibility in particular also in connection with the usual agents of chemotherapy, Overcome resistance or not to appear at all. In this respect, the invention also for prevention development of resistance can be used. Because by preventing the Effluxes given chemotherapy drugs due to inhibition of the Mrp4 is the persistent effect of these chemotherapy drugs in ensured all target cells.
Im Rahmen der Erfindung kann es sich empfehlen, im Vorfeld einer Behandlung mit einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung eine Probe aus einem Gewebe, welches als Tumorgewebe mit anderen Methoden identifiziert ist, zu entnehmen und die Gewebeprobe auf Expression bzw. Überexpression von Mrp4 zu untersuchen. In diesem Zusammenhang ist von besonderer Bedeutung, daß Mrp4 Substratspezifität aufweist, beispielsweise zu zyklischen Nukleotiden, Purinanalogen und nukleosidbasierten antivirale Wirkstoffen; der Erhalt des Expressionsmusters zu Mrp4 kann also die Auswahl potentiell geeigneter Wirkstoffe bzw. den Ausschluss potentiell ungeeigneter Wirkstoffe bzw. Chemotherapeutika erleichtern. Alternativ kann mit einer erfindungsgemäßen Detektorsubstanz zur Diagnose in vivo auf Mrp4 Phänotyp getestet werden. Wird eine Überexpression von Mrp4 gegenüber Normalgewebe gleichen Typs festgestellt, so ist die Anwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung indiziert.In the context of the invention it can recommend in advance of treatment with a pharmaceutical according to the invention Composition a sample from a tissue, which is called tumor tissue identified with other methods, and take the tissue sample for expression or overexpression to investigate by Mrp4. In this context is special Meaning that Mrp4 substrate specificity has, for example to cyclic nucleotides, purine analogs and nucleoside-based antiviral agents; the maintenance of the expression pattern for Mrp4, the selection of potentially suitable active ingredients or the exclusion of potentially unsuitable active substances or chemotherapeutic agents facilitate. Alternatively, with a detector substance according to the invention for diagnosis in vivo on Mrp4 phenotype getting tested. Becomes an overexpression from Mrp4 opposite Normal tissue of the same type is found, so is the use of the pharmaceutical according to the invention Composition indexed.
Von eigenständiger Bedeutung im Rahmen der Erfindung ist, daß die Erfindung besonders vorteilhaft im Falle androgensensitiver Tumore bzw. Tumorzellen einsetzbar ist.Of independent importance in the context of Invention is that Invention particularly advantageous in the case of androgen sensitive tumors or tumor cells can be used.
Im Falle bispezifischer an Mrp4 bindender Substanzen ist es bevorzugt, wenn die an Mrp4 bindende Substanz zusätzlich eine zytotoxische und/oder immunstimulierende Komponente trägt. Dies führt dann letztendlich dazu, dass praktisch ausschließlich Tumorzellen getötet werden, sei es durch die Zytotoxizität, sei es durch Angriff durch das stimulierte Immunsystem, während Normalzellen in dem Gewebe praktisch vollständig erhalten bleiben. Im Falle des Einsatzes einer zytotoxischen Komponente wird es sich besonders empfehlen, wenn die pharmazeutische Zusammensetzung zur lokalen Applikation in Tumorzellen enthaltendem Gewebe hergerichtet ist, beispielsweise zur Injektion.In the case of bispecific substances that bind to Mrp4 it is preferred if the substance binding to Mrp4 additionally has a cytotoxic and / or immunostimulating component. This then leads ultimately that practically only tumor cells are killed, be it through cytotoxicity, be it through attack by the stimulated immune system during normal cells in the tissue practically completely remain. In case of using a cytotoxic component It is particularly recommended if the pharmaceutical composition is prepared for local application in tissue containing tumor cells, for example for injection.
Die Erfindung betrifft des weiteren ein Mrp4 Protein oder Peptid enthaltend eine Teilsequenz von zumindest 4 Aminosäuren aus Seq.-ID 10, insbesondere aus Seq.-ID 11, oder enthaltend Seq.-ID 10, insbesondere Seq.-ID 11, oder bestehend aus einer solchen Sequenz, nicht jedoch ein Protein oder Peptid gemäß oder codiert durch Genbank AccNo NM_005845, AY_081219 und XM_036453. Die Erfindung betrifft schließlich eine für ein solches Protein oder Peptid codierende Nukleinsäure, insbesondere eine Sequenz gemäß Seq.-ID 9 oder eine Teilsequenz hieraus. Ein erfindungsgemäßes Protein bzw. Peptid bzw. eine hierfür codierende Nukleinsäure läßt sich in allen vorstehend und folgend beschriebenen Zusammenhängen einsetzen.The invention further relates to a Mrp4 protein or peptide containing a partial sequence of at least 4 amino acids from SEQ ID 10, in particular SEQ ID 11, or containing SEQ ID 10, in particular SEQ ID 11, or consisting of such a sequence, but not a protein or peptide according to or encoded by Genbank AccNo NM_005845, AY_081219 and XM_036453. The invention relates finally one for such a protein or peptide encoding nucleic acid, especially one Sequence according to SEQ ID 9 or a partial sequence from it. A protein according to the invention or peptide or one therefor coding nucleic acid can use in all contexts described above and below.
Definitionen.Definitions.
Für Mrp4 sind die folgenden Sequenzen bekannt: Genbank AccNo NM_005845, AY_081219 und XM_036453.For The following sequences are known to Mrp4: Genbank AccNo NM_005845, AY_081219 and XM_036453.
Im Rahmen dieser Beschreibung wird die Bezeichnung Mrp4 für alle humanen Isoformen, bekannt oder neu, auf Nukleinsäuren- oder Aminosäurenbasis, verwendet. Mit diesen Begriffen mit umfaßt sind auch die im Rahmen dieser Beschreibung offenbarten kurzen Sequenzen, welche aus den Isoformen stammen, beispielsweise Immunisierungssequenzen. Weiterhin mit umfaßt sind auch Homologe, wobei die Homologie zumindest 80%, vorzugsweise mehr als 90%, höchstvorzugsweise mehr als 95%, beträgt. Im Falle der Nukleinsäuresequenzen sind auch komplementäre oder allelische Varianten mit umfaßt. Weiterhin sind Sequenzen umfaßt, welche lediglich Teilsequenzen der explizit offenbarten Sequenzen, beispielsweise ein Exon oder mehrere Exons, oder komplementärer Sequenzen hierzu darstellen, mit der Maßgabe, daß diese Teilsequenzen im Falle der Nukleinsäuren eine für eine Hybridisierung mit einer erfindungsgemäßen Nukleinsäure hinreichende Länge, zumindest 30 bis 50 Basen, aufweisen und im Falle der Proteine bzw. Peptide mit zumindest gleicher Affinität an einProtein- oder peptidspezifisches Zielmolekül binden. Weiterhin sind alle mit erfindungsgemäßen Nukleinsäuren hybridisierende Nukleinsäuren umfaßt, nämlich solche, die unter stringenten Bedingungen (5°C bis 25°C unterhalb der Aufschmelztemperatur; siehe ergänzend J.M. Sambrook et al., A laboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989) und E.M. Southern, J Mol Biol, 98:503ff (1975)) hybridisieren. Es versteht sich, daß die Erfindung auch Expressionskassetten umfaßt, i.e. eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Nukleinsäuresequenzen mit mindestens einer Kontroll- oder regulatorischen Sequenz. Eine solche Expressionskassette kann auch eine Sequenz für ein bekanntes Protein umfassen, wobei im Zuge der Translation ein Fusionsprotein aus einem bekannten Protein und einem erfindungsgemäßen Protein oder Peptid entsteht. Ebenso sind auch antisense Sequenzen zu den vorstehenden Nukleinsäuresequenzen umfaßt. Schließlich sind RNA sowie damit korrelierende DNA und umgekehrt umfaßt, ebenso wie genomische DNA als auch korrelierte cDNA und umgekehrt und RNAi.Within the scope of this description, the designation Mrp4 for all human isoforms, known or new, on nucleic acid or amino acid ren basis, used. These terms also include the short sequences disclosed in the context of this description, which originate from the isoforms, for example immunization sequences. Also included are homologs, the homology being at least 80%, preferably more than 90%, most preferably more than 95%. In the case of nucleic acid sequences, complementary or allelic variants are also included. Furthermore, sequences are included which only represent partial sequences of the explicitly disclosed sequences, for example one or more exons, or complementary sequences thereto, with the proviso that, in the case of nucleic acids, these partial sequences have a length sufficient for hybridization with a nucleic acid according to the invention, at least 30 up to 50 bases, and in the case of the proteins or peptides bind to a protein or peptide-specific target molecule with at least the same affinity. Furthermore, all nucleic acids hybridizing with nucleic acids according to the invention are included, namely those which are under stringent conditions (5 ° C. to 25 ° C. below the melting temperature; see additionally JM Sambrook et al., A laboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989) and EM Southern, J Mol Biol, 98: 503ff (1975)) hybridize. It goes without saying that the invention also includes expression cassettes, ie one or more of the nucleic acid sequences according to the invention with at least one control or regulatory sequence. Such an expression cassette can also comprise a sequence for a known protein, a fusion protein being formed in the course of the translation from a known protein and a protein or peptide according to the invention. Antisense sequences to the above nucleic acid sequences are also included. Finally, RNA and correlating DNA and vice versa are included, as are genomic DNA and correlated cDNA and vice versa and RNAi.
Im Zusammenhang mit erfindungsgemäßen Verwendungen umfassen die Begriffe der Mrp4 Nukleinsäuren oder Protein bzw. Peptide neben den Volllängen der angesprochenen Sequenzen (siehe auch vorstehender Absatz) auch Teilsequenzen hieraus, und zwar mit einer Mindestlänge von 12 bis 30 Nukleotiden, beispielsweise 30 bis 90 Nukleotiden, im Falle der Nukleinsäuren und einer Mindestlänge von 4 bis 10 Aminosäuren, beispielsweise 10 bis 30 Aminosäuren, im Falle der Peptide oder Proteine.In connection with uses according to the invention include the terms of Mrp4 nucleic acids or protein or peptides next to the full lengths the sequences mentioned (see also the previous paragraph) Partial sequences from this, with a minimum length of 12 to 30 nucleotides, for example 30 to 90 nucleotides, in the case of nucleic acids and a minimum length from 4 to 10 amino acids, for example 10 to 30 amino acids, in the case of peptides or proteins.
Der Begriff der Behandlung umfaßt auch die Prophylaxe.The concept of treatment also includes prophylaxis.
Als Inhibitor ist eine Verbindung oder Substanz bezeichnet, welche entweder die Bildung von Mrp4 inhibiert oder gebildetes Mrp4 in der Aktivität reduziert, bezogen auf die Mrp4 Aktivität in Abwesenheit des Inhibitors. Insofern kann ein Inhibitor einerseits eine Substanz sein, welche in der Entstehungskaskade von Mrp4 inhibierend eingreift. Auf der anderen Seite kann ein Inhibitor eine Substanz sein, welche mit gebildetem Mrp4 eine Bindung eingeht, und zwar dergestalt, dass weitere physiologische Wechselwirkungen mit endogenen Substanzen zumindest reduziert sind.A compound is an inhibitor or substance that either inhibits the formation of Mrp4 or formed Mrp4 reduced in activity based on that Mrp4 activity in the absence of the inhibitor. In this respect, on the one hand, an inhibitor be a substance that inhibits the formation cascade of Mrp4 intervenes. On the other hand, an inhibitor can be a substance be, which forms a bond with formed Mrp4, namely such that further physiological interactions with endogenous Substances are at least reduced.
Mimikry-Moleküle sind Verbindungen, die den variablen Bereich, insbesondere den Bindungsbereich eines Antikörpers, nachbilden und an gleicher Stelle eines Zielmoleküls binden, wie der zu Grunde liegende Antikörper.Mimicry molecules are compounds that the emulate a variable region, in particular the binding region of an antibody and bind in the same place as a target molecule lying antibodies.
Der Begriff der Antikörper umfaßt polyklonale Antikörper, monoklonale Antikörper, nicht-humane, humane und humanisierte Antikörper, antiidiotypische Antikörper sowie Phage-Display-Antikörper, aber auch chimäre Antikörper sowie spezifische Fragmente der leichten und/oder der schweren Kette des variablen Bereiches zu Grunde liegender Antikörper vorstehender Art. Die Herstellung bzw. Gewinnung solcher Antikörper mit vorgegebenen Immunogenen ist dem Durchschnittsfachmann wohl vertraut und braucht nicht näher erläutert zu werden. Weiterhin umfaßt der Begriff der Antikörper bispezifische Antikörper. Bispezifische Antikörper kombinieren eine definierte Immunzellaktivität mit einer spezifischen Tumorzellerkennung, wodurch Tumorzellen getötet werden. Ein bispezifischer Antikörper bindet einerseits an ein Auslösemolekül der Immun-Effektorzelle (z.B. CD3, CD16, CD64) und andererseits an Antigene der Tumorzielzelle.The term antibody includes polyclonal antibodies, monoclonal Antibody, non-human, human and humanized antibodies, anti-idiotypic antibodies as well Phage display antibodies, however also chimeric antibody as well as specific fragments of the light and / or heavy chain of the variable range of the underlying antibodies of the above type Production or production of such antibodies with given immunogens is well known to the average specialist and need not be explained in more detail become. Also includes the concept of antibodies bispecific antibodies. Bispecific antibodies combine a defined immune cell activity with a specific tumor cell recognition, thereby killing tumor cells become. A bispecific antibody binds to a trigger molecule of the immune effector cell (e.g. CD3, CD16, CD64) and on the other hand to antigens of the tumor target cell.
Die galenische Herrichtung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann in fachüblicher Weise erfolgen, und zwar sowohl zur systemischen als auch zur lokalen Verabreichung. Als Gegenionen für ionische Verbindungen kommen beispielsweise Na+, K+, Li+ oder Cyclohexylammonium infrage. Geeigente feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro-)Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen (i.v., i.p., i.m.) sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als Hilfsstoffe sei Magnesiumcarbonat, Titandioxyd, Lactose, Mannit und andere Zucker, Talcum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglycole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glycerin, genannt. Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens ein erfindungsgemäß verwendeter Mrp4 Inhibitor in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Inhibitordosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist.The pharmaceutical preparation of a pharmaceutical composition according to the invention can be carried out in a customary manner, both for systemic and for local administration. Counter ions for ionic compounds are, for example, Na + , K + , Li + or cyclohexylammonium. Suitable solid or liquid pharmaceutical preparation forms are, for example, granules, powders, dragees, tablets, (micro) capsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, emulsions, drops or injectable solutions (iv, ip, im) as well as preparations with a protracted active ingredient release , in the production of customary auxiliaries such as carriers, explosives, binders, coatings, swelling agents, lubricants or lubricants, flavorings, sweeteners and solubilizers. Auxiliaries include magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils such as cod liver oil, sunflower, peanut or sesame oil, polyethylene glycols and solvents such as sterile water and mono- or polyhydric alcohols, for example glycerol. A pharmaceutical composition according to the invention can be produced by mixing at least one Mrp4 inhibitor according to the invention in a defined dose with a pharmaceutically suitable and physiologically compatible carrier and, if appropriate, other suitable active ingredients, additives or auxiliaries with a defined inhibitor dose and to give the desired Dar form of preparation is prepared.
Tumorzellen überexprimieren Mrp4 spezifisch bzw. differenziell, wenn Mrp4 im Vergleich zu Normalzellen des gleichen Gewebes in zumindest 10% höherer Menge exprimiert wird.Tumor cells specifically overexpress Mrp4 or differential if Mrp4 compared to normal cells of the same Tissue in at least 10% higher Amount is expressed.
Zytotoxische Komponenten bzw. Gruppen sind Verbindungen, welche direkt oder indirekt Apoptose einleiten bzw. zu Nekrose führen oder zumindest wachstumshemmend wirken. Diese können außer an eine erfindungsgemäße Substanz gekoppelt auch als Komponente B eingesetzt werden. Solche Gruppen bzw. Verbindungen können neben Radioisotopen (z.B. 188Re, 213Bi, 99mTc, 90Y, 131 J, 177Lu) insbesondere Zytostatika sein, welche in der Tumortherapie eingesetzt werden. Beispiele hierfür sind: Alkylantien (z.B. Mechlorethamin, Ifosfamid, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Melphalan, Alkylsulfonate, Busulphan, Nitrosoharnstoffe, Carmustin, Lomustin, Semustin, Triazene, Dacarbazin), Antimetaboliten (z.B. Folsäure-Antagonisten, Methotrexat, Pyrimidin-Analoga, Fluoruracil, Fluordesoxyuridin, Cytarabin, Gemcitabin, Purin-Analoga, Mercaptopurin), Mitosehemmer (z.B. Vincaalkaloide, Voncristin, Vinblastin, Paclitaxal, Docetaxel, Protaxel), Epipodophyllotoxine (z.B. Etoposid, Teniposid), Antibiotika (z.B.Are cytotoxic components or groups Compounds that directly or indirectly induce apoptosis or lead to necrosis or at least act to inhibit growth. These can be in addition to a substance according to the invention coupled can also be used as component B. Such groups or Connections can in addition to radioisotopes (e.g. 188Re, 213Bi, 99mTc, 90Y, 131 J, 177Lu) especially cytostatics, which are used in tumor therapy become. Examples of this are: alkylating agents (e.g. mechlorethamine, ifosfamide, chlorambucil, Cyclophosphamide, melphalan, alkyl sulfonates, busulphan, nitrosoureas, Carmustine, lomustine, semustine, triazenes, dacarbazine), antimetabolites (e.g. folic acid antagonists, Methotrexate, pyrimidine analogues, fluorouracil, fluorodeoxyuridine, Cytarabine, gemcitabine, purine analogs, mercaptopurine), mitotic inhibitors (e.g. vinca alkaloids, Voncristin, Vinblastin, Paclitaxal, Docetaxel, Protaxel), epipodophyllotoxins (e.g. etoposide, teniposide), antibiotics (E.g.
Dactinomycin, Daunorubicin, Idarubicin, Anthracycline, Bleomycin, L-Asparaginase), Platinkomplexverbindungen (z.B. Cisplatin), Hormone und verwandte Verbindungen (z.B. Nebennierenrindensteroide, Aminogluthetimid, Gestagene, Östrogene, Androgene, Antiöstrogene, Tamoxifen, Steriodanaloga, Flutamid). Bei Bindung einer solchen Verbindung mit einer an Mrp4 bindenden Substanz erfolgt die Kopplung dergestalt, daß die Affinität zu Mrp4 um nicht mehr als 90%, vorzugsweise 50%, bezogen auf die Substanz ohne zytostatische Gruppe, reduziert ist und die zytostatische Wirkung der Gruppe um nicht mehr als 90%, vorzugsweise 50%, bezogen auf die Verbindung ohne Substanz, reduziert ist.Dactinomycin, daunorubicin, idarubicin, Anthracyclines, bleomycin, L-asparaginase), platinum complex compounds (e.g. cisplatin), hormones and related compounds (e.g. adrenal cortex steroids, Aminogluthetimide, progestogens, estrogens, Androgens, anti-estrogens, Tamoxifen, steroid analogs, flutamide). When binding such Coupling takes place with a substance that binds to Mrp4 in such a way that the affinity to Mrp4 by no more than 90%, preferably 50%, based on the substance without cytostatic group, is reduced and the cytostatic effect the group by no more than 90%, preferably 50%, based on the connection without substance is reduced.
Eine immunstimulierende Komponente ist meist ein Protein oder ein wirksamer Bestandteil hiervon, welches Zellen des Immunsystems stimuliert. Beispiele hierfür sind: Zytokine, wie M-CSF, GM-CSF, G-CSF, Interferone, wie IFN-alpha, -beta, -gamma, Interleukine wie IL-1 bis -16 (außer -8), human LIF, Chemokine wie Rantes, MCAF, MIP-1-alpha, -beta, NAP-1 und IL-8. Diese Komponente kann auch als eine Komponente B eingesetzt werden.An immunostimulating component is usually a protein or an effective component thereof, which Immune system cells stimulated. Examples for this are: Cytokines, such as M-CSF, GM-CSF, G-CSF, interferons, such as IFN-alpha, -beta, -gamma, interleukins such as IL-1 to -16 (except -8), human LIF, chemokines such as Rantes, MCAF, MIP-1-alpha, -beta, NAP-1 and IL-8. This component can also be used as a component B.
Eine Reportergruppe ist ein Atom, Molekül oder eine Verbindung, welche in Verbindung mit einem hierauf abgestellten Assay den Nachweis der Reportergruppe und der somit mit der Reportergruppe verbundenen Verbindung oder Substanz ermöglicht. Beispiele für Reportergruppen und hiermit assoziierte Detektionsmethoden sind: 32P-Labeling und Intensitätsmessung mittels Phosphoimager. Viele weitere Beispiele sind dem Durchschnittsfachmann bekannt und bedürfen nicht der detaillierten Aufzählung.A reporter group is an atom, Molecule or a connection which in connection with one placed thereon Assay the detection of the reporter group and thus with the reporter group connected compound or substance. Examples of reporter groups and associated detection methods are: 32P labeling and intensity measurement using phosphoimager. Many other examples are known to those of ordinary skill in the art and need not the detailed list.
Eine an Mrp4 bindende Substanz kann eine Substanz sein, welche ein Mrp4 Protein oder eine Mrp4 RNR bindet.A substance that binds to Mrp4 can be a substance that binds a Mrp4 protein or a Mrp4 RNR.
Resistenz bezeichnet die Widerstandsfähigkeit von malignen Zellen gegenüber Chemotherapeutika. Eine Zelle ist im Falle einer erwerbbaren Resistenz resistent, wenn die Zeit bis zum Zelltod verlängert ist gegenüber einer Referenzzelle gleichen Zelltyps bzw. gleicher Zellline und gleicher Dosierung oder wenn die Proliferationsrate der resistenten Zelle unter gleichen Bedingungen erhöht ist gegenüber jener der Referenzzelle. Eine Zelle ist im Falle einer initialen Resistenz resistent, wenn die Zeit bis zum Zelltod verlängert oder die Proliferationsrate erhöht ist gegenüber einer nichtresistenten Referenzzelle verschiedenen Zelltyps und gleicher Dosierung.Resistance means resilience of malignant cells opposite Chemotherapeutics. A cell is in the case of acquired resistance resistant if the time to cell death is extended to one Reference cell of the same cell type or cell line and same Dosage or if the proliferation rate of the resistant cell is below same conditions increased is opposite that of the reference cell. A cell is in the case of an initial one Resistance resistant if the time to cell death is prolonged or the proliferation rate increases is opposite a non-resistant reference cell of different cell types and same dosage.
Im Rahmen der vorstehenden Definition gegenüber dem engen Wortsinn erweiterte Begriffsbestimmungen umfassen auch die bestimmten Begriffe im engen Wortsinn.As part of the above definition across from The narrow sense of the word also includes expanded definitions the certain terms in the narrow sense of the word.
Beispiele.Examples.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand von lediglich bevorzugte Ausführungsformen darstellenden Beispielen und Figuren näher erläutert. Es zeigen:The invention is described below of preferred embodiments only illustrative examples and figures explained. Show it:
Beispiel 1:Example 1:
Es wurden electronic Northern gemäß der Literaturstelle
Beispiel 2: Überexpression in ProstatatumorExample 2: Overexpression in prostate tumor
Gepaartes Prostatatumor- und Normalgewebe
wurde im Wege der Lasermikrodissektion von 54 Patienten entnommen.
Die daraus präparierte
RNA wurde amplifiziert, mit Digoxygenin gelabelt und auf einen DNA
Chip mit Hilfe der Affymetrix Technologie hybridisiert. Die Ergebnisse
der Analyse des Chips sind in der
Beispiel 3: Überexpression in Prostata- und Ovartumor.Example 3: Overexpression in prostate and ovarian tumors.
Beispiel 4: Überexpression in Prostatatumor.Example 4: Overexpression in prostate tumor.
Mrp4-spezifische Oligonukleotidprimer
wurden generiert und für
eine quantitative PCR (TagMan) verwendet, wobei die erster Strang
cDNA aus verschiedenen Geweben und Zelllinien, wie in der
In anderen Normalgeweben der
Eine detaillierte Darstellung der
Untersuchungen an Zelllinien ist in der
Beispiel 5: Nachweis von Mrp4 mittels AntikörpernExample 5: Detection of Mrp4 using antibodies
In diesem Beispiel wird die Markierung eines Tumors bzw. seiner Metastasen durch einen anti-Mrp4-Antikörper in vivo (Mausmodell) beschrieben. Ein anti-Mrp4-Antikörper wird mit einem Markermolekül (z. B. Radioisotop) markiert. In NMRI-Nacktmäuse werden 3 × 106 Mrp4-transfizierte humane Zellen oder Tumorzellen mit hoher endogener Mrp4 Expression, beispielsweise LNCaP Zellen, transplantiert. Nach einem Zeitraum, der ausreicht, um Metastasen an einer sekundären Stelle des Körpers zu entwickeln, beispielsweise 30 Tage nach der Transplantation, wird den Mäusen markierter Antikörper infiziert. Die Kontrolltiere werden mit einem nicht relevanten Antikörper behandelt. Wenige Stunden nach der Antikörperapplikation werden die Tiere getötet und aus allen Organen Gewebeschnitte angefertigt. Diese Schnitte werden auf die Gegenwart von markiertem anti-Mrp4 Antikörper untersucht.In this example, the labeling of a tumor or its metastases by an anti-Mrp4 antibody in vivo (mouse model) is described. An anti-Mrp4 antibody is labeled with a marker molecule (e.g. radioisotope). 3 × 10 6 Mrp4-transfected human cells or tumor cells with high endogenous Mrp4 expression, for example LNCaP cells, are transplanted into NMRI nude mice. After a period of time sufficient to develop metastases to a secondary site in the body, for example 30 days after the transplant, the mice become infected with labeled antibodies. The control animals are treated with an irrelevant antibody. A few hours after the antibody application, the animals are sacrificed and tissue sections are made from all organs. These sections are examined for the presence of labeled anti-Mrp4 antibody.
Bei den anti-Mrp4 Antikörpern handelt es sich um polyklonale Antikörper gegen humanes Mrp4 Protein, konjugiert mit einem Trägerprotein, in Kaninchen gezogen und mit den spezifischen immobilisierten Peptiden affinitätsgereinigt.The anti-Mrp4 antibodies act polyclonal antibodies against human Mrp4 protein conjugated to a carrier protein, raised in rabbits and with the specific immobilized peptides affinity purified.
Beispiele für Immunisierungspeptide sind
in
Beispiel 6: Immunhistochemischer Nachweis von Tumorzellen.Example 6: Immunohistochemical Detection of tumor cells.
Primäre Tumoren werden aus den Patienten mit Prostata-, Blasen- und/oder Ovartumoren isoliert und als Paraffin bzw. Gefrierschnitte präpariert. Diese Schnitte werden mit einem anti-Mrp4-Antikörper auf die Überexpression von Mrp4 in Tumorzellen untersucht. Die immunhistologische Untersuchung mit dem Mrp4-Antikörper zeigt höhere Expression von Mrp4 in den Tumorzellen im Vergleich zu umliegenden Normalgewebe. Die Untersuchung erfolgt im Einzelnen durch Inkubation mit dem anti-Mrp4 Antikörper als primärem Antikörper, einem biotinyliertem sekundären anti-Kaninchen Antikörper und einer Streptavidin-gekoppelten Meerrettichperoxidase. Die Färbung erfolgt mit DAB als chromogenen Substrat (braune Färbung). Die Gegenfärbung erfolgt mit Hemalaun-Lösung (blaue Färbung). Es sind maligne und nichtmaligne Zellen unterscheidbar, wobei die malignen Zellen eine starke Färbung, i.e. hohen Mrp4 Gehalt, aufweisen, während die nichtmalignen Zellen nur moderat gefärbt sind.Primary tumors are made from the patient Prostate, bladder and / or ovary tumors isolated and as paraffin or frozen sections prepared. These sections are over-expressed with an anti-Mrp4 antibody of Mrp4 examined in tumor cells. The immunohistological examination with the Mrp4 antibody shows higher Expression of Mrp4 in the tumor cells compared to the surrounding ones Normal tissue. The examination is carried out in detail by incubation with the anti-Mrp4 antibody as the primary Antibody, a biotinylated secondary anti-rabbit antibody and a streptavidin-coupled horseradish peroxidase. The coloring is done with DAB as a chromogenic substrate (brown color). The counterstaining takes place with hemalaun solution (blue color). Malignant and non-malignant cells can be distinguished, the malignant ones Cells a strong staining, i.e. have high Mrp4 content, while the non-malignant cells only moderately colored are.
Beispiel 7: RNA-InhibitorenExample 7: RNA inhibitors
In der
Claims (14)
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2002134901 DE10234901A1 (en) | 2002-07-26 | 2002-07-26 | New nucleic acids encoding Mrp4, useful in the diagnosis of prostatic, bladder and ovarian tumors, also in screening for specific binding agents, and potential therapeutic agents |
| PCT/DE2003/002159 WO2004016810A2 (en) | 2002-07-26 | 2003-06-23 | Use of an mrp4 binding substances for the diagnosis and treatment of cancer |
| AU2003250766A AU2003250766A1 (en) | 2002-07-26 | 2003-06-23 | Use of an mrp4 binding substances for the diagnosis and treatment of cancer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2002134901 DE10234901A1 (en) | 2002-07-26 | 2002-07-26 | New nucleic acids encoding Mrp4, useful in the diagnosis of prostatic, bladder and ovarian tumors, also in screening for specific binding agents, and potential therapeutic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10234901A1 true DE10234901A1 (en) | 2004-02-12 |
Family
ID=30128555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2002134901 Ceased DE10234901A1 (en) | 2002-07-26 | 2002-07-26 | New nucleic acids encoding Mrp4, useful in the diagnosis of prostatic, bladder and ovarian tumors, also in screening for specific binding agents, and potential therapeutic agents |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2003250766A1 (en) |
| DE (1) | DE10234901A1 (en) |
| WO (1) | WO2004016810A2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011139985A1 (en) * | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005001092A2 (en) * | 2003-05-20 | 2005-01-06 | Wyeth | Compositions and methods for diagnosing and treating cancers |
| EP1784511A4 (en) * | 2004-08-13 | 2009-03-11 | Millennium Pharm Inc | GENES, COMPOSITIONS, KITS, AND METHODS FOR IDENTIFICATION, EVALUATION, PREVENTION AND THERAPY OF PROSTATE CANCER |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000058471A2 (en) * | 1999-03-31 | 2000-10-05 | St. Jude Children's Research Hospital | Multidrug resistance associated proteins and uses thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL150732A0 (en) * | 2000-01-14 | 2003-02-12 | Corixa Corp | Prostate specific polypeptides, polynucleotides that encode said polypeptides and pharmaceutical compositions containing the same |
| WO2002030268A2 (en) * | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Eos Biotechnology, Inc. | Methods of diagnosis of prostate cancer, compositions and methods of screening for modulators of prostate cancer |
| EP1217066A1 (en) * | 2000-12-21 | 2002-06-26 | Universiteit Gent | Modulation of ATP-binding cassette transporter activity |
| JP2004526434A (en) * | 2001-01-23 | 2004-09-02 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Genes overexpressed in prostate disorders as diagnostic and therapeutic targets |
| AU2002337657A1 (en) * | 2001-07-25 | 2003-02-17 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Novel genes, compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of prostate cancer |
-
2002
- 2002-07-26 DE DE2002134901 patent/DE10234901A1/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-06-23 AU AU2003250766A patent/AU2003250766A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-23 WO PCT/DE2003/002159 patent/WO2004016810A2/en not_active Ceased
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000058471A2 (en) * | 1999-03-31 | 2000-10-05 | St. Jude Children's Research Hospital | Multidrug resistance associated proteins and uses thereof |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011139985A1 (en) * | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004016810A2 (en) | 2004-02-26 |
| AU2003250766A1 (en) | 2004-03-03 |
| WO2004016810A3 (en) | 2004-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69535462T2 (en) | Composition and method for inhibiting filament formation of the amyloid betaprotein and its neutotoxicity | |
| DE10316701A1 (en) | New nucleic acid, and derived proteins, useful for diagnosis of bronchial cancer and in screening for therapeutic and diagnostic agents | |
| DE10215321A1 (en) | New nucleic acid encoding Trpp8 splice variants, useful for diagnosis of prostatic cancer, and to screen for diagnostic or therapeutic agents, also related proteins | |
| EP0861896A2 (en) | Cell volume regulated human kinase h-sgk | |
| WO2004076614A2 (en) | Human nucleic acid sequences obtained from prostatic carcinomas | |
| DE4200043A1 (en) | Recombinant CD30 antigen (KI-1) and corresp. nucleic acid - for diagnosis of anaplastic large-cell lymphoma, and for prepn. of antibodies and antisera, in immuno-absorption, etc. | |
| DE10339820A1 (en) | Use of G-protein coupled receptor, GPR49, peptides, protein and nucleic acid, for diagnosis and prognosis of tumors, also in screening for therapeutic and diagnostic agents | |
| EP0805204B1 (en) | Epididymis-specific receptor protein and its use | |
| WO2004005540A2 (en) | Uses of ngal-binding substances in the diagnosis and treatment of cancer diseases | |
| EP1371729A2 (en) | Use of ttf3 ligands for the diagnosis and therapy of cancer | |
| DE10234901A1 (en) | New nucleic acids encoding Mrp4, useful in the diagnosis of prostatic, bladder and ovarian tumors, also in screening for specific binding agents, and potential therapeutic agents | |
| DE10309729A1 (en) | Human nucleic acid sequences from bladder cancer | |
| WO2004063394A2 (en) | Uses of substances binding to fabp4 for diagnosing and treating bladder carcinoma | |
| DE10223246A1 (en) | Slit1 and MEGF4 isoforms and their use | |
| EP1386615A1 (en) | EG-VEGF/Prokineticin 2 receptor antagonists | |
| DE10159215A1 (en) | Use of a KMO inhibitor for the manufacture of a pharmaceutical composition | |
| WO1999019477A1 (en) | Cadherin derived growth factor and the application thereof | |
| WO2004064710A2 (en) | Applications of substances binding to gstm for the diagnosis and treatment of cystic carcinomas | |
| DE10225180A1 (en) | Protein or peptide (MIMPD), nucleic acid coding therefor and uses of these substances | |
| DE10258051A1 (en) | Use of substances that bind to HAT for the diagnosis and treatment of squamous cell carcinoma of the lungs | |
| WO2001023554A1 (en) | The prv-1 gene and use thereof | |
| DE10322134A1 (en) | New nucleic acids, and encoded proteins, from prostatic cancer tissue, useful for diagnosis, treatment and in screening for specific binding agents | |
| EP1471075A2 (en) | Human nucleic acid sequences expressed in pancreatic carcinomas | |
| DE10309985A1 (en) | New nucleic acids, and encoded proteins, from prostatic cancer tissue, useful for diagnosis, treatment and in screening for specific binding agents | |
| EP1517146A2 (en) | Flamingo (ant)agonists for the diagnosis and treatment of cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: DAHL, EDGAR, DR., GEMMENICH, BE Owner name: HINZMANN, BERND, DR., 13127 BERLIN, DE Owner name: LICHTNER, ROSEMARIE, 10823 BERLIN, DE Owner name: PILARSKY, CHRISTIAN, DR., 01309 DRESDEN, DE Owner name: ROSENTHAL, ANDRE, PROF., 14482 POTSDAM, DE |
|
| 8131 | Rejection |