DE102019201430A1

DE102019201430A1 - Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit Transportmedium

Info

Publication number: DE102019201430A1
Application number: DE102019201430.5A
Authority: DE
Inventors: Dieter Paulukat
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2019-02-05
Filing date: 2019-02-05
Publication date: 2020-08-06

Abstract

Die Erfindung betrifft ein TTS, welches Wirkstoffe enthält, die kaum oder nur zu einem geringen Anteil im Matrixpolymeren löslich sind, und welches ein Transportmedium enthält. Das Transportmedium ist ein bei Raumtemperatur festes Lösungsmittel für den Wirkstoff; je nach Polarität des Wirkstoffs ist das Lösungsmittel entweder ein hydrophiles Lösungsmittel - für hydrophile Wirkstoffe - oder ein hydrophobes Lösungsmittel - für hydrophobe Wirkstoffe. Wird das Pflaster auf die Haut geklebt, so schmilzt das feste Lösungsmittel aufgrund der - gegenüber Raumtemperatur - erhöhten Körpertemperatur. Das nunmehr flüssige Lösungsmittel löst den festen Wirkstoff und transportiert ihn zur und durch die Haut.

Description

Ein transdermales therapeutisches System (TTS) ist eine Darreichungsform für die systemische Verabreichung von Arzneistoffen in Pflasterform. Es wird auf die Haut geklebt und setzt den Wirkstoff kontrolliert frei, welcher dann über die Haut resorbiert wird. Der Wirkstoff gelangt in das Blutgefäßsystem, ohne vorzeitig im Magen-DarmTrakt oder der Leber abgebaut zu werden. TTS setzen den Wirkstoff passiv über einen längeren Zeitraum frei und sind zum Aufkleben auf die unversehrte Haut vorgesehen.
Allen TTS eigen ist eine Deckschicht (Rückschicht, backing layer), welche das Pflaster und seinen Inhalt nach außen schützt. Zur Hautseite hin ist es mit einer Abziehfolie versehen (Schutzschicht, release liner), die die klebrige Pflasterseite abdeckt. Die Abziehfolie wird vor dem Aufkleben des Pflasters entfernt und ist zwecks leichteren Ablösens oftmals silikonisiert.
Hinsichtlich der Technik der kontrollierten Wirkstoffabgabe aus dem Pflaster unterscheidet man „Matrix-Pflaster“ und „Depot-Pflaster“. Bei Matrix-Pflastern ist der Wirkstoff in einer aus einer oder mehreren Schichten bestehenden Matrix enthalten, die mit Hilfe einer Kleberschicht direkt auf der Haut aufliegt. Die Diffusionsgeschwindigkeit des Wirkstoffs aus der Matrix heraus bestimmt die Resorptionsgeschwindigkeit. Bei Depot-Pflastern liegt unter einer Trägerfolie ein Reservoir des Wirkstoffs, der aus dem Reservoir kontrolliert durch eine poröse Membran, die meist auch gleichzeitig die hautseitige Kleberschicht darstellt, in die Haut abgegeben wird.
Solche Pflaster sind allgemein bekannt und beispielsweise beschrieben in DE 10042411 A1 , DE 19912477 A1 , DD 0290580 A5 , DE 3843238 C1 , DE 10019311 A1 oder DE 10110953 A1 .
Ein Problem bei Transdermalen Systemen im Allgemeinen liegt in der Auswahl der Materialien für das Wirkstoffdepot - sofern vorhanden - und für die Klebermatrix. Ist der Wirkstoff nicht oder nur wenig im Matrixpolymer löslich, so kann auch nur wenig Wirkstoff aus dieser Matrix in die Haut transportiert werden. Ist der Wirkstoff in einer Konzentration jenseits der Löslichkeitsgrenze im Matrixpolymer enthalten, so muss er zunächst gelöst werden, bevor er durch die Haut verabreicht werden kann.
Darüber hinaus entstehen Probleme bei der Einarbeitung des Wirkstoffs in die Polymermasse. Die Polymer/Wirkstoff-Dispersionen sind meist nicht stabil; der Wirkstoff neigt zur Agglomeration oder Kristallisation bzw. muss zur Vermeidung dieser Nachteile aufwendig stabilisiert werden.
Dieses Problem von TTS mit Wirkstoffen, die kaum oder nur zu einem geringen Anteil im Matrixpolymeren löslich sind, wird nunmehr durch die vorliegende Erfindung mit einem Transportmedium gelöst. Das Transportmedium ist ein bei Raumtemperatur festes Lösungsmittel für den Wirkstoff; je nach Polarität des Wirkstoffs ist das Lösungsmittel entweder ein hydrophiles Lösungsmittel - für hydrophile Wirkstoffe - oder ein hydrophobes Lösungsmittel - für hydrophobe Wirkstoffe. Wird das Pflaster auf die Haut geklebt, so schmilzt das feste Lösungsmittel aufgrund der - gegenüber Raumtemperatur - erhöhten Körpertemperatur. Das nunmehr flüssige Lösungsmittel löst den festen Wirkstoff und transportiert ihn zur und durch die Haut.
Die vorliegende Erfindung betrifft demnach ein transdermales therapeutisches System (TTS), umfassend

a) eine der Haut abgewandte, für den Wirkstoff undurchlässige Rückschicht;
b) eine darauf aufgebrachte erste haftklebende Schicht;
c) eine Faserschicht, die ein Transportmedium enthält, welches einen Schmelzpunkt im Bereich von 28 bis 34°C besitzt;
d) eine zweite haftklebende Schicht, die auf der der Haut zugewandten Seite der Faserschicht aufgebracht ist und die einen Wirkstoff enthält; und
e) eine ablösbare Schutzschicht;

Der Aufbau des erfindungsgemäßen TTS ist in Abbildung 1 dargestellt. 1 zeigt die Rückschicht (1), eine erste haftklebende Klebermatrix (2), die Transportmedium enthaltende Faserschicht (3), eine zweite haftklebende Klebermatrix (4), die Wirkstoff enthält und die ablösbare Schutzschicht (5).
Die Rückschicht (1) kann aus flexiblem oder nichtflexiblem Material bestehen und ein oder mehrschichtig ausgestaltet sein. Substanzen, die zu ihrer Herstellung verwendet werden können, sind polymere Substanzen, wie beispielsweise Polyethylen, Polypropylen, Polyethylenterephthalat, Polyamid.
Die Klebermatrizen (2) und (4) sind aus einem haftklebenden Polymer aufgebaut, wobei die zweite haftklebende Klebermatrix (4) einen Wirkstoff enthält. Grundsätzlich kommen für beide Klebematrices alle Polymere in Frage, die bei der Herstellung von Haftklebern eingesetzt werden und physiologisch unbedenklich sind. Geeignet sind beispielsweise haftklebende Polymere auf Basis von Acrylsäure und/oder Metharylsäure sowie deren Ester, Polyacrylate, Polyisobutyle, Polyvinylacetat, Ethylen-Vinylacetat-copolymer, natürliche und/oder partielle bis vollsynthetische Kautschuke, beispielsweise Acrylnitril-Butadien-Kautschuk, Butylkautschuk oder Neoprenkautschuk, Styrol-Dien-Copolymere wie Styrol-Butadien-Blockcopolymere und haftklebende Silikonpolymere, wie Polysiloxane z.B. Polydimethylsiloxane, wobei auch Kombinationen solcher Polymere eingesetzt werden können.
Als Wirkstoffe können alle transdermal verabreichbaren Wirkstoffe eingesetzt werden. Typische Beispiele dafür sind:

- Nicotin
- Corticosteroide wie Hydrocortison, Prednisolon, Beclomethason-propionat, Flumethason, Triamcinolon, Triamcinolon-acetonid, Fluocinolon, Fluocinolin-acetonid, Fluocinolon-acetonidacetat, Clobetasol-propionat, usw.
- Analgetische, anti-inflammatorische Mittel wie Acetaminophen, Mefenaminosäure, Flufenaminsäure, Diclofenac, Diclofenac-Natrium-Alclofenac, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon, Ibuprofen, Flurbiprofen, Salicylsäure, 1-Menthol, Campher, Sulindac-tolmetin-Natrium, Naproxen, Fenbufen, usw.
- Hypnotisch wirksame Sedativa wie Phenobarbital, Amobarbital, Cyclobarbital, Triazolam, Nitrazepam, Lorazepam, Haloperidol, usw.
- Tranquilizer wie Fluphenazin, Thioridazin, Lorazepam, Flunitrazepam, Chlorpromazin, usw.
- Antihypertensiva wie Pindolol, Indenolol, Nifedipin, Lofexidin, Nipradinol, Bucumolol, usw.
- Antihypertensiv wirkende Diuretica wie Hydrothiazid, Bendroflumethiazid, Cyclopenthiazid, usw.
- Antibiotica wie Penicillin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Fradiomycinsulfat, Erythromycin, Chloramphenicol, usw.
- Anästhetika wie Lidocain, Benzocain, Ethylaminobenzoat, usw.
- Antimikrobielle Mittel wie Benzalkoniumchlorid, Nitrofurazon, Nystatin, Acetosulfamin, Clotrimazol, usw.
- Antifungus-Mittel wie Pentamycin, Amphotericin B, Pyrrolnitrin, Clotrimazol, usw.
- Vitamine wie Vitamin A, Ergocalciferol, Cholecalciferol, Octotiamin, Riboflavinbutyrat, usw.
- Antiepileptika wie Nitrazepam, Meprobamat, Clonazepam, usw.
- Coronar-Vasodilatatoren wie Dipyridamol, Erythrittetranitrat, Pentaerythrit-tetranitrat, Propatyl-nitrat, usw.
- Antihistaminika wie Diphenylhydramin-hydrochlorid, Chlorpheniramin, Diphenylimidazol, usw.
- Antitussiva wie Dertromethorphan (Hydrobromid), Terbutalin (Sulfat), Ephedrin (Hydrochlorid), Salbutanol (Sulfat), Isoproterenol (Sulfat, Hydrochlorid), usw.
- Sexualhormone wie Progesteron, usw.
- Thymoleptika wie Doxepin, usw.
- weitere Arzneimittel wie 5-Fluoruracil, Fentanyl, Buprenorphin, Desmopressin, Domperdon, Scopalamin (Hydrobromid), Rotigotin, Peptide usw. Selbstverständlich ist diese Aufzählung nicht abschließend.

Zur Herstellung der wirkstoffhaltigen Klebematrix wird der Wirkstoff in das Polymer dieser Matrix eingearbeitet. Dies kann beispielsweise geschehen, indem man Wirkstoff und Polymer in jeweils einem Lösungsmittel löst und dann die beiden Lösungen vermischt. Sind die beiden Lösungen nicht mischbar, so entsteht eine Dispersion; sind sie mischbar so entsteht eine Lösung, die sowohl Polymer als auch Wirkstoff enthält. In beiden Fällen (Dispersion, Lösung) kann dann das Lösungsmittel abgedampft oder im Unterdruck entfernt werden, bis eine verarbeitbare Masse mit geeigneter Viskosität entsteht, so dass sie auf einen Träger, beispielsweise die Rückschicht ausgestrichen werden kann. Eine weitere Alternative zur Einarbeitung des Wirkstoffs in das Kleberpolymer kann durch intensives Vermischen des festen, partikulären Wirkstoffs, z.B. in kristalliner oder amorpher Form oder in Form einer „festen Lösung“, mit dem gelösten oder nicht gelösten Polymer erfolgen. Diese Verfahren sind dem Fachmann bekannt.
Das Fasermaterial für das Transportmedium kann ein textiles, z.B. gewobenes oder gewirktes Flächenmaterial, oder auch ein nichttextiler Vliesverbund sein. Das Grundmaterial der Fasern sollte ohne Limitierung Grundsätzen der toxikologischen Eignung zur Verwendung auf der Haut entsprechen. Zur Vermeidung von Inkompatibilitäten sind weitgehend inerte Grundpolymere wie Polyethylen, Polypropylen, Polyester, z.B. PET, bevorzugt, aber auch Viskose, Baumwolle, Wolle oder Seide können dem erfindungsgemäßen Zweck entsprechen.
Die Bindung der Fasern untereinander ist grundsätzlich beliebig. Sofern eine mechanisch-textile Verknüpfung nicht vorhanden oder nicht ausreichend ist, kann mit Hilfe physikalischer oder chemischer Verfahren eine zusätzliche Bindung und Verfestigung der Materialien erreicht werden. Besonders bevorzugt ist eine Ronde aus einem Vlies-Stoff (Fasergemisch Zellwolle/Baumwolle 50 : 50 mit einem Flächengewicht von 40 g/m² bzw. 80 g/m²) mit einem an das TTS angepassten Durchmesser, beispielsweise von 20-50 mm. Andere Textilien und andere Durchmesser sind möglich.
Das Transportmedium wird in Abhängigkeit von dem zu verabreichenden Wirkstoff ausgewählt. Da das Transportmedium den Wirkstoff lösen soll, wird für hydrophile Wirkstoffe ein hydrophiles Transportmedium ausgewählt und für hydrophobe Wirkstoffe ein hydrophobes Transportmedium. Geeignet Transportmedien für hydrophobe Wirkstoffe sind Fette, wie Ester des Glycerins (Propan-1,2,3-triol) mit drei, gleichen, bevorzugt verschiedenen, bevorzugt geradzahligen und unverzweigten aliphatischen Monocarbonsäuren, die bei Raumtemperatur (23°C) fest sind und einen Schmelzbereich von 28-38°C, vorzugsweise 29-35°C und besonders bevorzugt von 30-32°C aufweisen. Beispiele hierfür sind Kakaobutter, Kokosfett, Palmfett oder Muskatbutter. Geeignet Transportmedien für hydrophile Wirkstoffe sind Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht von 400 - 1500 Da, bevorzugt 500-1250 Da und besonders bevorzugt von 600 bis 1000 Da.
Zur Herstellung der Transportmedium enthaltenden Faserschicht wird das Fasermaterial mit dem geschmolzenen Transportmedium getränkt und dann abgekühlt bis sich das Transportmedium verfestigt hat. Die Menge an Transportmedium, die in dem Fasermaterial absorbiert wird variiert, je nach Löslichkeit des Wirkstoffs in der wirkstoffhaltigen Klebematrix (4).
Die ablösbare Schutzschicht (5), die vor der Anwendung entfernt wird, besteht beispielsweise aus denselben Materialien, wie sie zur Herstellung der Rückschicht (1) benutzt werden, vorausgesetzt, dass sie ablösbar gemacht werden, wie z. B. durch eine Siliconbehandlung. Andere ablösbare Schutzschichten sind z. B. Polytetrafluorethylen, behandeltes Papier, Cellophan, Polyvinylchlorid u. ä.. Wird das erfindungsgemäße Laminat vor Aufbringen der Schutzschicht in therapiegerechte Formate (Pflaster) aufgeteilt, so können die dann aufzubringenden Schutzschichtformate ein überstehendes Ende aufweisen, mit dessen Hilfe sie leichter von dem Pflaster abgezogen werden können.
Die Herstellung des TTS geschieht beispielsweise, indem man zunächst eine Rückschichtfolie mit einer viskosen Lösung eines haftklebenden Polymers bestreicht und die beschichtet Rückschichtfolie trocknet. Getrennt hiervon wird das Fasermaterial mit dem geschmolzenen Transportmedium getränkt und dann abgekühlt bis sich das Transportmedium verfestigt hat. Die Transportmedium enthaltende Faserschicht kann dann mit einer viskosen Lösung des wirkstoffhaltigen haftklebenden Polymers bestrichen und anschließend getrocknet werden. Aus diesem Laminat aus Transportmedium enthaltender Faserschicht und wirkstoffhaltigem haftklebenden Polymer werden dann Ronden herausgestanzt, die dann mit der Faserschichtseite auf die haftklebend beschichtete Rückschichtfolie verbracht werden. Schließlich wird das Rückschicht-Faserschicht-Wirkstoffmatrix-Laminat mit einer Schutzfolie abgedeckt. Es ist auch möglich zunächst die Transportmedium enthaltende Faserschicht gesondert herzustellen und das wirkstoffhaltige haftklebende Polymer auf die Schutzfolie auszustreichen und dann diese beiden Schichten zusammenzuführen und mit der haftklebend beschichtete Rückschichtfolie zu laminieren. Die fertigen TTS werden aus dem Laminat der Schichten (1), (2), (3), (4) und (5) so ausgestanzt, dass die Faserschicht und die zweite haftklebende wirkstoffhaltige Schicht eine kleinere Fläche besitzen als die Rückschicht und die erste haftklebende Schicht, so dass die Rückschicht und die erste haftklebende Schicht die Faserschicht und die zweite wirkstoffhaltige haftklebende Schicht allseitig überragen.
Die erfindungsgemäßen TTS eignen sich insbesondere für TTS mit langen Tragezeiten von 3 oder mehr Tagen; z.B. für Langzeit-TTS mit dem Wirkstoff Buprenorphin, wobei mit dem erfindungsgemäßen TTS Tragezeiten von bis zu 7 Tagen realisiert werden können.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

DE 10042411 A1 [0004]
DE 19912477 A1 [0004]
DD 0290580 A5 [0004]
DE 3843238 C1 [0004]
DE 10019311 A1 [0004]
DE 10110953 A1 [0004]

Claims

Transdermales therapeutisches System (TTS), umfassend a) eine für Wirkstoff undurchlässige Rückschicht; b) eine erste haftklebende Schicht; c) eine Faserschicht, die ein Transportmedium enthält, welches einen Schmelzpunkt im Bereich von 28 bis 34 °C besitzt; d) eine zweite haftklebende Schicht, die einen Wirkstoff enthält; und e) eine ablösbare Schutzschicht; wobei die Schichten in der Reihenfolge a), b), c), d), e) angeordnet und laminiert sind; und wobei die Faserschicht und die zweite wirkstoffhaltige haftklebende Schicht eine kleinere Fläche besitzen als die Rückschicht und die erste haftklebende Schicht, so dass die Rückschicht und die erste haftklebende Schicht die Faserschicht und die zweite wirkstoffhaltige haftklebende Schicht allseitig überragen.
Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer der haftklebenden Schicht ein Polymer ist auf Basis von Acrylsäure und/oder Methacrylsäure sowie deren Ester, Polyacrylaten, Polyisobutylen, Polyvinylacetaten, Ethylen-Vinylacetatcopolymeren, natürlichen und/oder partiellen bis vollsynthetischen Kautschuken, Styrol-Dien-Copolymeren und haftklebenden Silikonpolymeren, wie Polysiloxanen, wobei auch Kombinationen solcher Polymere eingesetzt werden können.
Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus: - Nicotin - Corticosteroiden wie Hydrocortison, Prednisolon, Beclomethason-propionat, Flumethason, Triamcinolon, Triamcinolon-acetonid, Fluocinolon, Fluocinolin-acetonid, Fluocinolon-acetonidacetat, Clobetasol-propionat, - Analgetischen, anti-inflammatorischen Mittel wie Acetaminophen, Mefenaminosäure, Flufenaminsäure, Diclofenac, Diclofenac-Natrium-Alclofenac, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon, Ibuprofen, Flurbiprofen, Salicylsäure, 1-Menthol, Campher, Sulindac-tolmetin-Natrium, Naproxen, Fenbufen, - Hypnotisch wirksamen Sedativa wie Phenobarbital, Amobarbital, Cyclobarbital, Triazolam, Nitrazepam, Lorazepam, Haloperidol, - Tranquilizern wie Fluphenazin, Thioridazin, Lorazepam, Flunitrazepam, Chlorpromazin, - Antihypertensiva wie Pindolol, Indenolol, Nifedipin, Lofexidin, Nipradinol, Bucumolol, - Antihypertensiv wirkenden Diuretica wie Hydrothiazid, Bendroflumethiazid, Cyclopenthiazid, - Antibiotica wie Penicillin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Fradiomycinsulfat, Erythromycin, Chloramphenicol, - Anästhetika wie Lidocain, Benzocain, Ethylaminobenzoat, - Antimikrobiellen Mitteln wie Benzalkoniumchlorid, Nitrofurazon, Nystatin, Acetosulfamin, Clotrimazol, - Antifungus-Mitteln wie Pentamycin, Amphotericin B, Pyrrolnitrin, Clotrimazol, - Vitaminen wie Vitamin A, Ergocalciferol, Cholecalciferol, Octotiamin, Riboflavinbutyrat, - Antiepileptika wie Nitrazepam, Meprobamat, Clonazepam, - Coronar-Vasodilatatoren wie Dipyridamol, Erythrittetranitrat, Pentaerythrit-tetranitrat, Propatyl-nitrat, - Antihistaminika wie Diphenylhydramin-hydrochlorid, Chlorpheniramin, Diphenylimidazol, - Antitussiva wie Dertromethorphan (Hydrobromid), Terbutalin (Sulfat), Ephedrin (Hydrochlorid), Salbutanol (Sulfat), Isoproterenol (Sulfat, Hydrochlorid), - Sexualhormonen wie Progesteron, - Thymoleptika wie Doxepin, und - weiteren Arzneimitteln wie 5-Fluoruracil, Fentanyl, Buprenorphin, Desmopressin, Domperdon, Scopalamin (Hydrobromid), Rotigotin, Peptide.
Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Transportmedium für hydrophobe Wirkstoffe Fette, wie Ester des Glycerins (Propan-1,2,3-triol) mit drei, gleichen, bevorzugt verschiedenen, bevorzugt geradzahligen und unverzweigten aliphatischen Monocarbonsäuren, die bei Raumtemperatur (23°C) fest sind und einen Schmelzbereich von 28-38°C, vorzugsweise 29-35°C und besonders bevorzugt von 30-32°C aufweisen eigesetzt werden.
Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 4, wobei das Fett ausgewählt wird aus: Kakaobutter, Kokosfett, Palmfett oder Muskatbutter.
Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Transportmedium für hydrophile Wirkstoffe Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht von 400 - 1500 Da, bevorzugt 500-1250 Da und besonders bevorzugt von 600 bis 1000 Da ausgewählt werden.
Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Fasermaterial für die Faserschicht ein textiles Flächenmaterial, oder ein nichttextiler Vliesverbund verwendet wird, dessen Fasermaterial aus Polyethylen, Polypropylen, Polyester, bevorzugt, aus Viskose, Baumwolle, Wolle oder Seide besteht.
Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems nach Anspruch 1, wobei man zunächst eine Rückschichtfolie mit einer viskosen Lösung eines haftklebenden Polymers bestreicht und die beschichtet Rückschichtfolie trocknet und wobei man getrennt hiervon ein Fasermaterial mit einem geschmolzenen Transportmedium tränkt und dann abgekühlt bis sich das Transportmedium verfestigt hat und die so erhaltene Transportmedium enthaltende Faserschicht dann mit einer viskosen Lösung eines wirkstoffhaltigen haftklebenden Polymers bestreicht und anschließend trocknet und dann aus dem Laminat aus Transportmedium enthaltender Faserschicht und wirkstoffhaltigem haftklebenden Polymer Ronden herausstanzt, die dann mit der Faserschichtseite auf die haftklebend beschichtete Rückschichtfolie verbracht werden und abschließend das Rückschicht-Faserschicht-Wirkstoffmatrix-Laminat mit einer Schutzfolie abgedeckt, wobei die Faserschicht und die zweite wirkstoffhaltige haftklebende Schicht eine kleinere Fläche besitzen als die Rückschicht und die erste haftklebende Schicht, so dass die Rückschicht und die erste haftklebende Schicht die Faserschicht und die zweite wirkstoffhaltige haftklebende Schicht allseitig überragen und wobei das Transportmedium einen Schmelzpunkt im Bereich von 28 bis 34 °C besitzt.
Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems nach Anspruch 1, als Langzeit-TTS.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Tragezeit 3 Tage oder mehr beträgt.