DE102023005432B4

DE102023005432B4 - Sensor und Messverfahren zur Umwandlung chemischer und/oder biochemischer Information mindestens eines Analyten

Info

Publication number: DE102023005432B4
Application number: DE102023005432.1A
Authority: DE
Inventors: Konstantin Kloppstech; Nils Könne; Constantin von Gersdorff
Original assignee: Digid GmbH
Current assignee: Digid GmbH
Priority date: 2023-08-08
Filing date: 2023-08-08
Publication date: 2025-06-26
Anticipated expiration: 2043-08-09
Also published as: DE102023005432A1

Abstract

Sensor (1) zur Umwandlung chemischer und/oder biochemischer Information mindestens eines Analyten (90, 90') in einer Probe (9) in ein Messsignal, umfassend
mindestens drei Cantilever (2, 3), wobei jeder der Cantilever (2, 3) eine Basis und einen verformbaren Teil aufweist und wobei auf jedem der Cantilever (2, 3) ein erster und ein zweiter Transducer (200, 220, 300, 320) angeordnet ist,
wobei mindestens zwei der mindestens drei Cantilever (2, 3) mit den zugehörigen Transducern (200, 220, 300, 320) ein Messtupel bilden und wobei der Sensor (1) mindestens zwei Messtupel aufweist,
einen Multiplexer (10), der dazu eingerichtet ist, ein Steuersignal eines Steuersignalgebers (8) zu empfangen, um die Transducer (200, 220, 300, 320) der Cantilever (2, 3) des dem Steuersignal entsprechenden Messtupels zu kontaktieren,
eine Auswerteeinheit (12), die auf Grundlage der detektierten elektrischen Signale des kontaktierten Messtupels die chemische und/oder biochemische Information eines des mindestens einen Analyten (90, 90') in ein Messsignal umwandelt und ausgibt, und
einen Steuersignalgeber (8), der eine Datenbank mit den Messtupeln aufweist und dazu eingerichtet ist, ein Steuersignal an den Multiplexer (10) zu senden.

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft einen Sensor und ein Verfahren zur Umwandlung chemischer und/oder biochemischer Information mindestens eines Analyten in einer Probe in ein Messsignal, sowie ein Verfahren zur Herstellung eines Sensors.
Stand der Technik
Die Verwendung von Federelementen beziehungsweise Cantilevern zur Detektion von Analyten in Proben ist bekannt. Hierbei wird die Wechselwirkung von Cantilevern mit einer Probenflüssigkeit und die Bindung des Analyten in der Probe an eine Beschichtung des Cantilevers ausgenutzt, um eine Verformung des Cantilevers hervorzurufen. Aus der Verformung kann dann über einen Dehnungsmessstreifen auf das Vorkommen des Analyten geschlossen werden.
Die Verformung von Cantilevern durch unterschiedliche Oberflächenspannungen ist beispielsweise in Rasmussen, P. A., Hansen, O., & Boisen, A. (2005). Cantilever surface stress sensors with single-crystalline silicon piezoresistors. Applied Physics Letters, 86(20), 203502. https://doi.org/10.1063/1.1900299 beschrieben.
Die WO 2007 / 088 018 A1 schlägt ferner Federelemente zur Verwendung in Biosensoren wie beispielsweise der DNA-Analyse vor.
Die DE 10 2021 107 255 A1 offenbart einen Sensor zur Umwandlung chemischer und/oder biochemischer Information eines Analyten in einer Probe in ein elektrisches Signal, um auf diese Weise eine qualitative und/oder quantitative Aussage über das Vorliegen des Analyten in der Probe anhand des erzeugten elektrischen Signals abzuleiten.
Soll eine Probe jedoch auf eine Mehrzahl verschiedener Analyten hin untersucht werden, so sind nach dem Stand der Technik eine Anzahl verschiedener Sensoren notwendig, die alle nacheinander mit der Probe in Kontakt gebracht werden müssen. Diese Vorgehensweise nach dem Stand der Technik ist jedoch zeitaufwändig, probenaufwändig und kostenintensiv, da jede Probe nur auf einen Analyten hin untersucht werden kann.
Darstellung der Erfindung
Ausgehend von dem bekannten Stand der Technik ist es daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen verbesserten Sensor, dessen Herstellung, sowie ein entsprechendes Messverfahren bereitzustellen.
Die Aufgabe wird durch einen Sensor mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen ergeben sich aus den Unteransprüchen, der Beschreibung und den Figuren.
Entsprechend wird ein Sensor zur Umwandlung chemischer und/oder biochemischer Information mindestens eines Analyten in einer Probe in ein Messsignal vorgeschlagen, umfassend mindestens drei Cantilever, wobei jeder der Cantilever eine Basis und einen verformbaren Teil aufweist und wobei auf jedem der Cantilever ein erster und ein zweiter Transducer angeordnet ist, wobei mindestens zwei der mindestens drei Cantilever mit den zugehörigen Transducern ein Messtupel bilden, einen Multiplexer, der dazu eingerichtet ist, ein Steuersignal eines Steuersignalgebers zu empfangen, um die Transducer der Cantilever des dem Steuersignal entsprechenden Messtupels zu kontaktieren, und eine Auswerteeinheit, die auf Grundlage der detektierten elektrischen Signale des kontaktierten Messtupels die chemische und/oder biochemische Information des Analyten in ein Messsignal umwandelt und ausgibt.
Eine Probe bezeichnet hierbei eine beschränkte Menge eines Stoffes, die einer größeren Menge des Stoffes, etwa aus einem Reservoir, entnommen wurde, wobei die Zusammensetzung der Probe repräsentativ für die Zusammensetzung des Stoffs in dem Reservoir ist und dementsprechend aus dem Stoffvorkommen und Stoffzusammensetzungen der Probe auf das entsprechende Vorkommen im Reservoir geschlossen werden kann.
Beispielsweise kann eine Probe eine Speichelprobe sein, oder eine Blutprobe sein, oder ein Abstrich sein, insbesondere ein Rachenabstrich oder ein Nasenabstrich oder ein Nebenhöhlenabstrich sein, oder entnommenes Gewebe sein. Eine Probe umfasst insbesondere jegliche Art von biologischer Probe, als insbesondere auch Proben von Tieren. Eine Probe kann auch eine nichtbiologische Probe, beispielsweise eine Probe eines chemischen Stoffs, sein.
Insbesondere kann eine Probenform in eine weitere Probenform überführt werden, sodass der Analyt, beziehungsweise dessen Vorkommen in einer einfachen und sicheren Art und Weise detektiert werden kann. Beispielsweise kann ein Abstrich in einer Flüssigkeit gelöst werden, sodass der in der Flüssigkeit gelöste Abstrich dann die eigentliche Probe ist. Beispielsweise kann die Probe eine Lymphflüssigkeit beziehungsweise Lymphe sein oder enthalten.
Die Probe enthält dann die chemische Information und/oder biochemische Information über den Analyten. Ein Analyt ist hierbei der Stoff, dessen Vorliegen in der Probe qualitativ und/oder quantitativ nachgewiesen werden soll beziehungsweise mit dem Sensor detektiert werden soll. Der Analyt kann insbesondere unmittelbar in der Probe vorhanden sein, oder in der Probe gelöst sein oder der Probe oder einem Teil der Probe, insbesondere einem Probenpartikel, anhaften. Der Analyt kann mit der Probe auch eine chemische, biologische und/oder physikalische Wechselwirkung eingehen, sodass der Analyt lediglich indirekt über eine entsprechende Wechselwirkung detektierbar ist.
Die chemische Information kann beispielsweise die Art des Analyten, die Konzentration des Analyten, das Vorkommen des Analyten, das Gewicht des Analyten, die Reaktivität des Analyten, die Dichte des Analyten usw. umfassen. Die biochemische Information umfasst dieselben Eigenschaften wie die chemische Information, jedoch können diese Stoffe beispielsweise durch biologische Prozesse entstehen. Insbesondere spricht man von biochemischer Information, wenn der Analyt einen besonderen Einfluss auf den biologischen Kreislauf, beispielsweise den Stoffwechsel oder auf das Immunsystem hat
Zur Umwandlung der chemischen und/oder biochemischen Information des Analyten in ein elektrisches Signal umfasst der Sensor einen Cantilever. Ein Cantilever ist hierbei ein Federelement, welches eine Basis und einen verformbaren Teil aufweist.
Die Basis ist hierbei ein unbeweglicher Teil des Cantilevers, der insbesondere ortsfest mit einem Substrat verbunden ist und/oder unterstützt wird und/oder aus dem Substrat herausgearbeitet ist. Die Basis der Cantilever ist als starre Basis ausgebildet, so dass lediglich der verformbare Teil des Cantilevers verformbar ausgebildet ist.
Der verformbare Teil des Cantilevers erstreckt sich in Längsrichtung über das Substrat, auf dem die Basis angeordnet ist, hinaus. Mit anderen Worten ist der verformbare Teil des Cantilevers einseitig an der Basis aufgehängt und nicht von dem Substrat unterstützt. Indem der verformbare Teil über das Substrat hinausragt, lässt sich der verformbare Teil des Cantilevers verbiegen, auslenken und dehnen. Die räumliche Grenze, ab der der Cantilever biegbar ist, beziehungsweise der Cantilever von der Basis in den verformbaren Teil übergeht, wird Biegekante genannt. Die Biegekante ist üblicherweise eine Kante des Substrats, wenn der Cantilever über das Substrat hinausragt.
Wird der Cantilever verformt, so ergeben sich Materialspannungen und Kräfte in oder auf dem Material des Cantilevers, welche gemessen werden können. Sofern eine solche Materialspannung und/oder Kraft gemessen werden kann, lässt sich darüber auf eine Verformung des Cantilevers schließen. Eine Verformung kann eine anhebende oder absenkende Verformung sein. Der Cantilever kann sich aber auch selbst verformen, beispielsweise aufwölben, wellen oder verzerren.
Die Transducer haben dabei den Zweck, die Verformung der Cantilever zu bestimmen oder zu messen. Die Transducer können auf der Basis und den verformbaren Teilen der Cantilever angeordnet sein oder nur auf den verformbaren Teilen der Cantilever angeordnet sein. Beispielsweise kann eine Verformung des Cantilevers dazu führen, dass der Widerstand eines Transducers ansteigt oder abfällt, während keine Verformung des Cantilevers auch keine Veränderung des Widerstands des Transducers hervorruft. Dies kann beispielsweise über eine Ausbildung der Transducer nach dem Prinzip eines Dehnungsmessstreifens erfolgen, wodurch sich eine Verformung des jeweiligen Cantilevers in einer Längenänderung des darauf aufgebrachten Dehnungsmessstreifens des Transducers äußert und damit eine Verformung des Cantilevers direkt durch eine Veränderung des Widerstands des Dehnungsmessstreifens detektiert werden kann.
Somit wird die chemische und/oder biochemische Information des Analyten über einer Verformung des Cantilevers, eine anschließende Registrierung über einen Transducer, und schließlich über eine Änderung einer elektrischen Eigenschaft des Transducers detektierbar.
Die Transducer der Cantilever des Messtupels können dazu ausgebildet und eingerichtet sein, ein dem Vorkommen und/oder der Konzentration und/oder der Menge des Analyten in der Probe entsprechendes elektrisches Signal auszugeben.
Mindestens auf dem verformbaren Teil mindestens eines der Cantilevers kann eine Rezeptorschicht zur selektiven Aufnahme des Analyten aufgebracht sein, wodurch ein Testcantilever gebildet wird und/oder mindestens auf dem verformbaren Teil mindestens eines der Cantilevers kann eine Referenzschicht zur selektiven Nichtaufnahme des Analyten aufgebracht sein, wodurch ein Referenzcantilever gebildet wird.
Ein Testcantilever kann hierbei eine Beschichtung aufweisen, so dass sicher der Testcantilever bei einer Wechselwirkung mit einem bestimmten Analyten verbiegt oder sich dessen Oberflächenspannung verändert. Ein Referenzcantilever kann eine weitere Beschichtung aufweisen, so dass sich der Referenzcantilever bei einer Wechselwirkung mit einem weiteren Analyten verbiegt oder sich dessen Oberflächenspannung verändert. In diesem Fall kann der Testcantilever auch für die Verbiegung des Referenzcantilevers als Referenz dienen. Mit anderen Worten können sowohl der Referenzcantilever als auch der Testcantilever für unterschiedliche Analyten jeweils als Testcantilever fungieren.
Es kann aber auch sein, dass der Referenzcantilever eine Beschichtung aufweist, die keine Wechselwirkung mit einem Analyten anzeigt, so dass die Verbiegung des Referenzcantilevers lediglich aufgrund der physikalischen Umgebungsbedingungen zurückzuführen ist,
Beispielsweise kann der erste Transducer des Referenzcantilevers durch Einfluss der Umgebungsbedingungen und Wechselwirkung mit der Probe einen ersten elektrischen Referenzzustand hervorrufen, während die Wechselwirkung des Testcantilevers mit den Umgebungsbedingungen der Probe einen ersten elektrischen Testzustand des ersten Transducers des Testcantilevers hervorruft.
Beispielsweise kann der Referenzcantilever durch den Einfluss der Umgebungsbedingungen um einen ersten Betrag verbogen werden, sodass die Auslenkung in dem ersten Transducer einen ersten Referenzzustand hervorruft und im zweiten Transducer einen zweiten elektrischen Referenzzustand hervorruft.
Im Gegenzug kann der Testcantilever durch den Einfluss der Umgebungsbedingungen um einen zweiten Betrag verbogen werden und durch die zusätzliche Wechselwirkung mit dem Analyten in der Probe um einen dritten Betrag verbogen wird, was im ersten Transducer einen ersten elektrischen Testzustand hervorruft und im zweiten Transducer einen zweiten elektrischen Testzustand hervorruft.
Der Vergleich der elektrischen Zustände der ersten und zweiten Transducer geben ein Maß für die Verformung der Cantilever an. Gleichzeitig ergibt ein Vergleich der jeweils ersten Transducer und/oder der jeweils zweiten Transducer ein Maß für die Unterschiedlichkeit der Verformung der Cantilever. Dadurch ist es möglich auf einen spezifischen Einfluss eines Analyten auf den Testcantilever zu schließen.
Die Bauweise mit vier Transducern hat den Vorteil, dass eine solche lokale Kalibrierung des Sensors am Ort des Einflusses der Probe und des Analyten möglich ist.
Ein Messtupel ist eine Menge an Cantilevern mit zugehörigen Transducern. Ein Messtupel kann beispielsweise zwei Cantilever mit den zugehörigen Transducern umfassen. Ein Messtupel kann aber auch benachbarte Cantilever mit den zugehörigen Transducern umfassen. Ein Messtupel kann auch beliebig viele Cantilever mit den zugehörigen Transducern umfassen. Insbesondere können Cantilever mit den zugehörigen Transducern zu verschiedenen Messtupeln gehören. Insbesondere können die Transducer der Cantilever eines Messtupels über eine elektrische Verbindung miteinander kommunizieren.
In einem Messtupel werden beispielsweise alle diejenigen Cantilever mitsamt Transducer zusammengefasst die sensitiv auf einen bestimmten Analyten sind beziehungsweise für diesen Analyten als Referenzcantilever dienen können. Mit dem Messtupel kann dann entsprechend detektiert werden, ob der entsprechende Analyt in der Probe vorliegt.
Ein Messtupel wird bevorzugt aus solchen Cantilevern zusammengestellt, die einen im wesentlichen gleichen Widerstand ihrer Transducer und/oder andere charakteristische physikalische oder chemische Merkmale aufweisen. Mit anderen Worten weisen die Cantilever und die Transducer in einem Messtupel ähnliche physikalische und chemische Eigenschaften auf oder unterschiedliche aber vorher bekannte Eigenschaften, wie beispielsweise die Homogenität und Bedeckungsdichte funktioneller Beschichtungen. Ein Messtupel ist entsprechend nicht auf eine geometrische Anordnung der Cantilever auf dem Sensorchip beschränkt. Vielmehr kann eine logische Zuordnung zwischen verschiedenen Cantilevern des Sensors zueinander erreicht werden, die unabhängig von der Geometrie und der örtlichen Anordnung der Cantilever ist..
Beispielsweise können 100 Cantilever in 5 mal 20 Messtupel unterteilt werden, oder in 2 mal 50 Messtupel oder in 50 mal 2 Messtupel oder 100 mal 1 Messtupel. Die Cantilever können hierbei beliebig über den Sensor verteilt sein. Aus den unterschiedlichen Signalen der Messtupel für einen Analyten können statistische Auswertungen getroffen werden. Insbesondere können statistische Auswertungen auch aus der Kombination unterschiedlicher Signale der Messtupel für einen Analyten getroffen werden.
Durch die Verwendung von Messtupeln ist es beispielsweise möglich, Inhomogenitäten des Substrats auszugleichen, die in der Messung einen Störeinfluss hätten, wenn lediglich auf einem Wafersubstrat benachbarte Cantilever Test- und Referenzcantilever wären. Die Qualität der Cantilever und Transducer entspricht dann nur mit einer gewissen statistischen Wahrscheinlichkeit den geforderten Qualitätskriterien. Bei einer Vielzahl von Cantilevern und Transducer steigt somit die Wahrscheinlichkeit, dass benachbarte Cantilever eine unterschiedliche Qualität aufweisen. Durch die vorgeschlagene Verwendung von Messtupeln kann jedoch beispielsweise ortsunabhängig der jeweils ideale Referenzcantilever für einen Testcantilever gefunden werden. Mit anderen Worten können die jeweiligen Referenzcantilever und Testcantilever unabhängig von ihrer ursprünglichen Produktion zu Messtupeln zusammengestellt werden.
Ein Multiplexer des Sensors ist dazu eingerichtet, ein Steuersignal eines Steuersignalgebers zu empfangen und die dem Steuersignal entsprechenden Messtupel zu kontaktieren.
Ein Multiplexer ist demnach eine Vorrichtung, die auf ein elektrisches Signal hin eine elektrische Verbindung zu einer Vielzahl von Transducern herstellen kann und die Vielzahl von Transducern miteinander in eine elektrische Verbindung bringen kann. Demnach ermöglicht ein Multiplexer eine wechselnde Kontaktierung verschiedener Transducer auf dem Sensor. Dies ermöglicht es mit dem Multiplexer eine Vielzahl von Messtupeln nacheinander oder gleichzeitig zu kontaktieren.
Beispielsweise kann ein erstes Messtupel einen ersten Analyten untersuchen und das elektrische Signal ausgeben. Beispielsweise kann ein zweites Messtupel einen zweiten Analyten untersuchen und das elektrische Signal ausgeben. Es ist ebenso möglich, dass es eine Vielzahl von Messtupeln für einen bestimmten Analyten gibt.
Es kann beispielsweise ein erstes Messtupel sensitiv auf einen ersten Analyten sein und ein zweites Messtupel sensitiv auf einen zweiten, sich vom ersten Analyten unterscheidenden, Analyten sein, wobei bevorzugt eine Vielzahl an Messtupeln vorgesehen ist, wobei jeweils mindestens ein Messtupel für einen spezifischen Analyten sensitiv ist. Entsprechend können mit dem Sensor unterschiedliche Analyte gemessen werden, besonders bevorzugt wird eine Vielzahl an Analyten gemessen.
Die Cantilever unterschiedlicher Messtupel können unterschiedliche Geometrien und/oder unterschiedliche Materialien aufweisen. Beispielsweise kann ein erstes Messtupel eine erste Cantilevergeometrie aufweisen und eine zweites Messtupel eine zweite Cantilevergeometrie aufweisen, wobei das erste und zweite Messtupel jedoch sensitiv für den selben Analyten sind. Beide Cantilevergeometrien können spezifische Vorteile für die Detektion aufweisen, so dass eine Gewichtung und Verarbeitung der elektrischen Signale zu einer höheren Aussagekraft der Messsignale führt.
Der Sensor weist eine Auswerteeinheit auf, die auf Grundlage der elektrischen Signale der kontaktierten Messtupel die chemische und/oder biochemische Information des mindestens einen Analyten in ein Messsignal umwandelt und ausgibt.
Die Transducer im Messtupel können beispielsweise elektrische Signale an die Auswerteeinheit senden. Die Auswerteeinheit kann die Signale bündeln, verarbeiten und/oder anreichern und ein entsprechendes Messsignal ausgeben. Beispielswiese kann die Auswerteeinheit die elektrischen Signale zusammenfassen oder die Form und Gestalt und die Geometrie der Cantilever bei der Erzeugung des Messsignals berücksichtigen. Beispielsweise kann die Auswerteinheit auch die physikalischen und/oder chemischen Eigenschaften berücksichtigen.
Ein Vorteil der Erfindung liegt darin, dass verschiedene Analyten mit Hilfe verschiedener Messtupel analysiert werden können. Durch die Kontaktierung der einzelnen Messtupel, in dem Sinne, dass die Transducer der Cantilever der Messtupel kontaktiert werden, kann eine deutlich schnellere und automatisierte und verlässlichere beziehungsweise stabilere und/oder sicherere Detektion der Analyten in der Probe vollzogen werden.
Mindestens auf dem verformbaren Teil des Testcantilevers kann eine Rezeptorschicht zur selektiven Aufnahme des Analyten aufgebracht sein, und mindestens auf dem verformbaren Teil des Referenzcantilevers kann eine Referenzschicht zur selektiven Nichtaufnahme des Analyten aufgebracht sein,
Eine Rezeptorschicht ist hierbei ein Stoff, der mit dem Analyten in Wechselwirkung treten kann. Dies bedeutet wiederum, dass die Rezeptorschicht spezifisch für jeden Analyten gewählt wird. Analog ist eine Referenzschicht ein Stoff, der mit dem Analyten nicht in Wechselwirkung treten kann. Auch die Referenzschicht wird daher spezifisch für den Analyten gewählt.
Wechselwirkung bedeutet in diesem Fall, dass der Analyt in chemischer und/oder biochemischer und/oder physikalischer Wechselwirkung mit der Rezeptorschicht steht. Insbesondere kann die Wechselwirkung in einer Bindung des Analyten an die Rezeptorschicht bestehen. Eine Wechselwirkung kann außerdem in der Absorption oder Adsorption oder Chemisorption des Analyten an die Rezeptorschicht bestehen.
Die Rezeptor- und Referenzschichten bevorzugt chemisch identisch bezüglich möglicher Störeinflüsse und unterscheiden sich bevorzugt nur durch die Wechselwirkung mit dem Analyten. Ein Stoff, der nicht der Analyt ist, wechselwirkt dementsprechend genauso stark oder genauso schwach mit der Rezeptorschicht wie mit der Referenzschicht.
Die selektive Aufnahme des Analyten am Testcantilever bewirkt, dass eine Kraft durch den Analyten auf den Testcantilever wirkt, so dass der Testcantilever sensitiv auf den Analyten reagiert. Dementsprechend tragen die anderen Stoffe der Probe, die nicht der Analyt sind, lediglich zu einem Grundrauschen in Form einer Grundverbiegung am Testcantilever bei. Die Kraft auf den Testcantilever steigt beispielsweise umso schneller, je größer die Konzentration des Analyten in der Probe ist oder je schneller die Oberfläche des Cantilevers mit dem Analyten belegt ist. Eine für die jeweilige Ausbildung mögliche Maximalkraft wird bei einer vollständigen Belegung des Cantilevers erreicht.
Die selektive Nichtaufnahme des Analyten am Referenzcantilever bewirkt hingegen, dass keine Kraft durch den Analyten auf den Referenzcantilever wirkt, so dass nur die Stoffe, die nicht der Analyt sind, zu einem Grundrauschen in Form einer Grundverbiegung des Referenzcantilevers beitragen.
Diese wirkende Kraft kann bei dem verformbaren Teil des Testcantilevers eine Verformung bewirken, während der verformbare Teil des Referenzcantilever nicht verbogen wird. Grundlage für die Auslenkung des Cantilevers ist die Änderung der Oberflächenspannung durch die Wechselwirkung mit dem Analyten. Die Änderung der Oberflächenspannung führt zu einer Dehnung oder Kontraktion der oberen (oder unteren) Oberfläche des Cantilevers. Die unterschiedliche Dehnung oder Kontraktion an Ober- und Unterseite bewirkt in dem Material eine interne Kraft oder Materialspannung, die zur Verformung führt.
Referenzcantilever nach dem Stand der Technik weisen lediglich keine Rezeptorschicht auf, die sensitiv auf den Analyten reagiert. Dadurch können zwar Effekte wie Turbulenz in der Probe und die thermische Drift des Sensorsystems bestimmt werden. Jedoch kann bei einem solchen Referenzcantilever der Analyt beispielsweise durch eine unspezifische Bindung an die Referenzschicht des Referenzcantilevers binden. Dadurch trägt aber der Analyt selbst zum Grundrauschen bei. Daher sind bei einem Sensor nach dem Stand der Technik Referenzmessungen in einer Referenzprobe, also einer Probe ohne Analyten, notwendig. Nur dadurch lässt sich der Effekt der unspezifischen Bindung der Stoffe, die nicht der Analyt sind, feststellen.
Bei dem erfindungsgemäßen Sensor, wird durch die selektive Nichtaufnahme des Analyten durch den Referenzcantilever das Messverfahren drastisch vereinfacht, da der Referenzcantilever nicht sensitiv für den Analyten ist, und daher der Analyten auch nicht zum Grundrauschen beiträgt. Nur die Stoffe, die nicht der Analyt sind, tragen hier zum Grundrauschen des Referenzcantilevers bei. Gewissermaßen kann durch die selektive Nichtaufnahme des Analyten am Referenzcantilever bewirkt werden, dass der Referenzcantilever denselben Turbulenzen, derselben thermischen Drift und demselben Einfluss aller Stoffe, die nicht der Analyt sind, ausgesetzt ist, wie in einer Referenzflüssigkeit. Jedoch mit dem Unterschied, dass das Referenzsignal direkt in der Probenflüssigkeit bestimmt wird.
Insbesondere bewirkt ein Referenzcantilever mit Referenzschicht und ein Testcantilever mit Rezeptorschicht eine deutlich spezifischere Analyse des Analyten als lediglich ein Referenzcantilever ohne Rezeptorschicht, da sowohl die Referenzschicht als auch die Rezeptorschicht eine spezifische Wechselwirkung beziehungsweise Nicht-Wechselwirkung mit dem Analyten aufweisen.
Der Aufbau des Sensors mit einem Messtupel, das einen Referenzcantilever und einen Testcantilever aufweist, hat den Vorteil, dass in der Probe gleichzeitig zwei Messungen vorgenommen werden können, wobei die Messung des Referenzcantilevers die Messung des Testcantilevers kalibrieren kann. Dadurch lassen sich Umgebungseinflüsse, etwa chemische, thermische, mechanische, elektrische, fluidische und gasfluss Störeinflüsse, auf die jeweilige Messung reduzieren, so dass ein Vorkommen des Analyten aus dem Vergleich der Messung am Testcantilever und am Referenzcantilever geschlossen werden kann.
Diese Kräfte oder Materialspannungen, beispielsweise Dehnungen oder Kontraktionen, die auf die Cantilever wirken können schließlich von den Transducer detektiert werden, wobei durch unterschiedlich starke Dehnungen oder Kontraktionen unterschiedlich starke Spannungen von den Transducer detektiert werden.
Mindestens ein Messtupel kann mindestens einen Testcantilever und mindestens zwei Referenzcantilever umfassen.
Das bedeutet, dass beispielsweise für einen einzelnen Testcantilever zwei Referenzcantilever vorhanden sind. Durch eine solche Vielfachreferenzierung kann die Spezifität des Sensors gesteigert werden.
Mindestens ein Messtupel kann mindestens zwei Testcantilever und mindestens einen Referenzcantilever umfassen.
Das bedeutet, dass beispielsweise zwei Testcantilever durch einen einzelnen Referenzcantilever referenziert werden. Dementsprechend kann mit einem einzigen Referenzcantilever eine Vielzahl von Testcantilevern referenziert werden, wodurch auf den Sensor eine Vielzahl von Testsensoren angeordnet werden kann.
Mindestens ein Messtupel kann mindestens zwei Testcantilever und mindestens zwei Referenzcantilever umfassen.
Beispielsweise kann der Sensor einen ersten und einen zweiten Testcantilever aufweisen, die chemisch und physikalisch sehr ähnlich sind, sowie einen ersten und eine zweiten Referenzcantilever, die ebenfalls chemisch und physikalisch sehr ähnlich sind. Beispielsweise könnte der erste Testcantilever mit dem ersten oder dem zweiten Referenzcantilever referenziert werden. Es ist aber auch möglich, dass beide Testcantilever mit beiden Referenzcantilevern referenziert werden.
Durch die Verwendung von kombinierten Test- und/oder Referenzcantilevern kann ein besonders aussagekräftiges Messsignal erzeugt werden.
Auf Grundlage eines ersten Messtupels kann ein analytspezifisches Messsignal ausgegeben werden und auf Grundlage eines zweiten Messtupels kann ein störanalytspezifisches Messsignal ausgegeben werden.
Ein Störanalyt kann beispielsweise mit dem an die Testschicht gebundenen Analyten wechselwirken, nicht aber mit der Testschicht oder dem Analyten selbst.
Es kann aber auch sein, dass der Störanalyt an die Rezeptorschicht bindet und somit ein falschpositives Testergebnis zu befürchten ist. Es kann aber auch sein, dass der Störanalyt an den Analyten bindet, so dass dieser nicht mehr an die Rezeptorschicht bindet, so dass ein falschnegatives Testergebnis zu befürchten ist. Es kann aber auch sein, dass der Störanalyt an die Rezeptorschicht bindet und dadurch eine Bindung des Analyten an die Rezeptorschicht verhindert.
Durch ein zweites Messtupel, welches sensitiv auf den Störanalyten ist, kann eine solche sogenannte Kreuzreaktion aufgedeckt werden.
Mindestens zwei Messtupel des Sensors können sensitiv auf zwei unterschiedliche Analyten sein.
Beispielsweise kann ein erstes Messtupel eingesetzt werden um einen ersten Analyten zu detektieren, während ein zweites Messtupel eingesetzt werden kann, um einen zweiten Analyten zu detektieren.
Insbesondere kann hierbei die Detektion die zeitaufgelöste Messung des Biegezustands des Cantilevers sein, um so Informationen über die Reaktionskinematik des Analyten in der Probe zu erhalten.
Dadurch können mit einem einzigen Sensor unterschiedliche Analyten detektiert werden, wodurch die Wirtschaftlichkeit eines solchen Sensors steigt. Insbesondere kann durch eine solche Ausgestaltung der Sensor für verschiedene Analyten verwendet werden, so dass eine schnelle Analyse der unterschiedlichen Analyten erfolgen kann.
Die Cantilever unterschiedlicher Messtupel können unterschiedliche Geometrien aufweisen.
Beispielsweise kann ein erstes Messtupel rechteckige Cantilever aufweisen, während ein zweites Messtupeln dreieckige Cantilever aufweist.
Dreieckige und Rechteckige Cantilever weisen beispielsweise unterschiedliche Eigenfrequenzen auf. Durch die unterschiedlichen Eigenfrequenzen ist es beispielsweise möglich mechanische Störungen besser herauszufiltern, beispielsweise das Herausfiltern von Luftschall oder von Schall in der Probenflüssigkeit.
Beispielsweise kann ein erstes Messtupel eine erste rechteckige Form aufweisen und ein zweites Messtupel kann eine zweite rechteckige Form aufweisen.
Cantilever unterschiedlicher Größe weisen ein anderes Biegeverhalten auf anstatt gleiche Cantilever. Zudem hängt das zeitliche Ansprechverhalten der Cantilever auf einen Analyten stark von der Größe der Wechselwirkungsoberfläche ab.
Dementsprechend können auch weitere parasitäre Effekte identifiziert werden.
Es ist aber auch möglich, dass für den selben Analyten unterschiedlich dicke Cantilever verwendet werden können. Dadurch kann insbesondere ein sehr großer dynamischer Bereich abgedeckt werden, in denen der Sensor verlässliche Signale des Analyten liefert. Beispielsweise können dicke Cantilever für die Detektion einer großen Analytmenge eingesetzt werden, während dünne Cantilever für die Detektion geringer Analytmengen eingesetzt werden.
Erfindungsgemäß weist der Sensor einen Steuersignalgeber auf, der eine Datenbank mit den Messtupeln aufweist und dazu eingerichtet ist, ein Steuersignal an den Multiplexer zu senden.
In der Datenbank können beispielsweise die Form und Gestalt der Cantilever abgelegt sein. Ebenso können die Widerstände der einzelnen Transducer abgelegt sein und/oder Ort der Cantilever auf dem Sensor und/oder der Analyttyp oder der Analyt der mit einem jeweiligen Cantilever gemessen werden kann. Zudem kann zu jedem Cantilever eine Liste der kompatiblen Cantilever abgelegt sein. In diesem Sinne kann der Cantilever einem Messtupel zugeordnet werden. Insbesondere kann ein einzelner Cantilever und seine Transducer auch unterschiedlichen Messtupeln zugeordnet werden.
Der Steuersignalgeber kann ein Steuersignal an den Multiplexer senden, so dass mindestens ein Messtupel kontaktiert wird. Durch das Steuersignal wird also letztendlich bestimmt, mit welchem Messtupel gemessen werden soll, wodurch sich wiederum bestimmt, welcher Analyt bestimmt werden soll.
Durch den Steuersignalgeber kann ein flexibles Einstellen des Sensors erreicht werden. Beispielsweise können in einer Abfolge von Messungen unterschiedliche Analyten gemessen werden.
Beispielsweise können die Messsignale der unterschiedlichen Analyten auch unterschiedlich gesampelt werden. Beispielsweise kann ein erster Analyt schnell mit der ersten Rezeptorschicht wechselwirken, während ein zweiter Analyt langsam mit der zweiten Rezeptorschicht wechselwirkt.
In ersterem Fall können zum Bestimmen der Reaktionskinematik beispielsweise mehr Messpunkte pro Minute oder Sekunde oder Millisekunde aufgenommen werden.
Die oben gestellte Aufgabe wird weiterhin durch ein Verfahren zur Umwandlung chemischer und/oder biochemischer Information mindestens eines Analyten in einer Probe in ein Messsignal mit einem erfindungsgemäßen Sensor mit den Merkmalen des Anspruchs 9 gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen des Verfahrens ergeben sich aus den Unteransprüchen sowie der vorliegenden Beschreibung und den Figuren.
Entsprechend wird ein Verfahren zur Umwandlung chemischer und/oder biochemischer Information eines Analyten in einer Probe in ein Messsignal mit einem der oben beschriebenen Sensoren, umfassend die folgenden Schritte des Auswählens mindestens eines für den Analyten spezifischen Messtupels mit dem Signalgeber, Kontaktierens der Cantilever des Messtupels mit dem Multiplexer, Detektierens der elektrischen Signale der Transducer des kontaktierten Messtupels mit der Auswerteinheit, Umwandelns der chemischen und/oder biochemischen Informationen des Analyten mit dem für den jeweiligen Analyten spezifischen Messtupel in ein Messsignal mit der Auswerteeinheit, und Ausgebens eines Messsignals mit der Auswerteeinheit.
Mit anderen Worten kann der Sensor eine Vielzahl von Analyten vermessen, wobei beispielsweise für jeden Analyten einen oder mehrere Messtupel zur Verfügung stehen kann.
In einem ersten Schritt wird daher ein zu dem gewünschten Analyten geeignetes Messtupel ausgewählt. Der Schritt des Auswählens kann hierbei den Steuersignalgeber betreffen, beziehungsweise die Lokalisierung eines gewünschten Analyten in der entsprechenden Datenbank.
In einem weiteren Schritt wird oder werden durch ein Steuersignal die oder das gewünschte Messtupel durch den Multiplexer kontaktiert. Demnach können die einzelnen Transducer der Cantilever kontaktiert werden, aber auch miteinander verschaltet werden. So ist es beispielsweise möglich die Widerstandswerte der einzelnen Transducer direkt zu messen beziehungsweise mit einer Ausgleichsschaltung zu messen, wobei diese die typischen Kenndaten der Transducer wie beispielsweise den temperaturabhängigen Widerstand umfasst. Es ist aber auch möglich, dass die Transducer durch den Multiplexer in einer Brückenschaltung verbunden werden, so dass nur relative Änderungen der Widerstandswerte ausgegeben werden.
In einem dritten Schritt können die detektierten elektrischen Signale des Messtupels mit der Auswerteeinheit empfangen werden. Die Auswerteeinheit empfängt demnach beispielsweise die einzelnen Widerstandswerte oder die Widerstandsänderungen im Messtupel.
In einem vierten Schritt kann ein Messsignal mit der Auswerteinheit ausgegeben werden.
Das hat den Vorteil, dass die Datenverarbeitung bereits in der Auswerteeinheit stattfindet, so dass eine Signalverbindung zwischen der Auswerteeinheit und beispielsweise einem externen Computer nicht belastet wird.
Das Verfahren kann für alle Messtupel durchgeführt werden oder nur für bestimmte Messtupel durchgeführt werden.
Beispielsweise kann der Sensor eine erste Vielzahl von Messtupeln aufweisen, mit denen ein erster Analyt vermessen werden kann und eine zweite Vielzahl von Messtupeln aufweisen, mit denen ein zweiter Analyt vermessen werden kann. Beispielsweise können lediglich die Messtupel für den ersten Analyten zur Messung ausgewählt werden, so dass eine schnellere Messung erfolgt. Es kann aber auch sein, dass alle Messtupel der ersten Vielzahl von Messtupeln und anschließend die zweite Vielzahl von Messtupeln zur Messung ausgewählt werden.
Bevorzugt kann das Verfahren sequentiell durchgeführt werden, wobei die Messtupel sukzessive ausgewählt und vermessen werden. Weiter können durch diese Reihenfolge auch erst die Messtupel der ersten Vielzahl und anschließend die Messtupel der zweiten Vielzahl an Messtupeln vermessen werden.
Insbesondere kann ein Messtupel lediglich einen einzigen Cantilever mit den zugehörigen Transducern umfassen. In diesem Sinne können durch eine sequentielle Vermessung der Messtupel Messwerte für jeden einzelnen Cantilever erfasst werden.
Beispielsweise kann routinemäßige der Messwert eines jeden solchen Messtupels erfasst werden und die Messwerte anschließend verarbeitet werden. Beispielsweise kann dadurch eine beliebige Kombination an Messtupeln synthetisiert werden. Es ist aber auch möglich, dass durch eine solche Messung aller Cantilever eine erste Auswahl für ein bestimmtes Messtupel gewonnen werden kann, beispielsweise in dem Fall, dass eine unbekannte Substanz mit dem Sensor untersucht werden soll. Beispielsweise kann im Rahmen einer DNA Sequenzierung auf das Vorhandensein einer bestimmten Nukleotidabfolge geschlossen werden.
Die Messsignale können für einen Analyten auf Grundlage von mehreren Messtupeln integral ausgegeben werden, oder dass die einzelnen Messsignale der einzelnen Messtupel ausgegeben werden.
Da verschiedene Messtupel für einen einzelnen Analyten verwendet werden können, können die elektrischen Signale der den Messtupel zugehörigen Transducer miteinander verrechnet werden, um eine bessere statistische Signifikanz und eine bessere Genauigkeit zu erhalten.
Beispielsweise kann ein erstes Messtupel ein erstes Messsignal liefern und ein zweites Messtupel kann ein zweites Messsignal liefern. Es ist aber auch möglich, dass die Auswerteeinheit zunächst die elektrischen Signale des ersten Messtupels empfängt und anschließend die elektrischen Signale des zweiten Messtupels empfängt und die elektrischen Signale gewichtet und miteinander verrechnet.
Die Ausgabe des Messsignals kann eine statistische Analyse umfassen.
Dadurch kann das Messsignal eine höhere statistische Relevanz aufweisen. Beispielsweise kann eine Vielzahl von Testcantilevern mit einer Vielzahl von Referenzcantilevern eines Messtupels verrechnet werden, so dass für jeden Testcantilever ein eigenes Messsignal ausgegeben werden kann. Es ist aber auch möglich, dass für jedes Messtupel nur ein einzelnes Messsignal ausgegeben wird. Ebenso ist es möglich, dass für jeden Analyten nur ein einziges Messsignal ausgegeben wird, auch wenn dieses durch eine Vielzahl von Messtupeln bestimmt wird.
Die Auswerteeinheit kann die Messsignale beispielsweise über eine Schnittstelle ausgeben, beispielsweise eine kabellose Schnittstelle oder über ein Kabel. Über eine solche Schnittstelle kann beispielsweise ein Computer oder ein Smartphone oder ein anderes mobiles Gerät mit dem Sensor in Verbindung treten.
Die oben gestellte Aufgabe wird weiterhin durch ein Verfahren zur Herstellung eines Sensors mit den Merkmalen des Anspruchs 13 gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen des Verfahrens ergeben sich aus den Unteransprüchen sowie der vorliegenden Beschreibung und den Figuren.
Entsprechend wird ein Verfahren zur Herstellung eines Sensors vorgeschlagen, welches die folgenden Schritte umfasst: Herstellung der Cantilever, Herstellung der Transducer auf den Cantilevern, Charakterisierung der Cantilever und der zugehörigen Transducer, Zuordnen der Cantilever mit den Transducern auf Grundlage der Charakterisierung zu einem Messtupel, Belegen der Cantilever eines Messtupels mit Referenz- oder Testschichten für einen bestimmten Analyten.
Dem Verfahren liegt der Gedanke zugrunde, dass es aufgrund von produktionstechnischen Schwankungen bei der Herstellung der Cantilever sinnvoll ist, lediglich mit solchen Cantilevern einen Analyten zu detektieren, die ähnlich mit einem Analyten wechselwirken.
Dementsprechend werden zunächst eine Vielzahl von Cantilevern hergestellt.
Die Cantilever des Sensors können hierfür einteilig aus einem Substrat hergestellt werden. Das hat den Vorteil, dass der Produktionsschritt der Herstellung lediglich einmal durchgeführt werden muss, so dass ein zeiteffizientes Herstellungsverfahren gewährleistet ist.
Der Sensor kann aus Cantilevern aus gleichen Substraten zusammengesetzt werden. Beispielsweise können alle Cantilever aus einem Siliziumsubstrat von verschiedenen Wafern herstellt werden. Die einzelnen Cantilever können in einem anschließenden „Pick & Place“ Prozess von den verschiedenen Wafern vereinzelt und zu einem Sensor zusammengesetzt werden.
Beispielsweise können manche Prozesse auch auf der Waferskala ablaufen, beispielsweise nasschemische Prozesse. Wenn beispielsweise mehrere Analyten detektiert werden sollen, dann können die Cantilever von verschiedenen Wafern stammen.
Das hat den Vorteil, dass für den Sensor lediglich Cantilever mit vorbestimmter Qualität eingesetzt werden können. Zudem können die individualisiert beschichteten Cantilever aus einem Wafer in verschiedenen Testsystemen verbaut werden.
Der Sensor kann aus Cantilevern aus verschiedenen Substraten zusammengesetzt werden. Das hat den Vorteil, dass der Cantilever analytspezifisch ausgewählt werden kann. Beispielsweise kann ein Analyt mit einem ersten Substrat stark wechselwirken, was jedoch das Messsignal verfälschen könnte. Dementsprechend kann für diesen bestimmten Analyten ein chemisch inertes Substrat gewählt werden.
Insbesondere können die Cantilever eines Messtupels beispielsweise nebeneinander angeordnet werden, oder mit den Cantilevern eines weiteren Messtupels verschachtelt angeordnet werden. Beispielsweise kann durch eine solche Anordnung der Bauraum optimiert werden.
Die Charakterisierung der Cantilever und der zugehörigen Transducer kann Qualitätsparameter und/oder Leistungsparameter der Cantilever und/oder der zugehörigen Transducer umfassen.
Ein Leistungsparameter kann eine Sensitivität und/oder eine Spezifität und/oder einen Ertrag umfassen eines Cantilevers und/oder Transducers umfassen. Für den Anwender eines Sensors ist es von großer Bedeutung, dass die jeweiligen Analyseergebnisse konsistent und zuverlässig sind bzw. der Anwender einen Hinweis darauf erhält, mit welcher Wahrscheinlichkeit bzw. welcher Sicherheit die jeweiligen Analyseergebnisse behaftet sind.
Ein Qualitätsparameter kann beispielsweise die Eigenfrequenz des Cantilevers sein, wobei die Eigenfrequenz Aufschluss über die mechanische Integrität gibt. Ein solcher Parameter kann aber auch die tatsächliche Fläche nach dem Herstellungsprozess sein oder die Steifigkeit. Beispielsweise können verschiedene Cantilever eine gleiche Steifigkeit aufweisen, wenn verschiedene Substrate und Oberflächengeometrien verwendet werden. Der Qualitätsparameter kann eine Selbstähnlichkeit der elektrischen Widerstände der Transducer sein. Weisen die Transducer einen gleichen Widerstand auf, so sind sie selbstähnlich.
Es hat sich ergeben, dass die Selbstähnlichkeit der Widerstände der Widerstandsbrücke ein guter Indikator für die Qualität der Transducer ist und daher auch als zumindest einer der Qualitätsparameter herangezogen werden kann, die zur Auswahl des jeweiligen Transducers verwendet werden können.
Auf Grundlage der gemessenen Parameter kann jeder Cantilever mitsamt den Transducern bereits einem Messtupel zugeordnet werden. In dem Messtupel befinden sich dann beispielsweise alle Cantilever, die ähnliche physikalische Eigenschaften und/oder ähnliche chemische Eigenschaften aufweisen.
Es kann aber auch eine künstliche Intelligenz aus den Qualitätsparametern und/oder Leistungsparametern der Cantilever und/oder der zugehörigen Transducern eine Zuordnung zu bestimmten Messtupeln vornehmen. Hierfür kann beispielsweise für Qualitätsparameter und/oder Leistungsparameter ein Schwellwert bestimmt werden, wobei der Schellwert einer Wahrscheinlichkeit entspricht, anhand derer die Korrektheit des Messergebnisses durch eine Messung mit dem Cantilever und/oder Transducer bestimmt wird. Aufgrund der gemessenen Qualitätsparameter kann eine entsprechend trainierte künstliche Intelligenz die Cantilever und/oder Transducer einer bestimmten Leistungsklasse zuordnen, die beispielsweise ähnliche Leistungsparameter aufweisen. Cantilever und/oder Transducer mit ähnlichen Leistungsparametern können schließlich den selben Messtupeln zugeordnet werden und somit beispielsweise eine bestimmte Spezifität der Messungen gewährleistet werden.
Liegt also eine Liste von Qualitätsparametern und/oder Leistungsparametern vor, kann eine Auswahl an Cantilevern und/oder Transducern für ein Messtupel erfolgen, wobei die Auswahl unter die Berücksichtigung des Anwendungsszenarios stattfindet.
Die Cantilever in einem solchen Messtupel können anschließend mit einer Testschicht oder einer Referenzschicht belegt werden. Hierbei kann beispielsweise ein erster Teil der Cantilever des Messtupels mit einer ersten Testschicht belegt werden, ein zweiter Teil der Cantilever des Messtupels kann mit einer zweiten Testschicht, ein dritter Teil der Cantilever des Messtupels kann mit einer ersten Referenzschicht und ein vierter Teil der Cantilever des Messtupels kann mit einer zweiten Referenzschicht. Dadurch kann beispielsweise erreicht werden, dass gleich viele Cantilever mit einer Referenzbeschichtung in dem Messtupel vorhanden sind, wie Cantilever mit Testbeschichtung.
Die Ortsparameter der Cantilever, also der Ort der Cantilever auf dem Sensor, sowie die Art der aufgetragenen Schicht, sowie die in der Charakterisierung bestimmten Leistungsparameter können in einer Datenbank abgespeichert werden, so dass eine Auswahl entsprechender Messgeräte für einen bestimmten Analyten möglich ist.
Das Abspeichern der Messtupel und dem zugehörigen Analyten kann in einer Datenbank auf einem Steuersignalgeber erfolgen. Dadurch kann der Steuersignalgeber besonders einfach und ohne Benutzereingriff entsprechende Messtupel für die Detektion eines bestimmten Analyten auswählen.
Es ist aber auch möglich, dass die Datenbank in der Cloud abgespeichert wird, so lange der Steuersignalgeber Zugriff darauf hat. Beispielsweise kann die Datenbank auch im EEPROM, im Cryptochip auf dem Biosensor, sowie in einer auf einem Endgerät gespeicherten Steuersoftware gespeichert sein.
Das Abspeichern kann hierbei bevorzugt verschlüsselt erfolgen.
Eine Verschlüsselung ist besonders wichtig für die Datenintegrität. Da das ausgegebene Messsignal beispielsweise gesundheitsrelevante Daten enthält, ist eine Verschlüsselung der Daten wichtig. Mit einer Verschlüsselung wird beispielsweise unterbunden, dass ein Sensor einem Computer beispielsweise falsch-negative Ergebnisse liefert.
Kurze Beschreibung der Figuren
Bevorzugte weitere Ausführungsformen der Erfindung werden durch die nachfolgende Beschreibung der Figuren näher erläutert. Dabei zeigen:

1 einen schematischen Aufbau eines Sensors nach dem Stand der Technik;
2 einen schematischen Aufbau des erfindungsgemäßen Sensors;
3 einen schematischen Aufbau einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Sensors;
4 ein schematisches Ablaufdiagramm des Messverfahrens;
5 eine schematische Vorrichtung und ein Verfahren zum Messen der Blutsenkung; und
6 ein schematisches Ablaufdiagramm des Herstellungsverfahrens.

Detaillierte Beschreibung bevorzugter Ausführungsbeispiele
Im Folgenden werden bevorzugte Ausführungsbeispiele anhand der Figuren beschrieben. Dabei werden gleiche, ähnliche oder gleichwirkende Elemente in den unterschiedlichen Figuren mit identischen Bezugszeichen versehen, und auf eine wiederholte Beschreibung dieser Elemente wird teilweise verzichtet, um Redundanzen zu vermeiden.
In 1 ist schematisch eine Ausführungsform eines Sensors 1 zur Umwandlung chemischer und/oder biochemischer Information nach dem Stand der Technik gezeigt. Der Sensor 1 umfasst einen Testcantilever 2, der eine Basis sowie einen verformbaren Teil aufweist. Auf dem Testcantilever 2 sind ein erster Transducer 200 und ein zweiter Transducer 220 angeordnet. Analog dazu weist der Sensor 1 auch einen Referenzcantilever 3 auf, der wiederum eine Basis und einen verformbaren Teil aufweist. Auf dem Referenzcantilever 3 sind ein erster Transducer 300 und ein zweiter Transducer 320 angeordnet.
Die Transducer 200, 220, 300, 320 sind jeweils über Elektroden 40 mit einer Elektronik 4 verbunden, die dazu in der Lage ist, die Messsignale der Transducer 200, 220, 300, 320 aufzuzeichnen oder weiterzuleiten, während die Elektronik 4 auch dazu in der Lage ist, die Transducer 200, 220, 300, 320 mit Strom und/oder Spannung zu versorgen.
Der Sensor 1 hat die Aufgabe, das Vorkommen und bevorzugt die Menge des Vorkommens eines Analyten 90 in einer Probe 9 anzuzeigen. In der 1 ist die Probe 9 eine Flüssigkeit, beispielsweise Lymphe oder eine verdünnte Lymphflüssigkeit. Es kann aber auch sein, dass die Probe 9 Speichel oder Blut oder eine andere Körperflüssigkeit ist. Es kann auch sein, dass die Probe 9 aus einer Gewebeentnahme stammt oder aus einem anderen entnommenen Stoff gewonnen und/oder synthetisiert wurde. Der Analyt 90 kann hierbei in der Probe gelöst sein, oder in einer ungelösten Art und Weise als Suspension oder Dispersion oder Emulsion vorliegen.
In jedem Fall soll mit dem Sensor 1 die Probe 9 mit Hinblick auf das Vorkommen und/oder eine Konzentration und/oder eine Menge des Analyten 90 untersucht werden. Zu diesem Zweck ist auf den Testcantilever 2 eine Rezeptorschicht aufgebracht, mit der ein Analyt 90 in Wechselwirkung treten kann, beziehungsweise eine Rezeptorschicht, die den Analyten 90 adsorbieren oder absorbieren kann.
Durch die Wechselwirkung ändert sich die Oberflächenspannung des mit der Rezeptorschicht belegten Abschnitts des verformbaren Teils des Testcantilevers 2, was zu einer Verformung der des verformbaren Teils des Testcantilevers 2 führt. Die Transducer 200, 220 registrieren daher eine Verformung des verformbaren Teils des Testcantilevers 2, was in der Elektronik 4 wiederum als Messsignal interpretiert wird.
Jedoch kann es bereits aufgrund der Wechselwirkung mit der Probenflüssigkeit 9 selbst zur Registrierung einer Verformung durch die Transducer 200, 220 kommen, beispielsweise indem lediglich die Oberflächenspannung der Flüssigkeit auf den verformbaren Teil 22 des Testcantilevers 2 wirkt und diesen verformt. Für eine solche Verformung ist demnach nicht das Vorhandensein eines Analyten 90 verantwortlich, sondern allein die Probenflüssigkeit 9.
Um die Größe dieser Grundeinwirkung der Probe 9 auf den Testcantilever 2 festzustellen beziehungsweise auszugleichen oder zu kompensieren, wird gleichzeitig mit dem Testcantilever 2 der Referenzcantilever 3 mit der Probe 9 in Kontakt gebracht. Zu diesem Zweck weist der Referenzcantilever 3 eine Referenzschicht auf, mit der der Analyt 90, der mit der Rezeptorschicht des Testcantilevers 2 explizit in Wechselwirkung tritt, gerade nicht in Wechselwirkung treten kann. Durch diese selektive Nichtaufnahme des Analyten 90 in der Referenzschicht wird eine Differenzierung zum Messsignal des Testcantilevers 2 ermöglicht. Dementsprechend unterscheiden sich die Messsignale der Transducer 200, 220, 300, 320, sofern ein Analyt 90 in der Probe 9 vorkommt. Die Messsignale zwischen dem Testcantilever 2 und dem Referenzcantilever 3 unterscheiden sich damit genau um die durch den Analyten 90 hervorgerufene Einwirkung.
Der Testcantilever 2 und der Referenzcantilever 3 befinden sich jedoch an unterschiedlichen Positionen in der Probe 9, so dass unterschiedliche Umgebungsbedingungen, wie beispielsweise Temperaturschwankungen oder Konzentrationsgradienten etc., Einfluss auf die Messgenauigkeit nehmen. Diese unterschiedlichen Umgebungsbedingungen können jedoch durch einen Vergleich der Messwerte der Transducer 200, 220, 300, 320 bereinigt werden. Demnach kann über den Sensor 1 das Vorkommen eines Analyten 90 in einer Probe 9 isoliert analysiert werden, indem durch eine Vielzahl an Messpunkten auf den Referenz- und Testcantilever 3, 2 der Einfluss von Wechselwirkungen, die nicht dem Analyten 90 zuzuordnen sind, reduziert und isoliert werden. Dies ermöglicht eine hohe Messgenauigkeit des Vorkommens des Analyten 90 in der Probe 9. Über die Größe des Unterschieds der Messsignale der Transducer 200, 220, 300, 320 des Testcantilevers 2 und des Referenzcantilevers 3 kann somit im einfachsten Fall direkt auf die Menge des Vorkommens des Analyten 90 in der Probe 9 geschlossen werden.
Die Transducer 200, 220, 300, 320 sind über Elektroden 401, 402, 403, 404 kontaktiert. Insbesondere ist der zweite Transducer 220 mit dem zweiten Transducer 320 über die Elektrode 401 verbunden. Des Weiteren ist der erste Transducer 200 mit dem ersten Transducer 300 über die Elektrode 403 verbunden. Der zweite Transducer 220 ist zudem mit dem ersten Transducer 200 über die Elektrode 402 verbunden, wohingegen der zweite Transducer 320 mit dem ersten Transducer 300 über die Elektrode 404 verbunden ist. Somit ergeben sich insgesamt vier Elektroden über die die Transducer 200, 220, 300, 320 miteinander elektrisch kontaktiert werden. Die Transducer 200, 220, 300, 320 sind insbesondere in einer sogenannten Vollbrücke elektrisch verschaltet.
Der hier vorgeschlagene Sensor 1 ist nun in 2 schematisch dargestellt. Der Sensor 1 weist hier beispielsweise mindestens einen Testcantilever 2 und einen Referenzcantilever 3 auf, deren Transducer jeweils mit einem Multiplexer 10 kontaktiert werden können.
In der 2 weist der Sensor drei Testcantilever 2, 2' auf, die für unterschiedliche Analyten 90 beziehungsweise 90' sensitiv sind. Zudem weist der Sensor 1 zwei Referenzcantilever 3, 3' auf, die beispielsweise jeweils eine selektive Nichtaufnahme der Analyten 90 beziehungsweise 90' ermöglichen.
Der Multiplexer 10 erlaubt es, verschiedene Cantilever 2, 2', 3, 3' quasi gleichzeitig oder kurz nacheinander zu kontaktieren.
Auf diese Weise können die einander zugehörigen Cantilever eines Messtupels gezielt kontaktiert werden.
Ein Messtupel ist eine vorbestimmte Menge an Cantilevern mit zugehörigen Transducern. In dem oben skizzierten Fall umfasst ein erstes Messtupel zur Messung eines ersten Analyten 90 mindestens einen Testcantilever 2 und mindestens einen Referenzcantilever 3 und ein zweites Messtupel zur Messung eines zweiten Analyten 90' umfasst ebenfalls mindestens einen Testcantilever 2' und mindestens einen Referenzcantilever 3'. Ein Messtupel kann auch mindestens zwei Testcantilever 2 und genau einen Referenzcantilever 3 aufweisen oder genau einen Testcantilever 2 und mindestens zwei Referenzcantilever 3.
Beispielsweise kann der Multiplexer 10 den Testcantilever 2 und den Referenzcantilever 3 kontaktieren. Der Testcantilever 2 und der Referenzcantilever 3 bilden dann ein erstes Messtupel.
Beispielsweise kann der Multiplexer die beiden Testcantilever 2' und den Referenzcantilever 3' gleichzeitig kontaktieren, so dass beide Testcantilever mit demselben Referenzcantilever 3' referenziert werden. Die beiden Testcantilever 2' und der Referenzcantilever 3' bilden dann ein zweites Messtupel.
Beispielsweise können aber auch der Testcantilever 2 und die Testcantilever 2' miteinander verschaltet werden, so dass die Testcantilever 2' als Referenz für die Messwerte des Testcantilevers 2 dienen können. Die Testcantilever 2' und der Testcantilever 2 bilden dann ein drittes Messtupel.
Die elektrischen Signale der Transducer der verschiedenen Messtupel können mit der Auswerteeinheit 12 empfangen werden und zu einem Messsignal ausgewertet werden.
Die verschiedenen Messtupel können hierbei von einem Signalgeber 8 des Multiplexers 10 ausgewählt werden. Der Signalgeber 8 kann beispielsweise auf eine Datenbank zugreifen, in der die verschiedenen Messtupel abgelegt sind. Die verschiedenen Messtupel eigenen sich hierbei beispielsweise für die Detektion eines bestimmten Analyten 90.
Mit dem Multiplexer 10 können die einzelnen Cantilever und/oder die Messtupel beispielsweise in schneller Folge nacheinander kontaktiert werden, so dass die Auswerteeinheit 12 die elektrischen Signale des Messtupels detektieren kann. In der Auswerteeinheit kann anschließend eine Verarbeitung der elektrischen Signale stattfinden. Beispielsweise kann die Auswerteeinheit 12 aus den Einzelwiderständen der Transducer ein Vollbrückensignal synthetisieren. Es ist aber auch möglich, dass die Signale verschiedener Testcantilever 2' erst gemittelt werden und anschließend mit dem Referenzcantilever 3' verrechnet werden.
In 3 ist eine weitere Ausführungsform des Sensors 1 gezeigt. Hierbei können die Testcantilever zwar für denselben Analyten 90 empfindlich sein, jedoch unterschieden sich die Testcantilever 2 und 2' durch ihre Geometrie oder einen andere Leistungs- und/oder Qualitätsparameter.
Die Cantilever 2' und 3' können dementsprechend einem ersten Messtupel zugeordnet sein. Zudem können die Cantilever 2 und 3 einem zweiten Messtupel zugeordnet sein.
Die elektrischen Signale der Messtupel können beispielsweise nacheinander von der Auswerteeinheit 12 ausgelesen werden. Anschließend kann die Auswerteeinheit 12 beispielsweise die Messsignale der einzelnen Messtupel ausgeben, oder einen einzelnen integralen Wert ausgeben. Der integrale Wert kann beispielsweise eine weitere Datenverarbeitung beinhalten, in dem die verschiedenen Geometrien und/oder die verschiedenen Leistungs- und/oder Qualitätsparameter berücksichtigt werden.
Beispielsweise können in einem weiteren Ausführungsbeispiel 20 individuelle Testcantilever 2 und 20 individuelle Referenzcantilever 3 einen einzelnen Analyten 90 detektieren. In einer ersten Variante können die elektrischen Signale der Testcantilever 2 gemittelt werden und die elektrischen Signale der Referenzcantilever 3 gemittelt werden, wobei das Messsignal die Differenz der gemittelten Signale ist. In einer zweiten Variante kann jeder der Testcantilever 2 mit jedem Referenzcantilever 3 in eine Vollbrücke synthetisiert werden, wobei das Messsignal der Mittelwert der Vollbrückenmesswerte ist.
Durch eine weitere statistische Analyse können beispielsweise Ausreißer bei der Ausgabe der Messwerte unberücksichtigt bleiben, oder eine fehlerhafte Berechnung oder fehlerhafte Messwerte erkannt werden. Dadurch steigt die Aussagekraft der Messwerte.
In 4 ist schematisch ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Umwandlung chemischer und/oder biochemischer Information gezeigt.
In einem ersten Schritt U1 wird mindestens ein Messtupel mit dem Signalgeber 8 ausgewählt. In einem zweiten Schritt U2 werden die Messtupel mit dem Multiplexer 10 kontaktiert. Die Cantilever der Messtupel oder die Messtupel können hierbei gleichzeitig oder sequenziell kontaktiert werden. Die elektrischen Signale des kontaktierten Messtupels werden mit der Auswerteeinheit in einem Schritt U3 detektiert und in einem vierten Schritt U4 durch die Auswerteeinheit in ein Messsignal umgewandelt. In einem fünften Schritt U5 wird ein Messsignal mit der Auswerteeinheit 12 ausgegeben.
Beispielsweise kann für eine Vielzahl an ausgewählten Messtupeln eine sequentielle Messung vorgenommen werden (dargestellt durch die gestrichelte Linie in 4). Nach jeder Detektion des elektrischen Signals des kontaktierten Messtupels kann ein neues Messtupel kontaktiert werden. Die Messwerte werden hierbei beispielsweise nach jedem Detektionsvorgang in der Auswerteeinheit zwischengespeichert und anschließend beispielsweise in ein Messsignal umgewandelt.
Es ist aber auch möglich, dass eine Messung unterschiedlicher Analyten gleichzeitig erfolgt. Beispielsweise erreicht die Probenflüssigkeit alle Cantilever ungefähr zur gleichen Zeit, wodurch auch die Wechselwirkung der Analyten mit den Testschichten beziehungsweise Referenzschichten zur gleichen Zeit beginnt. Es ist daher besonders vorteilhaft alle Cantilever beziehungsweise deren Transducer gleichzeitig zu messen.
Messtechnisch kann diese gleichzeitige Messung dadurch realisiert werden, dass der Multiplexer zyklisch die einzelnen Transducer der Cantilever durchschaltet - bevorzugt die ein Messtupel ausbildenden Cantilever unmittelbar nacheinander. In diesem Sinne wird beispielsweise eine sequentielle Messung durchgeführt obwohl alle Cantilever innerhalb der Periodenlänge des Messzyklus gleichzeitig gemessen werden.
In 5 ist eine mögliche Ausführungsform des Verfahrens gezeigt. Beispielsweise soll mit Hilfe des Sensors 1 die Blutsenkung bestimmt werden. Die Blutsenkung (Blutkörperchen-Senkungsgeschwindigkeit) gibt an, wie schnell die roten Blutkörperchen in einer ungerinnbar gemachten Blutprobe absinken. Sie wird von der Anzahl, Gestalt und Verformbarkeit der roten Blutkörperchen beeinflusst.
Zu diesem Zweck ist in einem Röhrchen eine behandelte Blutprobe 9 eingebracht, in dem auch ein erfindungsgemäßer Sensor 1 angeordnet ist. Es kann aber auch sein, dass die Blutprobe 9 unbehandelt ist, wobei die Störparameter mit weiteren Messtupeln messtechnisch isoliert werden. Beispielsweise kann jeder zweite der gezeigten Cantilever 2 für die Detektion der roten Blutkörperchen verwendet werden, demnach bilden beispielsweise diese beiden Cantilever 2 jeweils ein Messtupel.
In einem ersten Szenario können die bestimmten Messtupel, die für die Detektion von Blutkörperchen geeignet sind, sukzessive kontaktiert werden. Insbesondere können solche Messtupel gemeint sein, die lediglich einen Cantilever mit zugehörigen Transducern aufweisen. Aus der Messung des chemischen und/oder biologischen Information lässt sich als Funktion des Cantileverorts ablesen, wie das Vorkommen von Blutkörperchen am Ort der jeweiligen Cantilever ist.
Es ist aber auch möglich, dass benachbarte Cantilever in einem Messtupel zusammengelegt sind und diese Cantilever gleichzeitig kontaktiert werden. Beispielsweise kann dann als Messwert der lokale Gradient der Blutkörperchenkonzentration gemessen werden, beispielsweise als Widerstandsdifferenz der Transducer, der durch eine Brückenschaltung angegeben wird.
Die Messung der Blutsenkung kann auf diese Weise auch dynamisch und zeitaufgelöst dargestellt werden.
Insbesondere ist es möglich, die Messungen nach einer bestimmten Zeit zu wiederholen. Dadurch ist es möglich die Zeitentwicklung des Gradienten oder des Vorkommens der Blutkörperchen mit dem Ort der Cantilever zu verknüpfen. Dies resultiert unmittelbar in der Bestimmung der Senkungsgeschwindigkeit der Blutkörperchen.
Beispielsweise kann in weiteren Messtupeln ein Marker für eine bestimmte Krankheit vermessen werden, so dass beispielsweise die Senkungsgeschwindigkeit mit einem bestimmten Protein oder Entzündungserreger verknüpft werden kann.
In 6 ist schematisch ein Herstellungsverfahren eines erfindungsgemäßen Sensors 1 gezeigt. In einem ersten Schritt S1 kann zunächst eine Vielzahl an Cantilevern hergestellt werden. Die Cantilever können beispielsweise aus einem einzigen Substrat erzeugt werden. Es ist aber auch möglich, dass die Cantilever aus verschiedenen Substraten und/oder in verschiedenen Geometrien hergestellt werden.
In einem zweiten Schritt S2 können die Transducer auf den Cantilevern angeordnet werden.
In einem dritten Schritt S3 können die Cantilever und die Transducer charakterisiert werden. Beispielsweise können die Eigenfrequenzen der Cantilever bestimmt werden, wobei die Eigenfrequenzen dann zur Charakterisierung dienen. Alternativ oder ergänzend können die Widerstandswerte der einzelnen Transducer bestimmt werden, so dass die Widerstandswerte zur Charakterisierung der Cantilever herangezogen werden können. Außerdem können Informationen durch optische Bilder in die Bewertung einfließen, die Cantilever beispielsweise hinsichtlich Reinheit oder Vorverbiegung charakterisieren. Beispielsweise können auch durch Microindentation-Verfahren gemessene Wafereigenschaften in die Charakterisierung einfließen. Im Prinzip können alle Eigenschaften, Messdaten, die bei der Produktion anfallen, sowie alle Kombinationen daraus und die insgesamt gewonnenen Erkenntnisse ebenfalls in die Charakterisierung einfließen.
In einem Schritt S4 können dann die Cantilever mitsamt der zugehörigen Transducer einem Messtupel zugeordnet werden. Beispielsweise können diejenigen Cantilever einem Messtupel zugeordnet werden die ähnliche Geometrien und/oder ähnliche Eigenfrequenzen aufweisen und/oder deren Transducer möglichst ähnliche Widerstandswerte aufweisen.
Durch die Zuordnung der individuellen Cantilever zu einem Messtupel können die Eigenschaften des Messtupels zur geplanten Messung des jeweiligen Analyten vorteilhaft vorbestimmt werden. Beispielsweise können die elektrischen Eigenschaften eines aus einem Testcantilever und einem Referenzcantilever bestehenden Messtupels besonders vorteilhaft sein, wenn die bestimmten Widerstände aller Transducer sehr ähnlich sind. Mit anderen Worten kann die Messgenauigkeit, beispielsweise eine Sensitivität und/oder eine Spezifität für einen bestimmten Analyten, eines Messtupels besonders hoch sein, wenn die Widerstandswerte der Transducer sehr ähnlich sind und/oder wenn andere Eigenschaften der Cantilever explizit an das jeweilige Analysevorhaben angepasst sind.
Durch die Zuordnung der individuellen Cantilever zu einem Messtupel können entsprechend für den jeweiligen zu messenden Analyten besonders vorteilhafte Messeigenschaften erreicht werden.
Die Zuordnung der das Messtupel ausmachenden Cantilever zueinander muss nicht hier nicht durch die räumliche Anordnung der Cantilever vorgegeben sein, sondern mittels des Multiplexers können die Cantilever unabhängig von ihrer räumlichen Anordnung zu Messtupeln verbunden werden. Mit anderen Worten können auch nicht nebeneinanderliegende oder entfernt voneinander angeordnete Cantilever zu einem Messtupel verbunden werden.
In einem Schritt S5 können die einem Messtupel zugeordneten Cantilever mit Referenzschichten und Testschichten belegt werden.
In einem weiteren Schritt oder während der jeweiligen vorherigen Schritte können die Messwerte der Charakterisierung und der Belegung der Cantilever sowie der Messtupel in einer Datenbank des Steuersignalgebers abgespeichert werden.
Insbesondere kann nach der Belegung der Cantilever mit den jeweiligen Testschichten oder Referenzschichten eine erneute Charakterisierung im Rahmen einer Qualitätskontrolle durchgeführt werden, deren Ergebnisse in der Entscheidungsfindung zur Ausbildung der Messtupel berücksichtigt werden.
In einem entsprechenden Messverfahren mit dem erfindungsgemäßen Sensor, beispielsweise wie gezeigt in 2, kann der gezeigte Sensor 1 über eine Schnittstelle 40, beispielsweise ein Kabel 42, mit einem Computer verbunden werden (nicht gezeigt). Über den Computer kann beispielsweise die Analyse eines bestimmten Analyten 90 vorgegeben werden. Über eine Datenkommunikationsverbindung kann der gewünschte Analyt in der Datenbank des Signalgebers 10 gesucht und ausgewählt werden.
Dem entsprechenden Analyten in der Datenbank des Signalgebers 10 kann mindestens ein Messtupel zugeordnet sein. Über das Messtupel ist dementsprechend auch die geometrische Lokalisierung der Cantilever möglich, sowie eine entsprechende elektrische Kontaktierung der zugehörigen Transducer.
Der Multiplexer kontaktiert das Messtupel und baut dementsprechend eine elektrische Verbindung zu den Transducern der Cantilever auf.
Die Transducer des Messtupels erzeugen elektrische Signale, die schließlich von der Auswerteeinheit 12 empfangen werden und wobei die chemischen und/oder biochemischen Informationen des Analyten in ein Messsignal mit der Auswerteeinheit umgewandelt werden.
Anschließend erfolgt eine Ausgabe des Messsignals zurück an den Computer.
Die Kommunikation mit dem Computer kann verschlüsselt sein. Ebenso kann die Datenbank und die Kommunikation auf dem Sensor verschlüsselt sein. Eine solche Verschlüsselung kann beispielsweise durch ein Steuergerät zur Verschlüsselung bewerkstelligt werden. Eine solche Verschlüsselung erfüllt zweierlei Zwecke. Zum einen soll die genaue Lokalisierung der Cantilever eines Messtupels verschlüsselt sein, um eine gezielte Manipulation der Cantilever zu verhindern. Zum anderen soll auch an der Schnittstelle 40 eine Verschlüsselung vorliegen, so dass keine manipulierten falschpositiven oder falsch-negativen Messsignale an den Computer ausgegeben werden können.
Soweit anwendbar, können alle einzelnen Merkmale, die in den Ausführungsbeispielen dargestellt sind, miteinander kombiniert und/oder ausgetauscht werden, ohne den Bereich der Erfindung zu verlassen.
Bezugszeichenliste

1: Sensor
2: Testcantilever
200: Transducer
220: Transducer
3: Referenzcantilever
300: Transducer
320: Transducer
4: Elektronik
401, 402, 403, 404: Elektroden
8: Signalgeber
9: Probe
90: Analyt
10: Multiplexer
12: Auswerteeinheit
14: Signalverschlüsselungseinheit
40: Schnittstelle
42: Kabel

Claims

Sensor (1) zur Umwandlung chemischer und/oder biochemischer Information mindestens eines Analyten (90, 90') in einer Probe (9) in ein Messsignal, umfassend mindestens drei Cantilever (2, 3), wobei jeder der Cantilever (2, 3) eine Basis und einen verformbaren Teil aufweist und wobei auf jedem der Cantilever (2, 3) ein erster und ein zweiter Transducer (200, 220, 300, 320) angeordnet ist, wobei mindestens zwei der mindestens drei Cantilever (2, 3) mit den zugehörigen Transducern (200, 220, 300, 320) ein Messtupel bilden und wobei der Sensor (1) mindestens zwei Messtupel aufweist, einen Multiplexer (10), der dazu eingerichtet ist, ein Steuersignal eines Steuersignalgebers (8) zu empfangen, um die Transducer (200, 220, 300, 320) der Cantilever (2, 3) des dem Steuersignal entsprechenden Messtupels zu kontaktieren, eine Auswerteeinheit (12), die auf Grundlage der detektierten elektrischen Signale des kontaktierten Messtupels die chemische und/oder biochemische Information eines des mindestens einen Analyten (90, 90') in ein Messsignal umwandelt und ausgibt, und einen Steuersignalgeber (8), der eine Datenbank mit den Messtupeln aufweist und dazu eingerichtet ist, ein Steuersignal an den Multiplexer (10) zu senden.
Sensor (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Transducer (200, 220, 300, 320) der Cantilever (2, 3) eines Messtupels dazu ausgebildet und eingerichtet sind, ein dem Vorkommen und/oder der Konzentration und/oder der Menge eines des mindestens einen Analyten (90, 90') in der Probe (9) entsprechendes elektrisches Signal auszugeben.
Sensor (1) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens auf dem verformbaren Teil mindestens eines der Cantilever (2) eine Rezeptorschicht zur selektiven Aufnahme eines des mindestens einen Analyten (90, 90') aufgebracht ist, wodurch ein Testcantilever (2) gebildet wird, und/oder mindestens auf dem verformbaren Teil mindestens eines der Cantilever (3) eine Referenzschicht zur selektiven Nichtaufnahme des Analyten (90, 90') aufgebracht ist, wodurch ein Referenzcantilever (3) gebildet wird.
Sensor (1) nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Testcantilever (2) und mindestens ein Referenzcantilever (3) mit den zugehörigen Transducern (200, 220, 300, 320) ein für einen des mindestens einen Analyten (90, 90') spezifisches Messtupel bilden.
Sensor (1) nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass - ein Messtupel mindestens einen Testcantilever (2) und mindestens zwei Referenzcantilever (3) mit den jeweils zugehörigen Transducern (200, 220, 300, 320) umfasst, und/oder - ein Messtupel mindestens zwei Testcantilever (2) und mindestens einen Referenzcantilever (3) mit den jeweils zugehörigen Transducern (200, 220, 300, 320) umfasst, und/oder - ein Messtupel mindestens zwei Testcantilever (2) und mindestens zwei Referenzcantilever (3) mit den jeweils zugehörigen Transducern (200, 220, 300, 320) umfasst.
Sensor (1) nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein erstes Messtupel sensitiv auf einen ersten Analyten (90) ist und ein zweites Messtupel sensitiv auf einen zweiten, sich vom ersten Analyten (90) unterscheidenden, Analyten (90') ist, wobei bevorzugt eine Vielzahl an Messtupeln vorgesehen ist, wobei jeweils mindestens ein Messtupel für einen spezifischen Analyten (90, 90') sensitiv ist.
Sensor (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Cantilever (2, 3) unterschiedlicher Messtupel unterschiedliche Geometrien und/oder unterschiedliche Materialien aufweisen.
Sensor (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Datenbank und/oder das Steuersignal verschlüsselt ist.
Verfahren zur Umwandlung chemischer und/oder biochemischer Information eines Analyten (90, 90') in einer Probe (9) in ein Messsignal mit einem Sensor (1) nach einem der vorherigen Ansprüche, umfassend die folgenden Schritte: - Auswählen mindestens eines für den Analyten (90, 90') spezifischen Messtupels mit dem Steuersignalgeber (8), - Kontaktieren der Cantilever (2, 3) des mindestens einen ausgewählten Messtupels mit dem Multiplexer (10), - Detektieren der elektrischen Signale der Transducer (200, 220, 300, 320) der kontaktierten Messtupel mit der Auswerteeinheit (12), - Umwandeln der chemischen und/oder biochemischen Informationen des Analyten (90, 90') mit den kontaktierten Messtupeln in ein Messsignal mit der Auswerteeinheit (12), und - Ausgeben des Messsignals mit der Auswerteeinheit (12).
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren für mindestens zwei unterschiedliche Analyten (90, 90') mit mindestens zwei für die unterschiedlichen Analyten (90, 90') spezifischen Messtupeln durchgeführt wird, wobei die Kontaktierung der unterschiedlichen Messtupel bevorzugt sequentiell oder zeitgleich durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Messsignale für einen Analyten (90, 90') auf Grundlage von mehreren Messtupeln integral ausgegeben werden, oder dass die einzelnen Messsignale der einzelnen Messtupel ausgegeben werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei die Ausgabe des Messsignals eine statistische Analyse umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines Sensors (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 umfassend die folgenden Schritte - Herstellung der Cantilever (2, 3), - Herstellung der Transducer (200, 220, 300, 320) auf den Cantilevern (2, 3), - Charakterisierung der Cantilever (2, 3) und der zugehörigen Transducer (200, 220, 300, 320), - Zuordnen der Cantilever (2, 3) mit den Transducern (200, 220, 300, 320) auf Grundlage der Charakterisierung zu einem Messtupel, - Belegen der Cantilever (2, 3) eines Messtupels mit Referenz- oder Testschichten für einen bestimmten Analyten (90, 90').
Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass - die Cantilever (2, 3) des Sensors (1) einteilig aus einem Substrat hergestellt werden, oder - der Sensor (1) aus Cantilevern (2, 3) aus gleichen Substraten zusammengesetzt wird, oder - der Sensor (1) aus Cantilevern (2, 3) aus verschiedenen Substraten zusammengesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Charakterisierung das Bestimmen der Eigenfrequenzen der Cantilever (2, 3) umfasst und/oder das Bestimmen der Widerstände der Transducer (200, 220, 300, 320) und/oder das Bestimmen der Geometrie der Cantilever (2, 3) umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, umfassend den Schritt: - Abspeichern der Messtupel und der zugehörigen Analyten (90, 90') in einer Datenbank auf die der Steuersignalgeber (8) Zugriff hat, bevorzugt auf dem Steuersignalgeber (8), wobei das Abspeichern bevorzugt verschlüsselt erfolgt.