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DE102011106990B3 - Verbindungen als Glykogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) Inhibitoren für die Behandlung von GSK-3-vermittelten Erkrankungen - Google Patents

Verbindungen als Glykogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) Inhibitoren für die Behandlung von GSK-3-vermittelten Erkrankungen Download PDF

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DE102011106990B3
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Hagit Eldar-Finkelmann
Fred Van Leuven
Boris Schmidt
Fabio Lo Monte
Thomas Kramer
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Technische Universitaet Darmstadt
Original Assignee
Technische Universitaet Darmstadt
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I),die als Inhibitoren der GSK-3 wirken und für die Behandlung von GSK-3-vermittelten Erkrankungen verwendet werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Inhibitoren der GSK-3.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die als selektive Liganden der Glykogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) wirken und für die Behandlung von GSK-3-vermittelten Erkrankungen verwendet werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Inhibitoren der Glykogen Synthase Kinase 3 (GSK-3).
  • GSK-3 ist eine hoch konservierte Familie von Serin/Threoninproteinkinasen. Beim Menschen kodieren zwei Gene zwei unterschiedliche, aber eng miteinander verbundenen GSK-3 Formen, die so genannte GSK-3α und GSK-3β. Sie zeigen insgesamt 84% Identität und 98% Identität innerhalb ihrer katalytischen Domäne, der Hauptunterschied zwischen den beiden Proteinkinasen besteht in einem Glycinreichen Abschnitt in der N-terminalen Domäne von GSK-3α. Dennoch hat sich in embryonal letalen Phänotypen der GSK-3β gezeigt, dass beide Formen der GSK-3 nicht funktionell austauschbar sind.
  • GSK-3 spielt eine wichtige Funktion im Wnt-Signalweg. Durch die Stimulation des Wnt-Signalweges wird GSK-3 inaktiviert, wodurch sich β-Catenin im Zellkern ansammelt, um dort mit TCF/LEF einen Transkriptionsfaktor zu formen, der eine Vielzahl von Genen reguliert. GSK-3 phosphoryliert unter anderem den Zellzyklusregulator β-Catenin, Cyclin D1, Cyclin E, p21ClP1 und c-Myc, wodurch diese Ubiquitin-abhängig abgebaut werden. In Abwesenheit von Insulin phosphoryliert aktive GSK-3 die Glykogen-Synthase und elF2B, wodurch diese inaktiviert werden. Die Bindung von Insulin an seinen Plasmamembran Rezeptor führt zur Aktivierung von PKB/Akt, was wiederum zur Phosphorylierung und Inaktivierung von GSK-3 führt. Folglich sind dadurch die Glykogen-Synthase und elF2B aktiviert, wodurch die Glykogen und Protein-Synthese stimuliert werden. GSK-3 hat weiterhin pro-apoptotische Funktion in neuronalen Zellen. Im Gegensatz dazu ist GSK-3 auch für das Überleben von Zellen beschrieben worden. In GSK-3β-Knockout-Mäusen führte die TNFα-induzierte Apoptose von Hepatozyten zu einem frühen Tod während der Embryonalentwicklung der Mäuse. Zudem wird der GSK-3 und CK1 eine Funktion bei der Regelung der zirkadianen Uhr bei Drosophila und in Säugetieren nachgesagt. Schließlich spielt sowohl die GSK-3 Aktivität/Inaktivität als auch die räumliche Verteilung eine wesentliche Rolle während der Entwicklung, insbesondere im Rahmen der Polaritätsbestimmung.
  • Kaum ein anderes Enzym besitzt einen so großen Einfluss auf eine Vielzahl zellulärer Vorgänge wie GSK-3. Unter anderem wurde ein Einfluss von GSK-3 auf folgende physiologischen Funktionen beschrieben: den Wnt und Hedgehog Signalweg, in der Transkription, der Regulation des Zellteilungszyklus, der Antwort auf DNA-Schäden, der Regulation des Zelltods und dem Überleben der Zelle, kardiovaskuläre und neuronale Funktionen, dem Insulin-Transduktionsweg, der Differenzierung, Regulation des zirkadianen Rhythmus und der Entwicklung/Erhaltung von Stammzellen. Bis heute wurden rund 40 Substrate identifiziert, die von GSK-3 phosphoryliert werden.
  • Fünf Studien haben die Suche nach pharmakologischen Inhibitoren der GSK-3 besonders angeregt: Erstens, die Stimmungsstabilisierenden Eigenschaften von Lithium, dem ersten GSK-3-Inhibitor überhaupt. Zweitens die Insulin-mimetischen Eigenschaften von GSK-3-Inhibitoren. Drittens die Wechselwirkung von GSK-3 mit Presenilin-1, die GSK-3-abhängigen Amyloid-β Produktion und abnorme tau-Phosphorylierung in der Alzheimer-Krankheit. Viertens, die Beteiligung der GSK-3 im neuronalen Zelltod und der Neuroprotektion durch GSK-3-Inhibitoren und fünftens die Aufrechterhaltung der Pluripotenz von embryonalen Stammzellen in der Abwesenheit von Feeder-Zellen durch GSK-3-Inhibitoren. Über 30 GSK-3-Inhibitoren wurden bisher identifiziert. An der Identifizierung neuer GSK-3-Inhibitoren besteht daher nach wie vor ein fortlaufend großes Interesse.
  • Zu den Krankheiten, die mit GSK-3 Inhibitoren behandelt werden können, gehören insbesondere die Alzheimer-Krankheit und andere Tauopathien, Asthma, bipolare affektive Störungen, Depression, Nervenzelltod und Schlaganfall, Parkinson, Huntington, Skelettmuskelatrophie, Kardioprotektion, Haarverlust, verringerte Spermienmotilität, Diabetes und damit in Zusammenhang stehende Folgeerkrankungen, z. B. Syndrom X und Adipositas, Erkrankungen, die durch einzellige Parasiten verursacht werden, transmissible spongiforme Enzephalopathie, Schizophrenie, Krankheiten des zirkadianen Rhythmus und Krebs.
  • Im Stand der Technik sind bereits einige GSK-3 Inhibitoren und ihr therapeutisches Potential beschrieben worden. In einem Review von Cohen and Goedert, Nat. Rev. Drug. Discov., 2004, 3: 480–87, wurden einige potentielle GSK-3 Inhibitoren, wie z. B. SB 216763, SB 415286, CHIR 98014, CHIR 99021, AR A014418, 1-Azakenpaullone und Bis-7-indolylmaleimide für eine Vielzahl von therapeutischen Anwendungen beschrieben.
  • Im Stand der Technik sind (R)-Roscovitin, Aloisin A, Indirubin-3'-oxim, Pyrazolpyridin, Aminothiazol, Alsterpaullon und 1-Aza-9-oxafluoren als GSK-3 Inhibitoren identifiziert worden.
  • Obwohl bereits einige GSK-3 Inhibitoren im Stand der Technik bekannt sind, spielt die GSK-3 bei klassischen Krankheiten wie Alzheimer und Krebs eine so entscheidende Rolle, dass weiterhin und auch zukünftig ein großes Interesse daran besteht, weitere GSK-3 Inhibitoren zu identifizieren.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, weitere Verbindungen bereitzustellen, die in der Lage sind, die GSK-3 zu inhibieren.
  • Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die technische Lehre der unabhängigen Ansprüche gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung, den Figuren sowie den Beispielen.
  • Überraschend wurde gefunden, dass die Verbindungen gemäß allgemeiner Formel (I) Inhibitoren der Glykogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) sind und damit auch für die Prophylaxe und Behandlung von GSK-3-vermittelten Erkrankungen geeignet sind.
  • Somit betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00030001
    worin
    R1 für einen der folgenden Reste steht:
    Figure 00040001
    Figure 00050001
    Figure 00060001
    Figure 00070001
    Figure 00080001
    Figure 00090001
    Figure 00100001
    R2 für einen der folgenden Reste steht -X15,
    Figure 00100002
    Figure 00110001
    Figure 00120001
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    Figure 00150001
    R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12, R13 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten:
    -R14, -R15, -R16, -R17, -R18, -R19, -R20, -(CH2)n-R14, -(CH2)n-R15, -(CH2)n-R16, -(CH2)n-R17, -(CH2)n-R18, -(CH2)n-R19, -(CH2)n-R20;
    Figure 00150002
    Figure 00160001
    -H, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, cyclo-C3H5, cyclo-C4H7, cyclo-C5H9, cyclo-C6H11, cyclo-C7H13, cyclo-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH2-CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -C≡C-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5 , -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C4H8-C≡CH, -C3H6-C≡C-CH3, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -C≡C-C(CH3)3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3}-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -C(C≡CH)2-CH3, -CH2-CH(C≡CH)2, -CH(C≡CH)-C≡C-CH3, -O-CH2-CH(OCH3)2, -O-CH2-CH(OC2H5)2, -O-C2H4-CH(OCH3)2, -O-C2H4-CH(OC2H5)2, -NH-CH2-CH(OCH3)2, -NH-CH2-CH(OC2H5)2, -NH-C2H4-CH(OCH3)2, -NH-C2H4-CH(OC2H5)2, -CH2-CH(OCH3)2 oder -CH2-CH(OC2H5)2;
    Figure 00180001
    R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R24, R25, R27 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten:
    -H, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, cyclo-C3H5, cyclo-C4H7, cyclo-C5H9, cyclo-C6H11, cyclo-C7H13, cyclo-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH2-CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -C≡C-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH (CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C4H8-C≡CH, -C3H6-C≡C-CH3, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -C≡C-C(CH3)3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -C(C≡CH)2-CH3, -CH2-CH(C≡CH)2, -CH(C≡CH)-C≡C-CH3, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-cyclo-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -NO2, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-cyclo-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -P(O)(OCH(CH3)2)2, -C(OH)[P(O)(OH)2]2, -Si(CH3)2(C(CH3)3), -Si(C2H5)3, -Si(CH3)3, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-cyclo-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-cyclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-cyclo-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-cyclo-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(cyclo-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-cyclo-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-cyclo-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-cyclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(cyclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-cyclo-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-cyclo-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-cyclo-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -O-SO2CH3, -O-SO2C2H5, -O-SO2C3H7, -O-SO2-cyclo-C3H5, -O-SO2CH(CH3)2, -O-SO2C(CH3)3, -SO2NH2, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-cyclo-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-cyclo-C3H5, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(cyclo-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-NHC2H5, -NH-CS-NHC3H7, -NH-CS-NH-cyclo-C3H5, -NH-CS-NH[CH(CH3)2], -NH-CS-NH[C(CH3)3], -NH-CS-N(CH3)2, -NH-CS-N(C2H5)2, -NH-CS-N(C3H7)2, -NH-CS-N(cyclo-C3H5)2, -NH-CS-N[CH(CH3)2]2, -NH-CS-N[C(CH3)3]2, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5, -NH-C(=NH)-NHC3H7, -NH-C(=NH)-NH-cyclo-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(cyclo-C3H5)2, -O-CO-NH2, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-NH-cyclo-C3H5, -O-CO-NH[CH(CH3)2], -O-CO-NH[C(CH3)3], -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(cyclo-C3H5)2 , -O-CO-N[CH(CH3)2]2, -O-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-cyclo-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -O-CH2-CH(OCH3)2, -O-CH2-CH(OC2H5)2, -O-C2H4-CH(OCH3)2, -O-C2H4-CH(OC2H5)2, -NH-CH2-CH(OCH3)2, -NH-CH2-CH(OC2H5)2, -NH-C2H4-CH(OCH3)2, -NH-C2H4-CH(OC2H5)2, -CH2-OPh, -CH2-O-CH2Ph, -NH-CH2-OH, -NH-C2H4-OH, -NH-C3H6-OH, -NH-C4H8-OH, -NH-C5H10-OH, -NH-CH2-OCH3, -NH-C2H4-OCH3, -NH-C3H6-OCH3, -NH-C4H8-OCH3, -NH-C5H10-OCH3, -NH-CH2-OC2H5, -NH-C2H4-OC2H5, -NH-C3H6-OC2H5, -NH-C4H8-OC2H5, -NH-C5H10-OC2H5, -CH2-OH, -C2H4-OH, -C3H6-OH, -C4H8-OH, -C5H10-OH, -CH2-CH(OCH3)2 oder -CH2-CH(OC2H5)2;
    X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10 ' X11, X12, X13 und X14 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten:
    -H, -CF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OPh, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -OCF3, -Ph, oder -CH2-Ph, Tetrazol;
    X15 für einen der folgenden Reste steht:
    -H, -CF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OPh, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -OCF3, -CO-NH-R21, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH2-CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph oder -NH-CO-R21;
    n ist eine ganze Zahl ausgewählt aus 1, 2, 3, 4 oder 5;
    sowie deren Metallkomplexe, Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate, und Racemate der vorgenannten Verbindungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Inhibitoren oder Antagonisten, insbesondere bevorzugt als kompetitive Antagonisten oder inverse Agonisten von GSK-3.
  • Antagonisten sind hierbei Verbindungen, welche durch vorrangige Interaktion mit der Kinase deren Aktivierung durch einen Agonisten verhindern oder hemmen können. Ein kompetitiver Antagonist konkurriert mit einem Agonisten um die Bindung an die Kinase und kann durch höhere Agonistenkonzentrationen entsprechend dem Massenwirkungsgesetz wieder verdrängt werden. Es kommt durch einen kompetitiven Antagonisten zu einer Parallelverschiebung der Dosis-Wirkungskurve eines Agonisten.
  • Inverse Agonisten sind hierin Verbindungen, die an die Kinase mit konstitutiver Aktivität binden und deren Aktivität herabsetzen. Ein inverser Agonist führt im Gegensatz zu einem vollen Agonisten somit zu einem negativen Effekt, bzw. einem pharmakologischen Effekt, welcher dem des Agonisten entgegengesetzt ist. Dies kann stattfinden, indem solche Verbindungen die Bindung eines Korepressors bewirken bzw. fördern. Die Verbindungen gemäß allgemeiner Formel (I) werden hierin allgemein als Inhibitoren von GSK-3 bezeichnet.
  • GSK-3 Inhibitoren sind für die Verwendung in der Medizin relevant, da GSK-3 in den letzten Jahren zunehmend mit schwer wiegenden Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit und andere Tauopathien, Asthma, bipolare affektive Störungen, Depression, Nervenzelltod und Schlaganfall, Parkinson, Huntington, Skelettmuskelatrophie, Kardioprotektion, Haarverlust, verringerte Spermienmotilität, Diabetes und damit in Zusammenhang stehende Folgeerkrankungen, wie Syndrom X und Adipositas, Erkrankungen, die durch einzellige Parasiten verursacht werden, transmissible spongiforme Enzephalopathie, Schizophrenie, Krankheiten des zirkadianen Rhythmus und Krebs in Verbindung gebracht wurde.
  • Des weiteren sind die folgenden subgenerischen Formeln der allgemeinen Formel (I) bevorzugt:
    Figure 00230001
    Figure 00240001
    Figure 00250001
  • Herstellung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
    Figure 00260001
    Z# = linearer oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder Arylrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen
    Z = Schutzgruppe, z. B. BOC
    Z* = Proton oder Kation
    • a) Umsetzung des Esters zum Carbohydrazid möglich durch: • Die Umsetzung erfolgt mittels Hydrazin*Hydrat als Lösungsmittel sowie Reagenz bei entsprechender Temperatur (im allgemeinen Rückfluss). Die Reaktionsführung verläuft solange bis ein vollständiger Umsatz resultiert. • Die Reaktion kann in verschiedenen Alkoholen als Lösungsmittel und unter Hinzugabe unterschiedlicher Äquivalente an Hydrazin*Hydrat (bis der Umsatz vollständig ist) bei entsprechender Temperatur (im allgemeinen Rückfluss) durchgeführt werden. Die Reaktionsführung erfolgt solange bis ein vollständiger Umsatz resultiert.
    • b) Verseifung des Esters zur Carbonsäure/Carboxylat: • Als Lösungsmittel dient Wasser, sowie ein Alkohol. Zur Verseifung werden Basen verwendet (beispielsweise NaOH, 1M). Es wird bei einer entsprechenden Temperatur (im allgemeinen Raumtemperatur) solange gerührt, bis die ein vollständiger Umsatz resultiert.
    • c) Synthese des Säurechlorids: • Die Umsetzung erfolgt in Thionylchlorid oder mit Thionylchlorid in einem entsprechenden Lösungsmittel (z. B. Toluol) oder durch ein anderes Chlorierungsreagenz, wie z. B. Triphosgen. Es wird bei einer entsprechenden Temperatur (im allgemeinen Raumtemperatur) solange gerührt, bis die ein vollständiger Umsatz resultiert.
    • d) Umsetzung zum Thiosemicarbazid: • Die Synthese vom Thiosemicarbazid erfolgt unter Zugabe von Kohlenstoffdisulfid und einer entsprechenden Base, beispielsweise Kaliumhydroxid, in einem Alkohol als Lösungsmittel, bei entsprechender Temperatur (im allgemeinen Raumtemperatur). Die Reaktionsführung erfolgt solange bis ein vollständiger Umsatz resultiert.
    • e) Umsetzung zum Oxadiazol ausgehend vom Carbazid: • Die Zyklisierung erfolgt unter Zugabe von einer entsprechenden Base, beispielsweise Triethylamin oder Kaliumhydroxid, in einem Alkohol als Lösungsmittel. Bei entsprechender Temperatur (im allgemeinen Rückfluss) erfolgt die Reaktionsführung solange bis ein vollständiger Umsatz resultiert.
    • f) Kupplungsreaktion zum Carbazid: • Die Kupplungsreaktion erfolgt unter Standardbedingungen. Neben einem Kupplungsreagenz (z. B. Carbodiimid), einer Base (z. B. HOBt*Hydrat) und evtl. einer Hilfsbase (z. B. NMP) wird die Reaktion bei entsprechender Temperatur (im allgemeinen Raumtemperatur) solange durchgeführt, bis ein vollständiger Umsatz resultiert.
    • g) Synthese des Carbazids: • Die Umsetzung erfolgt unter Verwendung von Hydrazin*Hydrat (pur oder in einem entsprechenden Lösungsmittel) oder des geschützten Analogons in einem entsprechenden Lösungsmittel und evtl. unter Verwendung einer Base. Bei entsprechender Temperatur erfolgt die Reaktionsführung solange bis ein vollständiger Umsatz resultiert.
    • h) Umsetzung zum Oxadiazol ausgehend vom Thiosemicarbazid: • Die Zyklisierung erfolgt unter Zugabe einer entsprechenden Base, beispielsweise Kaliumhydroxid. Als Lösungsmittel kommen Alkohole zum Einsatz. Bei entsprechender Temperatur (im allgemeinen Rückfluss), erfolgt die Reaktionsführung solange bis ein vollständiger Umsatz resultiert.
    • i) Substitutionsreaktion zum Thioether: • Die Umsetzung zum Thioether erfolgt mittels Zugabe einer entsprechenden Base, beispielsweise Triethylamin, in einem entsprechenden Lösungsmittel (z. B. DMF), bei entsprechender Temperatur (im allgemeinen Raumtemperatur) solange bis ein vollständiger Umsatz resultiert.
    • j) Entschützen: • Das Entschützen erfolgt, je nach Schutzgruppe, mit den gängigen Methoden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung in der Medizin.
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen sind geeignet zur Prophylaxe und Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, bei denen die Inhibition der GSK-3 zu einer Verbesserung des Krankheitsbildes der Erkrankung führt. Die erfindungsgemäßen Substanzen sind auch geeignet zur Prophylaxe und Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, bei denen die Inhibition der GSK-3 zu einem Stillstand der Progression einer Erkrankung führt, das heißt, dass durch die Behandlung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) die Erkrankung nicht weiter fortschreitet.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind nützlich für die Prophylaxe und Behandlung von GSK-3-vermittelten Erkrankungen, insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von Alzheimer-Krankheit und anderen Tauopathien, Asthma, bipolaren affektiven Störungen, Depression, Nervenzelltod und Schlaganfall, Parkinson, Huntington, Skelettmuskelatrophie, Kardioprotektion, Haarverlust, verringerte Spermienmotilität, Diabetes und damit in Zusammenhang stehende Folgeerkrankungen, wie Syndrom X und Adipositas, Erkrankungen, die durch einzellige Parasiten verursacht werden, transmissible spongiforme Enzephalopathie, Schizophrenie, Krankheiten des zirkadianen Rhythmus und Krebs.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind besonders nützlich für die Prophylaxe und Behandlung von GSK-3-vermittelten neurodegenerativen Erkrankungen. Hiermit sind alle Arten von Krankheiten eingeschlossen, die zu einem fortschreitenden Verlust von Nervenzellen führen. Die Klassifikation neurodegenerativer Erkrankungen basiert sowohl auf der klinischen Präsentation mit topographisch typischer Verteilung und involviertem Zelltyp des degenerativen Prozesses als auch auf Basis der Ablagerung von strukturell veränderten Proteinen wie Prion-Protein, Tau, Beta-Amyloid, Alpha-Synuclein, TDP-43, oder Huntingtin.
  • Die hierin offenbarten Verbindungen sind besonders vorteilhaft für die Prophylaxe und Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen aus der Gruppe der Tauopathien. Die Gruppe der Tauopathien umfasst neurodegenerative Krankheitsbilder, deren gemeinsames Merkmal die Ansammlung des Tau-Proteins, eines niedermolekularen Phosphoproteins, welches sich in Zellen an stützende Zytoskelett-Proteine (Mikrotubuli) anlagert und deren Zusammenbau reguliert, im Gehirn ist. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die hierin genannten Verbindungen für die Prophylaxe und Behandlung von Tauopathien genutzt, wie z. B. Morbus Alzheimer, kortikobasale Degeneration, agryophilic grain disease, Morbus Pick, FTDP-17 (Frontotemporale Demenz und Parkinsonismus des Chromosoms 17) oder progressive supranukleäre Blickparese.
  • Die Verbindungen sind erfindungsgemäß weiterhin vorteilhaft für die Prophylaxe und Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen aus der Gruppe der Synucleinopathien. Die Gruppe der Synucleinopathien umfasst neurodegenerative Krankheitsbilder, deren gemeinsames Merkmal die Ansammlung des α-Synuclein-Proteins im Gehirn ist, wie z. B. Morbus Parkinson. Das α-Synuclein-Protein ist ein Protein von 140 Aminosäuren, das normalerweise nur in den presynaptischen Fortsätzen von Neuronen vorkommt. α-Synuclein ist ein Hauptbestandteil von neuronalen intrazellulären Proteinaggregaten (= Levy-Körperchen), dem charakteristischen neuropathologischen Merkmal der Synucleinopathien.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind weiterhin insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen wie z. B. Alzheimer und Parkinson geeignet.
  • Der Ausdruck ”GSK-3” bzw. „Glykogen Synthase Kinase 3” wird verwendet, um GSK-3α; und/oder GSK-3β; zu bezeichnen.
  • Der Ausdruck ”Diabetes” wird verwendet, um Typ I und/oder Typ II Diabetes zu bezeichnen.
  • Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) nützlich zur Prophylaxe und Behandlung von Diabetes mellitus, insbesondere Typ 2 Diabetes, inklusive der Prävention assoziierter Folgeerscheinungen, wie beispielsweise Hyperglykämie, Zunahme der Insulinresistenz, gestörte Glukosehomöostase, Schutz der beta-Zellen des Pankreas, Verhinderung makro- und mikrovaskulärer Erkrankungen. Weiterhin gehören dazu Dyslipidämien und ihre Folgen, wie zum Beispiel Arteriosklerose, koronare Herzerkrankungen, zerebrovaskuläre Erkrankungen, insbesondere solche, die durch folgende Faktoren charakterisiert sind: hohe Plasma-Triglycerid-Konzentrationen, hohe postprandiale Plasma-Triglycerid-Konzentrationen, niedrige HDL Cholesterol-Konzentrationen, niedrige ApoA Lipoprotein-Konzentrationen, hohe LDL Cholesterol-Konzentrationen, LDL Cholesterol-Partikel mit geringer Dichte, hohe ApoB Lipoprotein-Konzentrationen. Verschiedene andere Erkrankungen können mit dem metabolischen Syndrom assoziiert sein: Übergewicht, Thrombosen, Hyperkoagulations- und prothrombotische Stadien (arteriell und venös), hoher Blutdruck, Herzversagen wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, hypertensive Herzerkrankung oder Kardiomyopathie.
  • Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung bei folgenden Tumoren bzw. Krebsarten eingesetzt werden: akute und chronische myeloische Leukämie, akute und chronische lymphatische Leukämie, Analkarzinom, Astrozytom, Basaliom, kleinzelliges und nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, Burkitt-Lymphom, CUP-Syndrom, Dünndarmtumore, Endometriumkarzinom, Ependymom, Ewing-Sarkom, Gallenblasen- und Gallengangkarzinom, Glioblastom, Haarzell-Leukämie, Hirntumoren (Gliome), Hirnmetastasen, Hodenkrebs, Morbus Hodgkin, Hypophysentumore, Karzinoide, Kaposi-Sarkom, Kehlkopfkrebs, Keimzellentumor, Knochenkrebs, Kopf-Hals-Tumore, Kolonkarzinom, Kraniopharyngeome, Krebs im Mundbereich und auf der Lippe, Leberzellkarzinom, Lebermetastasen, Lidtumor, Magenkrebs, Malignes Melanom, Mammakarzinom, Medulloblastome, Meningeome, Mycosis fungoides, Neurinom, Nierenzellkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphome, Oligodendrogliom, Osophaguskarzinom, Osteosarkom, Ovarial-Karzinom, Pankreaskarzinom, Peniskarzinom, Plasmozytom, Prostatakarzinom, Rektumkarzinom, Retinoblastom, Schilddrüsenkarzinom, Spinaliom, Thymom, Tubenkarzinom, Tumoren des Auges, Urethrakrebs, Urothelkarzinom, Vulvakarzinom, Warzenbeteiligung, Weichteiltumoren, Wilms Tumor, Zervixkarzinom und Zungenkrebs.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Ferner betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche unter Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Salzes davon hergestellt wurden. Neben mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen einen pharmakologisch verträglichen Träger, Hilfsstoff und/oder Lösungsmittel.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) sind besonders wirksam für die Prophylaxe und Behandlung der Alzheimer-Krankheit und anderer Tauopathien, Asthma, bipolarer affektiver Störungen, von Depression, Nervenzelltod und Schlaganfall, Parkinson, Huntington, Skelettmuskelatrophie, Kardioprotektion, Haarverlust, verringerter Spermienmotilität, Diabetes und damit in Zusammenhang stehender Folgeerkrankungen, wie Syndrom X und Adipositas, Erkrankungen, die durch einzellige Parasiten verursacht werden, transmissible spongiforme Enzephalopathie, Schizophrenie, Krankheiten des zirkadianen Rhythmus und Krebs.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von Tropfen, Mundspray, Nasenspray, Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Schichttabletten, Zäpfchen, Gelen, Salben, Sirup, Inhalationspulvern, Granulaten, Suppositorien, Emulsionen, Dispersionen, Mikrokapseln, Kapseln, Puder oder Injektionslösungen hergestellt und verabreicht werden. Zudem Umfassen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen Formulierungen wie Schichttabletten zur kontrollierten und/oder kontinuierlichen Freisetzung des Wirkstoffs sowie Mikroverkapselungen als spezielle Darreichungsform.
  • Als pharmakologisch verträgliche Träger können beispielsweise Lactose, Stärke, Sorbitol, Sucrose, Cellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Talk, Mannitol, Ethylalcohol und dergleichen eingesetzt werden. Puder als auch Tabletten können zu 5 bis 95% aus einem derartigen Träger bestehen.
  • Ferner können den pharmazeutischen Zusammensetzungen noch Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Bindemittel zugesetzt werden.
  • Flüssige Formulierungen umfassen Lösungen, Suspensionen, Sprays und Emulsionen, beispielsweise Injektionslösungen auf Wasserbasis oder Wasser-Propylenglycol-Basis für parenterale Injektionen.
  • Für die Zubereitung von Suppositorien werden bevorzugt niedrigschmelzende Wachse, Fettsäureester und Glyceride eingesetzt.
  • Kapseln werden beispielsweise aus Methylcellulose, Polyvinylalkohole oder denaturierter Gelatine oder Stärke hergestellt.
  • Abhängig von den Substituenten (z. B. Carboxylgruppe) an den erfindungsgemäßen Verbindungen der vorliegenden Erfindung bilden diese auch mit organischen und anorganischen Basen pharmazeutisch verträgliche Salze. Beispiele für geeignete Basen für eine derartige Salzbildung sind wie zum Beispiel NaOH, KOH, NH4OH, Tetraalkylammoniumhydroxid und dergleichen, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind basisch und können mit Säuren Salze bilden. Beispiele für geeignete Säuren für eine derartige Säureadditionssalzbildung sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Sulfonsäure, Phosphonsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Propionsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Weinsäure, Hydroxymaleinsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, salpetrige Säure, Hydroxyethansulfonsäure, Ethylensulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure, Sulfanilsäure, Camphersulfonsäure, Chinasäure, Mandelsäure, o-Methylmandelsäure, Hydrogenbenzolsulfonsäure, Pikrinsäure, Adipinsäure, d-o-Tolylweinsäure, Tartronsäure, α-Toluylsäure, (o-, m-, p) Toluylsäure, Naphthylaminsulfonsäure und andere mineralische oder carboxylische Säuren, die dem Fachmann bekannt sind. Es ist auch möglich, Säureadditionssalze von den erfindungsgemäßen Sulfonamid-Verbindungen mit Aminosäuren, wie Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin zu bilden.
  • Überraschend wurde gezeigt, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Kinaseaktivität der GSK-3 effektiv inhibieren (s. Tabelle 1). Daraus folgt, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für die Behandlung von GSK-3-vermittelten Erkrankungen geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit für die Behandlung von allen Erkrankungen geeignet, in denen die GSK-3 aktiver, vermehrt exprimiert oder generell eine Inhibition der GSK-3 förderlich ist.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ferner in Form ihrer pharmazeutisch aktiven Salze optional unter Verwendung von im Wesentlichen nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern, Hilfsstoffen oder Verdünnern verabreicht werden. Die Medikationen der vorliegenden Erfindung werden in einem herkömmlichen festen oder flüssigen Träger oder Verdünnern und einem herkömmlichen pharmazeutisch hergestellten Hilfsstoff mit einem geeigneten Dosisgrad in einer bekannten Weise hergestellt. Die bevorzugten Präparationen sind in einer verabreichbaren Form, die für orale Anwendung geeignet ist. Diese verabreichbaren Formen schließen zum Beispiel Pillen, Tabletten, Schichttabletten, Filmtabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, Pulver und Deposits ein.
  • Die bevorzugten verabreichbaren Formen sind Tabletten, Filmtabletten, beschichtete Tabletten, Gelatinekapseln und opake Kapseln. Jede pharmazeutische Zusammensetzung enthält mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und vorzugsweise mindestens eine der Verbindungen 1–100 und/oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon in einer Menge von 5 μg bis 500 mg, bevorzugt 10 mg bis 250 mg und am meisten bevorzugt in einer Menge von 50 mg bis 150 mg pro Formulierung.
  • Außerdem schließt der Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch pharmazeutische Präparationen für parenterale, einschließlich bukkale, dermale, intradermale, intragastrale, intrakutane, intravasale, intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intranasale, intravaginale, intrabukkale, mucokutane, perkutane, rektale, subkutane, sublinguale, topische oder transdermale Anwendung ein, die zusätzlich zu typischen Vehikeln und Verdünnern eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als einen aktiven Bestandteil enthalten.
  • Innerhalb der offenbarten Verfahren werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als aktive Bestandteile enthalten, typischerweise in einer Mischung mit geeigneten Trägermaterialien verabreicht, ausgewählt im Hinblick auf die beabsichtigte Form der Verabreichung, d. h. orale Tabletten, Kapseln (entweder fest gefüllt, halbfest gefüllt oder flüssig gefüllt), Pulver für Zusammensetzungen, orale Gele, Elixiere, dispergierbare Granulate, Sirups, Suspensionen und dergleichen und in Übereinstimmung mit herkömmlichen pharmazeutischen Praktiken. Zum Beispiel kann für die orale Verabreichung in der Form von Tabletten oder Kapseln die aktive Wirkstoffkomponente mit einem beliebigen oralen nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen inerten Träger, wie Laktose, Stärke, Sucrose, Zellulose, Magnesiumstearat, Dikalziumphosphat, Kalziumsulfat, Talkum, Mannitol, Ethylalkohol (flüssige Formen) und dergleichen kombiniert werden. Außerdem können bei Wunsch oder Bedarf geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Färbemittel ebenfalls der Mischung beigefügt werden. Pulver und Tabletten können von etwa 5 bis zu etwa 95 Prozent der erfinderischen Zusammensetzung umfassen.
  • Geeignete Bindemittel schließen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, Maissüßstoffe, natürliche und synthetische Gummis, wie Akaziengummi, Natriumalginat, Carboxymethyl-Cellulose, Polyethylenglycol und Wachse ein. Unter den Gleitmitteln können für die Verwendung in diesen Dosierungsformen Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen erwähnt werden. Sprengmittel schließen Stärke, Methylcellulose, Guargummi und dergleichen ein. Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Konservierungsstoffe können, falls dienlich, ebenfalls eingeschlossen sein. Einige der oben angeführten Ausdrücke, nämlich Sprengmittel, Verdünner, Gleitmittel, Bindemittel und dergleichen werden unten genauer diskutiert.
  • Zusätzlich können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in einer Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung formuliert werden, um die geschwindigkeits-gesteuerte Freisetzung einer oder mehrerer Verbindungen gemäß allgemeiner Formel (I) zu ermöglichen und deren therapeutische Wirkung zu optimieren. Geeignete Dosierungsformen für eine verzögerte Freisetzung schließen Schichttabletten ein, die Schichten mit variierenden Abbaugeschwindigkeiten oder polymere Matrizen mit gesteuerter Freisetzung enthalten, die mit den aktiven Komponenten imprägniert sind, und in Tablettenform oder Kapseln gestaltet sind, die derartige imprägnierte oder verkapselte, poröse polymere Matrizen beinhalten.
  • Präparationen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als ein Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen für parenterale Injektionen oder der Zusatz von Süßstoffen und Trübungsmitteln für orale Lösungen, Suspensionen und Emulsionen erwähnt werden. Präparationen in flüssiger Form können ferner Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Zur Inhalation geeignete Aerosol-Präparationen können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wie ein komprimiertes Inertgas, z. B. Stickstoff, in Kombination sein können.
  • Für die Zubereitung von Suppositorien wird zuerst ein niedrig schmelzendes Wachs, wie z. B. eine Mischung von Fettsäureglyceriden, wie z. B. Kakaobutter, geschmolzen und der aktive Bestandteil wird darin durch Rühren oder ähnliches Vermischen homogen dispergiert. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in passend bemessene Formen gegossen, man lässt abkühlen und dadurch verfestigen.
  • Ferner eingeschlossen sind Präparationen in fester Form, die kurz vor der Verwendung zu Präparationen in flüssiger Form für entweder orale oder parenterale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ferner transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen und können in einen transdermalen Aufkleber des Matrix- oder Reservoir-Typs eingeschlossen werden, wie sie in der Technik für diesen Zweck gebräuchlich sind.
  • Der Ausdruck Kapsel bezieht sich auf einen speziellen Behälter oder Gehäuse, das aus Methylzellulose, Polyvinylalkoholen oder denaturierten Gelatinen oder Stärke hergestellt ist, zum Halten oder Beinhalten von Zusammensetzungen, die die aktiven Bestandteile umfassen. Hartmantelkapseln sind typischerweise aus Mischungen von Knochen und Schweinehautgelatinen relativ hoher Gelstärke hergestellt. Die Kapsel selbst kann kleine Mengen von Farbstoffen, Trübungsmitteln, Weichmachern und Konservierungsstoffen enthalten.
  • Tablette bedeutet komprimierte oder gegossene feste Dosierungsform, die die aktiven Bestandteile mit geeigneten Verdünnern enthält. Die Tablette kann durch Komprimieren von Mischungen oder Granulaten hergestellt werden, die durch Nassgranulierung, Trockengranulierung oder durch Kompaktierung erhalten wurden, die einem Fachmann bekannt sind.
  • Orale Gele beziehen sich auf die aktiven Bestandteile, die in einer hydrophilen halbfesten Matrix dispergiert oder solubilisiert sind.
  • Pulver für Zusammensetzungen beziehen sich auf Pulvermischungen, die die aktiven Bestandteile und geeignete Verdünner beinhalten, die in Wasser oder Säften suspendiert werden können.
  • Geeignete Verdünner sind Substanzen, die für gewöhnlich den Großteil der Zusammensetzung oder Dosierungsform ausmachen. Geeignete Verdünner schließen Zucker, wie Lactose, Sucrose, Mannitol und Sorbitol, von Weizen, Mais, Reis und Kartoffeln abgeleitete Stärken, und Zellulosen, wie mikrokristalline Zellulose ein. Die Menge an Verdünnern in der Zusammensetzung kann sich von etwa 5 bis etwa 95 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung, bevorzugt von etwa 25 bis etwa 75 Gew.-% und weiter bevorzugt von etwa 30 bis etwa 60 Gew.-% erstrecken.
  • Der Ausdruck Sprengmittel bezieht sich auf Materialien, die der Zusammensetzung hinzugefügt wurden, um sie beim Aufbrechen (Zersprengen) und Freigeben der Medikamente zu unterstützen. Geeignete Sprengmittel schließen Stärkere, ”Kaltwasser-lösliche” modifizierte Stärken, wie Natrium-Carboxymethylstärke, natürliche und synthetische Gummis, wie Johannisbrotkernmehl, Karaya, Guar, Tragacanth und Agar, Cellulosederivate, wie Methylcellulose und Natrium-Carboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulosen und quervernetzte mikrokristalline Cellulosen, wie Natrium-Croscarmellose, Alginate, wie Alginsäure und Natriumalginat, Tonerden, wie Bentonite, und schäumende Mischungen. Die Menge an Sprengmittel in der Zusammensetzung kann sich von etwa 2 bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung und weiter bevorzugt von etwa 5 bis etwa 10 Gew.-% erstrecken.
  • Bindemittel charakterisieren Substanzen, die Pulver miteinander binden oder ”verkleben” und sie durch Bildung von Granulaten bindig machen und somit als der ”Kleber” in der Formulierung dienen. Bindemittel fügen eine Kohäsionsstärke hinzu, die in den Verdünnern oder dem Aufgehmittel bereits verfügbar ist. Geeignete Bindemittel schließen Zucker, wie Sucrose, von Weizen, Mais, Reis und Kartoffeln abgeleitete Stärken, natürliche Gummis, wie Akaziengummi, Gelatine und Tragacanth, Derivate von Seetang, wie Alginsäure, Natriumalginat und Ammonium-Calcium-Alginat, Zellulosematerialien, wie Methylcellulose und Natrium-Carboxymethylcellulose und Hydroxypropyl-methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und anorganische Verbindungen, wie Magnesium-Aluminium-Silicat ein. Die Menge der Bindemittel in der Zusammensetzung kann sich von etwa 2 bis etwa 20 Gew.-% der Zusammensetzung, weiter bevorzugt von etwa 3 bis etwa 10 Gew.-% und noch weiter bevorzugt von etwa 3 bis etwa 6 Gew.-% erstrecken.
  • Gleitmittel bezieht sich auf eine der Dosierungsform hinzugefügte Substanz, um zu ermöglichen, dass die Tablette, Granulat usw., nachdem sie komprimiert wurde, aus der Gießform oder Pressform durch Verringern der Friktion oder Reibung freigegeben werden. Geeignete Gleitmittel schließen metallische Stearate, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Kaliumstearat, Stearinsäure, Wachse mit hohem Schmelzpunkt, und wasserlösliche Gleitmittel, wie Natriumchlorid, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumoleat, Polyethylenglycole und D,L-Leucin ein. Gleitmittel werden gewöhnlich bei dem letzten Schritt vor dem Komprimieren hinzugefügt, da sie auf den Oberflächen der Granulate und zwischen ihnen und den Teilen der Tablettenpresse vorhanden sein müssen. Die Menge an Gleitmittel in der Zusammensetzung kann sich von etwa 0,2 bis etwa 5 Gew.-% der Zusammensetzung, bevorzugt von etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.-% und weiter bevorzugt von etwa 0,3 bis etwa 1,5 Gew.-% erstrecken.
  • Gleitmittel sind Materialien, die eine Anbackung verhindern und die Fließcharakteristika von Granulaten verbessern, so dass der Fluss glatt und einheitlich ist. Geeignete Gleitmittel schließen Siliziumdioxid und Talkum ein. Die Menge von Gleitmittel in der Zusammensetzung kann sich von 0,1 bis etwa 5 Gew.% der gesamten Zusammensetzung und bevorzugt von etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.-% erstrecken.
  • Färbemittel sind Hilfsstoffe, die der Zusammensetzung oder der Dosierungsform eine Färbung bereitstellen. Derartige Hilfsstoffe können Farbstoffe mit Lebensmittelqualität einschließen, die auf einem geeigneten Adsorptionsmittel, wie Tonerde oder Aluminiumoxid adsorbiert sind. Die Menge des Färbemittels kann von etwa 0,1 bis etwa 5 Gew.-% der Zusammensetzung und bevorzugt von etwa 0,1 bis etwa 1 Gew.-% variieren.
  • Wie hierin verwendet ist eine ”pharmazeutisch wirksame Menge” eines Inhibitors eine Menge, die wirksam ist, um das erwünschte physiologische Ergebnis entweder in in vitro behandelten Zellen oder in einem in vivo behandelten Patienten zu erreichen. Spezifisch ist eine pharmazeutisch wirksame Menge eine Menge, die ausreichend ist, um für eine gewisse Zeitspanne ein oder mehrere der klinisch definierten pathologischen Prozesse, die mit GSK-3 assoziiert sind, zu inhibieren und/oder zu aktivieren. Die wirksame Menge kann in Abhängigkeit des spezifischen Inhibitors variieren und ist ferner von einer Vielfalt von Faktoren und Zuständen abhängig, die mit dem zu behandelnden Subjekt und der Schwere der Erkrankung in Beziehung stehen. Wenn zum Beispiel ein Inhibitor in vivo verabreicht werden soll, dann wären Faktoren, wie das Alter, Gewicht und die Gesundheit des Patienten als auch Dosisreaktionskurven und Toxizitätsdaten, die aus vorklinischen Arbeiten erhalten wurden, unter den berücksichtigten Faktoren. Falls der Inhibitor mit den Zellen in vivo in Kontakt gebracht werden soll, würde man ferner eine Vielfalt von vorklinischen in vitro Studien entwerfen, um solche Parameter, wie Aufnahme, biologische Halbwertszeit, Dosis, Toxizität, usw. zu bestimmen. Die Bestimmung einer pharmazeutisch wirksamen Menge für einen gegebenen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff liegt völlig in der Fähigkeit eines Fachmanns.
  • Es ist für einen Fachmann leicht ersichtlich, dass andere geeignete Modifikationen und Adaptationen der hierin beschriebenen Zusammensetzungen offensichtlich sind und ohne Abweichung von dem hierin offenbarten Schutzumfang der Erfindung oder den Ausführungsformen vorgenommen werden können. Folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden synthetisiert:
    Verbindung Nomenklatur
    1 4'-[5-(3R-Methoxymethyl-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfsulfanylmethyl]-biphenyl-2-carbonitril
    2 5-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-thiol
    3 3-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-benzonitril
    4 2-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-5-(3-methoxybenzylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol
    5 2-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-5-(3-nitrobenzylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol
    6 4'-[5-(2-Phenylbenzooxazol-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-biphenyl-3-carbonitril
    7 2-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-5-(4-bromobenzysulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol
    8 4-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-benzonitril
    9 4'-{5-[2-(3-Methoxypropylamino)-benzothiazol-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-biphenyl-3-carbonitril
    10 4-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-benzoesäuremethylester
    11 4'-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-biphenyl-2-carbonitril
    12 2-(Biphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-5-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol
    13 4'-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-biphenyl-3-carbonitril
    14 4'-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-4-methoxy-biphenyl-2-carbonitril
    15 4'-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-4-fluoro-biphenyl-2-carbonitril
    16 4'-[5-(3S-Methoxymethyl-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-biphenyl-2-carbonitril
    17 2-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-5-(4'-methoxybiphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol
    18 4'-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-biphenyl-4-carbonitril
    19 2-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-5-(3',5'-difluorobiphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol
    20 2-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-5-(3'-nitrobiphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol
    21 5-(3-Methoxymethyl-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-thiol
    22 4'-[5-(3-Methoxymethyl-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-biphenyl-2-carbonitril
    23 4'-[5-(3-Hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-biphenyl-2-carbonitril
    24 5-(3R-Methoxymethyl-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-thiol
    25 2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-(biphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol
    26 4'-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-4-fluorobiphenyl-2-carbonitril
    27 4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-benzoesäuremethylester
    28 2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-(biphenyl-3-ylmethylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol
    29 4'-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-biphenyl-3-carbonitril
    30 4'-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-4-methoxybiphenyl-2-carbonitril
    31 2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-(2'-nitrobiphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol
    32 2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-(4'-methoxybiphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol
    33 4'-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-biphenyl-4-carbonitril
    34 2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-(3',5'-difluorobiphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol
    35 2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-(3'-nitrobiphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol
    36 5-Pyridin-4-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-thiol
    37 4-(5-Benzylsulfanyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-pyridin
    38 4-[5-(4-Bromobenzylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin
    39 4-(5-Pyridin-4-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-benzonitril
    40 3-(5-Pyridin-4-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-benzonitril
    41 4-[5-(3-Nitrobenzylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin
    42 4-[5-(3-Methoxybenzylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin
    43 4'-(5-pyridin-4-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-biphenyl-2-carbonitril
    44 4-[5-(4-tert-Butylbenzylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin
    45 4-(5-Pyridin-4-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-benzoesäuremethylester
    46 4-[5-(Biphenyl-3-ylmethylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin
    47 4-Fluoro-4'-(5-pyridin-4-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-biphenyl-2-carbonitril
    48 4-[5-(4'-Methoxybiphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin
    49 4-[5-(Biphenyl4-ylmethylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin
    50 4'-(5-pyridin-4-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-biphenyl-3-carbonitril
    51 4'-(5-pyridin-4-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-biphenyl-4-carbonitril
    52 N-[4-(5-Mercapto-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-acetamid
    53 N-{4-[5-(2'-Cyanobephenyl-4-ylmethylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin-2-yl}-acetamid
    54 N-{4-[5-(3-Methoxybenzylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin-2-yl}-acetamid
    55 N-{4-[5-(3-Cyanobenzylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-pyridin-2-yl}-acetamid
    56 N-[4-(5-Benzylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-acetamid
    57 4-[5-(3-Methoxybenzylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-benzonitril
    58 2-(3-Methoxybenzylsulfanyl)-5-(4-nitrophenyl)-[1,3,4]oxadiazol
    59 3-[5-(4-Cyanophenyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-benzonitril
    60 2-[5-(4-Cyanophenyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-benzonitril
    61 4-(5-Benzylsulfanyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-benzonitril
    62 3-[5-(4-Nitrophenyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-benzonitril
    63 4'-[5-(4-Nitrophenyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-biphenyl-2-carbonitril
    64 2-Benzylsulfanyl-5-(4-nitrophenyl)-[1,3,4]oxadiazol
    65 4'-[5-(4-Methoxyphenyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-biphenyl-2-carbonitril
    66 4'-(5-Phenyl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-biphenyl-2-carbonitril
    67 3-(5-Phenyl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-benzonitril
    68 2-(3-Methoxybenzylsulfanyl)-5-phenyl-[1,3,4]oxadiazol
    69 2-Benzylsulfanyl-5-phenyl-[1,3,4]oxadiazol
    70 3-[5-(4-Methoxyphenyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-benzonitril
    71 2-(3-Methoxybenzylsulfanyl)-5-(4-methoxyphenyl)-[1,3,4]oxadiazol
    72 2-Benzylsulfanyl-5-(4-methoxyphenyl)-[1,3,4]oxadiazol
    73 4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-benzoesäure
    74 4-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1,4}dioxin-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-benzoesäure
    75 4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-N-isobutylbenzamid
    76 4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-N-(2,2-dimethoxyethyl)-benzamid
    77 4-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-N-(2,2-dimethoxyethyl)-benzamid
    78 4-[5-(2,3-Dehydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-N-isobutylbenzamid
    79 5-{4-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-phenyl-1H-tetrazol
    80 3-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-benzonitril
    81 5-[4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)]-phenyl]-1H-tetrazol
    82 4'-(5-{3-[(2,2-Demethoxyethylamino)-methyl]-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl}-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-biphenyl-2-carbonitril
    83 Methansulfonsäure-7-[5-(2'-cyanobiphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-ylmethylester
    84 5-{3-[5-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-phenyl)-1H-tetrazol
    85 4'-[5-(3R-Hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-biphenyl-2-carbonitril
    86 N-{6-[5-(2'-Cyanobiphenyl-4-ylmethylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-benzothiazol-2-yl)-acetamid
    87 5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-thiol
    88 2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-(4-bromobenzylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol
    89 2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-(3-methoxybenzylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol
    90 4-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-benzonitril
    91 2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-(3-nitrobenzylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol
    92 4'-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-biphenyl-2-carbonitril
    93 N-Benzyl-4-[5-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-benzamid
    94 4'-{5-[2-(3-Methoxybenzylamino)-benzothiazol-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-biphenyl-3-carbonitril
    95 4'-[5-(2-Benzylbenzooxazol-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-biphenyl-3-carbonitril
    96 4'-[5-(2-Benzyloxymethylbenzooxazol-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-biphenyl-3-carbonitril
    97 4'-[5-(2-Benzyloxymethylbenzooxazol-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-biphenyl-2-carbonitril
    98 4'-[5-(2-Hydroxymethylbenzooxazol-6-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-biphenyl-2-carbonitril
    99 4'-[5-(2-Phenyl-3H-benzoimidazol-5-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-biphenyl-3-carbonitril
    100 4'-[5-(8-Nitrodibenzofuran-2-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanylmethyl]-biphenyl-3-carbonitril
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungen sind nachfolgend erläutert, wobei die Erfindung alle nachfolgend aufgeführten bevorzugten Ausführungsformen einzeln und in Kombination umfasst.
  • Figurenbeschreibung
  • 1: zeigt beispielhafte Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
  • 2: zeigt 2 weitere beispielhafte Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
  • 3: Effekte am wt-Zebrafisch-Embryo durch die Verbindungen 92, 11 und 43.
  • Die Embryos werden gesammelt und in 24-Wellplatten platziert, zehn Embryos pro Well und in E2-Medium bei 28°C. Die Verbindungen werden bei 5 hpf (50% Epibolie) zugegeben, und die Embryos in einer Lösung aus E2-Medium und zu testender Verbindung bis zu 2 Tagen inkubiert. Die Phänotypen werden mittels Axio Scope. A1 Mikroskop von Carl Zeiss nach ca. 44–48 hpf untersucht;2–4 A, E: Kopf- und Schwanzform des Kontroll-Embryos inkubiert mit 2% DMSO; B, F: Kopf- und Schwanzform eines Zebrafischembryos inkubiert mit 92. Diese Verbindung verursacht bei 0,5 μM einen Phänotyp ohne Augen und bei 1,0 μM einen gebogenen bzw. entstellten Schwanz; C, G: Kopf- und Schwanzform eines Zebrafischembryos inkubiert mit 11, welche bei 2,5 μM einen Phänotyp mit einer undefinierten Augenpigmentierung und einen gebogenen bzw. entstellten Schwanz verursacht; D, H: Kopf- und Schwanzform eines Zebrafischembryos inkubiert mit 43. Diese Verbindung verursacht bei 20 μM einen Phänotyp ohne Augen und mit gebogenem Schwanz.
  • Beispiele
  • Beispiel 1: Synthese der Verbindung 1
  • Schritt 1:
  • Benzo[d][1,3]dioxol-5-carbonsäure (1,66 g, 10 mmol, 1 eq) wird in 20 mL MeOH gegeben und auf 0°C gekühlt. Bei 0°C wird SOCl2 (1,45 mL, 20 mmol, 2 eq) zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird die Mischung bei 50°C über Nacht weitergerührt. Es werden ca. 25 mL Wasser zugegeben und das MeOH wird abrotiert. Die wässrige Phase wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung auf pH 6 eingestellt und anschließend gegen Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird gegen gesättigte NaClaq ausgeschüttelt und über MgSO4 getrocknet. Ausbeute: 1,6 g (89%), weißer Feststoff.
  • Schritt 2:
  • Methylbenzo[d]dioxol-5-carboxylat (1,08 g, 6,0 mmol, 1 eq) wird in 30 mL Ethanol gegeben, mit Hydrazinmonohydrat (2,91 mL, 60 mmol, 10 eq) versetzt und unter Rückfluss 2 Tage gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser und Ethanol gewaschen. Ausbeute: 0,72 g (67%), weißer Feststoff.
  • Schritt 3:
  • Benzo[d][1,3]dioxol-5-carbohydrazid (535 mg, 3.00 mmol, 1 eq) wird in 5 mL Ethanol gegeben, mit CS2 (397 μL, 6,60 mmol, 2 eq) und NEt3 (469 μL, 3,30 mmol, 1,1 eq) versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäureethylester versetzt und gegen 0,1 N HCl ausgeschüttelt. Anschließend wird gegen NaClaq ausgeschüttelt und über Na2SO4 getrocknet. Die organische Phase wird einrotiert und der Feststoff in Cyclohexan/Essigsäureethylester umkristallisiert. Ausbeute: 521 mg (79%) hellgelber Feststoff.
  • Schritt 4:
  • 5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (55 mg, 0,25 mmol, 1 eq) wird in 1 mL DMF (Dimethylformamid) gegeben. Es werden 250 μL 1 N NaOH zugegeben und die Lösung kurze Zeit bei Raumtmperatur gerührt. Anschließend wird 4'-(bromomethyl)biphenyl-2-carbonitril (103 mg, 0,38 mmol, 1,5 eq) zugegeben und die Lösung 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und einmal mit wenig DMF und mehrfach mit Ethanol gewaschen. Ausbeute: 73 mg (71%), brauner Feststoff: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.31 (2H, m), 4.34 (2H, m), 4.65 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz), 7.55-7.65 (6H, m, br), 7.79 (1H, td, J = 1.2 Hz, J = 7.7 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 0.9 Hz, J = 7.7 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.9, 64.4, 64.8, 110.5, 115.4, 116.3, 118.5, 118.8, 120.3, 128.6, 129.3, 129.7, 130.5, 133.8, 134.2, 137.5, 137.8, 144.1, 144.3, 147.1, 163.0, 165.3; MS: Molekülpeak: m/z = 427; rel. Häufigkeit 40% Basispeak: m/z = 192; HPLC: 8.39 Minuten
  • Analog wurden die Verbindungen 2–5, 7, 8, 10–15, 17–72, 80, 86 ab Stufe 4 und Verbindung 87 bis Stufe 4 synthetisiert.
  • Verbindung 2: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.32 (2H, m), 4.34 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.46 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz), 14.2 (1H, s, br); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 64.4, 64.8, 115.0, 115.7, 118.6, 120.0, 144.2, 147.3, 160.6, 177.6 MS: Molekülpeak: m/z = 236; rel. Häufigkeit 100% HPLC: 5.93 Minuten
  • Verbindung 3: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.31 (2H, m), 4.34 (2H, m), 4.61 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, dt, J = 1.3 Hz, J = 7.8 Hz), 7.84 (1H, m), 7.96 (1H, t, J = 1.5 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.2, 64.5, 64.7, 111.8, 115.5, 116.3, 118.5, 118.9, 120.4, 130.1, 131.8, 133.0, 134.4, 139.3, 144.2, 147.1, 162.7, 165.5; MS: Molekülpeak: m/z = 351; rel. Häufigkeit 80% Basispeak: m/z = 163; HPLC: 7.53 Minuten
  • Verbindung 4: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.51 (3H, s), 4.10 (2H, m), 4.12 (2H, m), 4.31 (2H, s), 6.64 (1H, m), 6.82 (3H, m), 7.04 (1H, t, J = 7.84 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 36.2, 55.4, 64.4, 64.8, 113.6, 114.9, 115.3, 116.3, 118.5, 120.2, 121.5, 130.0, 138.4, 144.1, 147.0, 159.5, 162.8, 165.2; MS: Molekülpeak: m/z = 356; rel. Häufigkeit 58% Basispeak: m/z = 163; HPLC: 7.85 Minuten
  • Verbindung 5: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.30 (2H, m), 4.34 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 2.1 Hz, J = 8.4 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.14 (1H, m), 8.39 (1H, t, J = 1.9 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.1, 64.4, 64.8, 115.4, 116.2, 118.5, 120.3, 123.0, 124.1, 130.4, 136.1, 139.9, 144.1, 147.1, 148.0, 162.6, 165.4; MS: Molekülpeak: m/z = 371; rel. Häufigkeit 45% Basispeak: m/z = 163; HPLC: 7.63 Minuten
  • Verbindung 7: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.31 (2H, m), 4.34 (2H, m), 4.53 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.43 (3H, m), 7.54 (2H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.1, 64.0, 64.4, 115.0, 115.9, 118.2, 120.0, 120.9, 131.2, 131.4, 136.4, 143.8, 146.8, 162.4, 165.0; MS: Molekülpeak: m/z = 404/406; rel. Häufigkeit 20/22% Basispeak: m/z = 161; HPLC: 8.54 Minuten
  • Verbindung 8: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.31 (2H, m), 4.34 (2H, m), 4.63 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.3 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.3, 64.0, 64.4, 110.4, 115.0, 115.8, 118.2, 118.6, 119.9, 130.0, 132.4, 142.8, 143.8, 146.7, 162.2, 165.0; MS: Molekülpeak: m/z = 351; rel. Häufigkeit 48% Basispeak: m/z = 163; HPLC: 7.49 Minuten
  • Verbindung 10: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.89 (3H, s), 4.36 (2H, m), 4.39 (2H, m), 4.67 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.3 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 52.1, 64.0, 64.4, 115.0, 115.8, 118.1, 120.0, 128.9, 129.4, 142.4, 143.8, 146.7, 162.3, 165.0, 165.8; MS: Molekülpeak: m/z = 384; rel. Häufigkeit 58% Basispeak: m/z = 161; HPLC: 7.66 Minuten
  • Verbindung 11: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.31 (2H, m), 4.34 (2H, m), 4.65 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz), 7.55-7.65 (6H, m, br), 7.79 (1H, td, J = 1.2 Hz, J = 7.7 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 0.9 Hz, J = 7.7 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.9, 64.4, 64.8, 110.5, 115.4, 116.3, 118.5, 118.8, 120.3, 128.6, 129.3, 129.7, 130.5, 133.8, 134.2, 137.5, 137.8, 144.1, 144.3, 147.1, 163.0, 165.3; MS: Molekülpeak: m/z = 427; rel. Häufigkeit 40% Basispeak: m/z = 192; HPLC: 8.39 Minuten
  • Verbindung 12: 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ [ppm] = 4.31 (4H, m), 4.60 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.5 (11H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 36.1, 64.5, 64.9, 115.5, 116.4, 118.6, 120.4, 127.1, 127.3, 127.5, 128.0, 129.4, 130.1, 136.4, 140.1, 144.3, 147.2, 163.1, 165.4; MS: Molekülpeak: m/z = 402; rel. Häufigkeit 1%; Basispeak: m/z = 43; HPLC: 9.1 Minuten
  • Verbindung 13: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.3 (4H, m), 4.62 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 2.1 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (1H, td, J = 6.6 Hz, J = 1.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.14 (1H, s); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 36.0, 64.5, 64.9, 112.6, 115.5, 116.4, 118.6, 119.2, 120.4, 127.6, 130.2, 130.6, 130.7, 131.6, 131.9, 137.6, 137.8, 141.1, 144.3, 147.2, 163.0, 165.4; MS: Molekülpeak: m/z = 427; rel. Häufigkeit 34% Basispeak: m/z = 192; HPLC: 8.8 Minuten
  • Verbindung 14: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.85 (3H, s), 4.33 (4H, m), 4.64 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, dd; J = 8.7 Hz, J = 2.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz), 7.53 (4H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.3 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 36.0, 56.4, 64.5, 64.9, 111.3, 115.5, 116.4, 118.5, 118.6, 118.8, 120.4, 120.6, 129.3, 129.8, 131.9, 137.0, 137.4, 144.3, 147.2, 159.0, 163.1, 165.4; MS: Molekülpeak: m/z = 457; rel. Häufigkeit 16% Basispeak: m/z = 222; HPLC: 8.8 Minuten
  • Verbindung 15: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 7.97 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 1.9 Hz), 7.68 (2H, m), 7.63 (2H, m) 7.56 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.65 (2H, s), 4.32 (4H, m), MS: Molekülpeak: m/z = 445; rel. Häufigkeit 32% Basispeak: m/z = 210; HPLC: 8.8 Minuten
  • Verbindung 17: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.87 (3H, s), 4.31 (4H, m), 4.58, (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (2H, m), 7.51 (2H, m), 7.58 (4H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 36.2, 55.6, 64.5, 64.9, 114.8, 115.5, 116.4, 118.6, 120.4 126.6 128.2, 130.0, 132.4, 135.5, 139.7, 144.3, 147.1, 159.4, 163.1, 165.4; MS: Molekülpeak: m/z = 432; rel. Häufigkeit 9% Basispeak: m/z = 197; HPLC: 9.05 Minuten
  • Verbindung 18: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.33 (4H, m), 4.62 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 2.1 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.90 (4H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 36.0, 64.5, 64.9, 110.6, 115.5, 116.4, 118.6, 119.3, 120.4, 127.7, 128.0, 130.3, 133.3, 138.0, 138.1, 144.3, 144.5, 147.2, 163.0, 165.4; MS: Molekülpeak: m/z = 427; rel. Häufigkeit 2% Basispeak: m/z = 192; HPLC: 8.80 Minuten
  • Verbindung 19: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.33 (4H, m), 4.61 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.43 (3H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.2 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 36.0, 64.5, 64.9, 103.2, 110.1, 110.3, 115.5, 116.4, 118.6, 120.4, 127.5, 130.2, 137.4, 137.9, 143.7, 144.3, 147.2, 162.4, 163.0, 164.3, 165.4; MS: Molekülpeak: m/z = 438; rel. Häufigkeit 29% Basispeak: m/z = 203; HPLC: 9.19 Minuten
  • Verbindung 20: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.32 (4H, m), 4.63 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.77 (3H, m), 8.13 (1H, m), 8.21 (1H, m), 8.42 (1H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 36.0, 64.5, 64.9, 115.5, 116.4, 118.6, 120.4, 121.5, 122.7, 127.7, 130.3, 130.9, 133.7, 137.6, 137.8, 141.7, 144.3, 147.2, 148.9, 163.0, 165.5; MS: Molekülpeak: m/z = 447; rel. Häufigkeit 40% Basispeak: m/z = 212; HPLC: 9.10 Minuten
  • Verbindung 21: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.32 (3H, s), 3.61 (2H, m), 4.10 (1H, m), 4.43 (2H, m), 7.07 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.37 (1H, m), 14.60 (1H, s); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 58.7, 65.3, 70.3, 72.1, 114.6, 118.0, 119.7, 143.4, 146.4, 160.1, 177.4; MS: Molekülpeak: m/z = 280; rel. Häufigkeit 100%, HPLC: 5.45 Minuten
  • Verbindung 22: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): mδ [ppm] = 3.33 (3H, s), 3.61 (2H, m), 4.10 (1H, m), 4.44 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.07 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.57 (3H, m), 7.63 (3H, m), 7.78 (1H, td, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 1.1 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 58.7, 65.2, 70.3, 72.0, 110.1, 115.1, 116.2, 118.0, 118.5, 119.9, 128.2, 128.8, 129.4, 130.1, 133.5, 133.8, 137.1, 137.4, 143.3, 143.9, 146.2, 162.6, 164.9; MS: Molekülpeak: m/z = 471; rel. Häufigkeit 45% Basispeak: m/z = 192; HPLC: 8.59 Minuten
  • Verbindung 23: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.64 (2H, m), 3.68 (1H, s, br), 4.10 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.42 (1H, dd, J = 11.5 Hz, J = 2.2 Hz), 4.65 (2H, s) 7.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (2H, m), 7.60 (6H, m), 7.78 (1H, td, J = 7.7 Hz, J = 1.2 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 1.0 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 59.6, 65.4, 73.7, 110.1, 115.1, 116.1, 117.9, 118.5, 119.8, 128.2, 128.8, 129.4, 130.1, 133.4, 133.8, 137.1, 137.4, 143.5, 144.0, 146.2, 162.6, 165.0; MS: Molekülpeak: m/z = 471; rel. Häufigkeit 35% Basispeak: m/z = 192; HPLC: 7.51 Minuten
  • Verbindung 24: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.33 (3H, s), 3.61 (2H, m), 4.10 (1H, m), 4.42 (2H, m), 7.07 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.37 (1H, m), 14.62 (1H, s); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 58.8, 65.3, 70.2, 72.1, 114.6, 118.0, 119.7, 143.3, 146.4, 160.1, 177.2; MS: Molekülpeak: m/z = 280; el. Häufigkeit 100%; HPLC: 5.49 Minuten
  • Verbindung 25: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.55 (2H, s), 6.08 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (1H, m), 7.38 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.1 Hz J = 1.7 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.58 (4H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.6, 102.1, 106.2, 109.1, 116.6, 121.7, 126.6, 126.8, 127.6, 128.9, 129.7, 135.8, 139.6, 148.1, 150.5, 162.6, 165.1; MS: Molekülpeak: m/z = 388; rel. Häufigkeit 23% Basispeak: m/z = 167; HPLC: 9.12 Minuten
  • Verbindung 26: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.66 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.7 HZ), 7.51 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.7 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (4H, m), 7.96 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 2.3 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 102.1, 106.1, 109.2, 111.6, 116.6, 117.4, 120.5, 121.1, 121.7, 129.2, 132.4, 136.2, 137.6, 140.8, 148.1, 150.4, 159.8, 161.8, 162.6, 165.1; MS: Molekülpeak: m/z = 431; rel. Häufigkeit 34% Basispeak: m/z = 210; HPLC: 8.77 Minuten
  • Verbindung 27: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.82 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.15 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.7 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 52.2, 102.2, 106.1, 109.2, 116.6, 121.7, 128.8, 129.4, 142.4, 148.1, 150.4, 162.3, 165.1, 165.9; MS: Molekülpeak: m/z = 370; rel. Häufigkeit 34% Basispeak: m/z = 149; HPLC: 7.61 Minuten
  • Verbindung 28: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.63 (2H, s), 6.15 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, m), 7.46 (6H, m), 7.60 (3H, m), 7.77 (1H, s); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.9, 102.1, 106.1, 109.1, 116.6, 121.7, 126.1, 126.6, 127.4, 127.6, 128.1, 128.8, 129.2, 137.5, 139.7, 140.3, 148.1, 150.4, 162.6, 165.1; MS: Molekülpeak: m/z = 388; rel. Häufigkeit 47% Basispeak: m/z = 167; HPLC: 9.06 Minuten
  • Verbindung 29: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.714 (2H, s), 7.601 (4H, m), 7.680 (2H, d, J = 8.24 Hz), 7.786 (1H, dt, J = 7.72 Hz, 1.27 Hz), 7.948 (1H, dd, J = 7.72 Hz, J = 0.94 Hz), 8.227 (2H, m), 8.413 (2H, m); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 35.96, 110.57, 118.99, 125.08, 128.25, 128.76, 129.00, 129.42, 129.93, 130.55, 134.01, 134.33, 137.71, 137.77, 144.44, 149.60, 164.46, 165.24; MS: Molekülpeak = 414; rel. Häufigkeit 10%; Basispeak = 192; HPLC: 9.0 Minuten
  • Verbindung 30: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.86 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 2.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.52 (5H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.3 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.9, 56.3, 102.6, 106.6, 109.6, 111.3, 117.1, 118.5, 118.8, 120.6, 122.2, 129.3, 129.8, 131.9, 137.0, 137.3, 137.4, 148.6, 150.9, 159.0, 163.1, 165.6; MS: Molekülpeak: m/z = 443 ; rel. Häufigkeit 21% Basispeak: m/z = 222; HPLC: 8.8 Minuten
  • Verbindung 31: 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ [ppm] = 4.62 (2H, s), 6.15 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.13 Hz), 7.32 (2H, d, J = 6.4 HZ), 7.53 (6H, m), 7.75 (1H, td, J = 7.6 Hz, J = 1.3 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ [ppm] = 36.0, 102.6, 106.6, 109.6, 117.1, 122.2, 124.5, 128.5, 129.4, 129.9, 132.3, 133.4, 135.0, 136.8, 137.3, 148.6, 149.3, 150.9, 163.1, 165.6; MS: Molekülpeak: m/z = 433; rel. Häufigkeit 42.6% Basispeak: m/z = 212; HPLC: 8.8 Minuten
  • Verbindung 32: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.01 (2H, dd, J = 2.1 Hz, J = 8.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.52 (3H, m), 7.59 (4H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 36.2, 53.6, 102.6, 106.6, 109.6, 114.8, 117.1, 122.2, 126.7, 128.2, 130.0, 132.4, 135.5, 139.7, 148.6, 150.9, 159.4, 163.1, 165.5; MS: Molekülpeak: m/z = 418; rel. Häufigkeit 3% Basispeak: m/z = 197; HPLC: 9.03 Minuten
  • Verbindung 33: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.63 (2H, s), 6.15 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 2.0 Hz),7.51 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.73 (2H, m), 7.89 (4H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.9, 102.6, 106.6, 109.6, 110.6, 117.1, 119.3, 122.2, 127.7, 128.0, 130.3, 133.3, 138.0, 138.1, 144.5, 148.6, 150.9, 163.0, 165.5; MS: Molekülpeak: m/z = 413; rel. Häufigkeit 24% Basispeak: m/z = 192; HPLC: 8.77 Minuten
  • Verbindung 34: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.62 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (1H, m), 7,44 (3H, m), 7,52 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.3 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.9, 102.6, 103.2, 106.6, 109.6, 110.1, 110.3, 117.1, 122.2, 127.5, 130.2, 137.4, 137.9, 143.7, 148.6, 150.9, 162.3, 163.0, 164.2, 165.6; MS: Molekülpeak: m/z = 424; rel. Häufigkeit 24% Basispeak: m/z = 203; HPLC: 9.15 Minuten
  • Verbindung 35: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.64 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.6 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (3H, m), 8.14 (1H, m), 8.22 (1H, m), 8.43 (1H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 36.0, 102.6, 106.6, 109.6, 117.1, 121.5, 122.2, 122.7, 127.7, 130.4, 131.0, 133.7, 137.6, 137.8, 141.4, 148.6, 148.9, 150.9, 163.0, 165.6; MS: Molekülpeak: m/z = 433; rel. Häufigkeit 32% Basispeak: m/z = 212; HPLC: 9.05 Minuten
  • Verbindung 36: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 7.81 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1.6 Hz), 8.81 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1.6 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 119.6, 129.7, 150.8, 158.7, 177.8; MS: Molekülpeak: m/z = 179; rel. Häufigkeit 100% Basispeak: m/z = 179, HPLC: 1.20 Minuten
  • Verbindung 37: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.62 (2H, s), 7.30 (1H, m), 7.36 (2H, m), 7.50 (2H, m), 7.90 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1.6 Hz), 8.82 (2H, dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz):_δ [ppm] = 35.8, 120.0, 127.8, 128.6, 129.1, 130.0, 136.4, 150.8, 163.6, 164.7; MS: Molekülpeak: m/z = 269; rel. Häufigkeit 8% Basispeak: m/z = 91; HPLC: 4.89 Minuten
  • Verbindung 38: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.65 (2H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.63 (2H, d, J = 6.9 Hz), 9.37 (2H, d, J = 6.9 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.0, 123.0, 124.5, 131.5, 132.2, 136.0, 137.3, 146.2, 162.0, 166.9; MS: Molekülpeak: m/z = 347/349; rel. Häufigkeit 8/9% Basispeak: m/z = 169; HPLC: 6.77 Minuten
  • Verbindung 39: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.69 (2H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.88 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1.6 Hz), 8.82 (2H, dd, J = 4.5 Hz, J = 1.5 Hz) ; 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.2, 110.5, 118.6, 120.0, 130.0, 130.1, 132.4, 142.6, 150.8, 163.9, 164.4; MS: Molekülpeak: m/z = 294; rel. Häufigkeit 51% Basispeak: m/z = 116; HPLC: 4.51 Minuten
  • Verbindung 40; 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.66 (2H, s), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, dt, J = 7.7 Hz, J = 1.3 Hz), 7.86 (1H, m), 7.88 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1.6 Hz), 7.99 (1H, t, J = 1.4 Hz),8.82 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1.6 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 34.8, 111.4, 118.5, 120.0, 129.8, 130.0, 131.5, 132.7, 134.0, 138.6, 150.9, 163.8, 164.4; MS: Molekülpeak: m/z = 294; rel. Häufigkeit 100% Basispeak: m/z = 294; HPLC: 4.51 Minuten
  • Verbindung 41: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.75 (2H, s), 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.87 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 (1H, m), 8.43 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.81 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1.6 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 34.7, 120.0, 122.6, 123.8, 129.9, 130.1, 135.8, 139.4, 147.7, 150.9, 163.8, 164,5; MS: Molekülpeak: m/z = 314; rel. Häufigkeit 90% Basispeak: m/z = 177; HPLC: 5.15 Minuten
  • Verbindung 42: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.79 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 2.3 Hz), 7.13 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.8, 55.0, 113.2, 114.7, 120.0, 121.2, 129.7, 130.0, 137.8, 151.0, 159.2, 163.7, 164.8; MS: Molekülpeak: m/z = 299; rel. Häufigkeit 29% Basispeak: m/z = 121; HPLC: 5.08 Minuten
  • Verbindung 43: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.71 (1H, s), 7.58 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.78 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.91 (2H, d, J = 4.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.85 (2H, s, br); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 110.1, 118.5, 120.1, 128.2, 128.9, 129.4, 130.0, 130.1, 133.5, 133.7, 137.2, 137.3, 143.9, 150.8, 163.8, 164.8; MS: Molekülpeak: m/z = 370; rel. Häufigkeit 13% Basispeak: m/z = 192; HPLC: 6.63 Minuten
  • Verbindung 44: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 1.24 (9H, s), 4.58 (2H, s), 7.40 (4H, m), 7.88 (2H, m), 8.81 (2H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 31.0, 34.3, 35.6, 120.0, 125.4, 128.9, 130.1, 133.3, 150.2, 151.0, 163.7, 164.8; MS: Molekülpeak: m/z = 325; rel. Häufigkeit 20% Basispeak: m/z = 147; HPLC: 7.24 Minuten
  • Verbindung 45: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.82 (3H, s), 4.67 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.86 (2H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.88 (2H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.3, 52.1, 120.0, 128.9, 129.5, 130.1, 142.3, 151.0, 163.8, 164.5, 165.91 MS: Molekülpeak: m/z = 327; rel. Häufigkeit 31% Basispeak: m/z = 149; HPLC: 4.86 Minuten
  • Verbindung 46: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.68 (2H, s), 7.46 (3H, m), 7.51 (2H, m), 7.59 (1H, m), 7.63 (2H, m), 7.81 (1H, m), 7.88 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1.6 Hz), 8.78 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1.6 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.8, 120.0, 126.1, 126.6, 126.9, 127.6, 128.1, 128.9, 129.3, 130.0, 137.3, 139.7, 140.3, 150.9, 163.7, 164.6; MS: Molekülpeak: m/z = 345; rel. Häufigkeit 31% Basispeak: m/z = 167; HPLC: 7.30 Minuten
  • Verbindung 47: 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ [ppm] = 4.71 (2H, s), 7.57 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.67 (4H, m), 7.90 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1.7 Hz), 7.97 (1H, m), 8.82 (2H, dd, J = 4.4 Hz, J = 1.7 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ [ppm] = 35.9, 112.1, 117.9, 120.5, 121.0, 121.5, 129.5, 129.9, 130.5, 132.9, 136.8, 137.8, 141.3, 151.4, 164.3, 165.3; MS: Molekülpeak: m/z = 388; rel. Häufigkeit 16% Basispeak: m/z = 210; HPLC: 7.0 Minuten
  • Verbindung 49: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.67 (2H, s), 7.36 (1H, m), 7.46 (2H, m), 7.6 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.7 (4H, m), 7.9 (2H, dd, J = 4.5 Hz, J = 1.7 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ [ppm] = 36.1, 120.5, 127.1, 127.3, 128.0, 129.4, 130.2, 130.5, 136.2, 140.0, 140.1, 151.4, 164.1, 165.3; MS: Molekülpeak: m/z = 345; rel. Häufigkeit 11% Basispeak: m/z = 167; HPLC: 7.3 Minuten
  • Verbindung 48: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.79 (3H, s), 4.66 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.60 (4H, m), 7.90 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.82 (2H, d, J = 5.8 Hz), 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 36.1, 55.6, 114.8, 120.4, 126.8, 128.2, 130.1, 130.5, 132.4, 135.3, 139.8, 151.4, 159.5, 164.2, 165.3; MS: Molekülpeak: m/z = 375; rel. Häufigkeit 6% Basispeak: m/z = 197; HPLC: 7.32 Minuten
  • Verbindung 50: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.68 (2H, s), 7.64 (3H, m), 7.74 (2H, d), 7.82 (1H, dt, J = 7.7 Hz, J = 1.3 Hz), 7.90 (2H, dd, J = 4.5 Hz, J = 1.7 Hz), 8.01 (1H, m), 8.15 (1H, m), 8.82 (2H, dd, J = 4.5 Hz, J = 1.7 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz) δ [ppm] = 36.0, 112.6, 119.2, 120.4, 127.6, 130.3, 130.5, 130.6, 130.7, 131.6, 131.9, 137.3, 137.9, 141.1, 151.4, 164.2, 165.2; MS: Molekülpeak: m/z = 370; rel. Häufigkeit 13% Basispeak: m/z = 192; HPLC: 7.0 Minuten
  • Verbindung 51: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.69 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.90 (6H, m), 8.82 (2H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.9, 110.6, 119.3, 120.4, 127.8, 128.0, 130.4, 130.5, 133.3, 137.8, 138,1, 144.5, 151.4, 165.2, 164.3; MS: Molekülpeak: m/z = 370; rel. Häufigkeit 16% Basispeak: m/z = 192; HPLC: 6.99 Minuten
  • Verbindung 52: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 2.14 (3H, s), 7.49 (1H, dd, J = 5.1 Hz, J = 1.5 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 5.1 Hz, J = 0.7 Hz), 8.54 (1H, s), 10.82 (1H, s), 14.90 (1H, s); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 23.9, 108.8, 114.9, 131.4, 149.4, 153.0, 158.8, 169.8, 177.7; MS: Molekülpeak: m/z = 236; rel. Häufigkeit 100%; HPLC: 1.95 Minuten
  • Verbindung 53: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 2.14 (3H, s), 4.70 (2H, s), 7.58 (5H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.78 (1H, td, J = 7.6 Hz, J = 1.3 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 1.1 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 5.1 Hz, J = 0.7 Hz), 8.64 (1H, s), 10.80 (1H, s); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): nδ [ppm] = 23.9, 35.5, 109.3, 110.1, 115.4, 118.5, 128.3, 128.9, 129.4, 130.1, 131.8, 133.5, 133.9, 137.2, 144.0, 149.5, 153.1, 163.9, 164.7, 169.8; MS: Molekülpeak: m/z = 427; rel. Häufigkeit 10% Basispeak: m/z = 192; HPLC: 7.00 Minuten
  • Verbindung 54: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 2.14 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.86 (1H, m), 7.07 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 5.1 Hz, J = 1.5 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 5.1 Hz, J = 0.7 Hz), 8.63 (1H, s), 10.80 (1H, s); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 24.0, 35.9, 55.0, 109.2, 113.3, 114.6, 115.4, 121.2, 129.7, 131.8, 137.8, 149.4, 153.0, 159.3, 163.8, 164.7, 169.8; MS: Molekülpeak: m/z = 356; rel. Häufigkeit 33% Basispeak: m/z = 121; HPLC: 5.82 Minuten
  • Verbindung 55: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 2.14 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.57 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.97 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.61 (1H, s), 10.81 (1H, s); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 23.9, 34.8, 109.2, 111.4, 115.4, 118.5, 129.8, 131.5, 131.8, 132.6, 134.1, 138.6, 149.5, 153.0, 163.9, 164.4, 169.8; MS: Molekülpeak: m/z = 351; rel. Häufigkeit 35% Basispeak: m/z = 32; HPLC: 5.32 Minuten
  • Verbindung 56: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 2.15 (3H, s), 4.61 (2H, s), 7.30 (1H, m), 7.36 (2H, m), 7.51 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 5.1 Hz, J = 1.5 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 5.1 Hz, J = 0.8 Hz), 8.63 (1H, s), 10.80 (1H, s); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 24.0, 35.9, 109.2, 115.4, 127.8, 128.6, 129.1, 131.7, 136.4, 149.4, 153.0, 163.8, 164.4, 169.8; MS: Molekülpeak: m/z = 326; rel. Häufigkeit 30% Basispeak: m/z = 91; HPLC: 5.73 Minuten
  • Verbindung 57: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.09-8.05 (m, 2H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO): δ [ppm] = 165.39, 164.31, 159.94, 136.78, 132.91, 129.97, 127.50, 127.13, 121.43, 117.92, 115.14, 114.78, 113.83, 55.35, 36.92; MS: Molekülpeak = 323; rel. Häufigkeit 25% Basispeak = 121; HPLC: 7.80 Minuten
  • Verbindung 58: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.43-8.38 (m, 2H), 8.26-8.18 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.73 (s, 3H); 13C-NMR (126 MHz, DMSO): δ [ppm] = 164.74, 163.89, 159.27, 149.13, 137.86, 129.69, 128.49, 127.74, 124.58, 121.20, 114.68, 113.30, 55.04, 35.87; MS: Molekülpeak = 343; rel. Häufigkeit 23% Basispeak = 121; HPLC: 8.22 Minuten
  • Verbindung 59: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.03 (dt, J = 6.8, J = 0.9 Hz, 2H), 7.76-7.64 (m, 4H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 163.90, 163.85, 136.84, 133.00, 132.25, 131.93, 131.11, 129.02, 126.59, 126.45, 117.62, 117.14, 114.57, 112.29, 34.93; MS: Molekülpeak = 318; rel. Häufigkeit 49% Basispeak = 116: HPLC: 7.40 Minuten
  • Verbindung 60: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.728 (2H, s), 7.481 (1H, m), 7.513 (1H, m), 7.573 (2H, m), 7.626 (2H, m), 7.671 (1H, dt, J = 7.71 Hz, J = 1.35 Hz), 7.793 (1H, dd, J = 7.79 Hz, 0.96 Hz), 7.819 (2H, m), 8.138 (2H, m); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 36.43, 111.23, 115.14, 117.85, 118.57, 127.10, 127.42, 127.81, 129.25, 129.55, 129.98, 132.87, 132.90, 133.81, 136.06, 138.07, 144.69, 164.39, 165.14; MS: Molekülpeak = 394; rel. Häufigkeit 15% Basispeak = 192; HPLC: 8.6 Minuten.
  • Verbindung 61: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.09 (td, J = 8.2, J = 0.9 Hz, 4H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 (m, 3H), 4.61 (s, 2H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 164.45, 164.07, 136.42, 133.33, 129.02, 128.56, 127.78, 127.06, 126.91, 118.02, 114.06, 35.88; MS: Molekülpeak = 293; rel. Häufigkeit 18% Basispeak = 91; HPLC: 7.76 Minuten
  • Verbindung 62: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.45-8.36 (m, 2H), 8.25-8.16 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 2.3, J = 1.1 Hz, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 164.40, 164.01, 149.12, 138.63, 134.00, 132.64, 131.47, 129.79, 128.46, 127.73, 124.54, 118.47, 111.39, 34.79; MS: Molekülpeak = 338; rel. Häufigkeit 45% Basispeak = 116; HPLC: 7.85 Minuten
  • Verbindung 64: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.48-8.35 (m, 2H), 8.28-8.16 (m, 2H), 7.56-7.44 (m, 2H), 7.43-7.22 (m, 3H), 4.62 (s, 2H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 164.71, 163.86, 149.11, 136.39, 129.03, 128.57, 128.47, 127.79, 127.72, 124.56, 35.89; MS: Molekülpeak = 313; rel. Häufigkeit 15% Basispeak = 91; HPLC: 8.21 Minuten
  • Verbindung 65: 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.48-8.35 (m, 2H), 8.28-8.16 (m, 2H), 7.56-7.44 (m, 2H), 7.43-7.22 (m, 3H), 4.62 (s, 2H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 164.71, 163.86, 149.11, 136.39, 129.03, 128.57, 128.47, 127.79, 127.72, 124.56, 35.89; MS: Molekülpeak = 399; rel. Häufigkeit 45% Basispeak = 192; HPLC: 8.64 Minuten
  • Verbindung 66: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.00-7.91 (m, 3H), 7.78 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.69-7.53 (m, 9H), 4.68 (s, 2H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ [ppm] = 165.28, 163.25, 143.95, 137.36, 137.16, 133.81, 133.48, 131.98, 130.05, 129.38, 128.89, 128.23, 126.37, 122.97, 118.46, 110.08, 35.49; MS: Molekülpeak = 369; rel. Häufigkeit 21% Basispeak = 192; HPLC: 8.67 Minuten
  • Verbindung 67: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.98 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66-7.55 (m, 4H), 4.63 (s, 2H); 13C-NMR (126 MHz, DMSO): δ [ppm] = 165.34, 162.94, 138.80, 133.98, 132.64, 132.03, 131.43, 129.79, 129.39, 126.36, 122.92, 118.48, 111.37, 34.81; MS: Molekülpeak = 293; rel. Häufigkeit 84% Basispeak = 157; HPLC: 7.41 Minuten
  • Verbindung 68: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.01-7.92 (m, 2H), 7.68-7.55 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.72 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO): δ [ppm] = 165.21, 163.25, 159.25, 138.02, 132.01, 129.66, 129.40, 126.36, 122.97, 121.15, 114.64, 113.24, 55.01, 35.90; MS: Molekülpeak = 298; rel. Häufigkeit 45% Basispeak = 121; HPLC: 7.81 Minuten
  • Verbindung 69: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.99-7.92 (m, 2H), 7.65-7.56 (m, 3H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 4.59 (s, 2H; 13C NMR (126 MHz, DMSO): δ [ppm] = 165.20, 163.25, 136.55, 132.00, 129.41, 129.00, 128.56, 127.74, 126.35, 122.97, 35.91; MS: Molekülpeak = 268 rel. Häufigkeit 30% Basispeak = 91: HPLC: 7.79 Minuten
  • Verbindung 70: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.96 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.76 (dt, J = 7.7, J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.84 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO): δ [ppm] = 165.31, 162.06, 138.85, 133.97, 132.62, 131.41, 129.78, 128.25, 118.49, 115.26, 114.85, 111.36, 55.51, 34.84; MS: Molekülpeak = 323; rel. Häufigkeit 68% Basispeak = 135; HPLC: 7.47 Minuten
  • Verbindung 71: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.93-7.87 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.03 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.88-6.82 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO): δ [ppm] = 165.17, 162.40, 162.05, 159.24, 138.09, 129.64, 128.24, 121.14, 115.32, 114.86, 114.61, 113.22, 55.52, 55.01, 35.92; MS: Molekülpeak = 328; rel. Häufigkeit 55% Basispeak = 121; HPLC: 7.83 Minuten
  • Verbindung 72: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.92-7.86 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.85 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO): δ [ppm] = 165.16, 162.39, 162.04, 136.61, 128.98, 128.54, 128.22, 127.71, 115.31, 114.86, 55.51, 35.93; MS: Molekülpeak = 298; rel. Häufigkeit 50% Basispeak = 133; HPLC: 7.83 Minuten
  • Beispiel 2: Synthese der Verbindung 73
  • Schritt 1:
  • Methyl-4-((5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)methylbenzoat (Verbindung 27) (300 mg, 0,81 mmol, 1 eq) wird in 5 mL einer 2 N Lithiumhydroxidtetrahydrofuran-Lösung gegeben. Die Mischung wird bei 60°C über Nacht unter Argonatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit 1N HCl neutralisiert. Anschließend wird gegen Essigsäureethylester ausgeschüttelt, und die organische Phase gegen NaClaq ausgeschüttelt und über MgSO4 getrocknet. Die Lösung wird einrotiert. Ausbeute: 239 mg (83%), rosafarbener Feststoff: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.56 (2H, s), 6.08 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J 1.7 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.2 Hz), 12.8 (1H, s, br); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz) 6 [ppm] = 35.4, 102.1, 106.1, 109.1, 116.6, 121.7, 129.1, 129.5, 130.4, 141.7, 148.1, 150.4, 162.4, 165.1, 166.9; MS: Molekülpeak: m/z = 356; rel. Häufigkeit 48% Basispeak: m/z = 149 HPLC: 6.15 Minuten
  • Analog wurde die Verbindung 74 synthetisiert. Edukt zu Verbindung 74 war Verbindung 10: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.31 (2H, m), 4.34 (2H, m), 4.62 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.3 Hz), 12.95 (1H, s, br); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 64.1, 64.4, 115.1, 115.7, 118.2, 119.8, 129.3, 129.5, 130.1, 141.9, 143.8, 146.7, 162.4, 165.0, 166.8; MS: Molekülpeak: m/z = 370; rel. Häufigkeit 54% Basispeak: m/z = 163; HPLC: 6.22 Minuten
  • Beispiel 3: Synthese der Verbindung 75
  • Schritt 1:
  • Eine Mischung aus 4-((5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)methyl)-benzoesäure (Verbindung 73) (100 mg, 0,28 mmol, 1 eq) und SOCl2 (30,5 μL, 0,42 mmol, 1,5 eq) wird unter Rückfluss in 1 mL trockenem Toluol für 2 h gerührt. Anschließend wird der Überschuss an SOCl2 mehrmals mit trockenem Toluol abrotiert. 2-methylpropan-1-amin (27,8 μL, 0,28 mmol, 1 eq) und K2CO3 (38 mg, 0,28 mmol, 1 eq) werden in trockenes Aceton gegeben und bei 0°C für 30 Minuten gerührt. Das Säurechlorid wird anschließend in Aceton gelöst und tropfenweise der Lösung zugegeben. Sobald die Umsetzung vollständig ist wird die Mischung mit Wasser versetzt und gegen Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Anschließend wird die organische Phase gegen NaClaq ausgeschüttelt und über MgSO4 getrocknet. Die Lösung wird einrotiert und der Feststoff in Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 90 mg (81%), beiger Feststoff: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 0.85 (3H, s), 0.87 (3H, s), 1.81 (1H, m), 3.05 (2H, m), 4.60 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.42 (1H, t, J = 5.7 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 20.2, 28.0, 35.4, 46.6, 102.1, 106.1, 109.2, 116.6, 121.8, 127.5, 128.8, 134.1, 139.8, 148.1, 150.5, 162.4, 165.1, 165.8; MS: Molekülpeak: m/z = 411; rel. Häufigkeit 43% Basispeak: m/z = 149; HPLC: 7.11 Minuten
  • Analog wurden die Verbindungen 93 und 76–78 synthetisiert. Edukt zu Verbindung 76 war Verbindung 74.
  • Verbindung 76: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.27 (6H, s), 3.33 (2H, br, liegt unter dem Wassersignal), 4.48 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.61 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.7 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.52 (1H, t, J = 5.7 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 41.1, 53.2, 101.8, 102.2, 106.2, 109.2, 116.6, 121.7, 127.5, 128.9, 133.5, 140.1, 148.1, 150.4, 162.4, 165.1, 166.0; MS: Molekülpeak: m/z = 443; rel. Häufigkeit 2% Basispeak: m/z = 149; HPLC: 6.07 Minuten
  • Verbindung 77: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.28 (6H, s), 3.35 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.32 (4H, m), 4.50 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.61 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.3 Hz, J = 2.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.52 (1H, t, J = 5.8 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 41.1, 53.2, 64.0, 64.4, 101.8, 115.0, 105.8, 108.2, 119.9, 127.4, 128.8, 133.5, 140.0, 143.8, 146.7, 162.4, 164.9, 165.9; MS: Molekülpeak: m/z = 457; rel. Häufigkeit 4% Basispeak: m/z = 161; HPLC: 6.13 Minuten
  • Verbindung 78: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 0.92 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.87 (1H, m), 3.12 (2H, m), 4.37 (4H, m), 4.66 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.46 (1H, t, J = 5.7 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 20.2, 28.1, 35.4, 46.6, 64.1, 64.4, 115.0, 115.8, 118.1, 119.9, 127.4, 128.8, 134.1, 139.7, 143.8, 146.7, 162.4, 164.9, 165.8; MS: Molekülpeak: m/z = 425; rel. Häufigkeit 37% Basispeak: m/z = 161; HPLC: 7.16 Minuten
  • Beispiel 4: Synthese der Verbindung 79
  • Schritt 1:
  • 4-((5-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-1,3,4-oxadiazol-2ylthio)methyl)benzonitril (34 mg, 0,10 mmol, 1 eq), NaN3 (78 mg, 1,20 mmol, 12 eq) und NH4Cl (64 mg, 1,20 mmol, 12 eq) werden in 1 mL DMF gegeben und für 5 h bei 100°C in einer Synthese-Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Mischung etwas Wasser zugegeben und mit 2 N HCl angesäuert. Die wässrige Phase wird gegen Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Anschließend wird die organische Phase gegen NaClaq ausgeschüttelt und über NaSO4 getrocknet. Ausbeute: 27 mg (79%), braunroter Feststoff: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.35 (2H, m), 4.38 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.3 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.5, 64.0, 64.4, 115.0, 115.8, 118.2, 119.9, 123.6, 127.1, 130.0, 140.1, 143.8, 146.7, 162.4, 165.1; MS: Molekülpeak: m/z = 394; rel. Häufigkeit 8% Basispeak: m/z = 163; HPLC: 6.01 Minuten
  • Analog wurde die Verbindung 84 synthetisiert: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.30 (2H, m), 4.34 (2H, m), 4.67 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.0), 7.41 (1H, dd, J = 8.3 Hz, J = 2.0 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.21 (1H, s); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.5, 64.0, 64.4, 115.0, 115.8, 118.1, 119.9, 126.2, 127.5, 129.6, 131.8, 138.4, 143.8, 146.7, 162.4, 165.0; MS: Molekülpeak: m/z = 394; rel. Häufigkeit 16% Basispeak: m/z = 163; HPLC: 5.91 Minuten
  • Ebenfalls analog wurde die Verbindung 81 synthetisiert.
  • Beispiel 5: Synthese der Verbindung 23
  • Schritt 1:
  • 4'-((5-(3-(methoxymethyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)-methyl)-biphenyl-2-carbonitril (Verbindung 22) (400 mg, 0,85 mmol, 1 eq) wird in 10 mL Dichlormethan geben und mit einer Trockeneis/Aceton-Mischung auf –78°C gekühlt. Anschließend wird unter Argonatmosphäre bei –78°C eine 1 N Bortribromid-Lösung in Hexan (850 μL, 0,85 mmol, 1 eq) zugetropft. Die Mischung wird anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach mit gesättigter NaHCO3-Lösung neutralisieren und die Reaktionsmischung auf Wasser geben und gegen Essigsäureethylester ausschütteln. Die organischen Phasen werden vereinigt, gegen NaClaq ausgeschüttelt und über MgSO4 getrocknet. Anschließend wird die Mischung einrotiert und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Cyclohexan-Essigsäureethylester = 1:2). Ausbeute: 283 mg (73%), hellgelber Feststoff: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.61 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.96 (1H, s); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 34.7, 102.1, 106.1, 109.1, 111.4, 116.6, 118.5, 121.7, 129.8, 131.4, 132.6, 133.9, 138.8, 148.1, 150.4, 162.2, 165.2; MS: Molekülpeak: m/z = 337; rel. Häufigkeit 65% Basispeak: m/z = 149; HPLC: 7.21 Minuten
  • Analog wurde die Verbindung 85 synthetisiert: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.65 (2H, s), 6.15 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, s, br), 7.43 (1H, d, J = 1.6 Hz)' 7.50 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.7 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.3 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 102.1, 105.0, 106.2, 108.9, 109.1, 116.6, 119.7, 121.7, 127.1, 130.0, 148.1, 150.4, 162.4, 165.1; MS: Molekülpeak: m/z = 380; rel. Häufigkeit 23% Basispeak: m/z = 147; HPLC: 5.92 Minuten
  • Beispiel 6: Synthese der Verbindung 82
  • Schritt 1:
  • 4'-((5-(3-hydroxymethyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)methyl)-biphenyl-2-carbonitril (238 mg, 0,52 mmol, 1 eq) wird in 10 mL Dichlormethan geben und auf 0°C gekühlt. Anschließend wird Et3N (0,72 mL, 5,2 mmol, 10 eq) und Methansulfonylchlorid (402 μL, 5,2 mmol, 10 eq) zugetropft und die Mischung 1 h bei 0°C und weitere 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert und gegen Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, gegen NaClaq ausgeschüttelt und über MgSO4 getrocknet. Anschließend wird die Mischung einrotiert und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Cyclohexan-Essigsäureethylester = 1:1). Ausbeute: 273 mg (98%), gelbes Öl (Verbindung 83): 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.26 (3H, s), 4.17 (1H, m), 4.45 (1H, m), 4.50 (1H, dd, J = 11.6 Hz, J = 2.4 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 11.6 Hz, J = 3.3 Hz), 4.62 (1H, m), 4.67 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (2H, m), 7.61 (6H, m), 7.77 (1H, td, J = 7.6 Hz, J = 1.3 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.7 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 36.8, 64.3, 67.8, 70.9, 110.1, 115.2, 116.4, 118.2, 118.5, 120.3, 128.2, 128.8, 129.4, 130.1, 133.5, 133.8, 137.1, 137.4, 142.7, 143.9, 145.9, 162.7, 164.9; MS: Molekülpeak: m/z = 535; rel. Häufigkeit 18% Basispeak: m/z = 192; HPLC: 8.49 Minuten
  • Schritt 2:
  • Zu einer Lösung aus (S)-(7-(5-((2'-cyanobiphenyl-4-yl)methylthio)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-2-yl)methyl methanesulfonate (Verbindung 83) (69 mg, 0,13 mmol, 1 eq) in 2 mL THF wird bei 0°C 2,2-Dimethoxyethylamine (140 μL, 1,3 mmol, 10 eq) und NEt3 (180 μL, 1,3 mmol, 10 eq) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben und gegen Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, gegen NaClaq ausgeschüttelt und über MgSO4 getrocknet. Anschließend wird die Mischung einrotiert und mittels Säulenchromatographie gereinigt (MeOH-Essigsäureethylester = 1:10). Ausbeute: 58 mg (83%), dunkelgelbes Öl: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 1.91 (1H, m), 2.61 (2H, dd, J = 5.4 Hz, J = 0.7 Hz), 2.78 (1H, m), 2.85 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.19 (3H, s), 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.30 (2H, m), 4.54 (2H, s), 6.87 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.46 (4H, m), 7.52 (2H, m), 7.64 (1H, td, J = 7.8 Hz, J = 1.3 Hz), 7.74 (1H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 36.7, 50.2, 52.1, 53.8, 53.9, 67.7, 74.1, 104.9, 111.8, 116.5, 117.8, 118.7, 119.1, 120.8, 129.0, 130.0, 130.4, 131.1, 134.1, 134.7, 138.4, 138.8, 144.7, 145.4, 147.6, 163.7, 166.3; MS: Molekülpeak: m/z = 544; rel. Häufigkeit 1% Basispeak: m/z = 75; HPLC: 6.34 Minuten
  • Beispiel 7: Synthese der Vorstufe von Verbindung 86
  • Schritt 1:
  • 4-Aminobenzoesäure (3,4 g, 24.5 mmol, 1 eq) wird in 30 mL Ethanol gegeben und tropfenweise mit 2,4 mL konzentrierter H2SO4 versetzt. Nach kompletter Zugabe wird die Mischung 6 h unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend unter Kühlung auf 200 mL Wasser gegeben und mit konzentrierter NH4OH auf pH 7 gestellt. Das Fällungsprodukt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 2,63 g (71%), farbloser Feststoff.
  • Schritt 2:
  • Methyl-4-aminobenzoat (2 g, 12,1 mmol, 1 eq) wird in 16 mL konzentrierter Essigsäure gegeben und mit KSCN (4,67 g, 0,048 mmol, 4 eq) versetzt. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird Brom (616 μL, 0,012 mmol, 1 eq) in 8 mL Essigsäure gelöst und diese Mischung der Reaktionslösung über 1 h zugetropft. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird auf Wasser gegeben und mit konzentrierter NH4OH auf pH 7 eingestellt. Das Fällungsprodukt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 1,49 g (56%), gelber Feststoff.
  • Schritt 3:
  • Siehe Beispiel 9 Stufe 1. Ausbeute: 1,15 g (73%), leicht gelblicher Feststoff.
  • Schritt 4:
  • Ethyl-2-acetamidobenzo[d]thiazol-6-carboxylat (1,1 g, 4,16 mmol, 1 eq) wird in 10 mL MeOH gegeben und mit 2 mL 1 N NaOH versetzt. Die Mischung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung auf Wasser gegeben und mit 1 N HCl auf pH 2 eingestellt. Die Mischung wird über Nacht in den Kühlschrank gestellt und es bildet sich ein Feststoff. Der Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 914 mg (93%), leicht gelblicher Feststoff.
  • Schritt 5:
  • In 5 mL trockenem DMF werden 2-Acetamidobenzo[d]thiazol-6-carbonsäure (200 mg, 0,85 mmol, 1 eq), tert-Butylcarbazid (123,5 mg, 0,94 mmol, 1.1 eq) und EDCl (Ethylendichlorid) (195,5 mg, 1,02 mmol, 1.2 eq) gegeben und kurz gerührt. Anschließend wird HOBt·H2O zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung auf Wasser geben und gegen Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, gegen NaClaq ausgeschüttelt und über MgSO4 getrocknet. Anschließend wird die Mischung einrotiert und in Essigsäureethylester umkristallisiert. Ausbeute: 250 mg (84%), farbloser Feststoff.
  • Schritt 6:
  • Eine Lösung aus tert-Butyl2-(2-acetamidobenzo[d]thiazol-6-carbonyl)hydrazincarboxylat (100 mg, 0,28 mmol, 1 eq) in 1 mL Trifluoressigsäure wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Trifluoressigsäure abrotiert und der Feststoff in Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 65 mg (94%), farbloser Feststoff.
  • Beispiel 8: Synthese der Vorstufen für die Verbindung 23 und 85
  • Schritt 1:
  • Zu einer Lösung aus 3,4-Dihydroxybenzoesäure (2,0 g, 13 mmol, 1 eq) in 25 mL MeOH wird tropfenweise SOCl2 (1,88 mL, 26 mmol, 2 eq) über 1 h bei 0°C zugegeben. Die Lösung wird 12 h bei 50°C gerührt. Es werden 30 mL Wasser zugegeben und das MeOH wird abrotiert. Die wässrige Phase wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung auf pH 6 gestellt und anschließend gegen Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird gegen NaClaq ausgeschüttelt und über MgSO4 getrocknet. Ausbeute: 2,1 g (97%), weißer Feststoff
  • Schritt 2:
  • Methyl-3,4-dihydroxybenzoat (0,8 g, 4,75 mmol, 1 eq) und K2CO3 (0,65 g, 4,75 mmol, 1 eq) werden in trockenes Aceton gegeben und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung mit Epibromohydrin (0,40 mL, 4,75 mmol, 1 eq) versetzt und über Nacht bei 70°C gerührt. Es werden 20 mL Wasser zugegeben und die wässrige Phase gegen Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird gegen NaClaq ausgeschüttelt und über Na2SO4 getrocknet. Anschließend wird die Mischung einrotiert und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Dichlormethan-Essigsäureethylester = 4:1). Ausbeute: 1.01 g (95%), farbloses Öl.
  • Schritt 2 bei einer enantiomerenreinen Verbindung:
  • Methyl-3,4-dihydroxybenzoat (1,0 g, 6 mmol, 1 eq), (2S)-(+)-Glycidyl-tosylat (1,37 g, 6 mmol, 1 eq) und K2CO3 (0,99 g, 7,2 mmol, 1,2 eq) werden in 15 mL DMF gegeben. Die Mischung wird für 5 h unter Argonatmosphäre bei 60°C gerührt. Es werden 30 mL Wasser zugegeben und die wässrige Phase gegen Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird gegen NaClaq ausgeschüttelt und über Na2SO4 getrocknet. Anschließend wird die Mischung einrotiert und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Dichlormethan-Essigsäureethylester = 4:1). Ausbeute: 1,25 g (93%), farbloses Öl.
  • Schritt 3:
  • Zu einer Suspension aus NaH (115 mg, 4,81 mmol, 1,2 eq) in 5 mL trockenem Tetrahydrofuran wird bei 0°C Methyl-3-(hydroxymethyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboxylat (900 mg, 4,01 mmol, 1 eq) zugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Mel (374 μL, 6,01 mmol, 1,5 eq) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 48 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 10 mL Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird gegen Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird gegen NaClaq ausgeschüttelt und über MgSO4 getrocknet. Anschließend wird die Mischung einrotiert und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Dichlormethan-Essigsäureethylester = 20:1). Ausbeute: 678 mg (71%), farbloses Öl.
  • Beispiel 9 Synthese der Vorstufen für die Verbindungen 52–56 und der Verbindung 86
  • Schritt 1:
  • Methyl 2-aminoisonicotinat (0,200 g, 1,31 mmol, 1 eq) wird in 2 mL Essigsäureanhydrid bei 105°C für 1–2 h gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der sich absetzende Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde ein weiteres Mal in Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 226 mg (89%), gelber Feststoff.
  • Beispiel 10: Synthese nicht kommerzieller Biphenyle
  • Schritt 1: Kupplung des aromatischen Rings mittels Suzuki-Reaktion
  • Zu einer Losung aus Brombenzol (785 mg, 5 mmol, 1 eq) in 15 mL Toluol/Ethanol (1:1) wird Pd(PPh3)4 (0,17 g, 0,14 mmol, 0,03 eq) zugegeben und die Mischung unter Argonatmosphäre gerührt. Anschließend werden 7,5 mL 2 N Na2CO3-Lösung und p-Tolylboronsäure (0,80 g, 6 mmol, 1,2 eq) zugegeben. Die Mischung wird 1–2 Tage bei 80°C gerührt. Anschließend wird sie mit Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird gegen Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird gegen NaClaq ausgeschüttelt und über MgSO4 getrocknet. Anschließend wird die Mischung einrotiert und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Cyclohexan-Essigsäureethylester). Ausbeute: wurde nicht bestimmt. Substanz wurde direkt weiter umgesetzt.
  • Schritt 2: Bromierung an der benzylischen Position
  • Zu einer Lösung aus 4-Methylbiphenyl (201 mg, 1,2 mmol, 1 eq) in 12 mL CCl4 werden NBS (N-Bromsuccinimid) (202 mg, 1,14 mmol, 0,95 eq) und AIBN [Azo-bis-(isobutyronitril)] (6 mg, 0,037 mmol, 0,03 eq) zugegeben. Die Mischung wird unter Rückfluss bei 80°C für 2 Tage gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird gegen Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird gegen NaClaq ausgeschüttelt und über MgSO4 getrocknet. Anschließend wird die Mischung einrotiert und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Cyclohexan-Essigsäureethylester). Ausbeute: wurde nicht bestimmt. Substanz wurde direkt weiter umgesetzt.
  • Verbindung 85 wurde gemäß Beispiel 5 hergestellt.
  • Verbindung 85: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.40 (1H, s, br), 3.59 (2H, m), 4.04 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.34 (1H, dd, J = 11.5 Hz, J = 2.3 Hz), 4.57 (2H, s) 6.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (2H, m), 7.53 (6H, m), 7.70 (1H, td, J = 7.7 Hz, J = 1.3 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 0.9 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 59.6, 65.4, 73.7, 110.1, 115.0, 116.1, 117.9, 118.5, 119.8, 128.2, 128.8, 129.3, 130.1, 133.4, 133.8, 137.1, 137.4, 143.5, 144.0, 146.2, 162.5, 164.9; MS: Molekülpeak: m/z = 457, rel. Häufigkeit 38% Basispeak: m/z = 192; HPLC: 7.48 Minuten
  • Verbindung 86 wurde bis Stufe 4 gemäß Beispiel 1 hergestellt.
  • Verbindung 86: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.56 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, J = 1.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63-7.55 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 2.23 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO): δ [ppm] = 169.77, 165.44, 162.91, 160.79, 151.12, 143.97, 137.37, 137.18, 133.83, 133.50, 132.43, 130.07, 129.41, 128.93, 128.25, 124.39, 121.08, 120.66, 118.49, 117.83, 110.09, 35.55, 22.78; MS: Molekülpeak = 483; rel. Häufigkeit 30% Basispeak = 192; HPLC: 7.76 Minuten
  • Verbindung 87 wurde bis Stufe 3 gemäß Beispiel 1 hergestellt.
  • Verbindung 87: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 6.14 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.6 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 102.1, 105.6, 109.1, 116.1, 121.5, 148.1, 150.6, 160.3, 177.2; MS: Molekülpeak: m/z = 222; rel. Häufigkeit 100% Basispeak: m/z 222; HPLC: 4.90 Minuten
  • Verbindungen 88 bis 92 wurden gemäß Beispiel 1 hergestellt.
  • Verbindung 88: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.54 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (3H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.8 Hz), 7.54 (2H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.1, 102.1, 106.1, 109.1, 116.6, 120.8, 121.7, 131.2, 131.4, 136.4, 148.1, 150.5, 162.4, 165.1; MS: Molekülpeak: m/z = 390/392; rel. Häufigkeit 20/22% Basispeak: m/z = 147; HPLC: 8.11 Minuten
  • Verbindung 89: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 3.73 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.16 (2H, s), 6.86 (1H, m), 7.04 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.7 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz):_δ [ppm] = 35.8, 55.0, 102.0, 106.2, 109.1, 113.2, 114.6, 116.6, 121.1, 121.7, 129.6, 138.1, 148.1, 150.4, 159.2, 162.6, 165.0; MS: Molekülpeak: m/z = 342; rel. Häufigkeit 51% Basispeak: m/z = 121; HPLC: 7.52 Minuten
  • Verbindung 90: 1 H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.64 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.7 Hz) 7.68 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.3 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.2, 102.1, 106.1, 109.1, 110.4, 116.5, 118.6,,121.7, 130.0, 132.4, 142.8, 148.1, 150.5, 162.2, 165.2; MS: Molekülpeak: m/z = 337; rel. Häufigkeit 55% Basispeak: m/z = 149; HPLC: 7.09 Minuten
  • Verbindung 91; 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.71 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.6 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 8.2 Hz, J = 2.2 Hz), 8.40 (1H, t, J = 1.9 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 34.7, 102.1, 106.1, 109.1, 116.5, 121.6, 122.6, 123.7, 130.0, 135.7, 139.6, 147.6, 148.1, 150.4, 162.2, 165.2; MS: Molekülpeak: m/z = 357; rel. Häufigkeit 60% Basispeak: m/z = 149; HPLC: 7.54 Minuten
  • Verbindung 92; 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.66 (2H, s), 6.15 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.7 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (2H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.78 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.6 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.5, 102.1, 106.1, 109.1, 110.1, 116.6, 118.5, 121.7, 128.3, 128.9, 129.4, 130.1, 133.5, 133.8, 137.2, 137.4, 144.0, 148.1, 150.4, 162.6, 165.1; MS: Molekülpeak: m/z = 413; rel. Häufigkeit 40% Basispeak: m/z = 192; HPLC: 8.36 Minuten
  • Verbindung 93 wurde gemäß Beispiel 2 hergestellt.
  • Verbindung 93: 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 4.31 (2H, m), 4.34 (2H, m), 4.47 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.62 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, m), 7.32 (4H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.3 Hz, J = 2.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.2 Hz), 9.01 (1H, t, J = 5.9 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ [ppm] = 35.4, 42.6, 64.1, 64.4, 115.1, 115.8, 118.3, 119.8, 126.7, 127.3, 127.5, 128.4, 128.8, 133.7, 139.6, 140.1, 143.8, 146.7, 162.4, 165.0, 165.8; MS: Molekülpeak: m/z = 459; rel. Häufigkeit 43% Basispeak: m/z = 161; HPLC: 7.66 Minuten
  • Beispiel 11: GSK-3β in vitro Assay
  • Gereinigte GSK-3β (0.5 μg) wird in einer Reaktionsmischung aus 50 mM Tris pH 7.3, 10 mM MgAc2, 0.01% β-mercaptoethanol, 32P[γ-ATP] (100 μM, 0.5 μCi/Assay) und 100 μM Peptidsubstrat pIRS-1 (RREGGMSRPAS(p)VDG) inkubiert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden bei verschiedenen Konzentrationen zugegeben (1, 10 und 100 μM), und die Reaktionsmischung für 15 min bei 30°C inkubiert. Die Reaktion wird gestoppt, auf p81 Papier (Whathman) gespottet, mit 10 mM Phosphorsäure gewaschen, und mittels Strahlungsdetektor vermessen. Die GSK-3β-Aktivität wird errechnet aus dem prozentualen Anteil der GSK-3β-Aktivität in Anwesenheit des Inhibitors, im Verhältnis zur GSK-3β-Aktivität in Abwesenheit eines Inhibitors, welche auf 100% festgelegt wird. Die Tabelle 1 zeigt die hierbei errechneten IC50 Werte für verschieden Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Tabelle 1: Ergebnis des GSK-3β in vitro Assay
    IC50 in μM/(GSK 3) Verbindung
    > 5 4
    ≤ 5 3, 8, 10, 45, 46, 54, 75 und 89
    ≤ 1 5, 11, 25, 27, 43, 52, 53, 55, 56, 80, 91, 92
  • Beispiel 12: In Vivo Aktivität in Zebrafisch-Embryos.
  • Für die Evaluation der Verbindungen 92, 11 und 43 in vivo wurde der wt-Zebrafisch verwendet. Die Embryos werden gesammelt und in 24-Wellplatten platziert, zehn Embryos pro Well und in E2-Medium bei 28°C inkubiert. Die Verbindungen werden bei 5 hpf (50% Epibolie) zugegeben, und die Embryos in einer Lösung aus E2-Medium und zu testender Verbindung bis zu 2 Tagen inkubiert. Die Phänotypen werden mittels Axio Scope. A1 Mikroskop von Carl Zeiss 44–48 hpf untersucht. Die Ergebnisse zeigt Abbildung 3. Die Verbindung 92 verursacht bei einer Konzentration von 0,5 μM einen Phänotyp ohne Augen und bei 1,0 μM einen gebogenen bzw. entstellten Schwanz. Die Verbindung 11 verursacht in einer Konzentration von 2,5 μM einen Phänotyp mit einer undefinierten Augenpigmentierung und einen gebogenen bzw. entstellten Schwanz. Verbindung 43 verursacht bei einer Konzentration von 20 μM einen Phänotyp ohne Augen und einen gebogenen Schwanz.
  • Der Zebrafisch ist ein mittlerweile weitverbreiteter Modelorganismus. Zebrafisch-Embryos sind optisch transparent und machen es somit möglich funktionelle und morphologische Änderungen zu erkennen ohne das Versuchstier zu präparieren bzw. zu täten. Seine morphologische und physiologische Ähnlichkeit zu Säugern und die erleichterte Analyse von phänotypischen Merkmalen sind nur zwei von vielen nennenswerten Vorteilen. Desweiteren kann man durch die hohe Fertilität des Zebrafischs schnell und kostengünstig potentielle Verbindungen untersuchen und validieren.1
  • Die ersten Schritte einer sich entwickelnden Tautopathie führen zu tau-Phosphorylierung und anschließender Aggregation. Diese frühen Krankheitsstadien verlaufen zumeist sehr langsam. Die frühen Stadien dieser Erkrankungen sind daher in transgenen Mäusen nur sehr schwer zu untersuchen, da es nicht möglich ist Bilder von Zellen über die langen Zeiträume der ersten Stadien zu vergleichen. Darüber hinaus sind Wirbeltiere als in-vivo-Modelle für schnelle Hochdurchsatz-Screenings für Inhibitoren einer tau-Pathologie nicht verfügbar. Daher wurde der Zebrafisch als Modellorganismus für die Untersuchung von Tautopathien und insbesondere zur Evaluierung möglicher Medikamente etabliert.
  • GSK-3 ist eine Komponente des Wnt-Signalwegs, welcher eine wichtige Rolle in der Entwicklung von Wirbeltier-Embryonen spielt. Eine Störung dieses Signalwegs durch eine Inhibition der GSK-3 führt zu charakteristischen Merkmalen (Phänotypen) in der Entwicklung des Zebrafischs. Diese Entwicklungsstörung kann beim Zebrafisch-Embryo z. B. zu einem augenlosen Phänotyp, zu einem verkrümmten Rücken oder zu multipler Ohrenbildung führen.3–4 Sofern diese Phänotypen beobachtet werden können, deutet dies auf eine wahrscheinliche Verwendung der Verbindungen als Therapeutikum hin, da sich daraus ableiten lässt, dass eine Inhibition von GSK-3 in vivo stattfindet und die Substanzen zellpermeabel und bioverfügbar sind. Die in vivo Effekte der Verbindung 92 wurden bereits bei 0.5 μM beobachtet. Im Vergleich zu anderen Publikationen ist dies eine geringe Konzentration eines GSK-3 Inhibitors. Daraus lässt sich schließen, dass Verbindung 92 ein sehr potenter Inhibitor für GSK-3 ist und zudem sehr gut bioverfügbar und zellpermeabel ist.
  • Eventuelle Nebenwirkungen durch die Beeinflussung der embryonalen Entwicklung, können zunächst vernachlässigt werden, da dies nur die Zulassung eines Wirkstoffs zu einer Behandlung einer Patientin während einer Schwangerschaft betrifft. Insbesondere Tautopathien betreffen jedoch vor allem ältere Menschen. Zudem sind diese Erkrankungen so schwerwiegend, dass allgemein eine Behandlung dieser Erkrankung Vorrang haben sollte.

Claims (6)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00680001
    worin R1 für einen der folgenden Reste steht:
    Figure 00680002
    Figure 00690001
    Figure 00700001
    Figure 00710001
    Figure 00720001
    Figure 00730001
    Figure 00740001
    R2 für einen der folgenden Reste steht -X15,
    Figure 00750001
    Figure 00760001
    Figure 00770001
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    Figure 00800001
    R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12, R13 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten: -R14, -R15, -R16, -R17, -R18, -R19, -R20, -(CH2)n-R14, -(CH2)n-R15, -(CH2)n-R16, -(CH2)n-R17, -(CH2)n-R18, -(CH2)n-R19, -(CH2)n-R20;
    Figure 00800002
    Figure 00810001
    -H, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, cyclo-C3H5, cyclo-C4H7, cyclo-C5H9, cyclo-C6H11, cyclo-C7H13, cyclo-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH2-CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -C≡C-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH-C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C4H8-C≡CH, -C3H6-C≡C-CH3, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -C≡C-C(CH3)3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C-CH, -CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -C(C≡CH)2-CH3, -CH2-CH(C≡CH)2, -CH(C≡CH)-C≡C-CH3, -O-CH2-CH(OCH3)2, -O-CH2-CH(OC2H5)2, -O-C2H4-CH(OCH3)2, -O-C2H4-CH(OC2H5)2, -NH-CH2-CH(OCH3)2, -NH-CH2-CH(OC2H5)2, -NH-C2H4-CH(OCH3)2, -NH-C2H4-CH(OC2H5)2, -CH2-CH(OCH3)2 oder -CH2-CH(OC2H5)2;
    Figure 00830001
    R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R24, R25, R27 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten: -H, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, cyclo-C3H5, cyclo-C4H7, cyclo-C5H9, cyclo-C6H11, cyclo-C7H13, cyclo-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH2-CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -C≡C-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3}-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C4H8-C≡CH, -C3H6-C≡C-CH3, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -C≡C-C(CH3)3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -C(C≡CH)2-CH3, -CH2-CH(C≡CH)2, -CH(C≡CH)-C≡C-CH3, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-cyclo-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -NO2, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-cyclo-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -P(O)(OCH(CH3)2)2, -C(OH)[P(O)(OH)2]2, -Si(CH3)2(C(CH3)3), -Si(C2H5)3, -Si(CH3)3, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-cyclo-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-cyclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-cyclo-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-cyclo-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(cyclo-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-cyclo-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-cyclo-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-cyclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(cyclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-cyclo-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-cyclo-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-cyclo-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -O-SO2CH3, -O-SO2C2H5, -O-SO2C3H7, -O-SO2-cyclo-C3H5, -O-SO2CH(CH3)2, -O-SO2C(CH3)3, -SO2NH2, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-cyclo-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-cyclo-C3H5, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(cyclo-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-NHC2H5, -NH-CS-NHC3H7, -NH-CS-NH-cyclo-C3H5, -NH-CS-NH[CH(CH3)2], -NH-CS-NH[C(CH3)3], -NH-CS-N(CH3)2, -NH-CS-N(C2H5)2, -NH-CS-N(C3H7)2, -NH-CS-N(cyclo-C3H5)2, -NH-CS-N[CH(CH3)2]2, -NH-CS-N[C(CH3)3]2, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5, -NH-C(=NH)-NHC3H7, -NH-C(=NH)-NH-cyclo-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(cyclo-C3H5)2, -O-CO-NH2, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-NH-cyclo-C3H5, -O-CO-NH[CH(CH3)2], -O-CO-NH[C(CH3)3], -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(cyclo-C3H5)2, -O-CO-N[CH(CH3)2]2, -O-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-cyclo-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -O-CH2-CH(OCH3)2, -O-CH2-CH(OC2H5)2, -O-C2H4-CH(OCH3)2, -O-C2H4-CH(OC2H5)2, -NH-CH2-CH(OCH3)2, -NH-CH2-CH(OC2H5)2, -NH-C2H4-CH(OCH3)2, -NH-C2H4-CH(OC2H5)2, -CH2-OPh, -CH2-O-CH2Ph, -NH-CH2-OH, -NH-C2H4-OH, -NH-C3H6-OH, -NH-C4H8-OH, -NH-C5H10-OH, -NH-CH2-OCH3, -NH-C2H4-OCH3, -NH-C3H6-OCH3, -NH-C4H8-OCH3, -NH-C5H10-OCH3, -NH-CH2-OC2H5, -NH-C2H4-OC2H5, -NH-C3H6-OC2H5, -NH-C4H8-OC2H5, -NH-C5H10-OC2H5, -CH2-OH, -C2H4-OH, -C3H6-OH, -C4H8-OH, -C5H10-OH, -CH2-CH(OCH3)2 oder -CH2-CH(OC2H5)2; X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13 und X14 unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten: -H, -CF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OPh, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -OCF3, -Ph, -CH2-Ph, Tetrazol; X15 für einen der folgenden Reste steht: -H, -CF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OPh, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -OCF3, -CO-NH-R21, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5 , -C(CH3)3, -C5H11, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH2-CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -NH-CO-R21; n ist eine ganze Zahl ausgewählt aus 1, 2, 3, 4 oder 5; sowie deren Metallkomplexe, Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate, und Racemate der vorgenannten Verbindungen.
  2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Verwendung in der Medizin.
  3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als Inhibitor der GSK-3.
  4. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Prophylaxe und Behandlung von Alzheimer-Krankheit und anderer Tauopathien, Asthma, bipolare affektive Störungen, Depression, Nervenzelltod und Schlaganfall, Parkinson, Huntington, Skelettmuskelatrophie, Kardioprotektion, Haarverlust, verringerte Spermienmotilität, Diabetes und damit in Zusammenhang stehende Folgeerkrankungen, wie Syndrom X und Adipositas, Erkrankungen, die durch einzellige Parasiten verursacht werden, transmissible spongiforme Enzephalopathie, Schizophrenie, Krankheiten des zirkadianen Rhythmus und Krebs.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und mindestens einen pharmakologisch verträglichen Hilfsstoff, Träger und/oder mindestens ein Lösungsmittel.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5 zur Prophylaxe und Behandlung von Alzheimer-Krankheit und andere tauopathien, Asthma, bipolare affektive Störungen, Depression, Nervenzelltod und Schlaganfall, Parkinson, Huntington, Skelettmuskelatrophie, Kardioprotektion, Haarverlust, verringerte Spermienmotilität, Diabetes und damit in Zusammenhang stehende Folgeerkrankungen, wie Syndrom X und Adipositas, Erkrankungen, die durch einzellige Parasiten verursacht werden, transmissible spongiforme Enzephalopathie, Schizophrenie, Krankheiten des zirkadianen Rhythmus und Krebs.
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