DE10224556A1 - Medicament containing 1-dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl) 2-methyl-pentan-3-ol in various formulations - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Verwendung von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentan-3-ol oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze in verschiedenen Formulierungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz.The invention relates to the use of 1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-pentan-3-ol or one of its pharmaceutically acceptable salts in various formulations for the manufacture of medicaments for the treatment of increased urge to urinate or urinary incontinence.
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentan-3-ol oder eines seiner pharmzeutisch akzeptablen Salze in verschiedenen Formulierungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz.The invention relates to the use of 1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-pentan-3-ol or one of its pharmaceutically acceptable salts in various formulations for the manufacture of medicaments for the treatment of increased Urge to urinate or urinary incontinence.
Harninkontinenz ist der unwillkürliche Harnabgang. Dieser tritt unkontrolliert auf, wenn der Druck innerhalb der Harnblase den Druck übersteigt, der zum Schließen des Harnleiters notwendig ist. Ursachen können zum einen ein erhöhter interner Blasendruck (z. B. durch Detrusorinstabilität) mit der Folge der Dranginkontinenz und zum anderen ein erniedrigter Sphinkterdruck (z. B. nach Geburt oder chirurgischen Eingriffen) mit der Folge der Streßinkontinenz sein. Der Detrusor ist die grob gebündelte mehrschichtige Blasenwandmuskulatur, deren Kontraktion zur Harnentleerung führt, der Sphinkter der Schließmuskel der Harnröhre. Es treten Mischformen dieser Inkontinenzarten sowie die sogenannte Überflußinkontinenz (z. B. bei benigner Prostatahyperplasie) oder Reflexinkontinenz (z. B. nach Rückenmarksschädigungen) auf. Näheres dazu findet sich bei Chutka, D. S. und Takahashi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587–595.Urinary incontinence is the involuntary passing of urine. This occurs uncontrollably when the pressure inside the bladder exceeds the pressure the one to close of the ureter is necessary. On the one hand, causes can be an increased internal Bladder pressure (e.g. due to detrusor instability) with the consequence of urge incontinence and on the other hand a reduced sphincter pressure (e.g. after birth or surgery) with the result of stress incontinence his. The detrusor is the roughly bundled multi-layer bladder wall muscles, their contraction leads to urine emptying, the sphincter the sphincter the urethra. There are mixed forms of these types of incontinence as well as so-called excess incontinence (e.g. in benign prostatic hyperplasia) or reflex incontinence (e.g. after spinal cord damage) on. For details, on this can be found in Chutka, D.S. and Takahashi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595.
Harndrang ist der auf Harnentleerung (Miktion) abzielende Zustand vermehrter Blasenmuskelspannung bei Annäherung an die Blasenkapazität (bzw. bei deren Überschreitung). Dabei wirkt diese Anspannung als Miktionsreiz. Unter einem vermehrten Harndrang versteht man dabei insbesondere das Auftreten vorzeitigen oder gehäuften manchmal sogar schmerzhaften Harndrangs bis hin zum sog. Harnzwang. Das führt in der Folge zu einer deutlich häufigeren Miktion. Ursachen können u. a. Harn blasenentzündungen und neurogene Blasenstörungen sowie auch Blasentuberkulose sein. Es sind aber noch nicht alle Ursachen geklärt.Urge to urinate is the urination (Micturition) targeted state of increased bladder muscle tension approach to the bladder capacity (or if they are exceeded). This tension acts as a micturition stimulus. Under an increased Urge to urinate is understood to mean the appearance of premature or heaped sometimes even painful urge to urinate. Leading subsequently to a much more common one Micturition. Causes u. a. Urinary bladder infections and neurogenic bladder disorders as well as bladder tuberculosis. But not all of them Causes clarified.
Vermehrter Harndrang wie auch Harninkontinenz werden als extrem unangenehm empfunden und es besteht ein deutlicher Bedarf bei von diesen Indikationen betroffenen Personen, eine möglichst langfristige Verbesserung zu erreichen.Increased urge to urinate as well as urinary incontinence are perceived as extremely unpleasant and there is a clear one Need for people affected by these indications, one if possible achieve long-term improvement.
Üblicherweise
werden vermehrter Harndrang und insbesondere Harninkontinenz medikamentös mit Substanzen
behandelt, die an den Reflexen des unteren Harntraktes beteiligt
sind (Wein, A. J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43–47). Meistens
sind dies Medikamente, die eine hemmende Wirkung auf den Detrusormuskel,
der für
den inneren Blasendruck verantwortlich ist, haben. Diese Medikamente
sind z. B. Parasympatholytika wie Oxybutynin, Propiverin oder Tolterodin,
trizyklische Antidepressiva wie Imipramin oder Muskelrelaxantien
wie Flavoxat. Andere Medikamente, die insbesondere den Widerstand
der Harnröhre
oder des Blasenhalses erhöhen,
zeigen Affinitäten
zu α-Adrenorezeptoren
wie Ephedrin, zu β-Adrenorezeptoren
wie Clenbutarol oder sind Hormone wie Östradiol. Auch bestimmte Opioide,
Diarylmethylpiperazine und -piperidine, sind für diese Indikation in der
Bei den hier in Frage kommenden Indikationen ist zu beachten, daß es sich im allgemeinen um sehr langfristige medikamentöse Anwendungen handelt und sich die Betroffenen im Gegensatz zu vielen Situationen, in denen Analgetika eingesetzt werden, einer sehr unangenehmen, aber nicht unaushaltbaren Situation gegenüber sehen. Daher ist hier – noch mehr als bei Analgetika – darauf zu achten, Nebenwirkungen zu vermeiden, will der Betroffene nicht ein Übel gegen das andere tauschen. Auch sind bei einer dauerhaften Harninkontinenzbehandlung auch analgetische Wirkungen weitgehend unerwünscht.With the indications in question here it should be noted that it are generally very long-term drug applications acts and the people concerned are contrary to many situations, in which analgesics are used, a very unpleasant but not facing an intolerable situation. So here's more than with analgesics - on it the person concerned does not want to pay attention to avoid side effects an evil swap for the other. Also, permanent urinary incontinence treatment analgesic effects also largely undesirable.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Stoffe bzw. pharmazeutische Formulierungen oder Arzneimittel aufzufinden, die zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz hilfreich sind und die insbesondere wirksame Dosen freisetzen, die geringere Nebenwirkungen und/oder analgetische Wirkungen zeigen als aus dem Stand der Technik bekannt.Object of the present invention it was therefore substances or pharmaceutical formulations or pharmaceuticals find those used to treat increased urge to urinate or urinary incontinence are helpful and which release particularly effective doses that show fewer side effects and / or analgesic effects as known in the art.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol und insbesondere die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen enthaltend 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol eine hervorragende Wirkung auf die Blasenfunktion besitzen und demzufolge gut zur Behandlung entsprechender Erkrankungen geeignet sind.Surprisingly it has now been found that 1-dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl) -2-methyl-pentan-3-ol and in particular the pharmaceutical formulations according to the invention containing 1-dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl) -2-methyl-pentan-3-ol have an excellent effect on bladder function and therefore are well suited for the treatment of corresponding diseases.
Daher ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz, wobei das 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol in einer pharmazeutischen Formulierung ausgewählt aus:
- – einem oralen osmotisch getriebenen Wirkstoffreisetzungssystem,
- – einem parenteralen Implantat,
- – einer Multiporen Tablette,
- – einer Gel-Matrix-Tablette
- – einem transdermalen Applikationssystem,
- – einem lokalen Applikationssystem oder
- – einem parenteralen Depotsystem
- - an oral osmotically driven drug delivery system,
- - a parenteral implant,
- - a multipore tablet,
- - a gel matrix tablet
- - a transdermal application system,
- - a local application system or
- - a parenteral depot system
Dabei umfaßt die Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz insbesondere auch die Behandlung von Danginkontinenz und Stressinkontinenz.The treatment of increased urge to urinate or urinary incontinence also includes in particular the treatment of dangincontinence and stress incontinence.
1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-oI
ist als analgetischer Wirkstoff aus der
Besonders bevorzugt ist allerdings die Verwendung des gegebenenfalls reinen (+)-(2R,3R)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methylpentan-3-ols.However, it is particularly preferred the use of the optionally pure (+) - (2R, 3R) -1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentan-3-ol.
1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol kann als Base oder in Form eines Salzes und gegebenenfalls auch eines Solvates vorliegen. Entsprechend umfaßt die erfindungsgemäße Verwendung die Verwendung von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol in Form seiner Base oder in Form eines Salzes, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.1-dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl) -2-methyl-pentan-3-ol can as base or in the form of a salt and optionally also of a solvate. Accordingly, the use according to the invention includes the use of 1-dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl) -2-methyl-pentan-3-ol in the form of its Base or in the form of a salt, especially the physiologically acceptable Salts, or in the form of their solvates, especially hydrates.
Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz.Anything is called salt Form of the active ingredient according to the invention to understand, in which it assumes an ionic form or charged and is coupled to a counter ion (a cation or anion) or in solution located. This includes complexes of the active ingredient with others molecules and understand ions, especially complexes that are ionic Interactions are complex. In particular, this means (and this is also a preferred embodiment of this invention) physiologically acceptable Salts, especially physiologically acceptable salts with cations or Bases and physiologically acceptable Salts with anions or acids or also one with a physiologically compatible acid or a physiologically acceptable Cation salt formed.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren (einer bevorzugten Form des erfindungsgemäß verwendeten 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ols) versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen – meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert – als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind.Under the concept of physiological acceptable Salt with anions or acids (a preferred form of the 1-dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl) -2-methyl-pentan-3-ol used according to the invention) one understands in the sense of this invention salts at least one of the Compounds according to the invention - mostly, for example on nitrogen, protonated - as Cation with at least one anion, the physiological - in particular when used in humans and / or mammals - are compatible.
Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1b6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.In particular, this means in the sense of this invention with a physiologically compatible Acid formed Salt, namely Salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids, the physiologically - in particular when used in humans and / or mammals - are compatible. Examples of physiological compatible Salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic, Sulfuric acid, methane, formic acid, Acetic acid, oxalic acid, Succinic acid, Malic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1,1-dioxo-1,2-dihydro1b6-benzo [d] isothiazol-3-one (Saccharic acid), Monomethylsebacinsäure, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethyl-benzoic acid, a-lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric and / or aspartic acid. The hydrochloride salt is particularly preferred.
Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes (einer bevorzugten Form des erfindungsgemäß verwendeten 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ols) versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1λ6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure.The term of the salt formed with a physiologically compatible acid (a preferred form of the 1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-pentan-3-ol used according to the invention) is understood in the sense of this invention to be salts of respective active ingredient with inorganic or organic acids, which are physiologically compatible - especially when used in humans and / or mammals. The hydrochloride is particularly preferred. Examples of physiologically compatible acids are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxa acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1,1-dioxo-1,2-dihydro1λ 6 -benzo [ d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethyl-benzoic acid, α-lipoic acid , Acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen (einer bevorzugten Form des erfindungsgemäß verwendeten 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ols) versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen – meist einer (deprotonierten) Säure – als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4 +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.Under the term physiologically compatible salt with cations or bases (a preferred form of the 1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-pentan-3-ol) used according to the invention For the purposes of this invention, salts of at least one of the compounds according to the invention - usually one (deprotonated) acid - are present as anions with at least one, preferably inorganic, cation which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals. Particularly preferred are the salts of the alkali and alkaline earth metals but also with NH 4 + , but especially (mono-) or (di-) sodium, (mono-) or (di-) potassium, magnesium or calcium salts.
Unter dem Begriff des mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildeten Salzes (einer bevorzugten Form des erfindungsgemäß verwendeten 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ols) versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der jeweiligen Verbindungen als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, das physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich ist. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch NH4 +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.
- (a) Unter dem oralen osmotisch getriebenen Wirkstoffreisetzungssystem ist insbesondere das OROS-SYSTEM von Alza zu verstehen, ein System in Tablettenform mit einer Abgabeöffnung, einem osmotischen Arzneimitelkern, einer semipermeablen Membran und einem polymeren Teil, der Druck ausübt.
- (b) Unter einem parenteralen Implantat ist jede Form von nichtbioabbaubaren
Implantats zu verstehen, das langsam Wirkstoff über einen längeren Zeitraum freisetzt.
Ein Beispiel ist das DUROS SYTEM von ALZA, wie es beispielsweise
in der
WO 00/54745 US4612008 US4765989 US4783337 US5264446 US4519801 US4612008 US4783337 US5082668 - (c) Beispiele für
eine Multiporen Tablette sind die von Gacell, Andrx, Elan (beispielsweise
unter Modas, Sodas entwickelten Produkte. Geeignete Beispiele finden
sich in der
EP 122077 A2 EP360562 B1 EP 320 097 A1 US 499276 - (d) Beispiel für
ein Gel-Matrix-Tablette sind die von Penwest Pharamceuticals (beispielsweise
unter TimeRX) entwickelten Produkte. Geeignete Beispiele finden
sich in der
US 5,330,761 US 5,399,362 US 5,472,711 US 5,455,046 - (e) Unter einem transdermalen Applikationssystem versteht man
System, die – gegebenfalls
unter Verwendung von Penetrationshilfsmitteln wie Weichmachern und
Penetrationsbeschleunigern – auf
die Haut aufgebracht werden und den Wirkstoff durch die Haut in
den Körper
freisetzen. Beispiele, die alle auch hier einsetzbar sind, sind
u. a. in der
DE 10033853 US 5,411, 740 EP 767659 AT185694E DE 69326848T2 EP 0 430 019 B1 WO 98/36728 WO96/19975 - (f) Unter einem lokalen Applikationssystem versteht man insbesondere
im Urigenitaltrakt beispielsweise auf Schleimhäute aufzubringende Arzneiformen
mit meist langsamer Freisetzung des Wirkstoffes. Ein Beispiel ist
der Vaginalring der Firma Enhance Pharmaceuticals wie auch das in
der
WO 01/70154 - (g) Unter einem parenteralen Depotsystem sind insbesondere
Depotsysteme auf Basis von langsam zerfallenden bzw. bioabbaubaren
Polymeren zu verstehen. Beispiele sind Polylactid-Polymere oder
Polyglycolid-Polymere oder insbesondere Polylactid-/Polyglycolid-Copolymere (PLGA).
Dem Fachmann in der Herstellung bestens bekannte Beispiele werden
von Alkermes oder Medisorb sowie insbesondere für Enantone und Trenantone von
Takeda hergestellt. Unter diesen Begriff fallen aber ebenfalls die
spritzbaren Gele, insbesondere solche, die sich in situ verfestigen
und langsam den in ihnen gelösten
Wirkstoff freisetzen. Beispiele sind die SABER-Technologie von DURECT, bei der ein
aus drei bis 4 Komponenten System zum Tragen kommt mit Sucrose Acteat
Isobutyrat (SAIB), einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel
wie beispielsweise Ethanol und einem oder mehreren Additiven sowie
natürlich
den Wirkstoff. Ebenfalls darunter fällt die ALZAMER-Technologie
von ALZA, bei der stabilisierte Partikel in einer dicken Polymer-Lösung aus
PLGA gespritzt wird. Ein weitere Beispiel findet sich in der
EP729357
- (a) The oral osmotically driven drug release system is to be understood in particular as the OROS-SYSTEM from Alza, a system in tablet form with a delivery opening, an osmotic drug core, a semi-permeable membrane and a polymeric part that exerts pressure.
- (b) A parenteral implant is understood to mean any form of non-biodegradable implant that slowly releases active substance over a longer period of time. One example is the DUROS SYTEM from ALZA, such as that in the
WO 00/54745 US4612008 US4765989 US4783337 US5264446 US4519801 US4612008 US4783337 US5082668 - (c) Examples of a multipore tablet are the products developed by Gacell, Andrx, Elan (for example under Modas, Sodas). Suitable examples can be found in the
EP 122077 A2 EP360562 B1 EP 320 097 A1 US 499276 - (d) Examples of a gel matrix tablet are the products developed by Penwest Pharmaceuticals (for example under TimeRX). Suitable examples can be found in the
US 5,330,761 US 5,399,362 US 5,472,711 US 5,455,046 - (e) A transdermal application system is understood to be systems which - if necessary using penetration aids such as plasticizers and penetration accelerators - are applied to the skin and release the active substance through the skin into the body. Examples, all of which can also be used here, are u. a. in the
DE 10033853 US 5,411,740 EP 767659 AT185694E DE 69326848T2 EP 0 430 019 B1 WO 98/36728 WO96 / 19975 - (f) A local application system is understood to mean, in particular in the urigenital tract, for example pharmaceutical forms to be applied to mucous membranes, with the active ingredient being released more slowly in most cases. An example is the vaginal ring from Enhance Pharmaceuticals as well as that in the
WO 01/70154 - (g) A parenteral depot system means in particular depot systems based on slowly disintegrating or biodegradable polymers. Examples are polylactide polymers or polyglycolide polymers or in particular polylactide / polyglycolide copolymers (PLGA). Examples well known to those skilled in the art of manufacture are manufactured by Alkermes or Medisorb, and in particular for Takeda enantones and trenantones. This term also includes sprayable gels, especially those that solidify in situ and slowly release the active ingredient dissolved in them. Examples are the SABER technology from DURECT, which uses a three to four component system with sucrose acteate isobutyrate (SAIB), a pharmaceutically acceptable solvent such as ethanol and one or more additives, and of course the active ingredient. This also includes ALZA's ALZAMER technology, in which stabilized particles are injected from PLGA in a thick polymer solution. Another example can be found in the
EP729357
Alle erfindungsgemäßen Gegenstände werden
analog zu den unter a) bis g) vorangehend bezeichneten bekannten
Produkten hergestellt, so daß dem
Fachmann ohne weiteres aus Produktinformationen oder Web-Sites bzw.
Patentanmeldungen und -schriften zugänglichen Herstellungsverfahren,
Aufbau und Zusammensetzung dieser bekannten Produkte Teil der Offenbarung
dieser Anmeldung ist. Ebenso ist Teil der Offenbarung der Inhalt
jeder der vorangehend unter a) bis g) genannten Patentschriften
bzw. Offenlegungschriften sowie
BeispieleExamples
Die Beispiele dienen der Illustration der vorliegenden Erfindung und bevorzugter Ausführungsformen, sollen aber ihren Schutzumfang nicht beschränken.The examples serve to illustrate the present invention and preferred embodiments, but should not limit their scope of protection.
Beispiel 1example 1
Liste der getesteten SubstanzenList of substances tested
Es folgt eine Liste der auf ihre
Wirksamkeit getesteten Verbindungen:
Beispiel 8 Example 8
Testsystem Cystometrie an der wachen naiven RatteTest system cystometry on the awake naive rat
Es wurden cystometrische Untersuchungen an naiven, weiblichen Sprague-Dawley-Ratten nach der Methode von Ishizuka et. al. ((1997), Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355: 787–793) durchgeführt. Drei Tage nach Implantation von Blasen- und venösen Kathetern wurden die Tiere im wachen Zustand, frei beweglich untersucht. Der Blasenkatheter wurde an einem Druckaufnehmer und eine Injektionspumpe angeschlossen. Die Tiere wurden in Stoffwechselkäfige gesetzt, die die Messung des Harnvolumens ermöglichten. Physiologische Kochsalzlösung wurde in die entleerte Blase infundiert (10 ml/Std.) und Blasendruck und Miktionsvolumen kontinuierlich aufgezeichnet. Nach einer Stabilisierungsphase wurde eine 20minütige Phase aufgezeichnet, die durch normale, reproduzierbare Miktionszyklen gekennzeichnet war. Es wurden unter anderem die folgenden Parameter bestimmt:
- – Schwellendruck (threshold pressure TP, Blasendruck unmittelbar vor Miktion),
- – Blasenkapazität (bladder capacity BC, Restvolumen nach vorhergehender Miktion plus Volumen der infudierten Lösung während der Füllungsphase),
- – Interkontraktionsintervall (inter-contraction interval (ICI), das Zeitintervall zwischen den Miktionen).
- - threshold pressure (TP, bladder pressure immediately before micturition),
- Bladder capacity BC, residual volume after previous micturition plus volume of the infused solution during the filling phase,
- - Inter-contraction interval (ICI), the time interval between micturition.
Eine Erhöhung des Schwellendrucks (TP) zeigt eine wichtige therapeutische Wirkung bei einer der erfindungsgemässen Indikationen an. Auch das Interkontraktionsintervall (ICI) ist ein wichtiger Parameter zur Messung der physiologischen Wirksamkeit eines Stoffes in der Behandlung der Harninkontinenz, ebenso wie die Blasenkapazität (BC). Dabei ist es für eine Wirksamkeit aufgrund der sehr heterogenen Ursachen für die Symptomatik dieser Erkrankungsbilder nicht nötig, alle drei Parameter positiv zu beeinflussen. Es genügt daher völlig, wenn nur in einem dieser Parameter eine posive Wirkung festzustellen ist, um in der Harninkontinenz oder vermehrtem Harndrang einsetzbar zu sein.An increase in threshold pressure (TP) shows an important therapeutic effect in one of the indications according to the invention on. The Intercontraction Interval (ICI) is also an important one Parameters for measuring the physiological effectiveness of a substance in the treatment of urinary incontinence, as well as bladder capacity (BC). It is for effectiveness due to the very heterogeneous causes of the symptoms these clinical pictures are not necessary, to influence all three parameters positively. It is therefore sufficient completely, if a positive effect can only be determined in one of these parameters is to be used in urinary incontinence or increased urge to urinate to be.
Nach der Aufzeichnung von drei reproduzierbaren Miktionszyklen als Vorwert, wurden die Testsubstanzen 1 (1,0 mg/kg), 2 (0,1; 0,3 und 0,5 mg/kg) und 21 (0,5 mg/kg) im Vehikel = 0.9 % NaCl i. v. appliziert und die Wirkung auf die cystometrischen Parameter 90 bis 120 Minuten aufgezeichnet. Im Wirkmaximum wurde der Mittelwert von 3 Miktionszyklen bestimmt und als prozentuale Veränderung gegenüber dem Vorwert dargestellt (Tabelle 1).After recording three reproducible Micturition cycles as a preliminary value, the test substances were 1 (1.0 mg / kg), 2 (0.1, 0.3 and 0.5 mg / kg) and 21 (0.5 mg / kg) in the vehicle = 0.9% NaCl i. v. applied and the effect on the cystometric parameters 90 to 120 minutes recorded. The mean of 3 micturition cycles was at the effective maximum determined and as a percentage change across from the previous value (Table 1).
Die untersuchten Substanzen zeigen eine positive Wirkung auf die Blasenregulation und sind somit geeignet zur Behandlung der Harninkontinenz.The examined substances show have a positive effect on bladder regulation and are therefore suitable for the treatment of urinary incontinence.
Unter anderem zeigt sich, daß von den Enantiomeren der racemischen Verbindung 1 das (+)-Enantiomere (Verbindung 2) sehr wirksam ist (und damit eine besonders bevorzugte Verbindung dieser Erfindung ist), während das (-)-Enantiomere (Verbindung 21) nicht so stark zur Wirkung beisteuert.Among other things, it shows that of the Enantiomers of racemic compound 1 the (+) - enantiomer (compound 2) is very effective (and thus a particularly preferred compound of this invention) while the (-) - enantiomer (compound 21) does not contribute so much to the effect.
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Also Published As
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OM8 | Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law | ||
| 8141 | Disposal/no request for examination |