DE102009060061A1 - Biochip for use in lab-on-a-chip cards in miniaturized laboratories for detecting and/or examining e.g. nucleic acids, has membrane provided with double lipid bilayer, cell, cell wall and/or cell membrane - Google Patents
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Abstract
Durch die vorliegende Erfindung wird es besonders sensitiv möglich, kleine und kleinste Moleküle, wie auch Ionen oder Atome, zu detektieren. Dies geschieht einfach mittels des bekannten akustischen Resonators FBAR oder mittels anderer die physikalischen Eigenschaften der gefüllten Schicht messenden Techniken. Durch die Kombination eines Sensors mit dem Reservoir und der Membran kann die Durchlässigkeit von Substanzen (z. B. Wirkstoffen) durch Membranen wie Zellmembranen, Doppellipidschichten und Zellwände untersucht werden.The present invention makes it possible in a particularly sensitive manner to detect small and very small molecules, as well as ions or atoms. This is done simply by means of the known acoustic resonator FBAR or by other techniques measuring the physical properties of the filled layer. By combining a sensor with the reservoir and the membrane, the permeability of substances (eg drugs) through membranes such as cell membranes, double lipid layers and cell walls can be studied.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft einen Sensor, insbesondere einen Biochip zur Anwendung in miniaturisierten Laboren, wie beispielsweise auf so genannten lab-on-a-chip-Karten.The present invention relates to a sensor, in particular a biochip for use in miniaturized laboratories, such as on so-called lab-on-a-chip cards.
Biochips sind Vorrichtungen durch die kleinste Mengen biologischen Materials detektiert und/oder untersucht werden können. Durch Biochips können beispielsweise Moleküle wie Nukleinsäuren oder Proteine auf festen Oberflächen adsorbiert werden und machen eine automatisierte, schnelle und parallele Analyse der Proben möglich.Biochips are devices through which minute amounts of biological material can be detected and / or examined. Biochips, for example, allow molecules such as nucleic acids or proteins to be adsorbed on solid surfaces and allow automated, rapid and parallel analysis of the samples.
Grundsätzlich umfasst ein Biochip deshalb ein Testfeld, einen Sensor und eine Auswerteelektronik, wobei letztere auch extern angeordnet und durch Anschlüsse mit dem Sensor auf dem Chip gekoppelt sein kann.In principle, a biochip therefore comprises a test field, a sensor and evaluation electronics, the latter also being able to be arranged externally and coupled by connections to the sensor on the chip.
Das Testfeld ist normalerweise durch eine Art Nano-Reservoir gekennzeichnet, das zur Sorption der Probe dient.The test field is usually characterized by a kind of nano-reservoir which serves to sorb the sample.
Ein Beispiel eines Sensors für einen Biochip ist aus der
Mit den bekannten Biochips ist es möglich, Substanzen mit relativ hoher Masse, wie beispielsweise Makromoleküle wie Proteine oder Nukleinsäuren, auf den momentan üblichen Testfeldern zu adsorbieren. Durch ihre Masse bewirken diese Moleküle ein verändertes Schwingungsverhalten des Testfeldes und können entsprechend detektiert werden. Bei kleinen Molekülen mit geringer Masse funktioniert dieses System nur schlecht (also mit geringer Auflösung) oder überhaupt nicht.With the known biochips, it is possible to adsorb relatively high-mass substances, such as macromolecules such as proteins or nucleic acids, on the currently customary test fields. Due to their mass, these molecules cause a changed vibration behavior of the test field and can be detected accordingly. For small molecules with low mass, this system works poorly (ie with low resolution) or not at all.
Für die Detektion kleinerer Moleküle oder Atome oder Ionen sind viele Techniken bekannt, aber keine die auf dem System eines piezoakustischen Dünnfilmresonators, wie er aus der
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Sensoren derart zu verbessern, dass die Massensensitivität gesteigert wird.The object of the present invention is to improve sensors in such a way that the mass sensitivity is increased.
Die Lösung der Aufgabe wird in der vorliegenden Beschreibung, den Ansprüchen und den Figuren offenbart.The solution to the problem is disclosed in the present description, the claims and the figures.
Demnach ist Gegenstand der Erfindung ein Biochip mit einem Sensor und einem Testfeld, wobei das Testfeld ein Reservoir, also eine absorbierende Schicht und darüber eine Membran aufweist, derart, dass die Membran eine Doppellipidschicht, eine Zelle, eine Zellwand und/oder eine Zellmembran umfasst.Accordingly, the subject of the invention is a biochip with a sensor and a test field, wherein the test field comprises a reservoir, ie an absorbent layer and above a membrane, such that the membrane comprises a double lipid layer, a cell, a cell wall and / or a cell membrane.
Es wurde festgestellt, dass Zellmembranen, Zellwände, Zellen und/oder Doppellipidschichten eine große Vielfalt an Membranproteinen haben, die die Zelladhäsion bewirken. Diese Membranen haben für verschiedene Substanzen unterschiedliche Durchlässigkeiten, so dass durch die Membran, insbesondere wenn sie noch mit bestimmten Membranproteinen ausgestattet ist, nur bestimmte Substanzen durchwandern können. Dieser Effekt wird erfindungsgemäß zur Detektion von Substanzen ausgenutzt.It has been found that cell membranes, cell walls, cells and / or double lipid layers have a wide variety of membrane proteins that cause cell adhesion. These membranes have different permeabilities for different substances, so that only certain substances can pass through the membrane, especially if it is still equipped with certain membrane proteins. This effect is exploited according to the invention for the detection of substances.
In den Zellmembranen, Zellwänden, Doppellipidschichten und/oder Zellen gibt es verschiedene Pfade für Moleküle, Ionen, und Atome. Darunter befinden sich beispielsweise auch so genannte Ionenkanäle, die in den Membranen Poren bilden, die kleine Moleküle, wie z. B. Ionen aufnehmen.In cell membranes, cell walls, double lipid layers, and / or cells, there are different paths for molecules, ions, and atoms. These include, for example, so-called ion channels that form pores in the membranes, the small molecules such. B. absorb ions.
Es ist gelungen, Ionenkanäle in künstlich synthetisierten Doppellipidschichten aufzubauen. Damit wird die Zellmembrandurchlässigkeit nachempfunden. Gemäß der Erfindung werden diese Doppellipidschichten beispielsweise als planare Plasmamembranen beispielsweise auf polymere Träger aufgebracht, die die Membranen zum einen stabilisieren und zum anderen die zu detektierende Substanz absorbieren.It has been possible to build up ion channels in artificially synthesized double lipid layers. This imitates cell membrane permeability. According to the invention, these double lipid layers are applied, for example, as planar plasma membranes, for example, to polymeric supports which stabilize the membranes on the one hand and absorb the substance to be detected on the other hand.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform ist die Durchlässigkeit der Membran an die zu detektierende Substanz angepasst. Beispielsweise handelt es sich dabei um eine ionenselektive Membran.According to an advantageous embodiment, the permeability of the membrane is adapted to the substance to be detected. For example, this is an ion-selective membrane.
Die Membranen und die polymeren Träger werden so gewählt, dass, wenn die gesuchte Substanz in die Membranen und den polymeren Träger eindringt und dort absorbiert wird, sie (Nur der polymere Träger, nicht zwingend die Membran) ihre physikalischen Eigenschaften ändern, so dass die Substanz detektiert werden kann. Beispielsweise kann sich der Brechungsindex, die magnetische Induktion, die Dielektrizitätszahl, die Viskosität - oder die akustische Durchlässigkeit des Aufbaus durch das Vorhandensein der Testsubstanz ändern. Diese Änderung kann dann durch den Sensor detektiert werden.The membranes and the polymeric supports are chosen so that when the sought-after substance penetrates and is absorbed into the membranes and the polymeric support, they (only the polymeric support, not necessarily the membrane) change their physical properties such that the substance can be detected. For example, the refractive index, the magnetic induction, the dielectric constant, the viscosity or the acoustic permeability of the structure by the Change the presence of the test substance. This change can then be detected by the sensor.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform ist vorgesehen, dass innerhalb der Membran noch Proteine so genannte Membranproteine zur Anlagerung der gesuchten Moleküle oder Ionen angeordnet sind.According to an advantageous embodiment, it is provided that proteins, so-called membrane proteins, are arranged within the membrane for attachment of the sought-after molecules or ions.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, dass das Reservoir Poren bildet. Dabei ist vorteilhaft, wenn das poröse Material ein Polymer ist, insbesondere eine Polelectrolyte-Multilayerpolymer, ein Gel oder eine andere poröse Masse wie poröse Metalle oder Keramiken, beispielsweise poröses Silizium, Aluminium oder ähnliches.According to an advantageous embodiment of the invention it is provided that the reservoir forms pores. It is advantageous if the porous material is a polymer, in particular a Polelectrolyte multilayer polymer, a gel or other porous mass such as porous metals or ceramics, for example porous silicon, aluminum or the like.
Im Falle eines PEN polymeren Trägers ist es bevorzugt, wenn die PEN durch eine Schicht-für-Schicht-Methode mit verschiedenen Polyelektrolyten aufgebaut wird. Beispielsweise können hier Polyelektrolyten wie Polyetherimid (PEI), Polyallylamin (PAH), PGA (Polyglutamatsäure) oder PSS (Polystyrolsulfonat).In the case of a PEN polymeric support, it is preferred that the PEN be built up by a layer-by-layer method with different polyelectrolytes. For example, here polyelectrolytes such as polyetherimide (PEI), polyallylamine (PAH), PGA (polyglutamate) or PSS (polystyrene sulfonate).
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung ist der Sensor ein elektrischer, optischer, akustischer, magnetischer oder mechanischer Sensor, wie beispielsweise Feldeffekttransistoren, Chips mit Poren für elektrochemische Messungen, OWL (Optical waveguide lightmode) – Spektroskopie, QCM (Quartz crystal microbalance) Kristalle oder GMR (Giant Magnetoresistance) Sensoren.According to an advantageous embodiment of the invention, the sensor is an electrical, optical, acoustic, magnetic or mechanical sensor, such as field effect transistors, chips with pores for electrochemical measurements, OWL (optical waveguide lightmode) spectroscopy, QCM (Quartz Crystal Microbalance) crystals or GMR (Giant magnetoresistance) sensors.
Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung werden die Membranen durch DOPS, DOPA DOPC direkt aus Zellen oder Lipide gewonnen. Diese können dann direkt auf das poröse Material des Reservoirs aufgebracht werden.According to a further advantageous embodiment of the invention, the membranes are obtained by DOPS, DOPA DOPC directly from cells or lipids. These can then be applied directly to the porous material of the reservoir.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform sind in der Membran noch Proteine eingearbeitet, wobei diese Proteine durch Proteoliposome, direkt, als Lösung oder mechanisch eingebracht werden können.According to an advantageous embodiment, proteins are incorporated into the membrane, wherein these proteins can be introduced by proteoliposomes, directly, as a solution or mechanically.
Der Sensor gemäß der Erfindung kann ein optischer, ein akustischer, ein magnetischer, ein elektrischer oder ein sonstiger Sensor sein.The sensor according to the invention may be an optical, an acoustic, a magnetic, an electrical or another sensor.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform ist der Sensor ein akustischer Resonator wie der aus der
Ebenso gut kann das Reservoir mit der Membran auf Testfelder für QCM-D oder OWLS-Techniken aufgebracht werden. Insbesondere kann dadurch das Quellen oder Zusammenziehen der PEM detektiert werden.Equally well, the reservoir with the membrane can be applied to test fields for QCM-D or OWLS techniques. In particular, this can detect the swelling or contraction of the PEM.
Im Folgenden wird die Erfindung noch anhand zweier Figuren, die eine beispielhafte Ausführungsform der Erfindung zeigen, näher erläutert:In the following, the invention will be explained in more detail with reference to two figures which show an exemplary embodiment of the invention:
In
Schematisch gezeigt wird hier der Verlauf der akustischen Welle
In
Den Unterschied in der akustischen Durchlässigkeit des gefüllten und ungefüllten Materials kann der akustische Resonator detektieren. Dies geschieht dadurch, dass in einem Fall (X) die Masse der Schicht des mittleren Drittels vom Sensor detektiert wird und damit zur Änderung der Resonanzfrequenz beiträgt und im anderen Fall (XX) die Masse des mittleren Drittels der Schicht nicht von der akustischen Welle durchdrungen wird und dadurch nicht zu einer Verschiebung der Resonanzfrequenz beiträgt.The difference in the acoustic permeability of the filled and unfilled material can be detected by the acoustic resonator. This is done in that in one case (X), the mass of the middle third layer is detected by the sensor and thus contributes to changing the resonance frequency and in the other case (XX) the mass of the middle third of the layer is not penetrated by the acoustic wave and thereby does not contribute to a shift of the resonance frequency.
Beispielsweise ändert die zu detektierende Substanz die Durchlässigkeit δ der akustischen Welle. For example, the substance to be detected changes the transmittance δ of the acoustic wave.
Diese Änderung der akustischen Durchlässigkeit folgt der durch die nachstehende Formel wiedergegebenen Gesetzmäßigkeit:
- η
- = Viskosität
- ρ
- = Dichte
- ω
- = die Winkelfrequenz
- η
- = Viscosity
- ρ
- = Density
- ω
- = the angular frequency
So ändert die sorbierte Substanz die Viskosität und damit die Durchlässigkeit für akustische Wellen und bewirkt damit eine Frequenzänderung, da die Masse des Reservoirs die im gefüllten Reservoir nicht durchlaufen wird, direkt proportional zu der Signaländerung ist.Thus, the sorbed substance changes the viscosity and thus the transmission of acoustic waves and thus causes a change in frequency, since the mass of the reservoir which is not passed through in the filled reservoir is directly proportional to the signal change.
Die Dicke der Schicht
Die Substanzen, die untersucht werden sollen, können je nach Aggregatszustand flüssig, gasförmig oder auch als Lösung fester Verbindungen detektiert werden.The substances to be investigated can be detected liquid, gaseous or else as a solution of solid compounds, depending on the state of aggregation.
Durch die vorliegende Erfindung wird es mit besonders hoher Sensitivität möglich, kleine und kleinste Moleküle, wie auch Ionen oder Atome, zu detektieren. Dies geschieht einfach mittels des bekannten akustischen Resonators FBAR oder mittels anderer die physikalischen Eigenschaften der gefüllten Schicht messenden Techniken. Durch die Kombination eines Sensors mit dem Reservoir und der Membran kann die Durchlässigkeit von Substanzen (z. B. Wirkstoffen) durch Membranen wie Zellmembranen, Doppellipidschichten und Zellwände untersucht werden.The present invention makes it possible with particularly high sensitivity to detect small and smallest molecules, as well as ions or atoms. This is done simply by means of the known acoustic resonator FBAR or by other techniques measuring the physical properties of the filled layer. By combining a sensor with the reservoir and the membrane, the permeability of substances (eg drugs) through membranes such as cell membranes, double lipid layers and cell walls can be studied.
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