DE10209494A1 - Stent und Methode zur verbesserten Ausdiffusion pharmazeutisch beschichteter Stents - Google Patents

Abstract

Ein Stent ist zur Abgabe eines Wirkstoffs mit einem durch Einwirkung eines elektromagnetischen Feldes aufheizbaren Stentkörper und einer Wirkstoffschicht dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffschicht so ausgebildet ist, dass sie im Wesentlichen nur dann wirksam ist, wenn der Stentkörper durch das elektromagnetische Feld aufgeheizt worden ist und die Wärmeenergie vom Stentkörper die Wirkstoffschicht aufgeheizt hat.

Description

Das Patent betrifft einen Stent und eine Methode nach dem Oberbegriff des Anspruchs 1.

Die Erfindung betrifft implantierbare Vorrichtungen, wie Stents, die mit Pharmazeutika beschichtet sind und eine Methode zur kontrollierten Ausdiffusion dieser Pharmazeutika aus den Beschichtungen. Im besonderen bezieht sich die gegenwärtige Erfindung auf einen Stent, der durch induktive Erwärmung erhitzt wird um diesen zu veranlassen, Pharmazeutika zur Behandlung oder Prävention der Instent-Restenose ausdiffundieren zu lassen.

Kardiovaskuläre Stents restenosieren beinah zu 50%. Verschiedene Verfahren zur Behandlung oder Prävention der Instent-Restenosierung sind bekannt geworden, darunter die Verwendung von radioaktiven Stents (Brachytherapy), biologisch abbaubaren Stents, Drogen- oder pharmazeutisch beschichtete Stents und induktiver Erwärmung von Stents.

Stents können mit unterschiedlichen Pharmazeutika beschichtet sein. Materialien wie biologisch aktive genutzte Mikrosphären für die Freilassung von biologisch aktiven, die Restenosierung des Stents hemmenden Agenzien. Diese Drogen können in Beschichtungen aus z. B. Polyäthylen-Glykol-Substanzen eingelassen sein, die sich innerhalb einer definierten Frist auflösen, um die biologisch aktiven Mikrosphären in die Gefäßwand und das Gefäßlumen freizugeben.

Ein Problem mit diesen sog. Drug eluting Stents ist, das die Ausdiffusion aus der Beschichtung nicht steuerbar oder wählbar ist. Die Ausdiffusion findet solange nach den bekannten Diffusionsgesetzen statt wie die Konzentration in der Beschichtung größer gleich der im umliegenden Gewebe ist. Die Droge hat daher eine konstante Hemmungswirkung auf das Gewebewachstum. Die kann einen schädlichen Effekt auf das Gewebe haben. Dieses Problem wird von dieser Erfindung adressiert.

Der Gegenstand der gegenwärtigen Erfindung ist es einen Mechanismus zur kontrollierten Abgabe der Drogen aufzuzeigen. Die Erfindung greift auf das deutsche Gebrauchsmuster DE 295 19 982.2 und die europäische Patentanmeldung EP 1 036 574 A1 der induktiven Stenterwärmung mittels elektromagnetischer Felder zurück. Der angegebene Zweck dieser beiden Erfindungen ist die Behinderung der Restenosierung selbst. Durch diese induktive Erwärmung, wie in DE 295 19 982.2 beschrieben, erwärmt sich der Stent auf Temperaturen von typisch über 40 C. Die Wärmeenergie kann in dem hier offenbarten Fall benutzt werden, um die Aktivität einer in eine Beschichtung eingelassenen Droge zu beeinflussen. Zunächst kann die Erwärmung innerhalb eines Stents benutzt werden, um die Matrix, in das Pharmazeutikum eingelassen wurde zur Ausdiffusion der Droge zu veranlassen. Die Matrix kann so geschaffen sein, dass diese Ausdiffusion erst ab einer gewissen Schwellerwärmung auftritt. Unter dieser Schwellerwärmung findet keine Ausdiffusion statt. Andererseits kann die Matrix so geschaffen sein, dass die Erwärmung die Ausdiffusion einfach nur unterstützt. Eine andere Art Matrix kann so geschaffen sein, dass die Erwärmung eine Ausdiffusion der Droge verhindert. Der Stent wird dabei zum Empfang der induktiven Energie und zur Erwärmung genutzt. Die Energie gelangt durch Wärmeleitung von dem Stent in die ihn umgebende, pharmazeutische Beschichtung.

Die Wärmeenergie gelangt von der beschichteten Stentoberfläche in das umgebende Gewebe (Mikroumgebung), wo Eiweiße und andere Moleküle ebenfalls erwärmt werden. Dieser Effekt vermag die Drogeneinwirkung der Stentbeschichtung positiv zu verbessern.

In einer Ausführung der Erfindung ist das Pharmazeutikum eine Restenosierung behindernde Droge. Entsprechend den obigen Möglichkeiten kann die Freigabe der Droge von erhöhten Temperaturen von aktiviert oder deaktiviert werden.

Die hier offenbarte Erfindung nutzt die Stenterwärmung um den Ausdiffusionsprozess der Droge, des Pharmazeutikums zu kontrollieren. Die Auflösung und/oder Ausbreitung einer Droge ist üblicherweise eine Funktion der Temperatur. Je höher die Temperatur ist, desto schneller diffundiert die Droge aus dem sie umgebenden Medium bzw. der sie umgebenden Matrix. Die Dauer der Temperatureinwirkung und die Drogenkonzentration in der Matrix spielen ebenfalls eine Rolle.

Ein Stent kann für die hier gezeigte Anwendung so gestaltet sein, dass sich die Droge in einer Beschichtungsmatrix befindet oder dass sich die Droge direkt auf dem Stentmaterial mit oder ohne Zwischenschicht (z. B. als Haftschicht) befindet. Die Droge selbst kann auch so gestaltet sein, dass sie erst Wirkung zeigt, wenn die Temperatur des Stents und/oder des umgebenden Gewebes über einer Schwellentemperatur gestiegen ist. Unterhalb dieser Schwellentemperatur ist das Pharmazeutikum dann wirkungslos. Die Wirkung der Droge kann dabei behandelnd oder präventiv, vorbeugend sein.

Vorzugsweise ist die Droge eine die Restenosierung verhinderndes Pharmazeutikum. Die Droge kann sich direkt auf der Oberfläche des Stents befinden oder sie kann in einer Schutzkapselschicht der Oberfläche des Stents eingefügt sein. In dem bevorzugten Fall wird die vom Stent getragene Droge bei Körpertemperatur wenig aktiv sein und durch die Temperaturerhöhung über eine Schwelle aktiviert werden. Um die Droge zu aktivieren muss der Stent mit der Droge erhitzt werden.

Die Zeichnung der Fig. 1 ist ein schematisierter Querschnitt eines Stents mit einer direkten Drogen-Beschichtung. Die Zeichnung der Fig. 2 ist ein schematisierter Querschnitt eines Stents mit einer Beschichtung die eine Droge beinhaltet.

Fig. 1 zeigt einen kardiovaskulären Stent 20 von im allgemeinen zylindrischer Form in einer Gefäßwand 10. Die Außenseite des Stent 20 ist mit einer Schicht mit Drogenmaterial 40 versehen, welches in direktem Kontakt zum Gewebe 10 steht. Der Stent weist eine Draht- oder Gitterstruktur auf. In dieser Ausführung ist das Drogenmaterial 40 in eine Schicht integriert die aktive Droge davon abhält, wirksamen Kontakt zum Gewebe 10 bei normaler Körpertemperaturen zu haben. Bei erhöhten Temperaturen gibt die Beschichtung die aktive Droge in das Gewebe 10 frei. Die aktive Droge ist hierbei eine Restenosierung verhindernde Droge. Die Restenosierung Verhinderungsdroge ist z. B. in ein biologisch abbaubares Polymer, wie z. B. eine Polyäthylen-Glykol-Zusammensetzung. Der Stent 20 wird auf eine Temperatur von über 39°C erhitzt und beginnt sich aufzulösen. Vorzugsweise wird der Stent durch induktive Erwärmung erhitzt. Dies kann mittels eines Radiofrequenzgeneratorgerät unternommen werden, welches ein hinreichendes elektromagnetisches Feld erzeugt, damit der Stent durch entsprechende Hystereseverluste ausreichend erwärmt wird. Die Technik wird in z. B. im Gebrauchsmuster DE 295 19 982 näher beschrieben. Nach Abschaltung der induktiven Erwärmung kühlt sich der Stent auf normale Körpertemperatur wieder ab. Dieses Verfahren kann einige Male wiederholt werden. Solange die Konzentration der Droge in der Beschichtung nicht erschöpft ist, kann die Droge stetig freigegeben werden.

Eine andere Ausführung wird in Fig. 2 gezeigt. Ein dünnwandiger Stent 120 von im allgemeinen zylindrischer Form ist im Inneren eines Blutgefäßes platziert. Die Außenseite des Stentes 120 ist mit einer Schicht beschichtet, die Pharmazeutika 140 beinhaltet und im direkten Kontakt zum Gewebe 110 ist. In Wirklichkeit wird der Stent 120 normalerweise in Form eines Drahtgitter aufgebaut sein, so dass die "Außenseite" des Stentes nicht vollständig das Gewebe 110 berührt. In dieser Ausführung ist die Droge so gestaltet, dass diese bei Körpertemperatur im wesentlichen keine Wirkung auf das Gewebe 110 hat. Durch eine erhöhte Temperatur erfolgt eine Änderung und Aktivierung dieser Droge. Die bei Körpertemperatur im wesentlichen inerten Moleküle der Droge beginnen mit Molekülen des Gewebes 110 zu interagieren. Diese Aktivierung kann durch das Erhitzen des Stents erreicht werden. Durch die Erwärmung können die Eiweiß- oder andere Moleküle der Beschichtung aktiviert werden oder die Zellen des Gewebes 110 werden in ihrer Wirkung auf die Droge (Akzeptanz zur Wirkung der Droge) aktiviert. Die Erwärmung kann eine Wirkung auf die Reaktionsgeschwindigkeit oder die Natur der Wechselwirkung der aktiven Droge haben.

Eine weitere Ausführung wird in Fig. 3 gezeigt. Der Stent 220 sitzt am Gewebe im Inneren eines Blutgefäßes. Die Wände 240 des Stentes 220 sind mit einer Droge imprägniert welches nicht in direktem Kontakt ist mit dem angrenzenden Gewebe 210 ist. In dieser Ausführung, enthält drogen-imprägnierten Wände 240 eine aktive Droge. Diese Droge hat bei Körpertemperatur im wesentlichen keine Wirkung auf das angrenzende Gewebe 210. Allerdings wird die Droge durch eine Erhöhung der Temperatur aktiviert und aus den Wänden 240 freigegeben damit die Droge mit dem angrenzenden Gewebe 210 zu interagieren beginnt. Dieser Effekt wird durch die Erwärmung erreicht. Das Bindemittel der Beschichtung 240 lässt ab einer definierten Temperatur die aktive Droge frei. Das Ereignis der Temperaturerhöhung ist die aktive Verfügbarkeit der Droge im angrenzenden Gewebe.

Beispiele: Die hier offenbarte Methode einen Stent induktiv zu erwärmen um durch Wärmeleitung eine mit Pharmazeutika oder Drogen versehene Schicht zu erwärmen, um die Drogen oder Pharmazeutika kontrolliert und selektiv freizusetzen, zu aktivieren oder deren umgebendes Gewebe zu aktivieren soll anhand der folgenden Beispiele näher erläutert werden.

U. Sek. hat in US 5,980,566 ein Iridiumoxidüberzug für einen Stent offenbart, der einen biologisch abbaubaren Träger mit Drogen auf der Stentinnenseite aufweist um das Ansetzen von Thromben und damit die Reduzierung des Blutdurchflusses durch das Stentlumen zu reduzieren. Eine wie hier beschriebene Erwärmung könnte die selektive Drogenfreisetzung bzw. deren Verfügbarkeit verbessern.

In Patent US 5,980,551 (siehe auch PCT-Anmeldung WO 98/34669) hat ein Stent eine biologisch aktive Mikrosphäre, die biologisch aktive Agenzien in die Gefäßwand oder ein Organ freilassen. Um die Restenosierung des Stentes zu hemmen, tragen die biologisch aktiven Mikrosphären eingekapseltes PGE1 in einer wasserlösliche Polyäthylen-Glykol- Mischung. Eine Temperaturzunahme, wie hier beschrieben, könnte selektiv die Zeit der Zersetzung und damit die Freigabe des PGE1 in die Gefäßwand oder das Organ kontrollieren.

In Patent US 5,980,551 wird ein Anti-Koagulationspharmaka in ein biologisch abbaubares Material eingebaut, um ein Flüssigüberzugmaterial zu bilden. Der Temperaturprozess, wie in der gegenwärtigen Erfindung beschrieben, könnte den Abbauprozess kontrollieren helfen.

Für den in dem Patent US 5,733,327 beschriebenen Anwendungsprozess könnte eine Temperaturerhöhung helfen, den selektiven Auflösungsmechanismus von poly-e- caprolactone, Polyd, L-deca-lactone, Polydioxine und Kopolymer zu beherrschen.

Für die in dem Patent US 5,700,286 beschriebenen Anwendung könnte eine wie hier offenbarter Temperaturerhöhung helfen, die Wirksamkeit für das Iubrikose-Material zu verbessern, welches Polyäthylen, Oxid, Polyäthylen-Glykol, Polyäthylenacetat, Polyvinyl­ pyrrolidone, Polyvinylalkohol, polyacrylaride, hydrophilie weiche Segmenturethane, einige natürliche Gummis, Polyahnhydride oder andere ähnliche hydrophilie Polymere, oder Kombinationen davon sein kann.

Die im PCT-Patent WO 00/56376 beschriebenen Anwendung könnte durch die hier offenbarte Temperaturmethode verbessert werden, indem die aus polyhydroxylkanoat geformten Geräte selektiv verschlechtert werden. Diese Geräte werden erfindungsgemäß zusammen mit induktiv erwärmbaren Metallen eingesetzt.

In der in deutschem Patentanmeldung DE 197 37 021 A1 beschriebenen Anwendung könnte die hier offenbarte Methode helfen, das medizinische Implantat selektiv zu oxidieren, welches aus Magnesium, Eisen oder Zink oder anderen geeigneten Materialien erstellt wurde.

In der in der PCT-Anmeldung WO 96/33757 beschriebenen Anwendung könnte die Temperaturbehandlung der gegenwärtigen Erfindung helfen, selektiv den Auflösungsprozess der mit einer physiologischen annehmbaren Polymer, wie Polyvinylalkohol oder Fibrin, beschichtete Oberfläche zu kontrollieren.

Der hier beschriebene Temperaturprozess könnte die in der deutschem Patentanmeldung DE 195 14 104 A1 beschriebenen Anwendung der selektiven Auflösung der Droge aus Polyd, L- Laktat, Thromben Inhibitoren und anderen Derivate, unterstützen.

Eine induktive Erwärmung von Stents, wie von dieser Erfindung offenbart, kann mit metallischen Stents ausgeführt werden, die eine angemessene magnetische Suszeptibilität aufweisen. Die Erwärmung hängt ab von der Magnetischen Suszeptibilität des Materials, des Materialvolumen, der Distanz der Lage des Stents zur Oberfläche des Körpers sowie von der genutzten Frequenz und der Dauer der Einstrahlung sowie der Einstrahlungsenergie ab. Die elektromagnetische Energie kann in kontrollierten, kurzen Pulsen oder kontinuierlich gegeben werden.

Die Erfindung ist nicht auf die Erwärmung von Gefäßstents von Blutgefäßen beschränkt. Eine Droge oder ein Pharmazeutikum im Sinne dieser Erfindung ist eine Substanz mit einer gezielten therapeutischen oder präventiven Wirkung. Auch Substanzen mit gentherapeutische Wirkung die auf konventionellen chemischen Substanzen oder biologische Derivate basieren können hier drunter fallen.

Zur Erwärmung zum Zwecke dieser Erfindung können auch andere zweckmäßig beschichtete Implantate, wie künstliche Gelenkteile, Knochenschrauben oder Nägel, dentale Implantate etc. dienen. Ein anderes Beispiel wäre ein implantierbares, metallisches Hüftgelenk, das mit einer Droge zur Verbesserung seiner Bioverträglichkeit beschichtet ist. Es können auch wie zu Tabletten oder Kugeln gestaltete Implantate geschaffen werden, die nur zum Zwecke der temperaturkontrollierten Abgabe zweckmäßiger Pharmazeutika implantiert werden. Diese Implantate könnten temporär oder dauerhaft implantiert sein. Ein Anwendungsbeispiel wäre hier ein Implantat für die zeitweilige Chemotherapie. Ein weiteres Beispiel ist die Implantierung von Körnern (engl. Seeds) zur Therapie des Prostatakarzinoms. Die Einlagerung von Insulin in Beschichtungen von Implantaten zur Therapie zuckerkranker Patienten ist ein nächstes Beispiel, dass die Erfindung nicht auf Gefäßstents allein beschränkt ist.

Die Erfindung benötigt zur Erfüllung ihres Zweckes mindestens ein metallisches Teil eines Implantates und mindestens eine Beschichtungsmaterial, welches bei Temperaturerhöhung eine Droge freisetzt oder eine Droge, die sich bei Temperaturerhöhung von ihrem Substrat löst. Die zu nutzende Frequenz der elektromagnetischen Einstrahlung ist vorzugsweise unter 1 MHz, da menschliches Gewebe hier durchlässig für derartige Strahlung erscheint. Bei der Nutzung von Frequenzen über 3 MHz scheint das Gewebe die Einstrahlung zu absorbieren. Der Frequenzbereich dazwischen kann als Übergang angesehen werden.

Claims (20)

1. Stent zur Abgabe eines Wirkstoffs mit einem durch Einwirkung eines elektromagneti­ schen Feldes aufheizbaren Stentkörper und einer Wirkstoffschicht, dadurch gekenn­ zeichnet, dass die Wirkstoffschicht so ausgebildet ist, dass sie im Wesentlichen nur dann wirksam ist, wenn der Stentkörper durch das elektromagnetische Feld aufgeheizt worden ist und die Wärmeenergie vom Stentkörper die Wirkstoffschicht aufgeheizt hat.

2. Stent nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffschicht aus einem wärmeabhängigen abgebenden Material und einem daran enthaltenen Wirkstoff be­ steht und dass die Wirkstoffschicht durch Abgabe eines Teils des Wirkstoffs wirksam wird.

3. Stent nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffschicht durch ei­ nen am Stentkörper haftenden Wirkstoff besteht, der bei normaler Temperatur des Stentkörpers im Wesentlichen inaktiv ist und aktiv wird, nachdem der Stentkörper den Wirkstoff über eine Aktivierungstemperatur erwärmt hat.

4. Stent nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein die Restenose des Stents unterbindende Wirksamkeit aufweist.

5. Verwendung eines mit Wirkstoff beschichteten oder mit einem Wirkstoff beladenen Stents durch Aufheizung des Stents über eine Grenztemperatur, an der die Wechsel­ wirkungsaktivität mit dem Wirkstoff in dem dem Stent benachbarten Gewebe erhöht wird und durch Halten der Temperatur für eine vorgegebene Zeitspanne.

6. Verwendung nach Anspruch 5. dadurch gekennzeichnet, dass oberhalb der bestimmten Temperatur die Wirkstoffaktivität in dem umgebenden Gewebe beginnt.

7. Verwendung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Stent durch eine Radiofrequenz-Energie aufgeheizt wird.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Radiofrequenz-Energie mittels einer außerhalb eines Patientenkörpers angeordneten Senderantenne erfolgt.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine Senderantenne mit einem durch Adern eingeführten endovaskularen Katheter inner­ halb des Stents angeordnet wird.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass ein die Vermehrung von Restenose verursachenden Zellen verhindernder Wirkstoff verwendet wird.

11. Stent zur Abgabe eines Wirkstoffes mit einem durch Einwirkung eines elektromagne­ tischen Feldes aufheizbaren Stentkörpers und einem an dem Stentkörper angebrachten Wirkstoffmaterial, dadurch gekennzeichnet, dass das Wirkstoffmaterial im Wesent­ lichen unwirksam ist, wenn der Stentkörper durch Einwirkung des elektromagneti­ schen Feldes aufgeheizt worden ist und die Wärmeenergie vom Stentkörper das Mate­ rial aufgeheizt hat.

12. Stent nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Wirkstoffmaterial aus ei­ nem Wirkstoff in Kombination mit einem wärmeabhängigen, abgebenden Material gebildet ist und dass das Wirkstoffmaterial unwirksam wird, nachdem das abgebende Material erhitzt worden ist.

13. Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes in einem Körper mit einem mit dem Wirk­ stoff versehenen Implantat, das im implantierten Zustand zur Abgabe des Wirkstoffs gesteuert aufheizbar ist, sodass der Wirkstoff wirksam wird, wenn das Implantat auf­ geheizt wird.

14. Vorrichtung nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch einen Magnetfeldgenerator zur Aufheizung des Implantats.

15. Vorrichtung nach Anspruch 13 oder 14, bei der das Implantat mit einem Wirkstoff zur Behandlung einer Prostataerkrankung versehen ist.

16. Vorrichtung nach Anspruch 13 oder 14, bei der das Implantat mit einem Wirkstoff zur Behandlung von Diabetes versehen ist.

17. Vorrichtung nach Anspruch 13 oder 14, bei der das Implantat mit einem Wirkstoff zur Behandlung einer Augenerkrankung versehen ist.

18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Frequenz zur induktiven Erhitzung unter 1 MHz liegt.

19. Verfahren zur Freisetzung eines Wirkstoffes in einem Körper durch eine gesteuerte Aufheizung eines mit einem Wirkstoff zur Behandlung des Körpers versehenen Im­ plantats, der wirksam wird, wenn das Implantat aufgeheizt wird.

20. Implantat mit einer Beschichtung eines Wirkstoffmaterials, das induktiv aufheizbar ist und den Wirkstoff abgibt, wenn das Implantat aufgeheizt worden ist.