DE102024112003A1

DE102024112003A1 - Ophthalmic implantation system with an ophthalmic implant and a tissue adhesive, as well as an ophthalmic implant

Info

Publication number: DE102024112003A1
Application number: DE102024112003.7A
Authority: DE
Inventors: André Wolfstein; Thorben Badur
Original assignee: Carl Zeiss Meditec AG
Current assignee: Carl Zeiss Meditec AG
Priority date: 2024-04-29
Filing date: 2024-04-29
Publication date: 2025-10-30
Also published as: WO2025228903A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein ophthalmologisches Implantationssystem (10), mit einem ophthalmologischen Implantat (12) zur Implantation in ein Auge eines menschlichen oder tierischen Patienten und mit einem Gewebekleber (18), mittels welchem das ophthalmologische Implantat (12) nach seiner Implantation mit Augengewebe des Patienten zu verbinden ist, wobei der Gewebekleber (18) Aldehyd- und/oder Ketogruppen umfasst, welche mit Aminogruppen unter Kondensation Imine bilden können, und dass das ophthalmologische Implantat (12) einen Grundkörper (14) aufweist, welcher aus mindestens einer Monomergruppe A) besteht, welche zumindest eine Aminogruppe aufweist. Die Erfindung betrifft weiterhin ein ophthalmologisches Implantat (12) für ein solches ophthalmologisches Implantationssystem (10).The invention relates to an ophthalmic implantation system (10) comprising an ophthalmic implant (12) for implantation into the eye of a human or animal patient and a tissue adhesive (18) by means of which the ophthalmic implant (12) is to be connected to the patient's ocular tissue after its implantation, wherein the tissue adhesive (18) comprises aldehyde and/or keto groups which can form imines upon condensation with amino groups, and wherein the ophthalmic implant (12) has a base body (14) consisting of at least one monomer group A) which has at least one amino group. The invention further relates to an ophthalmic implant (12) for such an ophthalmic implantation system (10).

Description

Die Erfindung betrifft ein ophthalmologisches Implantationssystem mit einem ophthalmologischen Implantat zur Implantation in ein Auge eines menschlichen oder tierischen Patienten und mit einem Gewebekleber, mittels welchem das ophthalmologische Implantat nach seiner Implantation mit Augengewebe des Patienten zu verbinden ist. Die Erfindung betrifft weiterhin ein ophthalmologisches Implantat für ein solches ophthalmologisches Implantationssystem.The invention relates to an ophthalmic implantation system comprising an ophthalmic implant for implantation into the eye of a human or animal patient and a tissue adhesive by means of which the ophthalmic implant is to be bonded to the patient's eye tissue after its implantation. The invention further relates to an ophthalmic implant for such an ophthalmic implantation system.

Stand der TechnikState of the art

Es sind verschiedene Gewebekleber bekannt, die zur Fixierung von medizinischen Implantaten verwendet werden können und eine Bindung beispielsweise zwischen einer Intraokularlinse (IOL) oder einem Kapselspannring (CTR) und dem angrenzenden Gewebe, also insbesondere dem Kapselsack schaffen können. Ein derart „eingeklebtes“ Implantat kann sich dann nicht mehr verdrehen oder dezentrieren, was seine Stabilität nach der Implantation erheblich verbessert. Eine stoffschlüssige Verbindung beispielsweise zwischen einem ophthalmologischen Implantat und dem angrenzenden Gewebe (z. B. dem Kapselsack) kann zudem auch eine Barriere für wandernde Zellen bilden, um die Entwicklung einer posterioren Kapselopazifikation (posterior capsule opacification, PCO, Cataracta secundaria) zu verhindern. Bei PCO handelt es sich um eine postoperative Trübung der Linsenkapsel nach der chirurgischen Extraktion einer natürlichen Linse. Die verbleibenden Linsenepithelzellen (E-Zellen) in der äquatorialen Region des Kapselsacks sind mitotisch aktiv und können zu Fibroblasten transformieren. Diese lösen dann eine Art Wundheilung aus, wobei kollagenhaltiges Bindegewebe gebildet wird. Da manche Fibroplasten-Subtypen nicht nur an die Innenseite des Kapselsacks migrieren, sondern sich auch zusammenziehen können, kommt es zur Faltenbildung im Kapselsack. Die Trübung der Kapsel ist somit die Folge eines Wundheilungsprozesses und einer damit verbundenen Narbenbildung. Da die dadurch verursachte Linsentrübung andere Ursachen als die ursprüngliche Katarakt-Erkrankung besitzt, spricht man von einem „Nachstar“ oder einer „sekundären Katarakt“. Ein klinisch signifikanter Nachstar kann bei den Betroffenen zu einer Minderung der Sehschärfe, der Farbwahrnehmung und des Kontrastsehens sowie zu einer erhöhten Blendung führen.Several tissue adhesives are known that can be used to fix medical implants and create a bond, for example, between an intraocular lens (IOL) or a capsular tension ring (CTR) and the adjacent tissue, particularly the capsular bag. An implant "glued" in this way can no longer rotate or decenter, which significantly improves its stability after implantation. A cohesive bond, for example, between an ophthalmic implant and the adjacent tissue (e.g., the capsular bag), can also form a barrier to migrating cells, preventing the development of posterior capsule opacification (PCO, secondary cataract). PCO is a postoperative clouding of the lens capsule following the surgical extraction of a natural lens. The remaining lens epithelial cells (E cells) in the equatorial region of the capsular bag are mitotically active and can transform into fibroblasts. These cells then trigger a type of wound healing process, during which collagen-containing connective tissue is formed. Since some fibroblast subtypes not only migrate to the inner surface of the capsular bag but can also contract, wrinkling occurs within the capsular bag. The clouding of the capsule is thus a consequence of a wound healing process and the associated scarring. Because the resulting lens opacity has different causes than the original cataract, it is referred to as a "secondary cataract" or "posterior capsule opacification." Clinically significant secondary cataracts can lead to a reduction in visual acuity, color perception, and contrast sensitivity, as well as increased glare sensitivity.

Analog kann beispielsweise ein CTR in den äquatorialen Bereich des Kapselsacks geklebt werden, um die Linsenepithelzellen (LEC) einzubetten und ihre Umwandlung in Fibroblasten zu verhindern.Similarly, for example, a CTR can be glued into the equatorial region of the capsular bag to embed the lens epithelial cells (LEC) and prevent their transformation into fibroblasts.

Darüber hinaus ist es bei verschiedenen akkommodative IOL-Konzepten (AIOL) vorteilhaft, mindestens einen Teil eines solchen ophthalmologischen Implantats durch einen Gewebekleber an der Innenfläche des Kapselsacks zu befestigen, um die akkommodative Funktionalität zu verbessern oder überhaupt erst zu ermöglichen. Auch hier ist es wichtig, das Entstehen von PCO bzw. Fibrose aus den verbleibenden Zellen des für die IOL-Implantation vorbereiteten Kapselsacks zu verhindern, um die Funktionalität der IOL, insbesondere einer akkommodative IOL, und damit das Sehvermögen des Patienten nicht zu beeinträchtigen.Furthermore, with various accommodative intraocular lens (AIOL) designs, it is advantageous to fix at least part of such an ophthalmic implant to the inner surface of the capsular bag using tissue adhesive in order to improve or even enable accommodative functionality. Here, too, it is important to prevent the development of polycystic ovary syndrome (PCO) or fibrosis from the remaining cells of the capsular bag prepared for IOL implantation, so as not to impair the functionality of the IOL, especially an accommodative IOL, and thus the patient's vision.

Schließlich kann ein Gewebekleber auch für die Erzeugung einer Kapsulorhexis verwendet werden. Hierfür kann ein sogenannter Patch mit einer definierten Größe auf den Kapselsack geklebt und abgerissen werden, um eine definierte Rhexis zu erzeugen.Finally, tissue adhesive can also be used to create capsulorhexis. For this purpose, a so-called patch of a defined size can be glued onto the capsular sac and then torn off to create a defined rhexis.

Bei all diesen Ansätzen ist eine starke und zuverlässige Verbindung zwischen dem ophthalmologischen Implantat und dem Gewebe entscheidend.In all these approaches, a strong and reliable connection between the ophthalmic implant and the tissue is crucial.

Darstellung der ErfindungDescription of the invention

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein ophthalmologisches Implantationssystem zu schaffen, das eine starke und zuverlässige Verbindung zwischen einem ophthalmologischen Implantat und dem umgebenden Gewebe nach der Implantation sicherstellt. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein geeignetes ophthalmologisches Implantat für ein derartiges ophthalmologisches Implantationssystem zu schaffen.The object of the present invention is to provide an ophthalmic implantation system that ensures a strong and reliable connection between an ophthalmic implant and the surrounding tissue after implantation. A further object of the invention is to provide a suitable ophthalmic implant for such an ophthalmic implantation system.

Die Aufgaben werden erfindungsgemäß durch ein ophthalmologisches Implantationssystem gemäß Patentanspruch 1 zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren, bei welchem einem menschlichen oder tierischen Patienten ein ophthalmologisches Implantat implantiert wird, sowie durch ein ophthalmologisches Implantat gemäß Patentanspruch 5 für ein solches Implantationssystem gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen mit zweckmäßigen Ausbildungen der Erfindung sind in den jeweiligen Unteransprüchen angegeben, wobei vorteilhafte Ausgestaltungen jedes Erfindungsaspekts als vorteilhafte Ausgestaltungen der jeweils anderen Erfindungsaspekte anzusehen sind.The problems are solved according to the invention by an ophthalmic implantation system according to claim 1 for use in a treatment method in which an ophthalmic implant is implanted into a human or animal patient, and by an ophthalmic implant according to claim 5 for such an implantation system. Advantageous embodiments with expedient configurations of the invention are specified in the respective dependent claims, wherein Advantageous embodiments of each aspect of the invention are to be regarded as advantageous embodiments of the other aspects of the invention.

Ein erster Aspekt der Erfindung betrifft ein ophthalmologisches Implantationssystem mit einem ophthalmologischen Implantat zur Implantation in ein Auge eines menschlichen oder tierischen Patienten und mit einem Gewebekleber, mittels welchem das ophthalmologische Implantat nach seiner Implantation mit Augengewebe des Patienten zu verbinden ist. Eine starke und zuverlässige Verbindung zwischen dem ophthalmologischen Implantat und dem umgebenden Gewebe nach der Implantation ist erfindungsgemäß dadurch sichergestellt, dass der Gewebekleber Aldehyd- und/oder Ketogruppen umfasst, welche mit Aminogruppen unter Kondensation Imine bilden können, und dass das ophthalmologische Implantat einen Grundkörper aufweist, welcher aus mindestens einer Monomergruppe A) besteht, welche zumindest eine Aminogruppe aufweist. Mit anderen Worten ist es erfindungsgemäß vorgesehen, dass der Gewebekleber und das ophthalmologische Implantat des Implantationssystems derart aufeinander abgestimmt sind, dass sie unter Bildung Schiffscher Basen kovalent miteinander reagieren können, um eine stabile, stoffschlüssige Verbindung auszubilden. Hierzu weist der Gewebekleber Aldehyd- und/oder Ketogruppen auf, während das ophthalmologische Implantat einen Grundkörper aufweist, der teilweise oder vollständig aus Monomeren der Monomergruppe A) besteht, welche jeweils eine oder mehrere Aminogruppen aufweisen. Die allgemeine Kondensationsreaktion ist exemplarisch anhand einer Amino- und einer Ketoverbindung in Formel (I) gezeigt: A first aspect of the invention relates to an ophthalmic implantation system comprising an ophthalmic implant for implantation into the eye of a human or animal patient and a tissue adhesive by means of which the ophthalmic implant is to be bonded to the patient's ocular tissue after implantation. According to the invention, a strong and reliable bond between the ophthalmic implant and the surrounding tissue after implantation is ensured by the fact that the tissue adhesive comprises aldehyde and/or keto groups which can form imines upon condensation with amino groups, and that the ophthalmic implant has a base body consisting of at least one monomer group (A) which has at least one amino group. In other words, according to the invention, the tissue adhesive and the ophthalmic implant of the implantation system are designed to react covalently with each other to form Schiff bases, thus creating a stable, metallurgical bond. The tissue adhesive contains aldehyde and/or keto groups, while the ophthalmic implant has a base body that consists partially or completely of monomers of monomer group A), each of which has one or more amino groups. The general condensation reaction is shown by way of example using an amino and a keto compound in formula (I):

Der Gewebekleber kann daher einerseits mit den Aminogruppen des Grundkörpers, andererseits aber auch mit Aminogruppen des umgebenden Gewebes, das heißt in erster Linie mit Lysin, unter Ausbildung kovalenter Bindungen reagieren, wodurch eine entsprechend stabile, stoffschlüssige Anbindung des Implantats an das umgebende Gewebe mittels des Gewebeklebers sichergestellt werden kann. Damit können bei gattungsgemäßen Behandlungsverfahren häufig auftretende Probleme wie Dezentrierung, Kippung, Rotation oder Ablösung des Implantats zuverlässig verhindert werden. Durch die Möglichkeit dieser stoffschlüssigen, kovalenten Anbindung des Implantats an das Augengewebe mit Hilfe des Gewebeklebers kann eine Unterwanderung des Implantats mit Linsenepithelzellen und dergleichen zuverlässig verhindert werden. Eventuell bei der Operation im Auge verbliebene Linsenepithelzellen und sonstige Zelltypen können damit keine PCO und Fibrose oder ähnliche Komplikationen mehr verursachen, die die Sicht und Funktionalität eines Implantats, beispielsweise einer Intraokularlinse (IOL), insbesondere einer akkommodierenden IOL, oder eines künstlichen Kapselsacks beeinträchtigen können. Vorzugsweise sind die Aminogruppen dabei nicht nur an der Oberfläche des Grundkörpers vorhanden, sondern im gesamten Grundkörper vorhanden. Dies ist insbesondere dann von Vorteil, wenn der Grundkörper durch ein Trennverfahren aus einem Halbzeug hergestellt wird, beispielsweise durch Drehen oder Zerspanen aus einem sogenannten Blank, da in diesem Fall ohne eine weitere Prozessierung des Grundkörpers immer sichergestellt ist, dass dieser an der Oberfläche Aminogruppen präsentiert, über welche die beschriebene Reaktion mit dem Gewebekleber erfolgen kann. Der Grundkörper weist daher in bevorzugten Ausführungen keine stoffschlüssig angebundene Beschichtung, insbesondere keine Aminogruppen-haltige und nicht zerstörungsfrei entfernbare Beschichtung auf. Das ophthalmologische Implantat kann je nach Ausführung einen optischen Teil und einen haptischen Teil aufweisen, die aus dem gleichen oder aus unterschiedlichen Materialien bestehen können. In diesem Fall kann vorgesehen sein, dass nur der optische Teil oder bevorzugt nur der haptische Teil Monomergruppen vom Typ A) enthalten. Das ophthalmologische Implantat kann zudem generell hydrophob oder hydrophil ausgebildet sein und/oder hydratisiert bzw. hydratisierbar sein. Der Gewebekleber kann aber generell auf die gesamte Oberfläche des ophthalmologischen Implantats oder nur auf einen Teil der Oberfläche aufgebracht werden, insbesondere nur auf einen Teil der Oberfläche, welcher freie Aminogruppen aufweist. Beispielsweise kann eine IOL nur im peripheren Bereich ihres optischen Bereichs oder nur in einem haptischen Bereich mit dem Gewebekleber beaufschlagt und in den Kapselsack des Patenten eingeklebt werden, um einen dichten Rand um den optischen Teil zu bilden und den hinteren Kapselsack von Zellen freizuhalten. Das ophthalmologische Implantat und der Gewebekleber sind vorzugsweise in getrennten Verpackungen verpackt, um eine vorzeitige Reaktion zu vermeiden und die Lagerfähigkeit zu steigern. Die beiden Verpackungen sind ihrerseits bevorzugt in einer gemeinsamen Umverpackung des ophthalmologischen Implantationssystems verpackt, um gemeinsam als eine Art Kit verwendet werden zu können und um Verwechslungen zu vermeiden. Generell sind „ein/eine“ im Rahmen dieser Offenbarung als unbestimmte Artikel zu lesen, also ohne ausdrücklich gegenteilige Angabe immer auch als „mindestens ein/mindestens eine“. Umgekehrt können „ein/eine“ auch als „nur ein/nur eine“ verstanden werden. Der Begriff „umfassen“ ist im Rahmen der vorliegenden Offenbarung generell so auszulegen, dass die entsprechenden Merkmale enthalten sind, das Vorhandensein anderer Merkmale aber nicht ausgeschlossen ist. Umgekehrt kann der Begriff „umfassen“ im Rahmen der vorliegenden Offenbarung aber auch im Sinne von „bestehend aus“ bzw. von „bestehend im Wesentlichen aus“ ausgelegt werden, das heißt, dass neben den im Anschluss an diese Formulierung genannten Merkmalen keine weiteren Merkmale („bestehen aus“) vorhanden sein können oder dass bestimmte weitere Merkmale vorhanden sein können, nämlich solche, die die wesentlichen Merkmale des Erfindungsgegenstands nicht signifikant verändern („bestehend im Wesentliche aus“).The tissue adhesive can therefore react with the amino groups of the implant body, as well as with amino groups of the surrounding tissue, primarily lysine, forming covalent bonds. This ensures a stable, covalent bond between the implant and the surrounding tissue. This reliably prevents problems frequently encountered during treatment procedures, such as decentration, tilting, rotation, or detachment of the implant. The possibility of this covalent bond between the implant and the ocular tissue using the tissue adhesive reliably prevents the infiltration of lens epithelial cells and similar tissues into the implant. Any lens epithelial cells and other cell types that may remain in the eye after surgery can no longer cause polycystic ovary syndrome (PCOS), fibrosis, or similar complications that could impair the vision and functionality of an implant, such as an intraocular lens (IOL), particularly an accommodating IOL, or an artificial capsular bag. Preferably, the amino groups are present not only on the surface of the base body, but throughout the entire base body. This is particularly advantageous when the base body is manufactured from a semi-finished product using a separation process, for example, by turning or machining from a blank, since in this case, without further processing of the base body, it is always ensured that it presents amino groups on its surface, enabling the described reaction with the tissue adhesive. Therefore, in preferred embodiments, the base body does not have a metallurgically bonded coating, in particular no coating containing amino groups and not removable without damage. Depending on the embodiment, the ophthalmic implant can have an optical part and a haptic part, which may be made of the same or different materials. In this case, it can be provided that only the optical part, or preferably only the haptic part, contains monomer groups of type A). The ophthalmic implant can also be generally hydrophobic or hydrophilic and/or hydrated or hydratable. The tissue adhesive can generally be applied to the entire surface of the ophthalmic implant or only to a portion of the surface, particularly only to a portion of the surface containing free amino groups. For example, an IOL can be coated with the tissue adhesive only in the peripheral region of its optical area or only in a haptic area and glued into the capsular bag of the implant to form a tight seal around the optical part and to keep the posterior capsular bag free of cells. The ophthalmic implant and the tissue adhesive are preferably packaged in separate containers to prevent premature reaction and to increase shelf life. The two packages are, in turn, preferably packaged in a common outer container for the ophthalmic implantation system so that they can be used together as a kit and to prevent confusion. In general, "a/an" in this disclosure is to be read as an indefinite article. Unless expressly stated otherwise, "at least one" can always be interpreted as "at least one". Conversely, "one" can also be understood as "only one". Within the context of this disclosure, the term "comprise" is generally to be interpreted as including the relevant features, but not excluding the presence of other features. Conversely, within the context of this disclosure, the term "comprise" can also be interpreted as "consisting of" or "consisting essentially of", meaning that, in addition to the features mentioned following this formulation, no further features ("consisting of") can be present, or that certain further features can be present, namely those that do not significantly alter the essential features of the invention ("consisting essentially of").

In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die Aminogruppen der Monomergruppe A) zumindest teilweise mittels wenigstens einer Amino-Schutzgruppe geschützt sind, wobei die Amino-Schutzgruppe vorzugsweise ausgewählt ist aus 9-Fluorenylmethylcarbamat (FMOC), t-Butylcarbamat (Boc), Benzylcarbamat (Cbz/Z), Acetamid (Ac), Trifluoracetamid, Phthalimid, Benzylamin (Bn), Triphenylmethylamin (Tritylamin, Tr), Benzylidenamin, p-Toluensulfonamid (Tosylamide, Ts) oder einer Mischung hieraus. Mit anderen Worten ist es vorgesehen, dass ein Teil der vorhandenen Aminogruppen oder alle Aminogruppen zunächst mit einer Schutzgruppe geschützt sind. Eine Schutzgruppe ist ein Substituent, der in ein Molekül eingeführt wird, um eine bestimmte funktionelle Gruppe vorübergehend zu schützen und unerwünschte Reaktionen an dieser Gruppe zu verhindern. Die Schutzgruppe kann dann wieder abgespalten werden, sobald ihre Funktion nicht mehr benötigt wird. Indem die Aminogruppen des ophthalmologischen Implantats zumindest teilweise mit einer Schutzgruppe geschützt sind, können etwaige Probleme der Monomergruppe A) hinsichtlich ihrer chemischen Beschaffenheit und möglichen Ladung je nach Wahl des Polymerisationsverfahrens und den Eigenschaften eventueller Comonomere bei der Herstellung des Grundkörpers vermieden werden. Um eine hohe Polymerisationsgeschwindigkeit zu erreichen und die Störung anderer chemischer Herstellungsschritte zu vermeiden, können die Aminogruppen-haltigen Monomere A) damit in geschützter Form eingesetzt und nach der Polymerisation durch teilweises oder vollständiges Entfernen der Schutzgruppe(n) zumindest an der Oberfläche des Grundkörpers wieder aktiviert werden. Alternativ oder zusätzlich können auch die Haltbarkeit und Lagerfähigkeit des ophthalmologischen Implantats vorteilhaft gesteigert werden, indem das teilweise oder vollständige Entfernen der Schutzgruppe(n) erst im Rahmen eines Implantationsverfahrens bzw. kurz davor erfolgt. Auch damit können unerwünschte bzw. vorzeitige Reaktionen der Aminogruppen vermieden werden. Die Wahl der Schutzgruppe hängt in erster Linie von der gewünschten Stabilität und den Bedingungen für ihre Abspaltung ab.In an advantageous embodiment of the invention, the amino groups of monomer group A) are at least partially protected by at least one amino protecting group, wherein the amino protecting group is preferably selected from 9-fluorenylmethylcarbamate (FMOC), t-butylcarbamate (Boc), benzylcarbamate (Cbz/Z), acetamide (Ac), trifluoroacetamide, phthalimide, benzylamine (Bn), triphenylmethylamine (tritylamine, Tr), benzylideneamine, p-toluenesulfonamide (tosylamide, Ts), or a mixture thereof. In other words, it is provided that some or all of the existing amino groups are initially protected by a protecting group. A protecting group is a substituent that is introduced into a molecule to temporarily protect a specific functional group and prevent unwanted reactions at that group. The protecting group can then be cleaved off once its function is no longer required. By at least partially protecting the amino groups of the ophthalmic implant with a protecting group, potential problems of monomer group A) regarding its chemical composition and possible charge, depending on the polymerization method chosen and the properties of any comonomers used in the production of the base body, can be avoided. To achieve a high polymerization rate and prevent interference with other chemical manufacturing steps, the amino group-containing monomers A) can thus be used in a protected form and, after polymerization, reactivated at least on the surface of the base body by partially or completely removing the protecting group(s). Alternatively or additionally, the durability and shelf life of the ophthalmic implant can be advantageously increased by partially or completely removing the protecting group(s) only during or shortly before the implantation procedure. This also prevents undesirable or premature reactions of the amino groups. The choice of protecting group depends primarily on the desired stability and the conditions for its removal.

In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass das ophthalmologische Implantationssystem weiterhin Abspaltmittel zum teilweisen oder vollständigen Abspalten der wenigstens einen Amino-Schutzgruppe umfasst. Hierdurch können alle zum bestimmungsgemäßen Verwenden des ophthalmologischen Implantats benötigten Komponenten im Implantationssystem enthalten bzw. von diesem bereitgestellt werden. Das oder die Abspaltmittel sind dabei vorzugsweise auf die Schutzgruppe(n) abgestimmt. Beispielsweise kann Boc durch 2, 2, 2-Trifluoressigsäure abgespalten werden, CBz kann durch Hydrierung an Pd-C abgespalten werden und FMOC kann durch Piperidin oder andere Basen abgespalten werden. Weitere Abspaltmittel und die jeweils erforderlichen Reaktionsbedingungen sind beispielsweise in T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley-Interscience, New York, 1999, 503-507, 736-739 ) beschrieben.In a further advantageous embodiment of the invention, the ophthalmic implantation system further comprises cleaving agents for the partial or complete cleaving of the at least one amino protecting group. This allows all components required for the intended use of the ophthalmic implant to be contained within or provided by the implantation system. The cleaving agent(s) are preferably tailored to the protecting group(s). For example, Boc can be cleaved by 2,2,2-trifluoroacetic acid, CBz can be cleaved by hydrogenation with Pd-C, and FMOC can be cleaved by piperidine or other bases. Further cleaving agents and the respective required reaction conditions are described, for example, in [reference to be added]. TW Green, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley-Interscience, New York, 1999, 503-507, 736-739 ) described.

Weitere Vorteile ergeben sich, indem der Gewebekleber ein MeTro (methacryliertes rekombinantes Tropoelastin) Präpolymer und/oder ein GelMA (methacrylierte Gelatine)/HA-NB (N-(2-aminoethyl)-4-(4-(hydroxymethyl)-2-methoxy-5-nitrosophenoxy)butanamid)-enthaltendes Polymer umfasst. Hierdurch wird ein hochelastischer, stark haftender und biokompatibler Gewebekleber realisiert, der gut an dem weichem Gewebe des Kapselsacks haftet. Die Herstellung eines geeigneten MeTro-Präpolymers ist allgemein beispielsweise aus Annabi et al. („Engineering a highly elastic human protein-based sealant for surgical applications“, Sci. Transl. Med. 9, eaai7466 (2017 )) bekannt. MeTro-Präpolymere können unter Verwendung von rekombinantem humanem Tropoelastin und Methacrylsäureanhydrid synthetisiert werden. Beispielsweise können MeTro-Prepolymere mit einem Methacryloyl-Substitutionsgrad von 54 % (niedrig), 76 % (mittel) und 82 % (hoch) unter Verwendung von 8, 15 bzw. 20 % (v/v) Methacrylsäureanhydrid synthetisiert werden. Grundsätzlich sind aber auch abweichende Gewichts- bzw. Volumenanteile möglich. Die gebildeten MeTro-Hydrogele können dann durch Photovernetzung mit UV-Licht (6,9 mW/cm²; 360 bis 480 nm) bei verschiedenen Belichtungszeiten von 30 bis 180 s ausgehärtet werden. Als Photoinitiator kann beispielsweise [2-Hydroxy-1-(4-(Hydroxyethoxy)phenyl)-2-methyl-1-propanon (Irgacure 2959); 0,5%, w/v] verwendet werden. Alternativ oder zusätzlich kann der Gewebekleber ein GelMA (methacrylierte Gelatine)/NB (N-(2-aminoethyl)-4-(4-(hydroxymethyl)-2-methoxy-5-nitrosophenoxy)butanamid)-enthaltendes Polymer umfassen bzw. aus einem solchen bestehen. Hierbei handelt es sich um ein photoreaktives Polymer, das die Zusammensetzung der extrazellulären Matrix (ECM) nachahmt. Dieses ebenfalls auf Biomakromolekülen basierende Matrix-Hydrogel kann nach UV-Lichtbestrahlung schnell ausgehärtet werden, um das Implantat mit dem Kapselsack zu verkleben. Dieses Polymer kann zusätzlich mittels bis zu 0,1 % oder mehr eines Polymerisationsinitiators, beispielsweise Lithium-Phenyl-2,4,6-trimethylbenzoylphosphinat (LAP), an ein hydrophiles Polymer gebunden sein, das vorzugsweise aus einer Gruppe ausgewählt ist, die Alginsäure, Carboxymethylcellulose, Chitosan, Dextran, Dextransulfat, Pentosanpolysulfat, Carrageenan, Pektin, Pektinderivate, Cellulose, Cellulosederivate, Glucosaminoglykane, insbesondere Hyaluronsäure, Dermatansulfat, Chondroitinsulfat, Dermatansulfat, Keratansulfat, Heparansulfat, Heparin, Heparansulfat, Hyaluronan, Agarose, Stärke, Methylcellulose, Polymannuronsäure, Polyguluronsäure, Polyglucuronsäure, Amylose, Amylopektin, Callose, Polygalactomannan, Xanthan, Poly(ethylenoxid), Poly(ethylenglykol), Kollagen, Gelatine, Fibrin, Fibrinogen, Fibronektin, Vitronectin, Poly(ethylenoxid), Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Poly(acrylamid), Polyvinylpyrrolidon, Poly(aminosäuren); Poly(amine), Poly(imine), eine Mischung hieraus und/oder Copolymerisate hiervon und/oder pharmakologisch akzeptable Salze hiervon umfasst. Beispielsweise kann das hydrophile Polymer Hyaluronsäure (HA) sein. Ein geeigneter Gewebekleber und seine Herstellung sind beispielsweise aus Hong, Y., Zhou, F., Hua, Y. et al. (A strongly adhesive hemostatic hydrogel for the repair of arterial and heart bleeds. Nat Commun 10, 2060 (2019)) bekannt (vgl. Seite 7-9, Methods ). Beispielsweise kann der Gewebekleber 1 %-10 %, insbesondere 5 % methacrylisierter Gelatine (GelMA) und 0,5 %-3 %, insbesondere 1,25 % N-(2-Aminoethyl)-4-(4-(hydroxymethyl)-2-methoxy-5-nitrosophenoxy)butanamid (NB) umfassen, wobei das NB mittels LAP an HA gebunden ist (HA-NB). Generell sind Prozentangaben im Rahmen der vorliegenden Offenbarung als Massenprozente aufzufassen, sofern nichts Anderes angegeben ist.Further advantages arise from the fact that the tissue adhesive comprises a MeTro (methacrylated recombinant tropoelastin) prepolymer and/or a GelMA (methacrylated gelatin)/HA-NB (N-(2-aminoethyl)-4-(4-(hydroxymethyl)-2-methoxy-5-nitrosophenoxy)butanamide)-containing polymer. This results in a highly elastic, strong-adherent, and biocompatible tissue adhesive that adheres well to the soft tissue of the capsular bag. The production of a suitable MeTro prepolymer is generally possible, for example, from Annabi et al. (“Engineering a highly elastic human protein-based sealant for surgical applications”, Sci. Transl. Med. 9, eaai7466 (2017 MeTro prepolymers are known to be synthesized using recombinant human tropoelastin and methacrylic anhydride. For example, MeTro prepolymers with a methacryloyl substitution degree of 54% (low), 76% (medium), and 82% (high) can be synthesized using 8%, 15%, and 20% (v/v) methacrylic anhydride, respectively. However, other weight and volume fractions are also possible. The resulting MeTro hydrogels can then be cured by photocrosslinking with UV light (6.9 mW/ ^cm² ; 360 to 480 nm) for various exposure times of 30 to 180 s. For example, [2-Hydroxy-1-(4-(Hydroxyethoxy)phenyl)-2-methyl-1-propanone (Irgacure 2959)] can be used as a photoinitiator. 0.5% w/v] can be used. Alternatively or additionally, the tissue adhesive can comprise a polymer containing GelMA (methacrylated gelatin)/NB (N-(2-aminoethyl)-4-(4-(hydroxymethyl)-2-methoxy-5-nitrosophenoxy)butanamide) or consist of a such exist. This involves a photoreactive polymer that mimics the composition of the extracellular matrix (ECM). This matrix hydrogel, also based on biomacromolecules, can be rapidly cured after UV light irradiation to bond the implant to the capsular bag. This polymer can additionally be bonded to a hydrophilic polymer, preferably selected from the group consisting of alginic acid, carboxymethylcellulose, chitosan, dextran, dextran sulfate, pentosan polysulfate, carrageenan, pectin, pectin derivatives, cellulose, cellulose derivatives, glucosaminoglycans, in particular hyaluronic acid, dermatan sulfate, chondroitin sulfate, dermatan sulfate, keratan sulfate, heparan sulfate, heparin, hyaluronan, agarose, starch, methylcellulose, polymannuronic acid, polyguluronic acid, polyglucuronic acid, amylose, amylopectin, callose, polygalactomannan, xanthan gum, poly(ethylene oxide), poly(ethylene glycol), collagen, gelatin, Fibrin, fibrinogen, fibronectin, vitronectin, poly(ethylene oxide), poly(acrylic acid), poly(methacrylic acid), poly(acrylamide), polyvinylpyrrolidone, poly(amino acids); poly(amines), poly(imines), a mixture thereof and/or copolymers thereof and/or pharmacologically acceptable salts thereof. For example, the hydrophilic polymer may be hyaluronic acid (HA). A suitable tissue adhesive and its preparation are, for example, derived from Hong, Y., Zhou, F., Hua, Y. et al. (A strongly adhesive hemostatic hydrogel for the repair of arterial and cardiac bleeds. Nat Commun 10, 2060 (2019)) (see pages 7-9, Methods For example, the tissue adhesive may comprise 1%–10%, in particular 5%, methacrylated gelatin (GelMA) and 0.5%–3%, in particular 1.25%, N-(2-aminoethyl)-4-(4-(hydroxymethyl)-2-methoxy-5-nitrosophenoxy)butanamide (NB), wherein the NB is bonded to HA via LAP (HA-NB). Generally, percentages given in this disclosure are to be understood as mass percentages unless otherwise stated.

Ein zweiter Aspekt der Erfindung betrifft ein ophthalmologisches Implantat für ein ophthalmologisches Implantationssystem des ersten Erfindungsaspekts. Das ophthalmologische Implantat weist dabei einen Grundkörper auf, welcher aus mindestens einer Monomergruppe A) besteht, welche zumindest eine Aminogruppe aufweist. Mit anderen Worten ist es erfindungsgemäß vorgesehen, dass das ophthalmologische Implantat des Implantationssystems derart auf den Gewebekleber des ophthalmologischen Implantationssystems abgestimmt ist, dass es unter Bildung Schiffscher Basen kovalent mit dem Gewebekleber reagieren kann, um eine stabile, stoffschlüssige Verbindung auszubilden. Hierzu weist das ophthalmologische Implantat einen Grundkörper auf, der teilweise oder vollständig aus Monomeren der Monomergruppe A) besteht, welche jeweils eine oder mehrere Aminogruppen aufweisen. Hierdurch ermöglicht das erfindungsgemäße Implantat im Zusammenwirken mit dem Gewebekleber des ophthalmologischen Implantationssystems eine starke und zuverlässige Verbindung mit dem umgebenden Gewebe nach der Implantation. Weitere Merkmale und deren Vorteile sind den Beschreibungen des ersten Erfindungsaspekts zu entnehmen, wobei vorteilhafte Ausgestaltungen des ersten Erfindungsaspekts als vorteilhafte Ausgestaltungen des zweiten Erfindungsaspekts und umgekehrt anzusehen sind.A second aspect of the invention relates to an ophthalmic implant for an ophthalmic implantation system of the first aspect of the invention. The ophthalmic implant has a base body consisting of at least one monomer group A) which has at least one amino group. In other words, according to the invention, the ophthalmic implant of the implantation system is designed to interact with the tissue adhesive of the ophthalmic implantation system in such a way that it can react covalently with the tissue adhesive to form Schiff bases and create a stable, metallo-bonded connection. For this purpose, the ophthalmic implant has a base body that consists partially or completely of monomers of monomer group A), each of which has one or more amino groups. Thus, in conjunction with the tissue adhesive of the ophthalmic implantation system, the implant according to the invention enables a strong and reliable bond with the surrounding tissue after implantation. Further features and their advantages can be found in the descriptions of the first aspect of the invention, whereby advantageous embodiments of the first aspect of the invention are to be regarded as advantageous embodiments of the second aspect of the invention and vice versa.

In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass der Grundkörper zumindest überwiegend oder vollständig aus aliphatischen und/oder aromatischen Poly-(Meth)acrylat-(Co)monomeren besteht. Unter dem Ausdruck (Meth)acrylat sind im Rahmen der vorliegenden Offenbarung generell Acrylate, Methacrylate und beliebige Mischungen hieraus zu verstehen. Hierdurch können die Materialeigenschaften des Grundkörpers bzw. Implantats, beispielsweise die Wasseraufnahmefähigkeit, der Brechungsindex, die Solvatationstendenz, die Verformbarkeit etc., optimal an den jeweiligen Einsatzzweck angepasst werden.In an advantageous embodiment of the invention, the base body consists at least predominantly or entirely of aliphatic and/or aromatic poly(meth)acrylate (co)monomers. For the purposes of this disclosure, the term (meth)acrylate generally refers to acrylates, methacrylates, and any mixtures thereof. This allows the material properties of the base body or implant, such as water absorption capacity, refractive index, solvation tendency, deformability, etc., to be optimally adapted to the respective application.

Weitere Vorteile ergeben sich dadurch, dass die Monomergruppe A) ein hochverzweigtes Polymer mit mindestens zwei Aminogruppen ist bzw. nach der Polymerisation bildet. Bei hochverzweigten Polymeren handelt es sich polymere Strukturen, die sich durch eine verzweigte Struktur und eine hohe Funktionalität, d. h. im vorliegenden Fall einer hohen Dichte an funktionellen Amino-Gruppen auszeichnen. Vorzugsweise ist bzw. bildet die Monomergruppe A) ein Dendrimer, ein Sternpolymer, ein Kammpolymer, ein strukturell und molekular uneinheitliches hochverzweigte Polymer oder ein sogenanntes „Starburst“ oder „Hyperbranched Polymer“. Bezüglich einer Definition von hochverzweigten Polymeren wird auf PJ. Flori, J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 2718 , und H. Frey et al., Chem. Eur. J., 2000, 6, Nr. 14, 2499 verwiesen. Im der vorliegenden Ausführungsform weist die hochpolymere Monomergruppe A) daher eine Polyamin-Funktionalität auf, wodurch entsprechend viele Angriffsstellen für den Gewebekleber vorhanden sind und eine entsprechend feste, multikovalente Verbindung zwischen Gewebekleber und Implantat ermöglicht ist.Further advantages arise from the fact that monomer group A) is, or forms after polymerization, a highly branched polymer with at least two amino groups. Highly branched polymers are polymeric structures characterized by a branched structure and high functionality, i.e., in this case, a high density of functional amino groups. Preferably, monomer group A) is, or forms, a dendrimer, a star polymer, a comb polymer, a structurally and molecularly heterogeneous highly branched polymer, or a so-called "starburst" or "hyperbranched polymer." For a definition of highly branched polymers, see [reference to be inserted here]. PJ. Flori, J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 2718 , and H. Frey et al., Chem. Eur. J., 2000, 6, No. 14, 2499 referred to. In the present embodiment, the high-polymer monomer group A) therefore has a polyamine functionality, which provides a correspondingly large number of points of attack for the tissue adhesive and enables a correspondingly strong, multicovalent bond between the tissue adhesive and the implant.

Alternativ oder zusätzlich ist es vorgesehen, dass die Monomergruppe A) ausgewählt ist aus Aminoalkyl(meth)acrylat, (Aminoalkoxy)alkyl(meth)acrylat, N-(Aminoalkyl)-N-benzyl(meth)acrylamid, N,N-Bis-(aminoalkyl)(meth)acrylamid, N-(Aminoalkyl)(meth)acrylamidhydrochlorid, Aminoalkyl(meth)acrylathydrochlorid, Aminobenzyl(meth)acrylat und Mischungen daraus, wobei Alkylgruppen jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl. Besonders bevorzugt sind dabei im Rahmen der vorliegenden Offenbarung generell Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl und tert-Butyl. Weiterhin sind generell und soweit dies strukturell möglich ist auch Salze, insbesondere Hydrochloride, sowie Enantiomere und Stellungsisomere aller genannten Verbindungen als mitumfasst anzusehen. Die Monomergruppe A) kann bevorzugt 2-Aminoethyl(meth)acrylat, 2-(Aminomethoxy)ethyl(meth)acrylat, 2-(Aminoethoxy)ethyl(meth)acrylat, 2-(Aminoethoxy)methyl(meth)acrylat, N-(2-Aminoethyl)-N-benzyl(meth)acrylamid, N-(2-Aminomethyl)-N-benzylmethacrylamid, N,N-Bis-(2-aminoethyl)methacrylamid, N-(3-Aminopropyl)methacrylamidhydrochlorid, 2-Aminoethylmethacrylathydrochlorid, o-Aminobenzylmethacrylat, m-Aminobenzylmethacrylat, p-Aminobenzylmethacrylat oder eine beliebige Mischung hieraus sein.Alternatively or additionally, it is provided that the monomer group A) is selected from aminoalkyl(meth)acrylate, (aminoalkoxy)alkyl(meth)acrylate, N-(aminoalkyl)-N-benzyl(meth)acrylamide, N,N-bis-(aminoalkyl)(meth)acrylamide, N-(aminoalkyl)(meth)acrylamide hydrochloride, aminoalkyl(meth)acrylate hydrochloride, aminobenzyl(meth)acrylate and mixtures thereof, wherein alkyl groups are selected independently of one another. The selected compounds are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, and octyl. Particularly preferred within the scope of this disclosure are, in general, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and tert-butyl. Furthermore, salts, especially hydrochlorides, as well as enantiomers and positional isomers of all the aforementioned compounds are also generally included, insofar as this is structurally possible. The monomer group A) may preferably be 2-aminoethyl(meth)acrylate, 2-(aminomethoxy)ethyl(meth)acrylate, 2-(aminoethoxy)ethyl(meth)acrylate, 2-(aminoethoxy)methyl(meth)acrylate, N-(2-aminoethyl)-N-benzyl(meth)acrylamide, N-(2-aminomethyl)-N-benzylmethacrylamide, N,N-bis-(2-aminoethyl)methacrylamide, N-(3-aminopropyl)methacrylamide hydrochloride, 2-aminoethylmethacrylate hydrochloride, o-aminobenzylmethacrylate, m-aminobenzylmethacrylate, p-aminobenzylmethacrylate or any mixture thereof.

In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass das ophthalmologisches Implantat mindestens eine weitere Monomergruppe B) ohne Aminogruppen umfasst, welche vorzugsweise ausgewählt ist aus Hydroxyalkyl(meth)acrylat, Alkoxyalkyl(meth)acrylat, N-Benzyl-N-Isopropylacrylamid, N-Benzyl-N-hydroxyalkyl(meth)acrylamid, N-(Hydroxyalkyl)(meth)acrylamid, (Alkylamino)alkyl(meth)acrylat und Mischungen daraus, wobei Alkylgruppen jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl. Besonders bevorzugt sind dabei im Rahmen der vorliegenden Offenbarung auch bezüglich der Monomergruppe B) (bzw. der Copolymergruppe B)) generell Methyl, Ethyl und/oder Propyl. Die Monomergruppe B) kann also insbesondere 2-Hydroxyethyl(meth)acrylat, 2-(Hydroxymethoxy)ethyl(meth)acrylat, 2-(Hydroxyethoxy)ethyl(meth)acrylat, 2-(Hydroxyethoxy)methyl(meth)acrylat, N-(2-Hydroxyethyl)-N-benzyl(meth)acrylamid, N-(2-Hydroxymethyl)-N-benzylmethacrylamid, N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamid, 2-(tert-Butylamino)ethylmethacrylat oder eine beliebige Mischung hieraus sein. Die Verbindungen der Monomergruppe B) enthalten vorzugsweise mindestens eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe und/oder eine Hydroxygruppe als funktionelle Gruppe(n).In a further advantageous embodiment of the invention, the ophthalmic implant comprises at least one further monomer group B) without amino groups, which is preferably selected from hydroxyalkyl(meth)acrylate, alkoxyalkyl(meth)acrylate, N-benzyl-N-isopropylacrylamide, N-benzyl-N-hydroxyalkyl(meth)acrylamide, N-(hydroxyalkyl)(meth)acrylamide, (alkylamino)alkyl(meth)acrylate, and mixtures thereof, wherein the alkyl groups are each independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, and octyl. Particularly preferred within the scope of the present disclosure are also, in general, methyl, ethyl, and/or propyl with respect to monomer group B) (or copolymer group B)). The monomer group B) can therefore be, in particular, 2-hydroxyethyl(meth)acrylate, 2-(hydroxymethoxy)ethyl(meth)acrylate, 2-(hydroxyethoxy)ethyl(meth)acrylate, 2-(hydroxyethoxy)methyl(meth)acrylate, N-(2-hydroxyethyl)-N-benzyl(meth)acrylamide, N-(2-hydroxymethyl)-N-benzylmethacrylamide, N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide, 2-(tert-butylamino)ethylmethacrylate, or any mixture thereof. The compounds of monomer group B) preferably contain at least one secondary or tertiary amino group and/or one hydroxy group as functional group(s).

In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass der Anteil der Monomergruppe A) am Gesamtgewicht des Grundkörpers zwischen 0,5 Gew.% und 50 Gew.-% beträgt, insbesondere zwischen 2 Gew.-% und 10 Gew.-%. Mit anderen Worten ist es vorgesehen, dass der Grundkörper nicht nur aus der Monomergruppe A), sondern aus mindestens einer weiteren (Co)Monomergruppe (z. B. Monomergruppe B)) besteht, wobei die Monomergruppe A) höchstens 50 Gew.-% vom Gesamtgewicht des Grundkörpers ausmacht. Besonders bevorzugt sind Anteile zwischen etwa 2 Gew.- und 10 Gew.-%. Dies kann beispielsweise dadurch erreicht werden, dass ein entsprechender Anteil eines Hydroxy-Monomers durch ein korrespondierendes Amino-Monomer ausgetauscht wird.In a further advantageous embodiment of the invention, the proportion of monomer group A) in the total weight of the base body is between 0.5 wt.% and 50 wt.%, particularly between 2 wt.% and 10 wt.%. In other words, the base body consists not only of monomer group A), but of at least one further (co)monomer group (e.g., monomer group B)), wherein monomer group A) constitutes at most 50 wt.% of the total weight of the base body. Proportions between approximately 2 wt.% and 10 wt.% are particularly preferred. This can be achieved, for example, by replacing a corresponding proportion of a hydroxy monomer with a corresponding amino monomer.

In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist das ophthalmologische Implantat als Intraokularlinse, insbesondere als akkommodierende Intraokularlinse, als Kapselspannring oder als künstlicher Kapselsack ausgebildet. Monofokale Intraokularlinsen (IOL) weisen über ihre gesamte Oberfläche einen regelmäßigen Krümmungsradius auf und haben folglich in allen Punkten die gleiche Brechkraft. Sie gelten als Standardversorgung bei der Kataraktchirurgie, also der Behandlung des grauen Stars, so dass die Vorteile des erfindungsgemäßen Implantats bzw. Implantationssystems bei besonders vielen Patienten realisiert werden können. Das ophthalmologische Implantat kann aber auch als asphärische Intraokularlinse, als multifokale Intraokularlinse, als torische Intraokularlinse, als phake Intraokularlinse oder als akkommodierende Intraokularlinse ausgebildet sein. Akkommodierende Intraokularlinsen (AIOL) können zusätzlich ihre Brechkraft ändern und durch diese Akkommodationsfähigkeit den Funktionsverlust der natürlichen Linse zumindest im Wesentlichen kompensieren. Ohne die Implantation einer IOL in den leeren Kapselsack ist das Risiko eines Nachstars sogar erhöht, da in diesem Fall eine ungehinderte Zellmigration zur hinteren bzw. posterioren Oberfläche des Kapselsackes möglich ist. Im Rahmen der vorliegenden Offenbarung werden die Begriffe IOL und AIOL synonym für ein Linsenimplantat verwendet. Eine erfindungsgemäße IOL kann mit Hilfe des Gewebeklebers vollständig oder nur teilweise im peripheren Bereich in den Kapselsack eingeklebt werden, um einen dichten Rand um den optischen Teil zu bilden und den hinteren Kapselsack von Zellen freizuhalten. Eine Ausgestaltung als Kapselspannring eignet sich zur Stabilisierung des Kapselsacks bei geschwächten oder angegriffenen Zonulafasern. Eine Ausgestaltung als künstlicher Kapselsack ermöglicht bei Bedarf ebenfalls eine Stützung und Stabilisierung einer künstlichen Linse.In a further advantageous embodiment of the invention, the ophthalmic implant is designed as an intraocular lens, in particular as an accommodating intraocular lens, as a capsular tension ring, or as an artificial capsular bag. Monofocal intraocular lenses (IOLs) have a regular radius of curvature across their entire surface and consequently have the same refractive power at all points. They are considered the standard treatment in cataract surgery, i.e., the treatment of cataracts, so that the advantages of the implant or implantation system according to the invention can be realized in a particularly large number of patients. However, the ophthalmic implant can also be designed as an aspheric intraocular lens, a multifocal intraocular lens, a toric intraocular lens, a phakic intraocular lens, or an accommodating intraocular lens. Accommodating intraocular lenses (AIOLs) can additionally change their refractive power and, through this accommodative ability, at least substantially compensate for the loss of function of the natural lens. Without the implantation of an IOL into the empty capsular bag, the risk of posterior capsule opacification (PCO) is actually increased, since unimpeded cell migration to the posterior surface of the capsular bag is possible in this case. Within the scope of this disclosure, the terms IOL and AIOL are used synonymously for a lens implant. An IOL according to the invention can be glued completely or only partially into the capsular bag in the peripheral region using tissue adhesive in order to form a tight seal around the optical element and to keep the posterior capsular bag free of cells. An embodiment as a capsular tension ring is suitable for stabilizing the capsular bag in cases of weakened or damaged zonular fibers. An embodiment as an artificial capsular bag also allows for support and stabilization of an artificial lens, if required.

Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus den Ansprüchen, den Figuren und der Figurenbeschreibung. Die vorstehend in der Beschreibung genannten Merkmale und Merkmalskombinationen, sowie die nachfolgend in der Figurenbeschreibung genannten und/oder in den Figuren alleine gezeigten Merkmale und Merkmalskombinationen sind nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen verwendbar, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen. Es sind somit auch Ausführungen von der Erfindung als umfasst und offenbart anzusehen, die in den Figuren nicht explizit gezeigt und erläutert sind, jedoch durch separierte Merkmalskombinationen aus den erläuterten Ausführungen hervorgehen und erzeugbar sind. Es sind auch Ausführungen und Merkmalskombinationen als offenbart anzusehen, die somit nicht alle Merkmale eines ursprünglich formulierten unabhängigen Anspruchs aufweisen. Es sind darüber hinaus Ausführungen und Merkmalskombinationen, insbesondere durch die oben dargelegten Ausführungen, als offenbart anzusehen, die über die in den Rückbezügen der Ansprüche dargelegten Merkmalskombinationen hinausgehen oder von diesen abweichen. Dabei zeigt:

1 eine Prinzipdarstellung eines erfindungsgemäßen ophthalmologischen Implantationssystems;
2 eine Vernetzungsreaktion von GelMA und modifizierter Hyaluronsäure (HA-NB) zur Herstellung eines ersten Netzwerks; und
3 ein durch Quervernetzung des ersten Netzwerks hergestelltes zweites Netzwerk eines Gewebeklebers.

Further features of the invention will become apparent from the claims, the figures, and the description of the figures. The features and combinations of features mentioned above in the description, as well as those subsequently mentioned in the description of the figures and/or shown in the figures alone, can be used not only in the combinations specified but also in other combinations without departing from the scope of the invention. Thus, further implementations are also possible. Embodiments and combinations of features that are not explicitly shown and explained in the figures, but which can be derived and generated from the explained embodiments through separate combinations of features, are to be considered disclosed. Embodiments and combinations of features that do not exhibit all the features of an originally formulated independent claim are also to be considered disclosed. Furthermore, embodiments and combinations of features, particularly those described above, that go beyond or deviate from the combinations of features described in the cross-references of the claims are to be considered disclosed. This shows:

1 a schematic representation of an ophthalmic implantation system according to the invention;
2 a cross-linking reaction of GelMA and modified hyaluronic acid (HA-NB) to produce an initial network; and
3 A second network of a fabric adhesive produced by cross-linking the first network.

Bevorzugte Ausführung der ErfindungPreferred embodiment of the invention

1 zeigt eine Prinzipdarstellung eines erfindungsgemäßen ophthalmologischen Implantationssystems 10. Das ophthalmologische Implantationssystem 10 umfasst ein ophthalmologisches Implantat 12, das vorliegend als Intraokularlinse ausgebildet ist und aus einem Grundkörper 14 besteht, der einen optischen Teil bildet. Das ophthalmologische Implantat 12 ist in einer optionalen Verpackung 16 verpackt. Weiterhin umfasst das ophthalmologische Implantationssystem 10 einen Gewebekleber 18, der in einem optionalen Applikator 20 gelagert ist. Alle genannten Elemente sind ihrerseits in einer gemeinsamen, ebenfalls optionalen Umverpackung 22 verpackt. 1 Figure 1 shows a schematic representation of an ophthalmic implantation system 10 according to the invention. The ophthalmic implantation system 10 comprises an ophthalmic implant 12, which in this case is configured as an intraocular lens and consists of a base body 14 that forms an optical component. The ophthalmic implant 12 is packaged in an optional packaging 16. Furthermore, the ophthalmic implantation system 10 comprises a tissue adhesive 18, which is stored in an optional applicator 20. All of the aforementioned elements are in turn packaged in a common, also optional, outer packaging 22.

Gemäß einem Ausführungsbeispiel eines erfindungsgemäßen ophthalmologischen Implantats 12 wird eine Mischung aus einer Monomergruppe A) und einer Monomergruppe B) hergestellt und in an sich bekannter Weise zu einem Linsenrohling polymerisiert. Die Monomergruppe A) wird dabei aus den folgenden Verbindungen mit mindestens einer primären Aminogruppe ausgewählt oder ist eine Mischung aus den genannten Verbindungen, die zur Bildung von Schiffschen Basen geeignet sind: According to an embodiment of an ophthalmic implant 12 according to the invention, a mixture of a monomer group A) and a monomer group B) is produced and polymerized to form a lens blank in a manner known per se. The monomer group A) is selected from the following compounds with at least one primary amino group or is a mixture of the aforementioned compounds, which are suitable for the formation of Schiff bases:

Obwohl im Wesentlichen nur Methacrylate gezeigt sind, können im Rahmen der vorliegenden Offenbarung generell Methacrylate, Acrylate oder Mischungen hieraus vorgesehen sein. Daher werden diese Verbindungen bzw. die Mischungen auch unter dem Begriff „(Meth)Acrylate“ subsumiert. Entsprechendes gilt für alle offenbarten Acrylamide bzw. Methacrylamide, die auch unter dem Begriff „(Meth)Acrylamide“ subsumiert werden.Although essentially only methacrylates are shown, the present disclosure may generally include methacrylates, acrylates, or mixtures thereof. Therefore, these compounds and mixtures are also subsumed under the term "(meth)acrylates." The same applies to all disclosed acrylamides and methacrylamides, which are also subsumed under the term "(meth)acrylamides."

Die Länge der Alkylgruppen in den genannten Verbindungen können auch von n=2 (Ethyl) abweichen, um die Eigenschaften fein abzustimmen. Beispielsweise könnte auch ein Teil N-Benzyl-N-aminomethyl(meth)acrylamid (n=1), N-Benzyl-N-aminopropyl(meth)acrylamid (n=3), N-Benzyl-N-aminobutyl(meth)acrylamid (n=4) usw. verwendet werden, wobei alle möglichen Stellungsisomere wie iso-Propyl, sec-Butyl und iso-Butyl mitumfasst sind. Gleiches gilt für die anderen genannten Amino-(Meth)acrylate.The length of the alkyl groups in the aforementioned compounds can also deviate from n=2 (ethyl) to fine-tune the properties. For example, a portion of N-benzyl-N-aminomethyl(meth)acrylamide (n=1), N-benzyl-N-aminopropyl(meth)acrylamide (n=3), N-benzyl-N-aminobutyl(meth)acrylamide (n=4), etc., could also be used, encompassing all possible positional isomers such as isopropyl, sec-butyl, and isobutyl. The same applies to the other amino(meth)acrylates mentioned.

Die Monomergruppe B) wird ausgewählt aus den Verbindungen 2-Hydroxyethyl(meth)acrylat (HEA/HEMA), 2-Ethoxyethyl(meth)acrylat (EOEA/EOEMA), N-Benzyl-N-Isopropyl(meth)acrylamid (BIPA), N-Benzyl-N-Hydroxyethyl(meth)acrylamid (BHEA), N-(2-Hydroxypropyl)(meth)acrylamid, 2-(tert-Butylamino)ethylmethacrylat oder einer Mischung hieraus, wobei grundsätzlich auch andere Monomere vorgesehen sein können. Einige der genannten Verbindungen sind exemplarisch angegeben: Monomer group B) is selected from the compounds 2-hydroxyethyl(meth)acrylate (HEA/HEMA), 2-ethoxyethyl(meth)acrylate (EOEA/EOEMA), N-benzyl-N-isopropyl(meth)acrylamide (BIPA), N-benzyl-N-hydroxyethyl(meth)acrylamide (BHEA), N-(2-hydroxypropyl)(meth)acrylamide, 2-(tert-butylamino)ethyl methacrylate, or a mixture thereof, although other monomers may also be used. Some of the compounds mentioned are given as examples:

Man erkennt, dass die bevorzugten Verbindungen eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe und/oder eine Hydroxygruppe als funktionelle Gruppen aufweisen.It can be seen that the preferred compounds have a secondary or tertiary amino group and/or a hydroxy group as functional groups.

Bei hydrophilen Biomaterialien, die bislang aus HEMA und gegebenenfalls einem oder mehreren Comonomeren wie EOEMA bestehen, werden vorzugsweise auch strukturell ähnliche, amintragende Monomere A) wie beispielsweise AEMA und AOEMA verwendet. Dabei können an sich bekannte Mischungen als Ausgangspunkt verwendet werden, bei welchen dann ein Teil der herkömmlichen Monomere gegen ein strukturähnliches Monomer der Gruppe A) ersetzt wird. Beispielsweise kann ein Teil HEMA gegen AEMA und/oder ein Teil EOEMA gegen AOEMA ersetzt werden. Auf diese Weise können die jeweiligen amintragenden Monomere in gewünschten Mengen zugegeben werden, ohne die übrigen Materialeigenschaften, wie z. B. die Wasseraufnahme oder den Brechungsindex, wesentlich zu verändern.In hydrophilic biomaterials, which currently consist of HEMA and optionally one or more comonomers such as EOEMA, structurally similar, amine-containing monomers A) such as AEMA and AOEMA are also preferably used. Known mixtures can be used as a starting point, in which a portion of the conventional monomers is then replaced by a structurally similar monomer from group A). For example, a portion of HEMA can be replaced by AEMA and/or a portion of EOEMA by AOEMA. In this way, the respective amine-containing monomers can be added in desired quantities without significantly altering the other material properties, such as water absorption or refractive index.

Bei hydrophoben Biomaterialien werden häufig aromatische Acrylamidmonomere wie N-Benzyl-N-Isopropylacrylamid (BIPA) oder N-Benzyl-N-Hydroxyethylacrylamid (BHEA) verwendet. Diese Monomere kombinieren einen hohen Brechungsindex mit einer ausgezeichneten mechanischen Stabilität. Um die gleiche Leistung in einem hydrophoben Material beizubehalten, aber die Affinität zu einem Aldehyd- und/oder Ketogruppen umfassenden Gewebeklebstoff zu verbessern, können auch diese Monomere ganz oder teilweise durch ein korrespondierendes, Aminogruppen-tragendes Monomer der Gruppe A) ersetzt werden, beispielsweise durch N-Benzyl-N-aminoethylacrylamid (BAEA).Aromatic acrylamide monomers such as N-benzyl-N-isopropylacrylamide (BIPA) or N-benzyl-N-hydroxyethylacrylamide (BHEA) are frequently used in hydrophobic biomaterials. These monomers combine a high refractive index with excellent mechanical stability. To maintain the same performance in a hydrophobic material but improve the affinity for a tissue adhesive containing aldehyde and/or keto groups, these monomers can also be wholly or partially replaced by a corresponding, amino-group-bearing monomer of group A), for example, N-benzyl-N-aminoethylacrylamide (BAEA).

Aufgrund ihrer chemischen Beschaffenheit und möglichen Ladung können die beschriebenen Amino-Monomere A) je nach Wahl der Polymerisationsart und - bedingungen häufig nicht direkt verwendet werden. Um eine hohe Polymerisationsgeschwindigkeit zu erreichen und die Störung anderer chemischer Herstellungsschritte zu vermeiden, können die Monomere der Gruppe A) daher zunächst geschützt und nach der Polymerisation durch Entschützen zumindest an der Oberfläche des resultierenden Linsenrohlings bzw. Grundkörpers 14 wieder aktiviert werden, um in der vorgesehenen Weise mit dem Gewebekleber 18 reagieren zu können. Geeignete Schutzgruppen sind beispielsweise 9-Fluorenylmethylcarbamat (FMOC), t-Butylcarbamat (Boc), Benzylcarbamat (Cbz/Z), Acetamid (Ac), Trifluoracetamid, Phthalimid, Benzylamin (Bn), Triphenylmethylamin (Tritylamin, Tr), Benzylidenamin, p-Toluensulfonamid (Tosylamide, Ts) oder eine Mischung hieraus. Ein Abspaltmittel zum Entschützen kann gegebenenfalls vom Implantationssystem 10 mitumfasst sein.Due to their chemical properties and potential charge, the described amino monomers A) often cannot be used directly, depending on the polymerization method and conditions chosen. To achieve a high polymerization rate and avoid interfering with other chemical manufacturing steps, the monomers of group A) can therefore be initially protected and, after polymerization, reactivated by deprotection, at least on the surface of the resulting lens blank or base body 14, in order to react with the tissue adhesive 18 as intended. Suitable protecting groups include, for example, 9-fluorenylmethylcarbamate (FMOC) and t-butyl. carbamate (Boc), benzylcarbamate (Cbz/Z), acetamide (Ac), trifluoroacetamide, phthalimide, benzylamine (Bn), triphenylmethylamine (tritylamine, Tr), benzylideneamine, p-toluenesulfonamide (tosylamide, Ts), or a mixture thereof. A release agent for deprotection may optionally be included in the implantation system 10.

Zusätzlich zu den Monomergruppen A) und B) wird zumindest im Fall von IOLs vorzugsweise ein an sich bekannter UV-Absorber oder eine Mischung von UV-Absorbern verwendet. Generell wird vorzugsweise auch ein Vernetzer verwendet, welcher die Ausgangsmonomere A) und B) (und ggf. den UV-Absorber) in ebenfalls an sich bekannter Weise vernetzt, um die Comonomere A) und B) zu einem dreidimensionalen Netzwerk zu verbinden. Als Vernetzer kann beispielsweise Ethylenglykoldimethacrylat (EGDMA) verwendet werden, aber auch andere Vernetzer sind denkbar. Der Anteil an Vernetzer bezogen auf das Gesamtgewicht der zu polymerisierenden Mischung beträgt typischerweise etwa 0,5 bis 2,0 Gew.-%.In addition to monomer groups A) and B), a UV absorber known per se or a mixture of UV absorbers is preferably used, at least in the case of IOLs. Generally, a crosslinker is also preferably used, which crosslinks the starting monomers A) and B) (and optionally the UV absorber) in a manner also known per se, in order to combine the comonomers A) and B) into a three-dimensional network. Ethylene glycol dimethacrylate (EGDMA), for example, can be used as a crosslinker, but other crosslinkers are also conceivable. The proportion of crosslinker based on the total weight of the mixture to be polymerized is typically about 0.5 to 2.0 wt.%.

Bei herkömmlichen Monomermischungen für hydrophile Materialien beträgt der Anteil an HEMA im Copolymer des Linsenmaterials bzw. eines optischen Linsenteils meistens zwischen etwa 70 und etwa 95 Gew.-%. Erfindungsgemäß wird ein Teil des HEMAs in der oben beschriebenen Weise durch ein Amin-tragendes Monomer der Gruppe A) ersetzt, bis sich ein Anteil von etwa 2 bis 10 Gew.-% an Monomer A) bezogen auf das Gesamtgewicht des Linsenmaterials ergibt. Grundsätzlich können aber auch höhere oder niedrigere Anteile an Monomeren der Gruppe A) verwendet werden, wobei ein Gewichtsanteil von etwa 50 % in der Regel ausreichend ist.In conventional monomer mixtures for hydrophilic materials, the proportion of HEMA in the copolymer of the lens material or an optical lens component is usually between approximately 70 and approximately 95 wt.%. According to the invention, a portion of the HEMA is replaced, as described above, by an amine-containing monomer of group A) until a proportion of approximately 2 to 10 wt.% of monomer A) is obtained, based on the total weight of the lens material. In principle, however, higher or lower proportions of monomers of group A) can also be used, with a weight proportion of approximately 50% generally being sufficient.

Die Herstellung des Linsenrohlings kann dann ebenfalls in üblicher Weise erfolgen. Dazu wird die Comonomermischung A) und B), gegebenenfalls mit Vernetzer und/oder UV-Absorber, in eine Polymerisationsform eingefüllt und anschließend polymerisiert. Das Polymerisat wird aus der Form entnommen, wonach dann die einzelnen Linsenrohlinge (Blanks) geschnitten und zum finalen ophthalmologischen Implantat 12 geformt werden, beispielsweise durch Drehen. Da das gesamte Polymermaterial Aminogruppen enthält, werden dabei in jedem Fall Aminogruppen an der Oberfläche des ophthalmischen Implantats 12 freigelegt, wobei diese wie bereits erwähnt unter Umständen noch entschützt werden müssen. Das Implantat 12 kann Wasser enthalten bzw. in Wasser gelagert werden. Funktionelle Gruppen eines Gewebeklebers 18 können mit den Aminogruppen des erfindungsgemäßen Materials unter Bildung kovalenter Bindungen reagieren.The lens blank can then be manufactured in the usual manner. For this purpose, the comonomer mixture A) and B), optionally with crosslinker and/or UV absorber, is placed in a polymerization mold and subsequently polymerized. The polymer is removed from the mold, after which the individual lens blanks are cut and formed into the final ophthalmic implant 12, for example by turning. Since the entire polymer material contains amino groups, amino groups are inevitably exposed on the surface of the ophthalmic implant 12, and these may, as already mentioned, require further deprotection. The implant 12 can contain water or be stored in water. Functional groups of a tissue adhesive 18 can react with the amino groups of the material according to the invention to form covalent bonds.

Je nach Ausgestaltung kann der Grundkörper 14 des resultierenden ophthalmologischen Implantats 12 nur einen optischen Teil aufweisen, nur einen haptischen Teil oder mindestens einen optischen Teil und mindestens einen haptischen Teil. Im letzteren Fall können der optische und der haptische Teil aus dem gleichen Material bzw. Polymer oder aus unterschiedlichen Materialien bzw. Polymeren bestehen. Bevorzugt weist dabei mindestens ein haptischer Teil des Grundkörpers 14 Bildungsblöcke der Monomergruppe A) auf, um eine stabile Verbindung über den Gewebekleber 18 mit dem angrenzenden Gewebe (Lysin) sicherzustellen. Ein optischer Teil kann Monomere der Gruppe A) aufweisen, muss dies aber nicht zwingend.Depending on the design, the base body 14 of the resulting ophthalmic implant 12 can have only an optical part, only a haptic part, or at least one optical part and at least one haptic part. In the latter case, the optical and haptic parts can be made of the same material or polymer, or of different materials or polymers. Preferably, at least one haptic part of the base body 14 has monomer blocks of group A) to ensure a stable bond with the adjacent tissue (lysine) via the tissue adhesive 18. An optical part may have monomers of group A), but this is not mandatory.

Ein geeigneter Gewebekleber 18 weist generell Aldehyd- und/oder Ketogruppen auf, welche mit den Aminogruppen des Implantats 12 unter Kondensation Imine (Schiffsche Basen) bilden können. Aus Hong, Y., Zhou, F., Hua, Y. et al. (A strongly adhesive hemostatic hydrogel for the repair of arterial and heart bleeds. Nat Commun 10, 2060 (2019 )) ist ein Hydrogel-Gewebekleber 18 bekannt, der der Zusammensetzung der extrazellulären Matrix von biologischen Bindegeweben ähnelt und zur Anwendung in einem Behandlungsverfahren geeignet ist, bei welchem eine Augenlinse eines menschlichen oder tierischen Patienten durch das ophthalmologische Implantat 12 ersetzt und das ophthalmologische Implantat 12 mittels des Gewebeklebers 18 stoffschlüssig mit einem Kapselsack des Patienten verbunden wird. Das Behandlungsverfahren kann beispielsweise eine Kataraktoperation sein. Dieser Gewebekleber 18 bildet ein Hydrogel und besteht aus etwa 5 % methacrylisierter Gelatine (GelMA) und etwa 1,25 % N-(2-Aminoethyl)-4-(4-(hydroxymethyl)-2-methoxy-5-nitrosophenoxy)butanamid (NB), das mit dem Glykosaminoglykan Hyaluronsäure (HA) verbunden ist (HA-NB).A suitable tissue adhesive 18 generally has aldehyde and/or keto groups which can form imines (Schiff bases) through condensation with the amino groups of the implant 12. Hong, Y., Zhou, F., Hua, Y. et al. (A strongly adhesive hemostatic hydrogel for the repair of arterial and cardiac bleeds. Nat Commun 10, 2060 (2019 A hydrogel tissue adhesive 18 is known which resembles the composition of the extracellular matrix of biological connective tissues and is suitable for use in a treatment procedure in which the lens of a human or animal patient is replaced by the ophthalmic implant 12 and the ophthalmic implant 12 is bonded to the patient's capsular bag using the tissue adhesive 18. The treatment procedure can, for example, be cataract surgery. This tissue adhesive 18 forms a hydrogel and consists of approximately 5% methacrylated gelatin (GelMA) and approximately 1.25% N-(2-aminoethyl)-4-(4-(hydroxymethyl)-2-methoxy-5-nitrosophenoxy)butanamide (NB) bonded to the glycosaminoglycan hyaluronic acid (HA) (HA-NB).

Die folgende Reaktionsgleichung (II) zeigt schematisch eine Bildungsreaktion von GelMA, bei welcher Gelatine mit Methacrylanhydrid vermischt und gegebenenfalls unter Rühren für 48 Stunden in DPBS (Dulbecco's phosphate-buffered saline) auf 50 °C gehalten wird. The following reaction equation (II) schematically shows a formation reaction of GelMA in which gelatin is mixed with methacrylic anhydride and, if necessary, kept at 50 °C in DPBS (Dulbecco's phosphate-buffered saline) for 48 hours while stirring.

NB wird seinerseits an HA gebunden und mit GelMA vernetzt, um ein erstes Netzwerk GelMA/HA-NB auszubilden. Die Vernetzungsreaktion wird durch UV-Photoaktivierung des Polymerisationsinitiators Lithium-Phenyl-2,4,6-trimethylbenzoylphosphinat (LAP) gestartet (0,1 %). Die Vernetzungsreaktion von GelMA und modifizierter Hyaluronsäure (HA-NB) zur Herstellung eines ersten Netzwerks ist schematisch in 2 gezeigt.NB is in turn bound to HA and crosslinked with GelMA to form an initial GelMA/HA-NB network. The crosslinking reaction is initiated by UV photoactivation of the polymerization initiator lithium phenyl 2,4,6-trimethylbenzoylphosphinate (LAP) (0.1%). The crosslinking reaction of GelMA and modified hyaluronic acid (HA-NB) to produce an initial network is shown schematically in 2 shown.

Durch die UV-Bestrahlung wandeln sich Hydroxymethyl-Gruppen von NA in Ketogruppen um, die mit freien Aminogruppen des GelMA zu Schiff'schen Basen reagieren und hierbei ein zweites Netzwerk ausbilden. Das resultierende zweite Netzwerk ist in 3 schematisch dargestellt. Der resultierende Gewebekleber 18 bindet stark an feuchte biologische Gewebeoberflächen nach UV-Photoaktivierung der LAP sowie an das erfindungsgemäße Implantat 12.Upon UV irradiation, hydroxymethyl groups of NA are converted into keto groups, which react with free amino groups of GelMA to form Schiff bases, thereby creating a second network. The resulting second network is in 3 schematically represented. The resulting tissue adhesive 18 bonds strongly to moist biological tissue surfaces after UV photoactivation of the LAP as well as to the implant 12 according to the invention.

Die in den Unterlagen angegebenen Parameterwerte zur Definition von Prozess- und Messbedingungen für die Charakterisierung von spezifischen Eigenschaften des Erfindungsgegenstands sind auch im Rahmen von Abweichungen - beispielsweise aufgrund von Messfehlern, Systemfehlern, Einwaagefehlern und dergleichen - als vom Rahmen der Erfindung mitumfasst anzusehen.The parameter values specified in the documents for defining process and measurement conditions for characterizing specific properties of the subject matter of the invention are also to be considered as included in the scope of the invention in the event of deviations - for example due to measurement errors, system errors, weighing errors and the like.

BezugszeichenlisteList of reference symbols

1010: ophthalmologisches Implantationssystemophthalmological implantation system
1212: ophthalmologisches Implantatophthalmic implant
1414: Grundkörperbasic body
1616: VerpackungPackaging
1818: GewebekleberFabric adhesive
2020: ApplikatorApplicator
2222: UmverpackungOuter packaging

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNGQUOTES CONTAINED IN THE DESCRIPTION

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Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley-Interscience, New York, 1999, 503-507, 736-739 [0012]
Annabi et al. (“Engineering a highly elastic human protein-based sealant for surgical applications”, Sci. Transl. Med. 9, eaai7466 (2017 [0013]
Hong, Y., Zhou, F., Hua, Y. et al. (A strongly adhesive hemostatic hydrogel for the repair of arterial and cardiac bleeds. Nat Commun 10, 2060 (2019)) known (see pages 7-9, Methods [0013]
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Claims

Ophthalmic implantation system (10), comprising an ophthalmic implant (12) for implantation into the eye of a human or animal patient and a tissue adhesive (18) by means of which the ophthalmic implant (12) is to be connected to the patient's eye tissue after its implantation, characterized in that the tissue adhesive (18) comprises aldehyde and/or keto groups which can form imines with amino groups by condensation, and that the ophthalmic implant (12) has a base body (14) which consists of at least one monomer group A) which has at least one amino group.

Ophthalmic implantation system (10) according to Claim 1 , characterized in that the amino groups of the monomer group A) are at least partially protected by at least one amino protecting group, wherein the amino protecting group is preferably selected from 9-fluorenylmethylcarbamate (FMOC), t-butylcarbamate (Boc), benzylcarbamate (Cbz/Z), acetamide (Ac), trifluoroacetamide, phthalimide, benzylamine (Bn), triphenylmethylamine (tritylamine, Tr), benzylideneamine, p-toluenesulfonamide (tosylamide, Ts) or a mixture thereof.

Ophthalmic implantation system (10) according to Claim 2 , characterized in that it further comprises a cleaving agent for the partial or complete cleaving of the at least one amino protecting group.

Ophthalmic implantation system (10) according to one of the Claims 1 until 3 , characterized in that the tissue adhesive (18) comprises a MeTro (methacrylated recombinant tropoelastin) prepolymer and/or a GelMA (methacrylated gelatin)/NB (N-(2-aminoethyl)-4-(4-(hydroxymethyl)-2-methoxy-5-nitrosophenoxy)butanamide)-containing polymer, which is preferably combined with a biopolymer, in particular with hyaluronic acid (HA).

Ophthalmic implant (12) for an ophthalmic implantation system (10) according to one of the Claims 1 until 4 , characterized in that the ophthalmic implant (12) has a base body (14) which consists of at least one monomer group A) which has at least one amino group.

Ophthalmic implant (12) after Claim 5 , characterized in that the base body (14) consists at least predominantly or completely of aliphatic and/or aromatic poly(meth)acrylate (co)monomers.

Ophthalmic implant (12) after Claim 5 or 6 , characterized in that the monomer group A) is a highly branched polymer with at least two amino groups and/or that the monomer group A) is selected from aminoalkyl(meth)acrylate, (aminoalkoxy)alkyl(meth)acrylate, N-(aminoalkyl)-N-benzyl(meth)acrylamide, N,N-bis-(aminoalkyl)(meth)acrylamide, N-(aminoalkyl)(meth)acrylamide hydrochloride, aminoalkyl(meth)acrylate hydrochloride, aminobenzyl(meth)acrylate and mixtures thereof, wherein alkyl groups are each independently selected from methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl.

Ophthalmic implant (12) according to one of the Claims 5 until 7 , characterized in that this comprises at least one further monomer group B) without amino groups, which is preferably selected from hydroxyalkyl(meth)acrylate, alkoxyalkyl(meth)acrylate, N-benzyl-N-isopropylacrylamide, N-benzyl-N-hydroxyalkyl(meth)acrylamide, N-(hydroxyalkyl)(meth)acrylamide, (alkylamino)alkyl(meth)acrylate and mixtures thereof, wherein alkyl groups are each independently selected from methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl.

Ophthalmic implant (12) according to one of the Claims 5 until 8 , characterized in that the proportion of the monomer group A) to the total weight of the base body (14) is between 0.5 wt.- and 50 wt.-, in particular between 2 wt.- and 10 wt.-.

Ophthalmic implant (12) according to one of the Claims 5 until 9 , characterized in that it is designed as an intraocular lens, as a capsular tension ring or as an artificial capsular bag.