DE10214507A1

DE10214507A1 - Verwendung von Acarbose und deren Derivaten zur Behandlung und Prophylaxe degenerativer Hautzustände

Info

Publication number: DE10214507A1
Application number: DE10214507A
Authority: DE
Inventors: Christopher Mummert; Ludger Kolbe; Claudia Mundt; Thomas Blatt; Franz Staeb; Lara Terstegen
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 2002-04-02
Filing date: 2002-04-02
Publication date: 2003-10-16
Also published as: WO2003086420A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft topische Zusammensetzungen mit einem wirksamen Gehalt an Acarbose und/oder ihren Derivaten zur Vorbeugung gegen oder Behandlung von Hautirritationen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung topischer Zusammensetzungen zur Prophylaxe und Behandlung von degenerativen Hautzuständen.

Degenerative Hautzustände umfassen altersbedingte Veränderungen und entzündliche Zustände der Haut, insbesondere:

- defizitäre, sensitive oder hypoaktive Hautzustände oder defizitäre, sensitive oder hypoaktive Zustände von Hautanhangsgebilden,
- hyperreaktive, intolerante Hautzustände sowie atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, polymorphe Lichtdermatose, Psoriasis, Vitiligo
- Erscheinung der Haut wie z. B. Hauterschlaffung, Altersflecken, Teleangiektasien, Störung der Osmolytbalance, des natürlichen Haut pH-Wertes sowie Schwund der epidermalen und dermalen Zellschichten, der Bestandteile des Bindegewebes, der Retezapfen und Kapillargefässe der Haut und/oder der Hautanhangsgebilde,
- umweltbedingte (durch Rauchen, Smog, reaktive Sauerstoffspecies, freie Radikale verursachte) und insbesondere lichtbedingte negative Veränderungen der Haut und der Hautanhangsgebilde,
- lichtbedingte Hautschäden und UV-induzierte Immunsuppression,
- verringerte Hautdicke,
- Hauterschlaffung und Hautermüdung,
- Störung des normalen Haut-pH's und der Osmolytbalance;
- Pigmentierungsstörungen,
- Juckreiz,
- Hornschichtbarrierestörungen,
- Veränderungen des transepidermalen Wasserverlustes und des normalen Feuchtigkeitsgehalt der Haut,
- Veränderungen der normalen Lipidperoxidationen,
- Haarausfall, beeinträchtigtes Haarwachstum und gestörte Haarstruktur
- Abweichungen der normalen Zell-Zell-Kommunikation in der Haut,
- Veränderungen der normalen Fibroblasten- und Keratinozytenproliferation,
- Veränderungen der normalen Fibroblasten- und Keratinozytendifferenzierung,
- sowie Haut mit einem erhöhten "Stinging Potential", die sich durch verstärkte Rötungsneigung, Spannung und Juckreiz auszeichnet.

Entzündliche Hautzustände werden in der Regel durch eine gestörte Barrierefunktion und damit verbundenem Austrocknen der Haut hervorgerufen. Diese Barrierefunktion wird in erster Linie durch die Epidermis bewirkt, welche als äußerste Schicht die eigentliche Schutzhülle gegenüber der Umwelt bildet. Die Epidermis wird im Kontakt mit der Umwelt abgenutzt und befindet sich deshalb in einem ständigen Erneuerungsprozess, wobei nach außen kontinuierlich feine Schuppen abgegeben und von innen verhorntes Zell- und Lipidmaterial nachproduziert wird.

Bei alter Haut erfolgt beispielsweise die regenerative Erneuerung der Epidermis verlangsamt, wobei insbesondere das Wasserbindungsvermögen der Hornschicht nachlässt. Sie wird deshalb inflexibel, trocken und rissig ("physiologisch" trockene Haut). Ein Barriereschaden ist die Folge, und als Folge dieses Barriereschadens wird die Haut anfällig für negative Umwelteinflüsse wie die Invasion von Mikroorganismen, Toxinen und Allergenen.

Bei pathologisch trockener und empfindlicher Haut liegt ein Barriereschaden a priori vor. Epidermale Interzellularlipide werden offenbar fehlerhaft oder in ungenügender Menge bzw. Zusammensetzung gebildet. Die Konsequenz ist eine erhöhte Durchlässigkeit der Hornschicht und ein unzureichender Schutz der Haut vor Verlust an hygroskopischen Substanzen und Wasser.

Die Barrierewirkung der Haut kann über die Bestimmung des transepidermalen Wasserverlustes (TEWL - transepidermal water loss) quantifiziert werden. Dabei handelt es sich um die Abdunstung von Wasser aus dem Körperinneren ohne Einbeziehung des Wasserverlustes beim Schwitzen. Die Bestimmung des TEWL-Wertes hat sich als außerordentlich nützlich erwiesen und kann zur Diagnose rissiger oder schrundiger Haut, zur Bestimmung der Verträglichkeit chemisch verschiedenartig aufgebauter Tenside und dergleichen herangezogen werden.

Produkte zur Pflege, Behandlung und Reinigung trockener und strapazierter Haut, die Hautirritationen behandeln oder vorbeugen, sind an sich bekannt. Allerdings ist ihr Beitrag zur Regeneration einer physiologisch intakten, hydratisierten und glatten Hornschicht oft umfangsmäßig und zeitlich begrenzt. Die Wirkung von Salben und Cremes auf die Barrierefunktion und die Hydratation der Hornschicht beruht im Wesentlichen auf der Abdeckung (Okklusion) der behandelten Hautbezirke. Die Salbe oder Creme stellt sozusagen eine zweite künstliche Barriere dar, die den Wasserverlust der Haut verhindern soll. Entsprechend leicht kann diese physikalische Barriere, beispielsweise mit Reinigungsmitteln, wieder entfernt werden, wodurch der ursprüngliche, beeinträchtigte Zustand wieder erreicht wird. Darüber hinaus kann die Hautpflegewirkung bei regelmäßiger Behandlung nachlassen. Nach dem Absetzen der Produktanwendung kehrt die Haut sehr schnell wieder in den Zustand vor Behandlungsbeginn zurück. Bei bestimmten Produkten verschlechtert sich der Zustand der Haut unter Umständen sogar vorübergehend. Eine nachhaltige Produktwirkung wird in der Regel also nicht oder nur in einem eingeschränkten Maße erreicht.

Die Wirkung einiger pharmazeutischer Zubereitungen auf die Barrierefunktion der Haut besteht sogar in einer selektiven Barriereschädigung, die es ermöglichen soll, dass Wirkstoffe in oder durch die Haut in den Körper eindringen können. Ein gestörtes Erscheinungsbild der Haut wird dabei als Nebenwirkung teilweise billigend in Kauf genommen.

Zur Prophylaxe und Behandlung von atopischen Ekzemen und anderen entzündlichen Hautzuständen kommen derzeit neben steroidalen und nicht-steroidalen Mitteln auch Antibiotika zum Einsatz. Die meisten dieser antiinflammatorisch wirksamen Substanzen sind jedoch verschreibungs- oder apothekenpflichtig und damit für kosmetische Verwendung ungeeignet. Zudem weisen diese Substanzen ein breites Nebenwirkungssprektrum auf.

Produkte zur Pflege gealterter Haut sind ebenfalls bekannt. Sie enthalten z. B. Retinoide (Vitamin A-Säure und/oder deren Derivate) bzw. Vitamin A und/oder dessen Derivate. Ihre Wirkung auf die Strukturschäden ist allerdings umfangsmäßig begrenzt. Darüber hinaus gibt es bei der Produktentwicklung oft erhebliche Schwierigkeiten, die Wirkstoffe in ausreichendem Maß gegen oxidativen Zerfall zu stabilisieren. Die Verwendung Vitamin A- Säurehaltiger Produkte bedingt ferner häufig starke erythematöse Hautreizungen. Retinoide sind daher nur in geringen Konzentrationen einsetzbar.

Darüber hinaus wird bei den bekannten Mitteln die regulatorische Komponente des Glucosemetabolismus bei der Pathogenese vernachlässigt.

Dem Stand der Technik mangelt es an Zubereitungen, welche die Barrierefunktion und die Hydratation der Hornschicht positiv beeinflussen und die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Hornschicht und insbesondere der Lamellen aus Interzellularlipiden stärken oder sogar wieder herstellen.

Der vorliegenden Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zur Vorbeugung gegen oder Behandlung von degenerativen Hautzuständen bereitzustellen, welche die Barrierefunktion und die Irritation der Hornschicht langzeitig positiv beeinflussen, in ausreichendem Maß stabil gegen oxidativen Zerfall sind, und möglichst gering an Nebenwirkungen sind.

Die Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung einer topischen Zusammensetzung mit einem Gehalt an Acarbose und/oder ihren Derivaten zur Vorbeugung gegen oder Behandlung von Hautirritationen. Die erfindungsgemäßen topischen Zusammensetzungen stellen die Barriereeigenschaften der Haut wieder her, wirken der Hautaustrocknung entgegen, wirken somit besser gegen die Hautalterung und schützen die Haut sehr gut vor Umwelteinflüssen.

Acarbose ist ein Pseudotetrasaccharid, das aus Bakterienkulturen verschiedener Actinomyces-Gattungen isoliert wird und die folgende Strukturformel aufweist: Struktur von Acarbose (C₂₅H₄3NO₁₈)

Ihre Herstellung ist in der DE-OS 23 47 782 beschrieben.

Acarbose war bisher nur als α-Glucosidasehemmer zur Behandlung von Diabetes bekannt. Die Acarbose hemmt dabei kompetitiv die α-Glucosidasen des intestinalen Bürstensaums der Enterozyten (Darmepithel) und damit die Spaltung von Disacchariden und komplexen Polysacchariden, wodurch die Verdauung von Saccharose und komplexen Polysacchariden verzögert wird. Durch die verzögerte Kohlenhydratverdauung vermindert Acarbose postprandiale Blutglucoseanstiege und glättet das Blutglucosetagesprofil.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass Acarbose und/oder ihre Derivate zur Prophylaxe gegen oder zur Behandlung von Hautirritationen wie atopischen Ekzemen, entzündlichen Hautzuständen und Pigmentstörungen aktiv sind und der Hautaustrocknung nachhaltig entgegenwirken, indem sie die Barriereeigenschaften der Haut wieder herstellen.

Mit der Verwendung der erfindungsgemäßen topischen Zusammensetzungen mit einem Gehalt an Acarbose und/oder ihren Derivaten ist aber auch eine wirksame Behandlung und Prophylaxe von defizitären, sensitiven oder hypoaktiven Hautzuständen oder defizitären, sensitiven oder hypoaktiven Zuständen von Hautanhangsgebilden, von Erscheinungen vorzeitiger Alterung der Haut (z. B. Falten, Altersflecken, Teleangiktasien), von umweltbedingten (Rauchen, Smog, reaktive Sauerstoffspezies, freie Radikale) und insbesondere lichtbedingten Hautschäden, Pigmentierungsstörungen, trockenen Hautzuständen und Hornschichtbarrierestörungen, von Haarausfall und für verbessertes Haarwachstum, und insbesondere von entzündlichen Hautzuständen sowie atopischem Ekzem, seborrhoischem Ekzem, polymorpher Lichtdermatose, Psoriasis, und Vitigilo möglich. Die erfindungsgemäßen topischen Zusammensetzungen mit einem Gehalt an Acarbose und/oder ihren Derivaten dienen in überraschender Weise aber auch zur Beruhigung von empfindlicher oder gereizter Haut, zur Stimulation der Kollagen-, Hyaluronsäure- und Elastinsynthese, zur Stimulation der Ceramidsynthese der Haut, zur Stimulation der intrazellulären DNA-Synthese, insbesondere bei defizitären oder hypoaktiven Hautzuständen, zur Steigerung der Zellerneuerung und Regeneration der Haut, zur Steigerung der hauteigenen Schutz- und Reparaturmechanismen (beispielsweise für dysfunktionelle Enzyme, DNA, Lipide, Proteine) und zur Vor- und Nachbehandlung bei topischer Anwendung von Laser- und Abschleifbehandlungen, die z. B. der Reduzierung von Hautfalten und Narben dienen, um den resultierenden Hautreizungen entgegenzuwirken und die Regenerationsprozesse in der verletzten Haut zu fördern.

Unter Derivaten der Acarbose sind insbesondere ihre Ether, Ester sowie Teilether und Teilester wie Palmitate, Acetate etc. und Amide zu verstehen.

Der Gehalt an Acarbose und/oder ihren Derivaten, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, beträgt vorzugsweise 0,001 bis 10 Gew.-% und bevorzugt 0,01 bis.1 Gew.-% und insbesondere 0,1 bis 1 Gew.-%.

Die topischen Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Form einer Lösung, einer Emulsion, einer Hydrodispersion, einer Lipodispersion oder einem Gel vor. Vorzugsweise liegt die topische Zusammensetzung in Form einer Emulsion wie einer Emulsion vom Typ Wasser-in-Öl (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W) oder in Form einer multiplen Emulsion, beispielsweise vom Typ Wasser-in-Öl-in- Wasser (W/O/W) oder Öl-in-Wasser-in-Öl (O/W/O) vor. Erfindungsgemäße Emulsionen enthalten beispielsweise Fette, Öle, Wachse und/oder Fettkörper sowie Wasser und einen oder mehrere Emulgatoren, wie sie üblicherweise für einen solchen Typ der Formulierung verwendet werden. Es ist auch möglich, die topischen Zusammensetzungen in wässrige Systeme z. B. Tensidzubereitungen zur Reinigung der Haut und Haare einzufügen.

Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ferner Antioxidantien. Vorzugsweise sind die Antioxidantien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren wie Glycin, Histidin, Tyrosin und Tryptophan und deren Derivaten, Imidazolen wie Urocaninsäure und deren Derivate, Peptiden wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivaten wie Anserin, Carotinoiden, Carotinen wie α-Carotin, β-Carotin, Lycopin und deren Derivaten, Aurothioglucose, Propylthiouracil und anderen Thiolen wie Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl-, Cholesteryl- und Glycerylester sowie deren Salzen, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivaten wie Estern, Ethern, Peptiden, Lipiden, Nukleotiden, Nukleosiden und Salzen sowie Sulfoximinverbindungen wie Buthioninsulfoximin, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfon, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin. Ferner können Metallchelatoren wie α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferin, α-Hydroxysäuren wie Zitronensäure, Milchsäure, Apfelsäure, Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate wie γ-Linolensäure, Linolsäure, Ölsäure, Folsäure und deren Derivate, Alanindiessigsäure, Flavonoide, Polyphenole, Catechine, Vitamin C und Derivate wie Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat, Tocopherole und deren Derivate wie Vitamin-E- Acetat sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, Ferulasäure und deren Derivate, Butylhydroxytoluol, Butylhdroxyanisol, Nordihydroguajakharzsäure, Nordihydroguajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink, Zinkoxide und Zinksalze, Selen und Selensalze, Selenmethionin, Stilbene und deren Derivate und Salze sowie Mischungen der genannten Verbindungen als Antioxidationsmittel verwendet werden.

Der Gehalt an Antioxidantien, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, beträgt vorzugsweise 0,001 bis 30 Gew.-%, bevorzugter 0,05 bis 20 Gew.-% und insbesondere 1 bis 10 Gew.-%.

Neben Acarbose und/oder ihren Derivaten und gegebenenfalls Antioxidantien können den erfindungsgemäßen topischen Zusammensetzungen auch ein oder mehrere Medikamente wie Antibiotika, steroidale und nicht-steroidale Mittel sowie antiinflammatorischen Substanzen zur Verstärkung der Wirkung zugesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen topischen Zusammensetzungen können außerdem Substanzen enthalten, die UV-Strahlung im UVB-Bereich absorbieren, wobei die Gesamtmenge der Filtersubstanzen vorzugsweise 0,1 bis 30 Gew.-%, bevorzugter 0,5 bis 10 Gew.-% und insbesondere 1,0 bis 6,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung beträgt. Erfindungsgemäße UVB-Filter sind beispielsweise 3-Benzylidencampher-Derivate wie 3-(4-Methylbenzyliden)campher oder 3-Benzylidencampher, 4-Aminobenzoesäure-Derivate wie 4-(Dimethylamino)-benzoesäure(2-ethylhexyl)ester oder 4-(Dimethylamino)benzoesäureamylester, Ester der Zimtsäure wie 4-Methoxyzimtsäure(2-ethylhexyl)ester oder 4-Methoxyzimtsäureisopentylester, Ester der Salicylsäure wie Salicylsäure(2-ethylhexyl)ester, Salicylsäure(4-isopropylbenzyl) ester oder Salicylsäurehomomethylester, Derivate des Benzophenons wie 2-Hydroxy- 4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxy-4'-methylbenzophenon oder 2,2'-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon, Ester der Benzalmalonsäure wie 4-Methoxybenzalmalonsäuredi(2-ethylhexyl) ester, 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethyl-1'-hexyloxy)-1,3,5-triazin, Salze der 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure wie ihr Natrium- Kalium- oder Triethanolammonium-Salz, Sulfonsäurederivate von Benzophenon wie 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihre Salze, Sulfonsäurederivate des 3-Benzylidencamphers wie 4-(2-Oxo-3-bornylidenmethyl)benzolsulfonsäure, 2-Methyl-5-(2-oxo- 3-bornylidenmethyl)sulfonsäure und ihre Salze sowie 1,4-Di(2- oxo-10-sulfo-3-bornylidenmethyl)-benzol und dessen Salze und Benzol-1,4-Di(2-oxo-3-bornylidenmethyl-10-sulfonsäure.

Es kann auch von Vorteil sein, UVA-Filter einzusetzen. Dabei handelt es sich vorzugsweise um Derivate des Dibenzoylmethans, insbesondere um 1-(4'-tert-Butylphenyl)-3-(4'-methoxyphenyl)- propan-1,3-dion und um 1-Phenyl-3-(4'-isopropylphenyl)propan- 1,3-dion. Diese werden üblicherweise in den gleichen Mengen wie die UVB-Filter eingesetzt.

Erfindungsgemäße topische Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise außerdem anorganische Pigmente auf Basis von Metalloxiden und/oder anderen in Wasser schwerlöslichen oder unlöslichen Metallverbindungen, insbesondere Oxide des Titans (TiO₂), Zinks (ZnO), Eisens (z. B. Fe₂O₃), Zirkoniums (ZrO₂), Siliciums (SiO₂), Mangans (z. B. MnO), Aluminiums (Al₂O₃), Cers (z. B. Ce₂O₃), Mischoxiden der entsprechenden Metalle sowie Mischungen der Oxide. Vorzugsweise handelt es sich um Pigmente auf Basis von TiO₂.

Besonders bevorzugt liegen die anorganischen Pigmente in hydrophober Form vor, d. h. sie sind oberflächlich wasserabweisend behandelt. Diese Oberflächenbehandlung kann darin bestehen, dass die Pigmente nach bekannten Verfahren mit einer dünnen hydrophoben Schicht versehen werden. Derartige Verfahren sind beispielsweise in der DE-OS 33 14 742 beschrieben.

Insbesondere wenn anorganische Mikropigmente in die erfindungsgemäßen Zubereitungen eingearbeitet werden sollen enthalten die erfindungsgemäßen topischen Zusammensetzungen vorzugsweise anionische, nichtionische und/oder amphotere Tenside sowie Mischungen derselben.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung verdeutlichen, ohne sie einzuschränken. Die Zahlenwerte in den Beispielen bedeuten Gewichtsprozente, bezogen auf das Gesamtgewicht der jeweiligen Zubereitungen. PIT-Emulsionen

O/W-Cremes

O/W-Cremes

W/O-Emulsionen

W/O-Emulsionen

Hydrodispersionen

Gelcreme

W/O-Gelcreme

W/O/W-Creme

W/O-Stift

W/O-Stift

Claims

1. Verwendung einer topischen Zusammensetzung mit einem Gehalt an Acarbose und/oder ihren Derivaten zur Vorbeugung oder Behandlung von degenerativen Hautzuständen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Acarbose und/oder ihren Derivaten, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, 0,001 bis 10 Gew.-% beträgt.

3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Acarbose und/oder ihren Derivaten, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, 0,01 bis 1 Gew.-% beträgt.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die topische Zusammensetzung eine Lösung, eine Emulsion, eine Hydrodispersion, eine Lipodispersion oder ein Gel ist.

5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die topische Zusammensetzung eine Emulsion ist.

6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Emulsion eine Wasser-in-Öl-(W/O-), Öl-in-Wasser-(O/W-), Wasser-in-Öl-in-Wasser-(W/O/W)- oder Öl-in-Wasser-in-Öl- (O/W/O-)Emulsion ist.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung zusätzlich Antioxidantien enthält.

8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Antioxidantien, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, 0,001 bis 30 Gew.-% beträgt.

9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung zusätzlich Lichtschutzfilter enthält.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Hautirritationen durch ultraviolettes Licht verursacht ist.

11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Hautirritationen durch trockene Haut verursacht ist.

12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Hautirritation eine Hautentzündung ist.

13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Hautirritation ein atopisches Ekzem ist.

14. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Hautirritation Neurodermitis ist.