DE102012111077A1

DE102012111077A1 - Optimierung von Vernebelungseigenschaften einer Lösung oder eines Kolloids

Info

Publication number: DE102012111077A1
Application number: DE102012111077.8A
Authority: DE
Inventors: Thomas Schmehl; Tobias Gessler; Moritz Beck-Broichsitter
Original assignee: Justus Liebig Universitaet Giessen
Current assignee: Justus Liebig Universitaet Giessen
Priority date: 2012-11-16
Filing date: 2012-11-16
Publication date: 2014-05-22
Also published as: WO2014076243A1

Abstract

Die Inhalation stellt beispielsweise bei der Therapie von Atemwegskrankheiten oder bei der Anästhesie eine der wichtigsten Formen der Applikation von Wirkstoffen dar. Nachteilig ist derzeit im Stand der Technik, dass nicht jede Lösung bzw. Suspension mit einem gängigen Vernebler derart vernebelt werden kann, dass eine für die inhalative Therapie geeignete Partikelgrößenverteilung des erzeugten Aerosols resultiert. Die Erfindung betrifft deshalb ein Verfahren zur Vernebelung einer Lösung oder eines Kolloids unter Bildung von Aerosolpartikeln, wobei die Lösung oder das Kolloid mindestens einen Zusatz enthält, wobei der Zusatz eine niedermolekulare Verbindung oder ein Polyether oder ein Polysorbat ist, und aerosolphysikalische Parameter der durch Vernebelung der Lösung oder des Kolloids gebildeten Partikel über die Konzentration des Zusatzes in der Lösung oder des Kolloids eingestellt werden. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Aerosol, erhältlich nach diesem Verfahren zur pulmonalen Applikation bei einem Patienten zur Diagnose oder Therapie einer Erkrankung.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Vernebelung einer Lösung oder eines Kolloids unter Bildung von Aerosolpartikeln, dabei erhaltene Aerosole sowie deren Verwendung zur pulmonalen Applikation bei einem Patienten zur Diagnose oder Therapie einer Erkrankung.
Die Inhalation stellt beispielsweise bei der Therapie von Atemwegskrankheiten, wie Asthma und COPD, oder bei der Anästhesie eine der wichtigsten Formen der Applikation von therapeutisch oder diagnostisch aktiven Wirkstoffen dar. Im Gegensatz zu anderen Applikationsrouten, beispielsweise der oralen Verabreichung von Wirkstoffen mit Hilfe von Tabletten und ähnlichem, gelangt der Wirkstoff bei der Inhalation direkt in den Respirationstrakt des Patienten. Durch die topische Applikation ist in der Regel weniger Wirkstoff erforderlich und die Nebenwirkungen sind häufig geringer. Im Notfall wirken mit Hilfe von Inhalatoren verabreichte Wirkstoffe außerdem wesentlich schneller im gewünschten Zielgewebe des Respirationstrakts. So können u. a. die Bioverfügbarkeit erhöht als auch der Wirkungseintritt beschleunigt werden. Durch die Inhalation können Wirkstoffe sowohl lokal als auch systemisch verabreicht werden.
Allgemein versteht der Fachmann unter Inhalation das Einatmen von Aerosolen oder gasförmigen Wirkstoffen. Aerosole sind Dispersionen von flüssigen oder festen Partikeln in einer Gasphase. Diese Partikel im Aerosol werden auch als Aerosolpartikel oder Aerosolteilchen bezeichnet.
Üblicherweise werden für die Erzeugung von inhalierbaren Aerosolen unter anderem piezoelektrische Vernebler, Düsen-, Ultraschall-Aerosolgeneratoren, Soft-Mist-Inhaler, Metered Dose Inhaler oder Dry Powder Inhaler verwendet, d.h. die Applikation in den Respirationstrakt erfolgt durch Inhalation eines mit Hilfe eines Aerosolgenerators aus einer Lösung, Suspension oder einem Pulver erzeugten Aerosols.
Der Vernebler zerstäubt dabei eine Lösung oder eine Suspension (bzw. ein Kolloid) mit dem therapeutisch oder diagnostisch aktiven Wirkstoff in feine Aerosoltröpfchen. Die Begriffe Suspension und Kolloid werden hier nachfolgend synonym verwendet, soweit nicht explizit etwas anderes ausgeführt ist. Bei piezoelektrischen Verneblern werden aus einer Lösung oder einer Suspension unter Verwendung schwingender Lochmembranen Aerosoltröpfchen erzeugt.
Das Abscheideverhalten von Partikeln eines Aerosols im Respirationstrakt wird vornehmlich durch den Durchmesser der Partikel bestimmt. Größere Partikel deponieren dabei vorzugsweise im oberen Bereich des Respirationstrakts, während kleinere Partikel bis in die Alveolen gelangen können. Für die inhalative Applikation werden im allgemeinen Aerosole mit einem Partikeldurchmesser von 2 bis 6 µm erzeugt.
Voraussetzung für die Anwendung von Wirkstoffen in der Aerosoltherapie ist jedoch, dass die Wirkstoffe in eine vernebelbare Form gebracht werden können, so dass sie mit gängigen Verneblern verabreichbar sind.
Bevorzugt werden dabei Aerosole, hergestellt aus einer Lösung oder einer Suspension mit oder ohne einen therapeutisch oder diagnostisch aktiven Wirkstoff, verwendet, deren Partikelgrößenverteilung für eine möglichst hohe Deposition im Respirationstrakt geeignet ist. Partikel mit einem aerodynamischen Durchmesser kleiner 5 µm sind beispielsweise geeignet, auch tiefere Bereiche der Atemwege zu erreichen
Nachteilig ist derzeit im Stand der Technik, dass nicht jede Lösung bzw. Suspension mit und ohne mindestens einen medizinischen Wirkstoff mit einem gängigen Vernebler derart vernebelt werden kann, dass eine für die inhalative Therapie geeignete Partikelgrößenverteilung des erzeugten Aerosols resultiert.
Insbesondere können die aerodynamischen Eigenschaften von erzeugten Aerosolen bisher im Wesentlichen nur mit Hilfe von baulichen Anpassungen der Vernebler verändert und an die therapeutischen Anforderungen angepasst werden. Diese eingeschränkten Anpassungsmöglichkeiten verhindern den Einsatz von vorgegebenen Verneblern für die Erzeugung verschiedenartiger Aerosole.
Aufgabe der Erfindung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, die Nachteile im Stand der Technik zu beseitigen und ein Verfahren bereitzustellen, mit dem ein möglichst breites Spektrum an Lösungen oder Suspensionen bzw. Kolloiden mit oder ohne medizinischen Wirkstoff in eine vernebelbare Form, die für gängige Vernebler geeignet ist, gebracht werden kann. Dabei sollen die aerodynamischen Eigenschaften der erzeugten Aerosole, insbesondere der VMD (Volume Median Diameter oder medianer Volumendurchmesser) und/oder die FPF (Fine Particle Fraction oder Feinpartikelfraktion), einstellbar sein, ohne den vorgesehenen Vernebler baulich anpassen zu müssen.
Lösung der Aufgabe
Die oben genannte Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Vernebelung einer Lösung oder eines Kolloids unter Bildung von Partikeln gelöst, wobei

– die Lösung oder das Kolloid mindestens einen Zusatz enthält, wobei der Zusatz eine niedermolekulare Verbindung oder ein Polyether oder ein Polysorbat ist, und
– die aerosolphysikalischen Parameter VMD (Volume Median Diameter) und/oder FPF (Fine Particle Fraction) der durch Vernebelung der Lösung oder des Kolloids gebildeten Partikel über die Konzentration des Zusatzes in der Lösung oder des Kolloids eingestellt werden.

Es konnte nämlich überraschend festgestellt werden, dass sich durch die Zugabe von verschiedenen niedermolekularen Substanzen oder eines Polyethers oder eines Polysorbats zu einer Lösung oder zu einem Kolloid die Vernebelungseigenschaften, also die aerosolphysikalischen Parameter der gebildeten Partikel, gezielt einstellen lassen. So können über die Höhe der Konzentration des Zusatzes die aerosolphysikalischen Parameter VMD (Volume Median Diameter) und/oder FPF (Fine Particle Fraction) eingestellt werden, ohne dass dazu eine bauliche Veränderung des Verneblers vorgenommen werden muss. Abgesehen von der Konzentration der niedermolekularen Verbindung, des Polyethers oder des Polysorbats, müssen für eine Anpassung der gewünschten aerosolphysikalischen Parameter der gebildeten Partikel gegebenenfalls vorhandene weitere Bestandteile der Lösung oder des Kolloids nicht zwingend verändert werden.
Erfindungsgemäß lassen sich über die genannten aerosolphysikalischen Parameter des erzeugten Aerosols dessen Eigenschaften für den erforderlichen spezifischen Einsatzzweck individuell anpassen.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens ist die niedermolekulare Verbindung ausgewählt aus einer Verbindung der Gruppe bestehend aus einem anorganischen Salz, vorzugsweise NaCl oder CaCl₂, einem organischen Salz, vorzugsweise Natriumcitrat, einem nichtionischen niedermolekularen Stoff, vorzugsweise ein Disaccharid wie insbesondere Saccharose, oder einem Tensid, vorzugsweise Na-Laurylsulfat.
Nach einer alternativen Ausführungsform des Verfahrens ist der Polyether insbesondere ein Polyethylenglykol (PEG), vorzugsweise PEG 10.000. Eine weitere Abwandlung betrifft das erfindungsgemäße Verfahren, wobei der Zusatz Polysorbat insbesondere Polysorbat 20 ist.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann der VMD zwischen 9 und 1,5 µm, vorzugsweise zwischen 5 und 1,5 µm, besonders bevorzugt zwischen 5 und 3 µm, und/oder die FPF zwischen 20 und 90 %, vorzugsweise 50 bis 90 %, eingestellt werden. Dazu ist lediglich jeweils eine geringfügige Anpassung der Konzentration der genannten Zusätze in der zu vernebelnden Lösung oder dem Kolloid nötig. Grundsätzlich ist eine möglichst hohe FPF wünschenswert.
Die Vernebelung der Lösungen oder Kolloide kann vorteilhaft mit piezoeleketrischen, Düsen-, Ultraschall-Aerosolgeneratoren oder Soft-Mist-Inhalern erfolgen.
Die genannten aerosolphysikalischen Parameter lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bei Verwendung eines anorganischen Salzes in einer zu vernebelnden Lösung oder in einer zu vernebelnden Suspension besonders gut einstellen, wenn die Konzentration an dem anorganischen Salz zwischen 0,001 und 1000 mM, vorzugsweise zwischen 0,01 und 10 mM beträgt. Hierbei wurde festgestellt, dass insbesondere im dynamischen Bereich von 0,01 bis 10 mM anorganisches Salz ein direkter Zusammenhang zwischen der Konzentration des anorganischen Salzes und dem medianen Durchmesser der gebildeten Partikel besteht. So nimmt der VMD im genannten Bereich mit zunehmender Konzentration anorganischen Salzes kontinuierlich ab. In diesem Bereich kann damit also eine besonders einfache Anpassung von VMD und damit auch der FPF über die Konzentration des anorganischen Salzes erfolgen. Das anorganische Salz kann NaCl, CaCl₂, MgCl₂, KCl oder ein anderes Salz oder ein geeignetes Salzgemisch sein.
Die genannten aerosolphysikalischen Parameter lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bei Verwendung von NaCl als Zusatz besonders gut einstellen, wenn die Konzentration an NaCl in einer zu vernebelnden Lösung oder in einer zu vernebelnden Suspension zwischen 0,01 und 1000 mM, vorzugsweise zwischen 0,01 und 10 mM gewählt ist. Hierbei wurde festgestellt, dass insbesondere im dynamischen Bereich von 0,01 bis 10 mM, bevorzugt 0,01 bis 5 mM, NaCl ein direkter Zusammenhang zwischen der Konzentration an NaCl und dem medianen Durchmesser der gebildeten Partikel besteht. So nimmt der VMD im genannten Bereich mit zunehmender Konzentration an NaCl kontinuierlich ab, und damit die FPF entsprechend zu. In diesem Bereich kann damit also eine besonders einfache Anpassung von VMD und FPF über die Konzentration an NaCl erfolgen.
Auch bei Verwendung von CaCl₂ als Zusatz lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die genannten aerosolphysikalischen Parameter besonders gut einstellen, wenn die Konzentration an CaCl₂ in einer zu vernebelnden Lösung oder in einer zu vernebelnden Suspension zwischen 0,01 mM und 1000 mM, vorzugsweise zwischen 0,01 mM und 1 mM gewählt ist. Hierbei wurde festgestellt, dass insbesondere im dynamischen Bereich von 0,01 bis 10 mM, vorzugsweise 0,01 bis 1 mM, CaCl₂ ein direkter Zusammenhang zwischen der Konzentration an CaCl₂ und dem medianen Durchmesser der gebildeten Partikel besteht. So nimmt der VMD im genannten Bereich mit zunehmender Konzentration an CaCl₂ kontinuierlich ab und damit die FPF entsprechend zu. In diesem Bereich kann damit also eine besonders einfache Anpassung von VMD und FPF über die Konzentration an CaCl₂ erfolgen.
Bei Verwendung eines nichtionischen niedermolekularen Stoffes, vorzugsweise eines Disaccharids wie Saccharose, als Zusatz lassen sich nach einem weiteren Aspekt des erfindungsgemäßen Verfahrens die genannten aerosolphysikalischen Parameter besonders gut einstellen, wenn die Konzentration des Disaccharids wie Saccharose

– bei Vernebelung eines Kolloids zwischen 100 und 800 mM, vorzugsweise zwischen 150 und 725 mM gewählt ist oder
– bei Vernebelung einer Lösung zwischen 100 und 1000 mM, vorzugsweise zwischen 150 und 900 mM gewählt ist.

Hierbei wurde festgestellt, dass insbesondere im dynamischen Bereich zwischen 150 und 725 mM Saccharose bzw. zwischen 150 und 900 mM ein direkter Zusammenhang zwischen der Konzentration an Saccharose und dem medianen Durchmesser der gebildeten Partikel besteht. So nimmt der VMD im genannten Bereich mit zunehmender Konzentration an Saccharose kontinuierlich ab und damit die FPF entsprechend zu. In diesem Bereich kann damit also eine besonders einfache Anpassung von VMD und FPF über die Konzentration an Saccharose erfolgen. Alternativ sind neben Saccharose auch alle anderen Disaccharide im Sinne der Erfindung einsetzbar.
Bei Verwendung von Polyether, vorzugsweise von Polyethylenglykol (PEG), als Zusatz lassen sich nach einem weiteren Aspekt des erfindungsgemäßen Verfahrens die genannten aerosolphysikalischen Parameter besonders gut einstellen, wenn die Konzentration an Polyether, insbesondere an PEG,

– bei Vernebelung eines Kolloids zwischen 0,1 und 5 mM, vorzugsweise zwischen 0,5 und 3 mM gewählt ist oder
– bei Vernebelung einer Lösung zwischen 0,1 und 10 mM, vorzugsweise zwischen 0,5 und 5 mM gewählt ist.

Hierbei wurde festgestellt, dass insbesondere im dynamischen Bereich von zwischen 0,5 und 3 mM PEG bzw. 0,5 und 5 mM PEG ein direkter Zusammenhang zwischen der Konzentration an PEG und dem medianen Durchmesser der gebildeten Partikel besteht. So nimmt der VMD im genannten Bereich mit zunehmender Konzentration an PEG kontinuierlich ab und damit die FPF entsprechend zu. In diesem Bereich kann damit also eine besonders einfache Anpassung von VMD und FPF über die Konzentration an PEG erfolgen.
Die genannten aerosolphysikalischen Parameter lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren auch durch Verwendung eines Tensides als Zusatz einstellen. Dabei sind Ausführungsformen enthaltend nichtionische Tenside, wie Polysorbat, anionische Tenside, wie Natriumlaurylsulfat, kationische Tenside, wie Benzalkoniumchlorid, oder amphotere Tenside, wie Betaine, denkbar. Die aerosolphysikalischen Parameter lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren besonders gut einstellen, wenn die Konzentration an Tensid, insbesondere Na-Laurylsulfat, in einer zu vernebelnden Lösung oder in einer zu vernebelnden Suspension zwischen 0,001 und 100 mM, vorzugsweise zwischen 0,01 und 20 mM, besonders bevorzugt zwischen 0,05 und 10 mM gewählt ist. Auch hierbei wurde wiederum festgestellt, dass insbesondere im dynamischen Bereich von 0,01 bis 20 mM Na-Laurylsulfat ein direkter Zusammenhang zwischen der Konzentration an Na-Laurylsulfat und dem medianen Durchmesser der gebildeten Partikel besteht. So nimmt der VMD im genannten Bereich mit zunehmender Konzentration an Na-Laurylsulfat kontinuierlich ab und damit die FPF entsprechend zu. In diesem Bereich kann damit also eine besonders einfache Anpassung von VMD und FPF über die Konzentration an Na-Laurylsulfat erfolgen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann zur Vernebelung beliebiger Lösungen oder Kolloide unter Bildung von Aerosolpartikeln ausgeführt werden.
Eine Lösung im Sinne der vorliegenden Erfindung kann gegebenenfalls einen Wirkstoff enthalten. Die Lösung wird dabei als Trägerlösung für einen Wirkstoff eingesetzt. Die Erfindung umfasst somit auch Verfahren zur Vernebelung einer Lösung oder eines Kolloids unter Bildung von Aerosolpartikeln gemäß wenigstens einer der oben genannten Ausführungsformen, wobei die zu vernebelnde Lösung oder das zu vernebelnde Kolloid einen Wirkstoff enthält.
Der Wirkstoff ist dabei insbesondere ein therapeutisch oder diagnostisch aktiver medizinischer Wirkstoff, vorzugsweise ein Wirkstoff zur Therapie von Erkrankungen des Respirationstrakts wie beispielsweise Lungenentzündungen, Asthma, COPD oder pulmonaler Hypertonie, zur Therapie von systemischen Erkrankungen, wie z.B. Diabetes mellitus, oder zur Anästhesie.
Ein Kolloid im Sinne der vorliegenden Erfindung kann ein beliebiges flüssiges Dispersionsmedium mit darin verteilten Tröpfchen oder Teilchen sein. Insbesondere handelt es sich dabei um Suspensionen oder Emulsionen von Tröpfchen oder Teilchen in einer Flüssigkeit.
Die Teilchen sind beispielsweise Nano- oder Mikropartikel aus biokompatiblen Polymeren, aus biokompatiblen Polymeren mit Wirkstoffen oder aus Wirkstoffen in Suspension. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auf dem Fachmann bekannte Suspensionen mit Wirkstoffen angewendet werden. Solche Polymere, insbesondere bioabbaubare Polyester, werden als Arzneistoffträgersysteme angewendet. Die Nano- oder Mikropartikel werden insbesondere über die dem Fachmann bekannte Lösungsmittelextraktions/-evaporationsmethode gewonnen. Alternativ werden biokompatible Nano- und Mikropartikel auch mittels Nanopräzipitation, Sprühtrocknung, Aussalzen, Polymerisation hergestellt. Diese genannten Herstellungsmethoden sind dem Fachmann bekannt.
Eine Emulsion kann im Sinne der vorliegenden Erfindung eine einfache oder eine Mehrfachemulsion sein. Mehrfachemulsion können beispielsweise multiple Wasser-in-Öl-in-Wasser-Emulsionen (W/O/W-Emulsion) sein, die komplexe Systeme sind, die eine äußere Wasserphase und eine darin dispergierte Wasser-in-Öl-Emulsion aufweisen, so dass insgesamt sowohl eine Wasser-in-Öl- als auch eine Öl-in-Wasser-Emulsion vorliegt. Aufgrund der damit verbundenen Eigenschaften sind multiple Emulsionen zur Applikation von pharmazeutischen oder kosmetischen Wirkstoffen geeignet, wobei besonders sensitive Wirkstoffe in der inneren wässrigen Phase einer multiplen Emulsion eingeschlossen werden können. Auf diese Weise können die Wirkstoffe einerseits vor äußeren Einflüssen und Degradation geschützt, und andererseits zeitverzögert freigegeben werden. Hierzu zählen insbesondere Peptide und Verbindungen auf Nukleinsäurebasis, wie Poly- und Oligonukleotide.
Ein Kolloid kann vorliegend auch Liposomen betreffen. Diese sind dem Fachmann allgemein bekannt. Dabei handelt es sich um kolloidale Partikel, die sich spontan bei der Vermischung von Lipiden, insbesondere Phospholipiden, mit einem wässrigen Medium bilden.
Lösungen, Nano- oder Mikropartikel in Suspension, Emulsionen werden vernebelt und können so vom Patienten inhaliert werden. Alle genannten Lösungen oder Kolloide können gegebenenfalls einen Wirkstoff enthalten.
Als Wirkstoffe können mit Vorteil solche eingesetzt werden, die ausgewählt sind aus der Gruppe Appetitzügler/Antiadiposita, Azidosetherapeutika, Analeptika/Antihypoxämika, Analagetika, Antirheumatika, Anthelminthika, Antiallergika, Antianämika, Antiarrhythmika, Antibiotika, Antiinfektiva, Antidementiva, Antidiabetika, Antidota, Antiemetika, Antivertiginosa, Antiepileptika, Antihämorrhagika, Hämostatika, Antihypertonika, Antihypoglykämika, Antihypotonika, Antikoagulantia, Antiomykotika, Antiparasitika, Antiphlogistika, Antitussiva, Expektorantia, Arteriosklerosemittel, β-Blocker, Kalzium-Kanal-Blocker, Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, Broncholytika, Antiasthmatika, Cholagoga, Gallenwegstherapeutika, Cholinergika, Kortikoide, Diagnostika und Mittel zur Diagnosevorbereitung, Diuretika, Durchblutungsfördernde Mittel, Entwöhnungsmittel, Enzyminhibitoren, Enzymaktivatoren oder -stimulatoren, Präparate bei Enzymmangel, Rezeptorantagonisten, Transportproteine, Fibrinolytika, Geriatrika, Gichtmittel, Grippemittel, Mittel gegen Erkältungskrankheiten, Gynäkologika, Hepatika, Hypnotika, Sedativa, Hypophysen- oder Hypothalamushormone, regulatorische Peptide, Hormone, Peptid-Hemmstoffe, Immunmodulatoren, Kardiaka, Koronarmittel, Laxantia, Lipidsenker, Lokalanästhetika, Neuraltherapeutika, Magen-Darm-Mittel, Migränemittel, Mineralstoffpräparate, Muskelrelaxanzien, Narkosemittel, Neurotrope Mittel, Osteoporosemittel, Kalzium-/ Knochenstoffwechsel-Regulatoren, Parkinsonmittel, Psychopharmaka, Sinusitismittel, Roborantia, Schilddrüsentherapeutika, Sera, Immunglobuline, Impfstoffe, Antikörper, Sexualhormone und ihre Hemmstoffe, Spasmolytika, Anticholinergika, Thrombozytenaggregationshemmer, Tuberkulosemittel, Urologika, Venentherapeutika, Vitamine, Zytostatika, Antineoplatische Mittel, Homöopathika, Gefäßaktive Substanzen, Gentherapeutika (DNA/RNA-Derivate), Transkriptions-Inhibitoren, Virostatika, Nikotin, Mittel gegen erektile Dysfunktion, Stickstoffmonoxid und/oder Stickstoffmonoxid-liberierende Substanzen.
Auch magnetische Partikel können Wirkstoffe im Sinne der vorliegenden Erfindung sein. Solche Partikel können beispielweise in diagnostischen bildgebenden Verfahren, aber auch in der Therapie, z.B. in der Chemo- und Strahlentherapie und der Hyperthermie, zum Einsatz kommen.
Bei den Diagnostika kann es sich sowohl um in vitro- als auch um in vivo-Diagnostika handeln. Ein erfindungsgemäß einzusetzendes Diagnostikum kann beispielsweise bildgebend und/oder radioaktiv und/oder ein Kontrastmittel sein.
Ein Kolloid, insbesondere eine Suspension mit Nano- oder Mikropartikeln, kann mit Hilfe der Lösungsmittelextraktions/-evaporationsmethode bereitgestellt werden, wobei

– Emulsionströpfchen einer organischen Phase enthaltend ein Lösungsmittel, die gegebenenfalls ein biokompatibles Polymer, ein Lipid und/oder einen Wirkstoff enthält, in eine wässrige Phase eingebracht werden, wobei die wässrige Phase einen Zusatz – also eine niedermolekulare Verbindung oder ein Polyether gemäß einem der oben genannten Ausführungsformen – enthält, und
– das Lösungsmittel durch Evaporation über die wässrige Phase entfernt wird. In dieser vorteilhaften Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Zusatz also der wässrigen Phase zugesetzt. Die Einstellung der aerosolphysikalischen Parameter VMD und/oder FPF der durch Vernebelung des Kolloids gebildeten Partikel kann einfach über die Höhe der Konzentration des Zusatzes in der wässrigen Phase vor der Vernebelung erfolgen.

Das biokompatible Polymer kann insbesondere ein Polyester, wie Polymilchsäure (PLA) oder Poly(D,L-laktid-co-glykolid)-Copolymer (PLGA), ein Protein, ein Polysaccharid oder Polyethylencarbonat umfassen. Dem Fachmann sind weitere geeignete biokompatible wasserunlösliche Polymere bekannt, wie Polyanhydrid, Polyorthoester, Polyphosphorester, Polycarbonat, Polyketal, Polyharnstoff, Polyurethan, Blockcopolymer (PEG-PLGA), Sternpolymer oder Kammpolymer. Die Materialien für die Nano- und Mikropartikel sind vorzugsweise für die pulmonale Applikation geeignet.
Zum Zweck der Beschichtung und Stabilisierung der Nano- oder Mikropartikeln kann in der wässrigen Phase auch ein Stabilisator, vorzugsweise ein Polymer wie Polyvinylalkohol, enthalten sein, wobei dessen Konzentration zwischen 1 und 15 mg/ml gewählt ist.
Dabei wird für die Herstellung der biokompatiblen Nano- und Mikropartikel ein biokompatibles Polymer zwischen 1 bis 100 g/l und Stabilisator zwischen 0,1 bis 25 g/l verwendet. Vorzugsweise beträgt die biokompatible Polymer-Konzentration für die Herstellung etwa 50 g/l und die Stabilisator-Konzentration etwa 10 g/l.
Zur Herstellung der biokompatiblen Nano- und Mikropartikel in Suspension mittels Emulsion und anschließender Evaporation werden also die Schritte

– Lösen des biokompatiblen Polymers oder eines Lipids und gegebenenfalls des Wirkstoffs in einem Lösungsmittel unter Bildung einer organischen Phase,
– Emulgieren der organischen Phase in einer wässrigen Phase mit einem Zusatz gemäß einer der oben genannten Verbindungen mit bestimmter Konzentration, gegebenenfalls zusätzlich enthaltend einen Stabilisator,
– Entfernen des Lösungsmittels und Erhalten der Nano- und Mikropartikel in Suspension ausgeführt. Anschließend kann die Vernebelung erfolgen, wobei die aerosolphysikalischen Parameter VMD und/oder FPF der Partikel des Aerosols für die jeweilige Anwendung eingestellt ist.

Es muss betont werden, dass der erfindungsgemäße Zusatz – eine niedermolekulare Verbindung oder ein Polyether oder ein Polysorbat – entweder während der Herstellung der Lösung oder des Kolloids beigefügt werden oder alternativ nachträglich vor der Vernebelung hinzugesetzt werden kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft nach einem weiteren Aspekt ein Aerosol, welches nach wenigstens einer der oben genannten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlich ist, wobei das Aerosol insbesondere zur pulmonalen Applikation bei einem Patienten zur Diagnose oder Therapie einer Erkrankung geeignet ist. Ein erfindungsgemäßes Aerosol ist insbesondere zur Therapie von Erkrankungen des Respirationstrakts oder zur Therapie von systemischen Erkrankungen oder zur Anästhesie einsetzbar. Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Ausführung des Aerosols zur Therapie von Lungenentzündungen, Asthma, COPD oder pulmonaler Hypertonie.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft einen Vernebler zur Vernebelung einer Lösung oder eines Kolloids unter Bildung von Partikeln, wobei die aerosolphysikalischen Parameter VMD und/oder FPF der durch Vernebelung der Lösung oder des Kolloids gebildeten Partikel über die Höhe der Konzentration des Zusatzes in der Lösung oder des Kolloids nach einem Verfahren gemäß einem der genannten Ausführungsvarianten einstellbar sind. Das heißt, dass diese Parameter ohne Anpassung des Verneblers verändert werden können. Der Vernebler kann gemäß einer vorteilhaften Ausgestaltung ein zusätzliches Reservoir aufweisen, in dem ein erfindungsgemäßer Zusatz enthalten ist. Somit ist eine Zudosierung des Zusatzes aus dem Reservoir in die zu vernebelnde Lösung oder das Kolloid möglich. Damit können am Vernebler selbst noch die aerosolphysikalischen Parameter VMD und/oder FPF des Aerosols für die jeweilige Anwendung eingestellt werden.
Weitere Merkmale, Einzelheiten und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus dem Wortlaut der Ansprüche sowie aus der im Zusammenhang mit Figuren folgenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen. Dabei zeigen:
1 das Ausführungsbeispiel 1, wobei NaCl-Lösungen als Trägerlösung mit unterschiedlichen Konzentrationen c_NaCl mit dem Vernebler Aeroneb^® Professional sowie eFlow^®rapid nach Herstellerangaben vernebelt wurden. Die Quadrate repräsentieren die VMD-Werte in µm für den Aeroneb^® Professional und die Kreise die Werte für den eFlow^®rapid Vernebler. Die Abhängigkeit des VMD in µm von der Konzentration an NaCl ist zu erkennen.
2 das Ausführungsbeispiel 2, wobei CaCl₂-Lösungen als Trägerlösung mit unterschiedlichen Konzentrationen c_CaCl2 mit dem Vernebler Aeroneb^® Professional sowie eFlow^®rapid nach Herstellerangaben vernebelt wurden. Die Quadrate repräsentieren die Werte für den Aeroneb^® Professional und die Kreise die Werte für den eFlow^®rapid Vernebler. Die Abhängigkeit des VMD in µm von der Konzentration an CaCl₂ ist zu erkennen.
3 das Ausführungsbeispiel 3, wobei Saccharose(Sucrose)-Lösungen als Trägerlösung mit unterschiedlichen Konzentrationen c_Sucrose mit dem Vernebler Aeroneb^® Professional sowie eFlow^®rapid nach Herstellerangaben vernebelt wurden. Die Quadrate repräsentieren die Werte für den Aeroneb^® Professional und die Kreise die Werte für den eFlow^®rapid Vernebler. Die Abhängigkeit des VMD in µm von der Konzentration an Saccharose ist zu erkennen.
4 das Ausführungsbeispiel 4, wobei PEG 10.000 (PEG10kDa)-Lösungen als Trägerlösung mit unterschiedlichen Konzentrationen c_PEG10kDa mit dem Vernebler Aeroneb^® Professional sowie eFlow^®rapid nach Herstellerangaben vernebelt wurden. Die Quadrate repräsentieren die Werte für den Aeroneb^® Professional und die Kreise die Werte für den eFlow^®rapid Vernebler. Die Abhängigkeit des VMD in µm von der Konzentration an Saccharose ist zu erkennen.
5a, b das Ausführungsbeispiel 5, wobei Na-Laurylsulfat(NLS)-Lösungen als Trägerlösung mit unterschiedlichen Konzentrationen c_NLS mit dem Vernebler Aeroneb^® Professional sowie eFlow^®rapid nach Herstellerangaben vernebelt wurden. Die Quadrate repräsentieren die Werte für den Aeroneb^® Professional und die Kreise die Werte für den eFlow^®rapid
Vernebler. Die Abhängigkeit des VMD in µm und der FPF in % von der Konzentration an Na-Laurylsulfat ist zu erkennen.
6a, b das Ausführungsbeispiel 6, wobei Suspensionen mit Pluronic^® F127-beschichteten PLGA-Nanopartikeln (graue Symbole, 6a) sowie mit Mowiol^® 4-88 beschichteten PLGA-Nanopartikeln (schwarze Symbole, 6b) vernebelt wurden. Dabei wurde den Suspensionen jeweils als Zusatz NaCl in verschiedenen Konzentrationen c_NaCl hinzugefügt. Die Abhängigkeit des VMD in µm von der Konzentration an NaCl ist zu erkennen. Die Quadrate repräsentieren die Werte für den Aeroneb^® Professional und die Kreise die Werte für den eFlow^®rapid Vernebler.
7a, b das Ausführungsbeispiel 7, wobei Suspensionen mit Pluronic^® F127-beschichteten PLGA-Nanopartikeln (graue Symbole, 6a) sowie mit Mowiol^® 4-88 beschichteten PLGA-Nanopartikeln (schwarze Symbole, 6b) vernebelt wurden. Dabei wurde den Suspensionen jeweils als Zusatz CaCl₂ in verschiedenen Konzentrationen c_CaCl2 hinzugefügt. Die Abhängigkeit des VMD in µm von der Konzentration an CaCl₂ ist zu erkennen. Die Quadrate repräsentieren die Werte für den Aeroneb^® Professional und die Kreise die Werte für den eFlow^®rapid Vernebler.
8a, b das Ausführungsbeispiel 8, wobei Suspensionen mit Pluronic^® F127-beschichteten PLGA-Nanopartikeln (graue Symbole, 6a) sowie mit Mowiol^® 4-88 beschichteten PLGA-Nanopartikeln (schwarze Symbole, 6b) vernebelt wurden. Dabei wurde den Suspensionen jeweils als Zusatz Saccharose (Sucrose) in verschiedenen Konzentrationen c_Sucrose hinzugefügt. Die Abhängigkeit des VMD in µm von der Konzentration an Saccharose ist zu erkennen. Die Quadrate repräsentieren die Werte für den Aeroneb^® Professional und die Kreise die Werte für den eFlow^®rapid Vernebler.
9a, b das Ausführungsbeispiel 9, wobei Suspensionen mit Pluronic^® F127-beschichteten PLGA-Nanopartikeln (graue Symbole, 6a) sowie mit Mowiol^® 4-88 beschichteten PLGA-Nanopartikeln (schwarze Symbole, 6b) vernebelt wurden. Dabei wurde den Suspensionen jeweils als Zusatz PEG 10.000 (PEG 10kDa) in verschiedenen Konzentrationen c_PEG10kDa hinzugefügt. Die Abhängigkeit des VMD in µm von der Konzentration an PEG 10.000 ist zu erkennen. Die Quadrate repräsentieren die Werte für den Aeroneb^® Professional und die Kreise die Werte für den eFlow^®rapid Vernebler.
Ausführungsbeispiele
In den folgenden Ausführungsbeispielen werden Aerosole mit Hilfe der piezoelektrischen Vernebler Aeroneb^® Pro und eFlow^® rapid aus Lösungen und kolloidalen Suspensionen erzeugt.
Vergleichsbeispiel
Die Nanopartikel werden mittels Nanopräzipitationsmethode mit anschließender Lösungsmittelverdampfung bei Raumtemperatur synthetisiert. Zuerst wird dazu zwischen 1 bis 100 g/l Poly(D,L-laktid-co-glykolid)-Copolymer (PLGA), das kommerziell erhältlich ist und beispielsweise als Resomer^® RG502H von Boehringer Ingelheim (Ingelheim, Deutschland) bezogen werden kann, in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie zum Beispiel Aceton, gelöst. Dann werden 1 ml der organischen Phase (dispergierte Phase) in 5 ml einer wässrigen Phase (konstante Phase) enthaltend 0,1 bis 15 g/l, beispielsweise 2 g/l, eines Oberflächen-Stabilisators überführt.
Der Stabilisator ist hier beispielsweise Polyvinylalkohol (PVA), das kommerziell als Mowiol 4-88^® von Sigma-Aldrich (Steinheim, Deutschland) erhältlich ist. Weiterhin wird als Stabilisator Poloxamer 407, das kommerziell als Pluronic^® F127 erhältlich ist, verwendet.
Die Nanopartikel (NP) werden direkt nach der Herstellung verwendet. Die Vernebler Aeroneb^® Professional von Aerogen (Dangan, Galway, Irland) und eFlow^®rapid von Fa. Pari (Starnberg, Deutschland) wurden nach Herstellerangaben verwendet.
Im Vergleichsbeispiel wurden zunächst eine Lösung und verschiedene Nanopartikel in Suspension vernebelt. So wurde gemäß der Tabelle 1 eine 0,9 % (m/v) NaCl-Lösung, eine mit Pluronic^® F127-beschichtete PLGA-NP Suspension (2 mg/ml) (in destilliertem Wasser) sowie eine mit Mowiol^® 4-88 beschichtete PLGA-NP Suspension (2 mg/ml) (in destilliertem Wasser) sowohl mit einem Aeroneb^® Pro und einem eFlow^® rapid vernebelt.

Die Aerosole wurden hinsichtlich der VMD (Volume Median Diameter oder mittlerer Volumendurchmesser), GSD (Geometric Standard Deviation oder geometrische Standardabweichung), FPF (Fine Particle Fraction oder Feinpartikelfraktion = Anteil an Partikeln < 5,25 µm) und Freisetzungsrate analysiert (Tabelle 1). Die genannten Parameter wurden mittels Laserdiffraktometrie und Wägung bestimmt. Tabelle 1:

Vernebler	zu vernebelnde Verbindung	VMD [µm]	GSD	FPF [%]	Freisetzungsrate [g/min]
Aeroneb^® Pro	NaCl 0,9% (m/v)	5,0 ± 0,2	1,97 ± 0,03	53,8 ± 1,9	0,47 ± 0,02
	Pluronic^® F127-beschichtete PLGA-NP (2 mg/ml)	7,0 ± 0,2	1,90 ± 0,09	28,5 ± 3,6	0,23 ± 0,02
	Mowiol^® 4-88-beschichtete PLGA-NP (2 mg/ml)	7,4 ± 0,3	1,87 ± 0,04	31,3 ± 2,2	0,23 ± 0,03
eFlow^®rapid	NaCl 0,9 % (m/v)	4,8 ± 0,2	1,81 ± 0,02	56,1 ± 2,3	0,83 ± 0,03
	Pluronic^® F127-beschichtete PLGA-NP (2 mg/ml)	7,2 ± 0,4	1,74 ± 0,04	28,7 ± 3,0	0,33 ± 0,04
	Mowiol^® 4-88-beschichtete PLGA-NP (2 mg/ml)	6,9 ± 0,2	1,73 ± 0,01	29,3 ± 1,8	0,37 ± 0,05

Die Werte sind als Mittelwert ± Standardabweichung (S.D.) angegeben (n = 4).

Ausführungsbeispiel 1
Nach Ausführungsbeispiel 1 (1) wurde eine NaCl-Lösung als Trägerlösung mit unterschiedlichen Konzentrationen c_NaCl mit dem Vernebler Aeroneb^® Professional sowie eFlow^®rapid nach Herstellerangaben vernebelt. Die Werte sind als Mittelwert ± Standardabweichung (S.D.) angegeben (n = 4). Die Quadrate repräsentieren die Werte für den Aeroneb^® Professional und die Kreise die Werte für den eFlow^®rapid Vernebler. Die Abhängigkeit des VMD (Volume Median Diameter oder mittlerer Volumendurchmesser) in µm von der Konzentration an NaCl ist aus 1 zu erkennen.
Ausführungsbeispiel 2
Nach Ausführungsbeispiel 2 wurde eine CaCl₂-Lösung als Trägerlösung mit unterschiedlichen Konzentrationen c_CaCl2 mit dem Vernebler Aeroneb^® Professional sowie eFlow^®rapid nach Herstellerangaben vernebelt. Die Werte sind als Mittelwert ± Standardabweichung (S.D.) angegeben (n = 4). Die Abhängigkeit des VMD in µm von der Konzentration an CaCl₂ ist aus 2 zu erkennen. Die Quadrate repräsentieren die Werte für den Aeroneb^® Professional und die Kreise die Werte für den eFlow^®rapid Vernebler.
Ausführungsbeispiel 3
Nach Ausführungsbeispiel 3 (3) wurde eine Saccharose(Sucrose)-Lösung als Trägerlösung mit unterschiedlichen Konzentrationen c_Sucrose mit dem Vernebler Aeroneb^® Professional sowie eFlow^®rapid nach Herstellerangaben vernebelt. Die Quadrate repräsentieren die Werte für den Aeroneb^® Professional und die Kreise die Werte für den eFlow^®rapid Vernebler. Die Werte sind als Mittelwert ± Standardabweichung (S.D.) angegeben (n = 4). Die Abhängigkeit des VMD in µm von der Konzentration an Saccharose ist aus 3 zu erkennen.
Ausführungsbeispiel 4
Nach Ausführungsbeispiel 4 wurde eine PEG (PEG10kDa)-Lösung als Trägerlösung mit unterschiedlichen Konzentrationen c_PEG10kDa mit dem Vernebler Aeroneb^® Professional sowie eFlow^®rapid nach Herstellerangaben vernebelt. Die Werte sind als Mittelwert ± Standardabweichung (S.D.) angegeben (n = 4). Die Abhängigkeit des VMD in µm von der Konzentration an Saccharose ist aus 4 zu erkennen. Die Quadrate repräsentieren die Werte für den Aeroneb^® Professional und die Kreise die Werte für den eFlow^®rapid Vernebler.
Ausführungsbeispiel 5
Nach Ausführungsbeispiel 5 (5a, b) wurde eine Na-Laurylsulfat-Lösung als Trägerlösung mit unterschiedlichen Konzentrationen mit dem Vernebler Aeroneb^® Professional sowie eFlow^®rapid nach Herstellerangaben vernebelt. Die Quadrate repräsentieren die Werte für den Aeroneb^® Professional und die Kreise die Werte für deneFlow^®rapid Vernebler. Die Werte sind als Mittelwert ± Standardabweichung (S.D.) angegeben (n = 4). Die Abhängigkeit des VMD in µm und der FPF in % von der Konzentration an Na-Laurylsulfat (NLS) ist aus 5a und b zu erkennen.
Ausführungsbeispiel 6
Bei Ausführungsbeispielen 6 bis 9 wurden verschiedene Polymer-Nanopartikel in Suspension vernebelt, wobei die Auswirkungen der Konzentration verschiedener Zusätze auf die aerophysikalischen Parameter VMD (Volume Median Diameter oder mittlerer Volumendurchmesser) und FPF (Fine Particle Fraction oder Feinpartikelfraktion) analysiert wurden. Die Poly(D,L-laktid-co-glykolid)-Copolymer (PLGA) Nanopartikel (NP) wurden wie im Vergleichsbeispiel beschrieben hergestellt. Die Quadrate repräsentieren in den 5 bis 8 jeweils die Werte für den Aeroneb^® Professional und die Kreise die Werte fürden eFlow^®rapid Vernebler.
In Ausführungsbeispiel 6 (6a, b) wurden Suspensionen mit Pluronic^® F127-beschichteten PLGA-NP (graue Symbole, 6a) sowie mit Mowiol^® 4-88 beschichteten PLGA-NP (schwarze Symbole, 6b) vernebelt. Dabei wurde den Suspensionen jeweils als Zusatz NaCl in verschiedenen Konzentrationen c_NaCl hinzugefügt. Die Werte sind als Mittelwert ± Standardabweichung (S.D.) angegeben (n = 4). Die Abhängigkeit des VMD in µm von der Konzentration an NaCl ist aus 6a und b zu erkennen.
Ausführungsbeispiel 7
In Ausführungsbeispiel 7 (7a, b) wurden Suspensionen mit Pluronic^® F127-beschichteten PLGA-NP (graue Symbole, 7a) sowie mit Mowiol^® 4-88 beschichteten PLGA-NP (schwarze Symbole, 7b) vernebelt. Dabei wurde den Suspensionen jeweils als Zusatz CaCl₂ in verschiedenen Konzentrationen c_CaCl2 hinzugefügt. Die Werte sind als Mittelwert ± Standardabweichung (S.D.) angegeben (n = 4). Die Abhängigkeit des VMD in µm von der Konzentration an CaCl₂ ist aus 7a und b zu erkennen.
Ausführungsbeispiel 8
In Ausführungsbeispiel 8 (8a, b) wurden Suspensionen mit Pluronic^® F127-beschichteten PLGA-NP (graue Symbole, 8a) sowie mit Mowiol^® 4-88 beschichteten PLGA-NP (schwarze Symbole, 8b) vernebelt. Dabei wurde den Suspensionen jeweils als Zusatz Saccharose (Sucrose) in verschiedenen Konzentrationen c_Sucrose hinzugefügt. Die Werte sind als Mittelwert ± Standardabweichung (S.D.) angegeben (n = 4). Die Abhängigkeit des VMD in µm von der Konzentration an Saccharose ist aus 8a und b zu erkennen.
Ausführungsbeispiel 9
In Ausführungsbeispiel 9 (9a, b) wurden Suspensionen mit Pluronic^® F127-beschichteten PLGA-NP (graue Symbole, 9a) sowie mit Mowiol^® 4-88 beschichteten PLGA-NP (schwarze Symbole, 9b) vernebelt. Dabei wurde den Suspensionen jeweils als Zusatz PEG 10.000 (PEG 10kDa) in verschiedenen Konzentrationen c_PEG10kDa hinzugefügt. Die Werte sind als Mittelwert ± Standardabweichung (S.D.) angegeben (n = 4). Die Abhängigkeit des VMD in µm von der Konzentration an PEG 10.000 ist aus 9 a und b zu erkennen.
Die Erfindung ist nicht auf eine der vorbeschriebenen Ausführungsformen beschränkt, sondern in vielfältiger Weise abwandelbar.
Sämtliche aus den Ansprüchen, der Beschreibung und der Zeichnung hervorgehenden Merkmale und Vorteile, einschließlich konstruktiver Einzelheiten und Verfahrensschritte, können sowohl für sich als auch in den verschiedensten Kombinationen erfindungswesentlich sein.

Claims

Verfahren zur Vernebelung einer Lösung oder eines Kolloids unter Bildung von Aerosolpartikeln, dadurch gekennzeichnet, dass – die Lösung oder das Kolloid mindestens einen Zusatz enthält, wobei der Zusatz eine niedermolekulare Verbindung oder ein Polyether oder ein Polysorbat ist, und – die aerosolphysikalischen Parameter VMD (Volume Median Diameter) und/oder FPF (Fine Particle Fraction) der durch Vernebelung der Lösung oder des Kolloids gebildeten Partikel über die Konzentration des Zusatzes in der Lösung oder des Kolloids eingestellt werden.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass – die niedermolekulare Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem anorganischen Salz, vorzugsweise NaCl oder CaCl₂, einem organischen Salz, vorzugsweise Natriumcitrat, einem nichtionischen niedermolekularen Stoff, vorzugsweise ein Disaccharid wie Saccharose, und einem Tensid, vorzugsweise Na-Laurylsulfat, oder – der Polyether ein Polyethylenglykol (PEG), vorzugsweise PEG 10.000, oder das Polysorbat das Polysorbat 20 ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der VMD (Volume Median Diameter) zwischen 9 und 1,5 µm und/oder die FPF (Fine Particle Fraction) zwischen 20 und 90 %, vorzugsweise 50 bis 90 %, eingestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Vernebelung mit Hilfe eines Verneblers, vorzugsweise mit piezoeleketrischen, Düsen-, Ultraschall-Aerosolgeneratoren oder Soft-Mist-Inhalern, erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an anorganischem Salz zwischen 0,001 und 1000 mM, vorzugsweise zwischen 0,01 und 10 mM gewählt, ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das anorganische Salz NaCl ist, wobei dessen Konzentration zwischen 0,01 und 1000 mM, vorzugsweise zwischen 0,01 und 10 mM, gewählt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das anorganische Salz CaCl₂ ist, wobei dessen Konzentration zwischen 0,01 und 1000 mM, vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 mM gewählt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an dem nichtionischen niedermolekularen Stoff, insbesondere an Saccharose, – bei Vernebelung eines Kolloids zwischen 100 und 800 mM, vorzugsweise zwischen 150 und 725 mM, oder – bei Vernebelung einer Lösung zwischen 100 und 1000 mM, vorzugsweise zwischen 150 und 900 mM, gewählt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Polyether, vorzugsweise an Polyethylenglykol (PEG), – bei Vernebelung eines Kolloids zwischen 0,1 und 5 mM, vorzugsweise zwischen 0,5 und 3 mM gewählt ist oder – bei Vernebelung einer Lösung zwischen 0,1 und 10 mM, vorzugsweise zwischen 0,5 und 5 mM gewählt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Tensid, vorzugsweise an Na-Laurylsulfat, zwischen 0,001 und 100 mM, vorzugsweise zwischen 0,01 und 20 mM, besonders bevorzugt zwischen 0,05 und 10 mM gewählt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die zu vernebelnde Lösung oder das zu vernebelnde Kolloid einen Wirkstoff enthält.
Aerosol, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur pulmonalen Applikation bei einem Patienten zur Diagnose oder Therapie einer Erkrankung.
Aerosol nach Anspruch 12 zur Therapie von Erkrankungen des Respirationstrakts oder zur Therapie von systemischen Erkrankungen oder zur Anästhesie.
Aerosol nach Anspruch 13 zur Therapie von Lungenentzündungen, Asthma, COPD oder pulmonaler Hypertonie.
Vernebler zur Vernebelung einer Lösung oder eines Kolloids unter Bildung von Partikeln, dadurch gekennzeichnet, dass die aerosolphysikalischen Parameter VMD (Volume Median Diameter) und/oder FPF (Fine Particle Fraction) der durch Vernebelung der Lösung oder des Kolloids gebildeten Partikel über Höhe der Konzentration des Zusatzes in der Lösung oder des Kolloids nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 einstellbar sind.