DE102015009864B4

DE102015009864B4 - Method and device for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body

Info

Publication number: DE102015009864B4
Application number: DE102015009864.0A
Authority: DE
Inventors: Hans Dieter Tholl; Mathias Glasmacher; Wolfgang Cabanski
Original assignee: SAMTD & Co KG GmbH
Current assignee: Samtd & Co Kg De GmbH
Priority date: 2014-08-09
Filing date: 2015-08-04
Publication date: 2022-08-04
Anticipated expiration: 2035-08-05
Also published as: DE102015009864A1

Abstract

Verfahren zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper (3), wobei automatisiert der Körper (3) lokal mit Licht (16) einer durchstimmbaren Lichtquelle (6) aus einem auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Wellenlängenbereich bestrahlt wird, wobei wenigstens ein Teil des Lichts in den Körper (3) eindringt und vom Analyten absorbiert wird, wobei sich der Körper (3) infolge der Absorption durch den Analyten zumindest lokal erwärmt, wobei vom Körper (3) abgestrahlte Wärmestrahlung (18) außerhalb des eingestrahlten Wellenlängenbereichs detektiert wird, wobei die Wellenlänge des eingestrahlten Lichts (16) während der Messung variiert wird und für verschiedene Wellenlängen jeweils die abgestrahlte Wärmestrahlung (18) detektiert wird und wobei aus der derart detektierten Wärmestrahlung (18) auf einen Wert der Messgröße des Analyten geschlossen wird.Method for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body (3), the body (3) being automatically irradiated locally with light (16) from a tunable light source (6) from a wavelength range tailored to an absorption signature of the analyte, wherein at least part of the light penetrates into the body (3) and is absorbed by the analyte, with the body (3) heating up at least locally as a result of absorption by the analyte, with thermal radiation (18) emitted by the body (3) outside of the wavelength range radiated in is detected, the wavelength of the incident light (16) being varied during the measurement and the radiated thermal radiation (18) being detected for different wavelengths, and a value of the measured variable of the analyte being inferred from the thermal radiation (18) detected in this way.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper, wobei automatisiert der Körper lokal mit Licht aus einem auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Wellenlängenbereich bestrahlt wird, und wobei wenigstens ein Teil des Lichts in den Körper eindringt und vom Analyten absorbiert wird. Die Erfindung betrifft weiter eine zur Durchführung des Verfahrens entsprechend ausgebildete Vorrichtung. Insbesondere beschäftigt sich die Erfindung mit einer nicht-invasiven Bestimmung des Blutzuckerspiegels.The invention relates to a method for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body, the body being automatically irradiated locally with light from a wavelength range tailored to an absorption signature of the analyte, and at least part of the light penetrating the body and is absorbed by the analyte. The invention further relates to a device designed accordingly for carrying out the method. In particular, the invention deals with a non-invasive determination of the blood sugar level.

Grundsätzlich ist es wünschenswert, biomedizinische Parameter in-vivo und nicht-invasiv bestimmen zu können. Damit können insbesondere für eine Diagnose erforderliche und wiederkehrend oder häufig zu überprüfende Parameter schmerzfrei und ohne einen Eingriff an einem menschlichen oder tierischen Körper ermittelt werden. Gerade eine nicht-invasive Bestimmung einer Messgröße eines im Körper enthaltenen Analyten gestaltet sich jedoch schwierig, da durch die Vielzahl von sich in ihren physikalischen und chemischen Parametern unterscheidenden Strukturen eines biologischen Körpers, wie Haut, Muskeln, Sehnen, Knochen, Gefäße, Fettgewebe und Organgewebe, der Erhalt von konkret einem Analyten zuordenbaren Messsignalen erschwert ist. Zudem sind Messsignale aus dem Körperinneren grundsätzlich mit einem vergleichsweise schlechten Signal-zu-Rausch-Verhältnis belegt. Muss die Messgröße des Analyten für eine konkrete Struktur, beispielsweise in einem Blutgefäß ermittelt werden, so wird das Messergebnis zusätzlich durch die Umgebung verfälscht, wenn dort die Messgröße des Analyten einen anderen Wert aufweist. Interessierende Analyten sind beispielsweise Zucker, insbesondere Glucose, Alkohol, Drogen, Fette und Wasser, aber auch Hormone, Botenstoffe, Enzyme, Spurenelemente, Mineralien, Metalle, Medikamente und toxische Substanzen. Die Analyten können hierbei in fester, gasförmiger oder flüssiger Form vorliegen, wobei der Analyt insbesondere als eine Lösung in Körperflüssigkeiten oder in Körpergewebe gegeben sein kann.In principle, it is desirable to be able to determine biomedical parameters in vivo and non-invasively. In this way, in particular, parameters that are required for a diagnosis and are to be checked repeatedly or frequently can be determined painlessly and without an intervention on a human or animal body. However, a non-invasive determination of a measured variable of an analyte contained in the body is difficult because of the large number of structures in a biological body that differ in their physical and chemical parameters, such as skin, muscles, tendons, bones, vessels, fatty tissue and organ tissue , the receipt of measurement signals that can be specifically assigned to an analyte is made more difficult. In addition, measurement signals from inside the body generally have a comparatively poor signal-to-noise ratio. If the measured variable of the analyte has to be determined for a specific structure, for example in a blood vessel, the measurement result is also falsified by the environment if the measured variable of the analyte has a different value there. Interesting analytes are, for example, sugar, especially glucose, alcohol, drugs, fats and water, but also hormones, messenger substances, enzymes, trace elements, minerals, metals, drugs and toxic substances. The analytes can be present in solid, gaseous or liquid form, in which case the analyte can be present in particular as a solution in body fluids or in body tissue.

Zu einer nicht-invasiven Ermittlung von biomedizinischen Parametern eignen sich bekanntermaßen insbesondere optische Methoden, die durch Streuung, Transmission, Absorption, Reflexion, Polarisation, Phasenänderung, Fluoreszenz, photoakustische Anregung oder photothermische Anregung in der Lage sind, die Anwesenheit des gesuchten Analyten zu detektieren. Je nach Methode kann aus dem Detektionssignal dann mit einer entsprechenden Messgenauigkeit ein Wert für die gewünschte Messgröße, wie beispielsweise ein Wert für eine Konzentration, bestimmt werden. Insbesondere kann nach einer spezifischen Absorption durch Einstrahlung eines auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Lichts bestimmter Wellenlänge ein für den Analyten selektives Messsignal erhalten werden, das eine quantitative Erfassung erlaubt.As is known, optical methods are particularly suitable for non-invasive determination of biomedical parameters, which are able to detect the presence of the analyte sought by scattering, transmission, absorption, reflection, polarization, phase change, fluorescence, photoacoustic excitation or photothermal excitation. Depending on the method, a value for the desired measured variable, such as a value for a concentration, can then be determined from the detection signal with a corresponding measurement accuracy. In particular, after a specific absorption, a measurement signal that is selective for the analyte and allows quantitative detection can be obtained by irradiating a light of a specific wavelength that is matched to an absorption signature of the analyte.

Beispielsweise ist aus M.A. Pleitez et al., „In Vivo Noninvasive Monitoring of Glucose Concentration in Human Epidermis by Mid-Infrared Pulsed Photoacoustic Spectroscopy“, Analytical Chemistry 2013, Bd. 85 (2), S. 1013 - 1020 eine photoakustische Methode zur Bestimmung der Konzentration von Glucose in menschlicher Epidermis bekannt. Dabei wird die Haut im Fingerprint-Bereich der Glucose mit Licht von Wellenlängen zwischen 8 µm und 10 µm, also im Bereich der Anregungsenergien von charakteristischen Ringdeformationsschwingungen, gepulst bestrahlt. Als Messsignal werden aus dem Körper austretende akustische Schwingungen detektiert, die als Folge der Absorption durch in interstitieller Flüssigkeit im Gewebe enthaltener Glucose entstehen. Licht in diesem Wellenlängenbereich dringt hierbei einige 10 µm in die Haut ein, so dass im interstitiellen Wasser die in der Epidermis enthaltene Glucose detektiert und bestimmt werden kann. Aus Z. Zalevsky, J. Garcia, „Laserbasierte biomedizinische Untersuchungen - simultan und kontaktlos“, BioPhotonic 3, 2012, S. 30 - 33 ist weiter eine nicht-invasive Methode zur Bestimmung des Alkohol- und des Glucosespiegels in Blut bekannt, wobei durch Beobachtung von Speckle-Mustern Hautvibrationen vermessen werden. Dazu wird die Haut mit einem Laser beleuchtet und die durch Interferometrie gebildeten Speckle-Muster nachverfolgt. Ferner ist aus K.-U. Jagemann et al., „Application of Near-Infrared Spectroscopy for Non-Invasive Determination of Blood/Tissue Glucose Using Neural Networks“, Zeitschrift für Physikalische Chemie, Bd. 191, 1995, S. 179 - 190 eine nicht-invasive Bestimmung von Glucose in Blut oder Gewebe mittels NIR-Spektroskopie bekannt. Dort wird mit Licht im nahen infraroten Spektralbereich eingestrahlt. Als Messsignal werden Spektren in diffuser Reflektion beobachtet. Zur Verbesserung des Messsignals ist weiter aus K. Yamakoshi et al. „Pulse Glucometry: A new Approach for Non-invasive Blood Glucose Measurement Using Instantaneous Differential Near Infrared Spectrophotometry“, Journal of Biomedical Optics, Bd. 11 (5), 2006, S.1-11 bekannt, NIR-Spektren mit dem Herzschlag zu korrelieren. Aus Xinxin Guo et al., „Noninvasive glucose detection in human skin using wavelength modulated differential laser photothermal radiometry“, Biomedical Optical Express, Bd. 3(11), 2012, S. 3012 - 3021 ist es ferner bekannt, die Glucose-Konzentration in Haut mittels eines photothermischen Up-Convertierungs-Prozesses durch gleichzeitige Einstrahlung von Laserlicht zweier diskreter Wellenlängen unter Beobachtung des differentiellen Emissionsspektrums zu ermitteln.For example, M.A. Pleitez et al., "In Vivo Noninvasive Monitoring of Glucose Concentration in Human Epidermis by Mid-Infrared Pulsed Photoacoustic Spectroscopy", Analytical Chemistry 2013, Vol. 85 (2), pp. 1013 - 1020 a photoacoustic method for determining the concentration of glucose known in human epidermis. The skin in the fingerprint area of the glucose is irradiated in a pulsed manner with light of wavelengths between 8 µm and 10 µm, i.e. in the range of the excitation energies of characteristic ring deformation oscillations. Acoustic oscillations emerging from the body are detected as a measurement signal, which arise as a result of absorption by glucose contained in interstitial fluid in the tissue. Light in this wavelength range penetrates a few 10 µm into the skin, so that the glucose contained in the epidermis can be detected and determined in the interstitial water. From Z. Zalevsky, J. Garcia, "Laser-based biomedical examinations - simultaneously and without contact", BioPhotonic 3, 2012, p Skin vibrations can be measured by observing speckle patterns. To do this, the skin is illuminated with a laser and the speckle patterns formed by interferometry are tracked. Furthermore, from K.-U. Jagemann et al., "Application of Near-Infrared Spectroscopy for Non-Invasive Determination of Blood/Tissue Glucose Using Neural Networks", Journal of Physical Chemistry, Vol. 191, 1995, pp. 179-190 a non-invasive determination of glucose in blood or tissue using NIR spectroscopy. There, light in the near infrared spectral range is irradiated. Spectra in diffuse reflection are observed as a measurement signal. To improve the measurement signal, K. Yamakoshi et al. "Pulse Glucometry: A new Approach for Non-invasive Blood Glucose Measurement Using Instantaneous Differential Near Infrared Spectrophotometry", Journal of Biomedical Optics, Vol. 11 (5), 2006, p.1-11, associates NIR spectra with the heartbeat correlate. From Xinxin Guo et al., "Noninvasive glucose detection in human skin using wavelength modulated differential laser photothermal radiometry", Biomedical Optical Express, Vol. 3(11), 2012, pp. 3012 - 3021 it is also known that the glucose concentration in skin using a photothermal up-conversion process by simultaneous irradiation of laser light of two discrete wavelengths while observing the differential emission spectrum.

Aus der US 8 649 835 B2 ist ein Verfahren zur wellenlängen-modulierten differentiellen Laser-fotothermalen Radiometrie bekannt, bei dem zur Bestimmung der Glukosekonzentration im Gewebe ein differentielles Signal thermischer Wellen verwendet wird, welches durch destruktive Interferenz zweier thermischer Wellen erzeugt wird, welche durch optische Absorption bei zwei verschiedenen Anregungswellenlängen entstehen.From the U.S. 8,649,835 B2 a method for wavelength-modulated differential laser photothermal radiometry is known, in which a differential signal of thermal waves is used to determine the glucose concentration in the tissue, which is generated by destructive interference of two thermal waves, which are caused by optical absorption at two different excitation wavelengths.

Die WO 01/28414 A2 beschreibt eine Vorrichtung zur noninvasiven in-vivo Bestimmung der Glukosekonzentration im Blut bzw. Körpergewebe mittels optischer Reflexion an der Oberfläche bzw. tieferen Schichten des Gewebes sowie gestreuter bzw. absorbierter, gegebenenfalls später wieder emitierter bzw. in ihrer Polarisation veränderter Strahlung.the WO 01/28414 A2 describes a device for the non-invasive in-vivo determination of the glucose concentration in the blood or body tissue by means of optical reflection on the surface or deeper layers of the tissue and scattered or absorbed radiation, which may be re-emitted later or whose polarization has changed.

In der DE 43 42 105 A1 wird eine Vorrichtung zur hochgenauen und hochpräzisen Bestimmung der Temperatur des menschlichen Körpers beschrieben, mittels der auch auf die Glukosekonzentration in Teilen des menschlichen Körpers rückgeschlossen werden kann.In the DE 43 42 105 A1 describes a device for highly accurate and high-precision determination of the temperature of the human body, by means of which conclusions can also be drawn about the glucose concentration in parts of the human body.

Die DE 20 2013 012 102 U1 offenbart eine fotoakustische Vorrichtung zum Messen der Konzentration von Glukose im Körper eines Patienten, bei der als optische Quelle sechs Quantenkaskadenlaser eingesetzt werden.the DE 20 2013 012 102 U1 discloses a photoacoustic device for measuring the concentration of glucose in a patient's body using six quantum cascade lasers as an optical source.

In der DE 42 42 083 A1 ist beschrieben, wie die molekülspezifischen Absorptionen im infraroten Spektralbereich durch Messung des diffusen Reflexionsgrades der Haut bzw. des Transmissionsgrades einzelner Körperpartien zur quantitativen Analyse von Blutinhaltsstoffen genutzt werden können.In the DE 42 42 083 A1 describes how the molecule-specific absorptions in the infrared spectral range can be used for the quantitative analysis of blood components by measuring the diffuse reflectance of the skin or the transmittance of individual parts of the body.

Die bisher bekannten Methoden zu einer in-vivo nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper erreichen zum Teil nicht die für klinische Anwendungen gewünschte Spezifität. Einige dieser Methoden sind zudem aufgrund der Komplexität der erforderlichen Messapparaturen und aufgrund der für die Messung benötigten Zeit nicht geeignet, von Patienten zu einer eigenen regelmäßigen Kontrolle der entsprechenden Messgröße des Analyten herangezogen bzw. benutzt zu werden. Insbesondere gibt es zur Bestimmung der Blutzuckerkonzentration noch kein nicht-invasives Verfahren, welches von an Diabetes erkrankten Personen selbst zu einer regelmäßigen Kontrolle zuhause eingesetzt werden könnte. Gleichwohl wäre dies wünschenswert, da die bisherigen Verfahren regelmäßig eine gegebenenfalls schmerzhafte Blutentnahme erforderlich machen, bzw. eine in gewissen Situationen sinnhafte, in kurzen Zeitabständen wiederholte Messung nicht praktikabel ist.Some of the previously known methods for an in vivo non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body do not achieve the specificity desired for clinical applications. In addition, due to the complexity of the measuring equipment required and the time required for the measurement, some of these methods are not suitable for use by patients for their own regular monitoring of the corresponding measured variable of the analyte. In particular, there is still no non-invasive method for determining the blood sugar concentration that people suffering from diabetes could use themselves for regular checks at home. Nonetheless, this would be desirable, since the previous methods regularly necessitate a possibly painful blood sampling, or a measurement repeated at short time intervals, which makes sense in certain situations, is not practicable.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein alternatives nicht-invasives Verfahren zur Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper anzugeben, welches das Potential für eine Anwendung im Consumer-Markt oder im klinischen Alltag bietet, so dass der Patient eigenständig Messungen zur Kontrolle der jeweiligen Messgröße durchführen kann.The invention is therefore based on the object of specifying an alternative, non-invasive method for determining a measured variable of an analyte in a biological body, which has the potential for use in the consumer market or in everyday clinical practice, so that the patient can carry out measurements independently for control purposes of the respective measured variable.

Weiter liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine zur Durchführung des angegebenen Verfahrens geeignete Vorrichtung anzugeben, die die Möglichkeit zu einer Weiterentwicklung in ein Consumer-Produkt oder für den klinischen Alltag bietet.The invention is also based on the object of specifying a device which is suitable for carrying out the specified method and which offers the possibility of further development into a consumer product or for everyday clinical use.

Die erstgenannte Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper gelöst, wobei automatisiert der Körper lokal mit Licht einer durchstimmbaren Lichtquelle aus einem auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Wellenlängenbereich bestrahlt wird, wobei wenigstens ein Teil des Lichts in den Körper eindringt und vom Analyten absorbiert wird, wobei sich der Körper infolge der Absorption durch den Analyten zumindest lokal erwärmt, wobei vom Körper abgestrahlte Wärmestrahlung außerhalb des eingestrahlten Wellenlängenbereich detektiert wird, und wobei aus der derart detektierten Wärmestrahlung auf einen Wert der Messgröße des Analyten geschlossen wird.The first-mentioned object is achieved according to the invention by a method for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body, the body being automatically irradiated locally with light from a tunable light source from a wavelength range tailored to an absorption signature of the analyte, with at least part of the Light penetrates into the body and is absorbed by the analyte, with the body heating up at least locally as a result of absorption by the analyte, with heat radiation emitted by the body being detected outside of the irradiated wavelength range, and with a value of the measured variable of the Analyte is closed.

Die Erfindung geht dabei in einem ersten Schritt von der Überlegung aus, dass sich das Absorptionsspektrum eines insbesondere organischen Analyten in seinem Fingerprint-Bereich, der grob zwischen 6 µm und 16 µm liegt, charakteristisch von dem von Wasser unterscheidet. Allerdings sind die Absorptionskoeffizienten von Wasser auch in diesem Wellenlängenbereich sehr hoch. Insofern dringt nur ein geringer Anteil des auf eine charakteristische Absorptionssignatur im Fingerprint-Bereich des Analyten abgestimmten Lichts in den biologischen Körper ein, um dort mit dem tieferliegenden Analyten wechselwirken zu können. Ein noch deutlich geringerer Anteil an Licht verlässt infolge der mit der Absorption verbundenen charakteristischen Rückstreuung den Körper und steht zur Detektion zur Verfügung. Das gewünschte Messsignal weist demnach grundsätzlich ein sehr niedriges Signal-zu-Rausch-Verhältnis auf.In a first step, the invention is based on the consideration that the absorption spectrum of an analyte, in particular an organic one, differs characteristically from that of water in its fingerprint range, which is roughly between 6 μm and 16 μm. However, the absorption coefficients of water are also very high in this wavelength range. In this respect, only a small proportion of the light, which is tuned to a characteristic absorption signature in the fingerprint area of the analyte, penetrates into the biological body in order to be able to interact there with the underlying analyte. A significantly smaller proportion of light leaves the body as a result of the characteristic backscatter associated with absorption and is available for detection. The desired measurement signal therefore basically has a very low signal-to-noise ratio.

In einem zweiten Schritt geht die Erfindung von der Erkenntnis aus, dass die Selektivität des für den Analyten an sich charakteristischen Absorptionsspektrums bei Betrachtung in einer Streu-, Reflektions-, Emissions- oder Transmissionsgeometrie durch weitere Wechselwirkung des Beobachtungslichts mit dem Körper an Selektivität verliert. Das Beobachtungslicht erfährt eine wellenlängenabhängige Dämpfung.In a second step, the invention is based on the finding that the selectivity of the absorption spectrum characteristic of the analyte when viewed in a scattering, reflection, emission or transmission geometry loses selectivity due to further interaction of the observation light with the body. The observation light experiences a wavelength-dependent attenuation.

In einem dritten Schritt gelangt die Erfindung zur Erkenntnis, dass das Problem des niedrigen Signal-zu-Rausch-Verhältnisses und der geringen Selektivität bei Beobachtung der an sich charakteristischen Absorption des Analyten umgangen werden kann, wenn als Messsignal Licht außerhalb des eingestrahlten Wellenlängenbereichs in Form von Wärmestrahlung beobachtet wird. Mit anderen Worten wird die zumindest lokale Erwärmung des Körpers als Sekundäreffekt der charakteristischen Absorption durch den Analyten beobachtet. Die Selektivität des Messsignals resultiert hierbei aus der selektiven Absorption des eingestrahlten Lichts durch den Analyten. Wird der Körper lokal mit Licht aus einem auf eine spezifische Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Wellenlängenbereich bestrahlt, so werden aufgrund der Eindringtiefe der Strahlung verschiedene Bestandteile des Körpers Strahlung absorbieren und sich dabei erwärmen. Insbesondere den Analyten aufweisende Bestandteile des Körpers werden sich hierbei gegenüber der Umgebung besonders stark erwärmen. Über Wärmeleitung erhöht sich auch die Temperatur der Umgebung, was zur Ausstrahlung von breitbandiger Wärmestrahlung führt. Mit anderen Worten erhöht sich die Temperatur des bestrahlten Bereiches umso stärker je größer dort der Anteil des Analyten ist. Die abgegebene Wärmestrahlung wird zur Abtrennung des Anregungsstrahls außerhalb des Wellenlängenbereichs des eingestrahlten Lichts beobachtet. Die erfasste Wärmestrahlung, im einfachsten Fall die lokal beobachtete Temperaturerhöhung, ist ein Maß für den im Untersuchungsbereich im Körper enthaltenen Anteil des Analyten. Bei fester Messgeometrie kann leicht eine entsprechende Kalibration durchgeführt werden. Für die Messung wird trotz hoher Selektivität nur eine einzige Lichtquelle zur Anregung benötigt.In a third step, the invention comes to the realization that the problem of the low signal-to-noise ratio and the low selectivity can be circumvented when observing the characteristic absorption of the analyte if the measurement signal is light outside the irradiated wavelength range in the form of thermal radiation is observed. In other words, the at least local heating of the body is observed as a secondary effect of the characteristic absorption by the analyte. The selectivity of the measurement signal results from the selective absorption of the incident light by the analyte. If the body is irradiated locally with light from a wavelength range matched to a specific absorption signature of the analyte, then due to the penetration depth of the radiation, various components of the body will absorb radiation and heat up in the process. In particular, components of the body containing the analyte will heat up particularly strongly compared to the environment. The temperature of the surroundings also increases via thermal conduction, which leads to the emission of broadband thermal radiation. In other words, the greater the proportion of analyte there, the more the temperature of the irradiated area increases. The thermal radiation emitted is observed to separate the excitation beam outside the wavelength range of the irradiated light. The recorded thermal radiation, in the simplest case the locally observed increase in temperature, is a measure of the proportion of the analyte contained in the body in the examination area. If the measurement geometry is fixed, a corresponding calibration can easily be carried out. Despite high selectivity, only a single light source is required for excitation.

Für den Wellenlängenbereich des eingestrahlten Lichts wird bevorzugt ein solcher Bereich ausgewählt, mit dem eine zur Bestimmung des spezifischen Analyten geeignete Eindringtiefe im Körper erreicht wird. Insbesondere sollte dieser Wellenlängenbereich im Hinblick auf das Absorptionsspektrum von Wasser für eine genügende Eindringtiefe günstig gewählt sein. Ein geeigneter Wellenlängenbereich ist insofern der sogenannte Fingerprint-Bereich von organischen Molekülen, also der Bereich der Energien charakteristischer Gerüststrukturschwingungen. Vorteilhafterweise wird daher der Körper mit Licht aus einem IR-Teilbereich, insbesondere aus einem Wellenlängenbereich mit Wellenlängen zwischen 6 µm und 16 µm, bevorzugt im LWIR-Bereich (Long-Wavelength-Infrared) zwischen 8 µm und 15 µm, bestrahlt. Soll Glucose als Analyt bestimmt werden, so ist zweckmäßigerweise ein Bereich zwischen 8 µm und 10 µm gewählt, in dem das Glucose-Molekül charakteristische Ringdeformationsschwingungen zeigt. Durch eine insbesondere schmalbandige Wahl des eingestrahlten Lichts, die auf eine spezifische Absorptionssignatur des Analyten ausgerichtet ist, kann die Selektivität des Verfahrens weiter verbessert werden.For the wavelength range of the irradiated light, a range is preferably selected with which a penetration depth in the body suitable for determining the specific analyte is achieved. In particular, this wavelength range should be chosen favorably with regard to the absorption spectrum of water for a sufficient penetration depth. A suitable wavelength range is the so-called fingerprint range of organic molecules, i.e. the range of energies of characteristic framework structure vibrations. The body is therefore advantageously irradiated with light from an IR sub-range, in particular from a wavelength range with wavelengths between 6 μm and 16 μm, preferably in the LWIR range (long wavelength infrared) between 8 μm and 15 μm. If glucose is to be determined as the analyte, a range between 8 μm and 10 μm is expediently selected in which the glucose molecule shows characteristic ring deformation oscillations. The selectivity of the method can be further improved by selecting, in particular, a narrow-band selection of the incident light, which is aligned with a specific absorption signature of the analyte.

Gemäß der Erfindung wird die Wellenlänge des eingestrahlten Lichts während der Messung variiert, wobei für verschiedene Wellenlängen jeweils die abgestrahlte Wärmestrahlung detektiert wird. Insbesondere wird das für das eingestrahlte Licht vorgesehene Wellenlängenintervall von der niedrigsten zur höchsten Wellenlänge durchlaufen und für jede Wellenlänge die Wärmestrahlung bevorzugt mehrfach aufgenommen. Dadurch wird die Antwort des Messsystems mehrfach ermittelt, so dass man zur Auswertung gemittelte Messwerte erhält, die eine Reduktion der Messunsicherheit gewährleisten. Zusätzlich kann zweckmäßigerweise auch die Leistungsdichte des eingestrahlten Lichts während der Messung variiert und für verschiedene Leistungsdichten die abgestrahlte Wärmestrahlung detektiert werden. Hierdurch wird die Messunsicherheit weiter reduziert.According to the invention, the wavelength of the incident light is varied during the measurement, with the thermal radiation emitted being detected for different wavelengths. In particular, the wavelength interval provided for the irradiated light is run through from the lowest to the highest wavelength and the thermal radiation is preferably recorded several times for each wavelength. As a result, the response of the measuring system is determined several times, so that averaged measured values are obtained for evaluation, which ensure a reduction in the measurement uncertainty. In addition, the power density of the incident light can expediently be varied during the measurement and the radiated thermal radiation can be detected for different power densities. This further reduces the measurement uncertainty.

In einer vorteilhaften weiteren Ausgestaltung wird das Licht gepulst eingestrahlt. Durch die gepulste Einstrahlung wird eine zu hohe Wärmebelastung des biologischen Körpers bzw. der Haut vermieden. Auch können Differenzialverfahren für die Auswertung der Messsignale genutzt werden. Zudem können Pulsdauer und Pulswiederholfrequenz an die thermische Relaxationszeit des biologischen Körpers bzw. von Haut sowie insgesamt dem Verhalten des Messvolumens als Wärmesenke angepasst werden. Bei geeigneter Wahl der Pulsleistung, der Pulsdauer und der Pulswiederholfrequenz kann zwischen den Pulsen der biologische Körper bzw. das Messvolumen einen Großteil der zugeführten Wärme z. B. durch Wärmeleitung, Konvektion, Wärmestrahlung oder Wärmetransport über bewegte Medien (Blut in Arterien und Venen) abgeführt werden. Hierdurch wird eine gleichförmige dauerhafte Erwärmung des betrachteten biologischen Körpers vermieden.In an advantageous further embodiment, the light is irradiated in a pulsed manner. The pulsed irradiation avoids excessive thermal stress on the biological body or the skin. Differential methods can also be used to evaluate the measurement signals. In addition, the pulse duration and pulse repetition frequency can be adapted to the thermal relaxation time of the biological body or skin and overall to the behavior of the measurement volume as a heat sink. With a suitable selection of the pulse power, the pulse duration and the pulse repetition frequency, the biological body or the measurement volume can absorb a large part of the heat supplied between the pulses, e.g. B. by heat conduction, convection, heat radiation or heat transport via moving media (blood in arteries and veins) are dissipated. This avoids uniform permanent heating of the observed biological body.

In einer besonders geeigneten Messmethode wird die Wärmestrahlung nach einem Lock-In-Verfahren korreliert zur Pulswiederholfrequenz des gepulst eingestrahlten Lichts detektiert. Hierdurch können störende Untergründe im Messsignal eliminiert und die gewünscht zur detektierenden Veränderungen separiert werden. Da eine weitere periodische Eigenschaft in einem biologischen Körper eines Tieres oder Menschen die Herzschlagfrequenz ist, wird bevorzugt die Wärmestrahlung zusätzlich oder alternativ nach einem Lock-In-Verfahren korreliert zu einer Herzfrequenz des biologischen Körpers detektiert. Durch ein solches Lock-In-Verfahren wird Bezug genommen auf die pulsierende Eigenschaft des Systems als Folge des Herzschlags, was sich in variierenden Geometrien, Drücken und Temperaturen sowie in sich daraus ergebenden variierenden Konzentrationen des Analyten niederschlägt. In einer bevorzugten Ausgestaltung wird die Wärmestrahlung nach einem Doppel-Lock-In-Verfahren sowohl korreliert zur Herzfrequenz als auch korreliert zur Pulswiederholfrequenz des gepulst eingestrahlten Lichts detektiert.In a particularly suitable measurement method, the thermal radiation is detected using a lock-in method, correlated to the pulse repetition frequency of the pulsed light radiated in. In this way, interfering backgrounds in the measurement signal can be eliminated and the changes desired for detection can be separated. Since another periodic property in a biological body of an animal or human being is the heart rate, the thermal radiation is preferably additionally or alternatively correlated to a heart rate of the biological body using a lock-in method physical body detected. Such a lock-in procedure references the pulsatile nature of the system as a result of the heartbeat, which is reflected in varying geometries, pressures and temperatures and consequent varying concentrations of the analyte. In a preferred embodiment, the thermal radiation is detected according to a double-lock-in method both correlated to the heart rate and correlated to the pulse repetition frequency of the pulsed irradiated light.

In einer Variante des Verfahrens wird die Wärmestrahlung breitbandig integriert detektiert. Insbesondere wird als Messgröße eine lokale Temperatur des Körpers oder eine lokale Temperaturerhöhung des Körpers ermittelt. Eingestrahltes Licht wird hierbei beispielsweise über einen geeigneten Spektralfilter vom Messsignal abgetrennt.In a variant of the method, the thermal radiation is detected in a broadband integrated manner. In particular, a local temperature of the body or a local increase in temperature of the body is determined as a measured variable. In this case, incident light is separated from the measurement signal by a suitable spectral filter, for example.

Um das Signal-zu-Rausch-Verhältnis weiter zu verbessern, wird bevorzugt der Körper mit polarisiertem Licht bestrahlt, wobei die Wärmestrahlung mit einem Polarisationsfilter beobachtet wird. Hierdurch kann der direkte Fresnel-Reflex diskriminiert werden. Zusätzlich oder alternativ kann der Körper streifend mit dem Licht bestrahlt werden. Als Folge fällt nur sehr wenig an der Oberfläche des Körpers reflektiertes und gestreutes Licht in den Detektorstrahlengang.In order to further improve the signal-to-noise ratio, the body is preferably irradiated with polarized light, with the thermal radiation being observed with a polarization filter. This allows the direct Fresnel reflex to be discriminated. Additionally or alternatively, the body can be grazingly irradiated with the light. As a result, only very little light reflected and scattered on the surface of the body falls into the detector beam path.

In einer weiter bevorzugten Ausgestaltung wird die Wärmestrahlung spektral aufgelöst detektiert, wobei zur Bestimmung des Werts der Messgröße zusätzlich das Emissionsspektrum des Analyten berücksichtigt wird. Mit Detektion der Wärmestrahlung kann somit auch der spektrale Verlauf des Emissionsgrads beobachtet werden, so dass Effekte aufgrund der Variabilität der Oberfläche des biologischen Körpers reduziert werden können. Mit anderen Worten kann im detektierten Wärmespektrum das für den Analyten charakteristische Emissionsspektrum oder einzelne Banden hiervon identifiziert werden. Deren Intensität kann zur Kalibration des Messsignals verwendet werden.In a further preferred embodiment, the thermal radiation is detected in a spectrally resolved manner, with the emission spectrum of the analyte also being taken into account to determine the value of the measured variable. With the detection of the thermal radiation, the spectral course of the emissivity can thus also be observed, so that effects due to the variability of the surface of the biological body can be reduced. In other words, the emission spectrum characteristic of the analyte or individual bands thereof can be identified in the detected heat spectrum. Their intensity can be used to calibrate the measurement signal.

Bevorzugt wird der Körper mit einem Halbleiterlaser, insbesondere mit einem Quantenkaskadenlaser oder Interbandkaskadenlaser bestrahlt. Insbesondere ein Quantenkaskadenlaser ist in der Lage, mit hoher Güte innerhalb des Fingerprint-Bereichs schmalbandig eine Wellenlänge zu emittieren. Zugleich weist ein derartiger Laser eine Durchstimmbarkeit von etwa 20% der Zentralwellenlänge auf. Beispielsweise kann ein Quantenkaskadenlaser eingesetzt sein, der durchstimmbar Licht mit einer Wellenlänge zwischen 8 µm und 10 µm zu emittieren. In diesem Bereich liegen charakteristische Absorptionsbanden von Glucose als einem bevorzugt zu beobachtenden Analyten.The body is preferably irradiated with a semiconductor laser, in particular with a quantum cascade laser or interband cascade laser. A quantum cascade laser in particular is able to emit a narrow-band wavelength with high quality within the fingerprint area. At the same time, such a laser has a tunability of about 20% of the central wavelength. For example, a quantum cascade laser can be used, which can be tuned to emit light with a wavelength between 8 μm and 10 μm. In this range are characteristic absorption bands of glucose as an analyte to be observed preferentially.

In einer anderen Variante wird zur Beleuchtung des Körpers eine breitbandig emittierende Lichtquelle eingesetzt. Der jeweils einzustrahlende Wellenlängenbereich kann dann beispielsweise durch Filterung selektiv ausgewählt werden. Als eine im IR-Bereich oder in einem IR-Teilbereich emittierende Lichtquelle kann insbesondere eine Wärmequelle eingesetzt sein. Eine solche Wärmequelle erlaubt eine ad hoc Einstrahlung eines ganzen Wellenlängenbereichs. Allerdings sind die Intensitäten breitbandig emittierender Lichtquellen in der Regel gegenüber durchstimmbaren, bei einer konkreten Wellenlänge emittierenden Lichtquelle niedriger und zeigen eine geringere Güte. Zudem muss die Wärmestrahlung der emittierenden Lichtquelle gut separiert werden.In another variant, a broadband light source is used to illuminate the body. The respective wavelength range to be irradiated can then be selected selectively, for example by filtering. In particular, a heat source can be used as a light source emitting in the IR range or in an IR sub-range. Such a heat source allows ad hoc irradiation of an entire wavelength range. However, the intensities of broadband emitting light sources are generally lower than tunable light sources emitting at a specific wavelength and show a lower quality. In addition, the thermal radiation of the emitting light source must be well separated.

Vorteilhafterweise wird als Analyt Glucose betrachtet und als Messgröße der Glucose deren Konzentration bestimmt. Insbesondere kann das Verfahren insofern angewendet werden, um den Blutzuckerspiegel, also die Konzentration von Glucose im Blut, zu ermitteln. Zur jeweiligen Messung am Körper eignet sich insbesondere das Handgelenk, ein Unterarm, ein Unterschenkel oder das Ohrläppchen, da dort Blutgefäße einfach zugänglich sind. Durch Einstrahlung von Licht im Fingerprint-Bereich gelangt man über verschiedene Hautschichten ohne Glucose in Bereiche mit interstitiellem Wasser, also mit Glucose, durch Fettgewebe (ohne Glucose) und durch Gefäße (mit Glucose). Es hat sich gezeigt, dass die Konzentration von Glucose im interstitiellen Wasser mit einer gewissen Zeitverzögerung der Konzentration von Glucose in Blut, also dem Blutzuckerspiegel, entspricht.Advantageously, glucose is considered as the analyte and its concentration is determined as the measured variable of the glucose. In particular, the method can be used to determine the blood sugar level, ie the concentration of glucose in the blood. The wrist, a forearm, a lower leg or the earlobe are particularly suitable for the respective measurement on the body, since blood vessels are easily accessible there. By irradiating light in the fingerprint area, you can reach areas with interstitial water, i.e. with glucose, through fatty tissue (without glucose) and through vessels (with glucose) via different skin layers without glucose. It has been shown that the concentration of glucose in the interstitial water corresponds to the concentration of glucose in the blood, i.e. the blood sugar level, with a certain time lag.

Bevorzugt umfasst die Ermittlung des Wertes der Messgröße in einer bestimmten Struktur des Körpers eine innere Kalibrierung durch Berücksichtigung wenigstens eines weiteren Wertes der Messgröße an einem anderen Beobachtungsort des Körpers. Bei einem Analyten in Blut bieten hierzu gegebenenfalls die verschiedenen Konzentrationen in Arterien und Venen eine geeignete Möglichkeit zu einer Kalibrierung. Auch kann die Tatsache ausgenutzt werden, dass die Konzentrationen des Analyten im interstitiellen Wasser und in Blut zueinander korreliert sind. Auch kann der Patient zu einer inneren Kalibrierung insbesondere im Falle von Glucose den Analyten zu sich nehmen und nachfolgend der zeitliche Verlauf des Anstiegs der Konzentration des Analyten im interstitiellen Wasser und in Blut beobachtet werden. In einer anderen oder zusätzlichen Variante wird zur Festlegung eines Wertes der Messgröße des Analyten auf eine externe Kalibrierung zurückgegriffen. Beispielsweise kann dem Körper eine Körperflüssigkeit oder ein Körpergewebe mit einer bestimmten Konzentration eines Analyten entnommen und extern mit der für das angegebene Verfahren vorgesehenen Messapparatur untersucht werden. Bei der nicht-invasiven Messung unmittelbar am lebenden Körper wird dann ein Bezug zwischen dem erfassten Messsignal und dem aus der externen Messung bekannten Messsignal hergestellt und hieraus auf den konkreten Wert der im Körper erfassten Messgröße des Analyten geschlossen.The determination of the value of the measured variable in a specific structure of the body preferably includes an internal calibration by taking into account at least one further value of the measured variable at a different observation site on the body. In the case of an analyte in blood, the different concentrations in arteries and veins may offer a suitable option for calibration. The fact that the concentrations of the analyte in the interstitial water and in blood are correlated to one another can also be exploited. The patient can also take the analyte for an internal calibration, particularly in the case of glucose, and then the time course of the increase in the concentration of the analyte in the interstitial water and in the blood can be observed. In another or additional variant, an external calibration is used to determine a value of the measured variable of the analyte. For example, a body fluid or body tissue with a specific concentration of an analyte can be removed from the body and examined externally using the measuring apparatus provided for the specified method. In the non-invasive measurement directly on the living body, a relationship is then established between the recorded measurement signal and the measurement signal known from the external measurement, and from this the specific value of the measurement variable of the analyte recorded in the body is inferred.

Zur Detektion der Wärmestrahlung wird im einfachsten Falle ein Temperaturmessgerät oder eine Wärmebildkamera eingesetzt. Die Wärmestrahlung kann aber auch mit einer multispektralen Kamera zum Beispiel einem QWIP-Detektor (Quantum-Well-Infrared Photodetector) oder einem MCT-Detektor (Mercury Cadmium Telluride Photodetector) spektral aufgelöst erfasst werden.In the simplest case, a temperature measuring device or a thermal imaging camera is used to detect the thermal radiation. However, the thermal radiation can also be recorded spectrally resolved with a multispectral camera, for example a QWIP detector (Quantum Well Infrared Photodetector) or an MCT detector (Mercury Cadmium Telluride Photodetector).

Die Temperaturerhöhung wird, falls man den Einfluss des Emissionsgrades durch einen multispektralen Ansatz quantifizieren kann, gegen die Plancksche Strahlungskurve gemessen. Hierbei wird insbesondere die Normaltemperatur des Körpers beachtet, infolgedessen stets eine intrinsische Wärmeabstrahlung als Basiskennlinie erfolgt. Die Temperaturerhöhung ist bei gegebener Geometrie ein direktes Maß für die im beobachteten Messvolumen enthaltene Konzentration des Analyten. Durch Leistungsvariation, Wellenlängenvariation und ortsaufgelöste flächige Bildaufnahme erhält man einen deutlich überbestimmten Datensatz für die Auswertung der Konzentration des Analyten, der eine genügend nummerische Stabilität gewährleistet. If the influence of the emissivity can be quantified using a multispectral approach, the temperature increase is measured against the Planckian radiation curve. The normal temperature of the body is particularly taken into account here, as a result of which there is always intrinsic heat radiation as the basic characteristic. With a given geometry, the temperature increase is a direct measure of the concentration of the analyte contained in the observed measurement volume. A clearly overdetermined data set for the evaluation of the concentration of the analyte is obtained by power variation, wavelength variation and spatially resolved two-dimensional imaging, which ensures sufficient numerical stability.

Die zweitgenannte Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine Vorrichtung zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper, umfassend eine durchstimmbare Lichtquelle zur Bestrahlung des Körpers mit Licht aus einem auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Wellenlängenbereich, einen Detektor zu einer Erfassung einer vom Körper ausgehenden Wärmestrahlung außerhalb des eingestrahlten Wellenlängenbereichs, und eine Steuereinheit, die eingerichtet ist, aus der detektierten Wärmestrahlung auf einen Wert der Messgröße des Analyten zu schließen, wobei die Lichtquelle (6) eingerichtet ist, Licht (16) mit variabler Wellenlänge zu emittieren, und wobei die Steuereinheit (13) eingerichtet ist, die Lichtquelle (6) zu einer Variation der Wellenlänge des eingestrahlten Lichts (16) während der Messung anzusteuern und für verschiedene Wellenlängen jeweils die abgestrahlte Wärmestrahlung zu detektieren.The second object mentioned is achieved according to the invention by a device for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body, comprising a tunable light source for irradiating the body with light from a wavelength range tailored to an absorption signature of the analyte, a detector for detecting a Thermal radiation emitted by the body outside of the radiated wavelength range, and a control unit that is set up to infer a value of the measured variable of the analyte from the detected thermal radiation, wherein the light source (6) is set up to emit light (16) with variable wavelengths, and wherein the control unit (13) is set up to control the light source (6) to vary the wavelength of the incident light (16) during the measurement and to detect the thermal radiation emitted for different wavelengths.

Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen ergeben sich aus den auf die Vorrichtung gerichteten Unteransprüchen. Dabei können die für das Verfahren jeweils genannten Vorteile sinngemäß auf die Vorrichtung übertragen werden.Further advantageous configurations emerge from the dependent claims directed to the device. The advantages mentioned in each case for the method can be transferred analogously to the device.

Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung wird anhand einer Zeichnung näher erläutert. Dabei zeigt die einzige 1 schematisch eine Vorrichtung 1 zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem menschlichen Körper mittels des vorbeschriebenen Verfahrens. Insbesondere ist die dargestellte Vorrichtung 1 zur Bestimmung der Konzentration von Glucose in Blut ausgebildet. Als Teil des menschlichen Körpers 3 wird ein Unterarm 4 mit auf eine spezifische Abosorptionssignatur des Analyten, hier Glucose, abgestimmten Licht bestrahlt. Alternativ kann auch eine Fingerkuppe bestrahlt werden.An embodiment of the invention is explained in more detail with reference to a drawing. It shows the only 1 schematically shows a device 1 for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a human body by means of the method described above. In particular, the device 1 shown is designed to determine the concentration of glucose in blood. As part of the human body 3, a forearm 4 is irradiated with light tuned to a specific absorption signature of the analyte, here glucose. Alternatively, a fingertip can also be irradiated.

Die Vorrichtung 1 umfasst als eine Lichtquelle 6 zur Bestrahlung des Körpers 3 mit Licht 16 im IR-Spektralbereich einen durchstimmbaren Quantenkaskadenlaser 7. Der Quantenkaskadenlaser 7 emittiert durchstimmbar Licht mit Wellenlängen zwischen 8 µm und 10 µm, also im Fingerprint-Bereich des Glucose-Moleküls. In diesem Bereich werden charakteristische Ringdeformationsschwingungen angeregt. Zur Beobachtung des Messsignals ist weiter ein Detektor 10 umfasst, der als eine multispektrale Wärmebildkamera 11 ausgebildet ist. Eine Steuereinheit 13 wertet das erfasste Messsignal des Detektors 10 aus, und ermittelt hieraus einen Wert für die Konzentration des Analyten, vorliegend einen Konzentrationswert für Glucose. Die Glucose-Konzentration wird über eine Ausgabeeinheit 14 angezeigt. Die infolge der Einstrahlung durch Absorption erfolgte lokale Temperaturerhöhung kann als direktes Maß für die Konzentration des Analyten, insbesondere der Glucose, herangezogen werden.The device 1 comprises a tunable quantum cascade laser 7 as a light source 6 for irradiating the body 3 with light 16 in the IR spectral range. The quantum cascade laser 7 emits tunable light with wavelengths between 8 μm and 10 μm, i.e. in the fingerprint range of the glucose molecule. In this area, characteristic ring deformation oscillations are excited. A detector 10 , which is embodied as a multispectral thermal imaging camera 11 , is also included for observing the measurement signal. A control unit 13 evaluates the measurement signal recorded by the detector 10 and uses it to determine a value for the concentration of the analyte, in this case a concentration value for glucose. The glucose concentration is displayed via an output unit 14. The local increase in temperature caused by absorption as a result of the irradiation can be used as a direct measure of the concentration of the analyte, in particular of the glucose.

Der Körper 3 wird mit gepulstem Licht 16 des Quantenkaskadenlasers 7 bestrahlt. Die Pulswiederholfrequenz beträgt hierbei einige 10 kHz. Die Pulsdauer ist mit einigen 100 ns gewählt. Die Pulsleistung beträgt einige 10 mW. Das Licht 16 dringt etwa 50 µm bis 100 µm tief in den Körper 3 bzw. Unterarm 4 ein und wird dort von im interstitiellen Wasser der Epidermis oder in Blut von oberflächennahen Gefäßen enthaltenen Glucose-Molekülen absorbiert. In Gewebebereichen des Körpers 3 ohne Glucose, beispielsweise in der Oberhaut oder in Knochen, findet keine selektive Absorption statt. Der lokal bestrahlte Bereich am Körper 3 weist eine Größe von wenigen mm auf.lnfolge der lokalen Absorption durch Glucose-Moleküle findet eine lokale Erwärmung des umgebenden Gewebes im Körper 3 statt. Durch Wärmeleitung, Konvektion und Wärmetransport über bewegte Medien strahlt der Körper 3 schließlich an seiner Oberfläche als Sekundäreffekt der Absorption Wärmestrahlung 18 ab. Die nach Absorption resultierende Wärmestrahlung 18 wird extern durch den Detektor 10 breitbandig integriert und einer Temperaturerhöhung gegenüber der Normaltemperatur des Körpers zugeordnet. Alternativ wird die Wärmestrahlung spektral aufgelöst aufgenommen, und hierbei aus dem enthaltenen Emissionsspektrum weitere selektive Information zur Auswertung herangezogen. Insbesondere kann hierbei die Temperaturerhöhung durch Abgleich mit der Planckschen Strahlungskurve des bei Normaltemperatur abstrahlenden Körpers ermittelt werden. Zur Verbesserung des Signal-zu-Rausch-Verhältnisses ist im Detektorstrahlengang ein Spektralfilter 20 und ein Polarisationsfilter 21 angeordnet. Der Spektralfilter 20 blendet den Wellenlängenbereich des eingestrahlten Lichts 16 aus. Infolge des streifenden Einfalls gerät auch kaum oder nur äußerst wenig Reflektionslicht in den Detektor 10.The body 3 is irradiated with pulsed light 16 from the quantum cascade laser 7 . The pulse repetition frequency here is some 10 kHz. The pulse duration is chosen to be a few 100 ns. The pulse power is some 10 mW. The light 16 penetrates about 50 μm to 100 μm deep into the body 3 or forearm 4 and is absorbed there by glucose molecules contained in the interstitial water of the epidermis or in blood from vessels close to the surface. In tissue areas of the body 3 without glucose, for example in the epidermis or in bones, no selective absorption takes place. The locally irradiated area on the body 3 has a size of a few mm. Due to the local absorption by glucose molecules, the surrounding tissue in the body 3 is heated locally. As a result of heat conduction, convection and heat transport via moving media, the body 3 finally emits heat radiation 18 on its surface as a secondary effect of the absorption. The thermal radiation 18 resulting after absorption is integrated externally by the detector 10 over a wide band and assigned to a temperature increase compared to the normal temperature of the body. Alternatively, the heat ray tion was recorded spectrally resolved, and further selective information was used for the evaluation from the emission spectrum contained. In particular, the temperature increase can be determined by comparison with the Planckian radiation curve of the body radiating at normal temperature. To improve the signal-to-noise ratio, a spectral filter 20 and a polarization filter 21 are arranged in the detector beam path. The spectral filter 20 hides the wavelength range of the incident light 16 . As a result of the grazing incidence, hardly any or only very little reflected light gets into the detector 10.

Von der Steuereinheit 13 sind weiter ein Lock-In-Verstärker 22a und ein Lock-In-Verstärker 22b umfasst. Der Lock-In-Verstärker 22a korreliert das vom Detektor 10 empfangene Messsignal mit der Pulswiederholfrequenz der Lichtquelle 6. Der Lock-In-Verstärker 22b korreliert das erhaltene Messsignal mit der Herzschlagfrequenz des untersuchten Patienten, die über einen geeigneten Drucksensor erfasst wird. In einer bevorzugten Variante korreliert der Lock-In-Verstärker 22b nach einem Doppel-Lock-In-Verfahren das erhaltene Ausgangssignal des Lock-In-Verstärkers 22a mit der Herzschlagfrequenz.The control unit 13 also includes a lock-in amplifier 22a and a lock-in amplifier 22b. The lock-in amplifier 22a correlates the measurement signal received from the detector 10 with the pulse repetition frequency of the light source 6. The lock-in amplifier 22b correlates the measurement signal obtained with the heartbeat rate of the patient being examined, which is detected by a suitable pressure sensor. In a preferred variant, the lock-in amplifier 22b correlates the output signal obtained from the lock-in amplifier 22a with the heartbeat frequency using a double lock-in method.

Im Unterarm 4 sind Unterarmknochen 23, Venen 24, Arterien 26 oder Muskeln und Sehnen 27 sichtbar, die sich in ihrem Glucose-Anteil unterscheiden. Bei einer Variation des Beobachtungsraums wird sich die beobachtete lokale Temperaturerhöhung verändern, da einmal mehr und einmal weniger der Glucose-haltigen Strukturen oder Gewebe überstrichen bzw. beobachtet werden. Aus diesen Variationen kann in Kenntnis der Anatomie des untersuchten Körpers 3 eine intrinsische Kalibration durch die Steuereinheit 13 vorgenommen werden.In the forearm 4, forearm bones 23, veins 24, arteries 26 or muscles and tendons 27 are visible, which differ in their glucose content. If the observation space is varied, the observed local temperature increase will change, since more or less of the glucose-containing structures or tissue are covered or observed. With knowledge of the anatomy of the body 3 being examined, an intrinsic calibration can be carried out by the control unit 13 from these variations.

Die Steuereinheit 13 ist auch dazu eingerichtet, durch Variation der Leistungsdichte und der Wellenlänge des Lichts 16 mehrfach die Wärmestrahlung 18 zu beobachten. Dadurch liegt zur Bestimmung der Konzentration des Analyten ein überbestimmter Datensatz vor, welches zu einer numerisch stabilen Auswertung herangezogen werden kann.The control unit 13 is also set up to repeatedly observe the thermal radiation 18 by varying the power density and the wavelength of the light 16 . As a result, an overdetermined data set is available for determining the concentration of the analyte, which can be used for a numerically stable evaluation.

BezugszeichenlisteReference List

11: Vorrichtungcontraption
33: biologischer Körperbiological body
44: Armpoor
66: Lichtquellelight source
77: Quantenkaskadenlaserquantum cascade laser
1010: Detektordetector
1111: multispektrale Wärmebildkameramultispectral thermal imaging camera
1313: Steuereinheitcontrol unit
1414: Ausgabeeinheitoutput unit
1616: Lichtlight
1818: Wärmestrahlungthermal radiation
2020: Spektralfilterspectral filter
2121: Polarisationsfilterpolarizing filter
22a22a: Lock-In-Verstärkerlock-in amplifier
22b22b: Lock-in-Verstärkerlock-in amplifier
2323: Unterarmknochenforearm bones
2424: Venevein
2626: Arterieartery
2727: Muskel, Sehnemuscle, tendon

Claims

Method for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body (3), the body (3) being automatically irradiated locally with light (16) from a tunable light source (6) from a wavelength range tailored to an absorption signature of the analyte, wherein at least part of the light penetrates into the body (3) and is absorbed by the analyte, with the body (3) heating up at least locally as a result of absorption by the analyte, with thermal radiation (18) emitted by the body (3) outside of the wavelength range radiated in is detected, the wavelength of the incident light (16) being varied during the measurement and the radiated thermal radiation (18) being detected for different wavelengths, and a value of the measured variable of the analyte being inferred from the thermal radiation (18) detected in this way.

procedure after claim 1 , wherein the body (3) is irradiated with light (16) from an IR sub-range, in particular from a wavelength range with wavelengths between 8 μm and 11 μm.

Method according to one of the preceding claims, in which the power density of the incident light (16) is varied during the measurement, and in which the emitted heat radiation (18) is detected for different power densities.

Method according to one of the preceding claims, in which the light (16) is radiated in in a pulsed manner.

procedure after claim 4 , wherein the thermal radiation (18) after a lock-in method is detected synchronously with the pulse repetition frequency of the pulsed irradiated light (16).

Method according to one of the preceding claims, wherein the thermal radiation (18) is detected according to a lock-in method synchronously with a heart rate of the biological body.

Method according to one of the preceding claims, wherein the thermal radiation (18) is detected in a broadband integrated manner, in particular a local temperature of the body is determined.

Method according to any of the preceding Claims 1 until 6 , wherein the thermal radiation (18) is detected with spectral resolution, and the emission spectrum of the analyte is also taken into account to determine the value of the measured variable.

Method according to one of the preceding claims, in which the body (3) is irradiated with polarized light (16) and in which the thermal radiation (18) is observed with a polarization filter (21).

Method according to one of the preceding claims, in which the thermal radiation (18) is observed using a spectral filter (20) which blocks out the incident light (16).

Method according to one of the preceding claims, in which the body (3) is grazingly irradiated with the light (16).

Method according to one of the preceding claims, in which the body is irradiated with a quantum cascade laser (7).

Method according to one of the preceding claims, wherein glucose is considered as the analyte and its concentration is determined as the measured variable of the glucose.

Method according to one of the preceding claims, wherein the determination of the value of the measured variable in a specific structure of the body (3) comprises an internal calibration by taking into account at least one further value of the measured variable at another observation site of the body (3).

Device (1) for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body (3), comprising a tunable light source (6) for irradiating the body (3) with light (16) from a wavelength range matched to an absorption signature of the analyte, a detector (10) for detecting thermal radiation (18) emanating from the body (3) outside the irradiated wavelength range, and a control unit (13) which is set up to infer a value of the measured variable of the analyte from the detected thermal radiation (18). , wherein the light source (6) is set up to emit light (16) with a variable wavelength, and wherein the control unit (13) is set up to control the light source (6) to vary the wavelength of the incident light (16) during the measurement and to detect the thermal radiation emitted for different wavelengths.

Device (1) after claim 15 , wherein the light source (6) can be tuned in an IR sub-range, in particular in a wavelength range with wavelengths between 6 and 16 μm.

Device (1) after claim 15 or 16 , wherein the light source (6) is set up to emit light (16) with variable power density, and wherein the control unit (13) is set up to cause the light source (6) to vary the power density of the incident light (16) during the measurement vary and to detect the radiated thermal radiation for different power densities.

Device (1) according to one of Claims 15 until 17 , wherein the light source (6) can be operated in a pulsed manner.

Device (1) after Claim 18 , A lock-in amplifier (22a) being assigned to the detector (10), which is set up to detect the thermal radiation (18) correlated to the pulse repetition frequency of the pulsed incident light (16).

Procedure according to one of Claims 15 until 19 , wherein the detector (10) is assigned a lock-in amplifier (22b) which is set up to detect the thermal radiation (18) correlated to a heart rate of the biological body (3).

Device (1) according to one of Claims 15 until 20 , The detector (10) being set up to integrate the thermal radiation (18) in a broadband manner, in particular to detect the temperature of the body (3) locally.

Device (1) according to one of Claims 15 until 20 , wherein the detector (10) is set up to detect the thermal radiation (18) in a spectrally resolved manner, in particular as a multispectral camera (11).

Device (1) according to one of Claims 15 until 22 , wherein the light source (6) is set up to emit polarized light (16), and a polarization filter (21) being arranged in the detection beam path.

Device (1) according to one of Claims 15 until 23 , A spectral filter (20) masking the wavelength of the incident light (16) being arranged in the detection beam path.

Device (1) according to one of Claims 15 until 24 , wherein the light source (6) is aligned to a grazing illumination of the body (3).

Device (1) according to one of Claims 15 until 25 , wherein a quantum cascade laser (7) is included as the light source (6).

Device (1) according to one of Claims 15 until 26 , wherein the control unit (13) is set up to determine the concentration of glucose as a measured variable.

Device (1) according to one of Claims 15 until 27 , wherein the control unit (13) is set up to determine the value of the measured variable in a specific structure of the body (3) using an internal calibration by taking into account at least one other value of the measured variable at another observation site of the body (3).