DE102009053256A1

DE102009053256A1 - Verfahren zur Bestimmung des Analgesieniveaus eines sedierten oder narkotisierten Individuums

Info

Publication number: DE102009053256A1
Application number: DE102009053256A
Authority: DE
Inventors: Dr.med. Jan H. Baars; Dr.med. Falk von Dincklage; Prof. Dr.med. Benno Rehberg-Klug
Original assignee: Charite Universitaetsmedizin Berlin
Current assignee: Dolosys De GmbH
Priority date: 2009-11-06
Filing date: 2009-11-06
Publication date: 2011-05-19
Also published as: EP2496138A1; WO2011054959A1; US20120226186A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bestimmung des Analgesieniveaus eines sedierten Individuums, die Verwendung einer Vorrichtung zur Bestimmung des Analgesieniveaus eines sedierten Individuums (sog. "Schmerzmonitor"), sowie die Verwendung einer evozierten schmerzspezifischen Reflexantwort eines sedierten Individuums zur Bestimmung des Analgesieniveaus eines sedierten Individuums.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bestimmung des Analgesieniveaus eines sedierten oder oder narkotisierten bzw. anästhesierten Individuums, die Verwendung einer Vorrichtung zur Bestimmung des Analgesieniveaus eines sedierten Individuums (sog. „Schmerzmonitor”), sowie die Verwendung einer evozierten schmerzspezifischen Reflexantwort eines sedierten Individuums zur Bestimmung des Analgesieniveaus eines sedierten Individuums.
Einleitung
Ausreichende Schmerzausschaltung (Analgesie) ist ein essentieller Bestandteil jeder intensivmedizinischen Therapie, da intensivmedizinische Therapiemaßnahmen mit erheblichen Schmerzen verbunden sind. Unzureichende Analgesie (also ein zu geringes Analgesieniveau) kann zur Gefährdung der Patienten durch Agitation und Stressreaktionen führen, während überschießende analgetische Therapie eine Verlängerung der Beatmungsdauer zur Folge hat.
Beide Fälle gefährden den Patienten und führen zu einem erheblichen Anstieg der Therapiekosten. Die aktuellen Leitlinien empfehlen daher, die Analgesie zu überwachen. Bei wachen Patienten kann dies durch Selbsteinschätzung des Patienten erfolgen, allerdings ist selbst hierüber keine Voraussage auf die bei einer Maßnahme zu erwartenden Schmerzen möglich. Bei analgosedierten Patienten ist man auf subjektive Fremdeinschätzung angewiesen. Bislang existiert kein apparatives Verfahren, das eine objektive Messung des Analgesieniveaus eines sedierten Individuums ermöglicht.
Die Reflexschwelle von nozizeptiven Beugereflexen entspricht beim gesunden Probanden der subjektiven Schmerzschwelle (Willer, 1977) und ändert sich konzentrationsabhängig durch die Gabe von Analgetika wie beispielsweise Morphin (Willer, 1985).
Der „Schmerzmonitor” bestimmt unter Anwendung eines programmierbaren Algorithmus automatisch die Schwelle des nozizeptiven Blinkreflexes. Somit ist erfindungsgemäß eine automatisierte Messung der Schwelle eines schmerzspezifischen Reflexes wie des Blinkreflexes oder eines Flexorreflexes möglich.
Aus dem Stand der Technik sind Untersuchungen bekannt, die den Einfluss von Anästhetika auf den RIII-Reflex untersuchten. Sie zeigen ein Verschwinden der Reflexantwort nach Einzelstimulation schon bei relativ niedrigen Konzentrationen der Anästhetika (Petersen-Felix et al., 1996). In dieser Studie wurden hohe Dosierungen verwendet, bei denen auch motorische Reaktionen auf Schmerzreize ausgeschaltet werden.
Diese Ergebnisse festigten die Meinung, dass Sedativa in bewustseinsausschaltenden Dosierungen nicht kompatibel sind mit der Ableitung schmerzspezifischer Reflexe wie des RIII-Reflexes (Petersen-Felix et al. 1995, siehe Diskussion). Propofol, das üblicherweise zur Sedierung auf der Intensivstation eingesetzt wird, wurde dem entsprechend in der Fachwelt nur bei sehr niedrigen Dosierungen verwendet, bei denen die Patienten noch wach waren, und einen Reaktionstest durchführen konnten (Petersen-Felix et al., 1996).
Demgemäß bestand im Stand der Technik ein Vorurteil, dass durch die hier beschriebene Erfindung überwunden wird. Die Erfinder haben überraschend gefunden, dass sich eine Stimulationssignalstärke, wie z. B. die Reflexschwelle nozizeptiver Reflexe für eine objektive Messung der Analgesie unter Narkose (Sedierung) eignet.
Beschreibung
In einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer an sich bekannten Vorrichtung zur Bestimmung der Reflexantwort eines wachen Patienten. Eine derartige Vorrichtung umfasst zumindest die folgenden Einheiten:

1. Eine Stimulationseinheit zur Generierung eines Stimulationssignals. Dieses Stimulationssignal soll die Auslösung eines schmerzspezifischen Reflexes bei einem Individuum bewirken.
2. Eine Ableitungseinheit zur Ableitung einer schmerzspezifischen Reflexantwort auf das Stimulationssignal.
3. Eine Steuereinheit zur Anpassung der Intensität des Stimulationssignals für den Fall, dass die erzeugte schmerzspezifische Reflexantwort ausbleibt oder zu hoch ist. Dabei – erniedrigt die Steuereinheit die Intensität des Stimulationssignals, wenn die von dem Stimulationssignal ausgelöste schmerzspezifischen Reflexantwort über einer festgelegten Sollwertgröße liegt und – erhöht die Intensität des Stimulationssignals, wenn die von dem Stimulationssignal ausgelöste schmerzspezifische Reflexantwort unter einer vorher bestimmten Sollwertgröße liegt.

Eine derartige Vorrichtung ist in von Dicklage, 2009 beschrieben und in 6 schematisch dargestellt.
Erfindungsgemäß wird eine derartige Vorrichtung zur Bestimmung des Analgesieniveaus eines sedierten oder narkotisierten Individuums eingesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform analysiert die Steuereinheit die abgeleitete Reflexantwort und untersucht sie auf Artefakte, um fehlerbehaftete Messergebnisse zu korrigieren.
In einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Bestimmung oder Einschätzung des Analgesieniveaus eines sedierten Individuums. Dieses Verfahren umfasst die folgenden Schritte:

1. Zunächst wird ein Stimulationssignal zur Auslösung eines schmerzspezifischen Reflexes bei dem Individuum generiert.
2. Dann wird die Größe des ausgelösten schmerzspezifischen Reflexes gemessen. Sofern die Reflexgröße nicht einer vorher bestimmten Sollwertgröße entspricht, wird die den Reflex stimulierenden Intensität des Stimulationssignals mithilfe eines Regelkreises, der in einer Ausführungsform der Erfindung computergesteuert ist, angepasst. Der Regelkreis dient somit der Bestimmung einer theoretischen Stimulationsstromstärke zur Auslösung eines Reflexes einer vorher bestimmten Sollwertgröße. Der Algorithmus der Schwellenbestimmung beruht bevorzugt auf einem bidirektionalen Treppenmodell mit variabler Schrittbreite in Abhängigkeit der Stabilität der theoretischen Stimulationsstärke.
3. Diese theoretische Stimulationsintensität ist direkt abhängig vom Analgesienieveau und wird zur Anzeige des Analgesieniveaus genutzt.
4. Diese Bestimmung kann in Abständen wiederholt werden. Diese Abstände können bis zu 20 s betragen. Bei Abweichung der gemessenen Größe des ausgelösten schmerzspezifischen Reflexes von der Sollwertgröße, erfolgt wieder eine Anpassung der Intensität des Stimulationssignals.

Dabei kann das verwendete Stimulationssignal ein elektrisches, mechanisches oder thermisches Signal sein. Bevorzugter Weise wird ein elektrisches Signal verwendet.
In einem dritten Aspekt betrifft die Erfindung eine Verwendung einer evozierten schmerzspezifischen Reflexantwort eines sedierten Individuums zur Bestimmung des Analgesieniveaus dieses sedierten Individuums. Dieser Aspekt beruht auf der überraschenden Erkenntnis, dass die Reflexschwelle bei analgosedierten Patienten tatsächlich eine Voraussage der Schmerzreaktion nach einer schmerzhaften Maßnahme erlaubt.
Der verwendete schmerzspezifische Reflex kann ausgewählt sein aus der Gruppe der Schutz- und Fluchtreflexe, wie dem Blinkreflex am Auge und den Flexorreflexen, insbesondere der unteren Extremität.
Bevorzugt erfolgt die Anagosedierung mittels eines Sedativums (Schlafmittels), dass ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Propofol (2,6-Diisopropylphenol), Benzodiazepinen und alpha-2-Antagonisten. Die Analgetika sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Opiatanalgetika wie z. B. Morphin, Sufentanil, Remifentanil oder Fentanyl.
Das Stimulationssignal kann aus einem Reiz bestehen oder eine Folge von Reizen, insbesondere gleicher oder wechselnder Amplitude. Bei elektrischer Stimulation werden bevorzugt 1 bis 5 Einzelreize mit einer Dauer von jeweils 0,5 ms bis 2 ms mit einer Frequenz von 150 Hz bis 250 Hz, insbesondere von 200 Hz appliziert. Die Stimulationssignale können in Abständen von bis zu 20 s wiederholt appliziert werden.
Die mit einem Stimulationsreiz oder in einer Stimulationssequenz auf das Individuum zu übertragende maximale Energie beträgt 0,3 bis 0,8 Joule, bevorzugt 0,5 Joule. Die maximale Spannung beträgt maximal 700 V, bevorzugt maximal 600 V.
Das von dem Stimulationssignal erzeugte Reflexsignal wird innerhalb eines Zeitraums von 1 ms bis 1 s nach der Stimulation registriert. In Abhängigkeit der Größe dieses registrierten Signals wird die Stimulationsstromstärke des folgenden Reizes so angepasst, dass bei einer Unterschreitung eines vordefinierten Sollwertes der Reflexantwort die Stimulationsstärke erhöht, und bei Überschreiten des vordefinierten Sollwerts die Stärke des Stimulationssignals verringert wird, um die theoretische Stimulationsstärke zur Auslösung eines Reflexes mit der Größe des Sollwertes auszulösen.
Der Sollwert der Reflexantwort kann zwischen der Reflexschwelle und der maximal möglichen Amplitude, die von dem verwendeten Nerven und den Charakteristika des Individuums abhängen, liegen. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Sollwert der Schwellwert für die Auslösung des jeweiligen Reflexes. Der Sollwert entspricht im Normalfall Werten zwischen dem 5 bis 15 fachen der Standardabweichung des elektrischen Rauschsignals über dem Ableitungsmuskel. In einer Ausführungsform der Erfindung entspricht der Sollwert im Werten zwischen 10 μV und 1000 μV.
Die theoretische Stimulationsstromstärke ist dabei ein Parameter des Schmerzempfindens des Individuums. Dieser Parameter kann dem Arzt als Entscheidungshilfe dienen, ob die medikamentöse Sedierung des Patienten angemessen ist oder durch verstärkte Gabe bzw. verringerte Gabe eines Sedativums anzupassen ist. Die theoretische Stimulationsstromstärke stellt also einen Untersuchungswert dar, der als Grundlage für die schlussfolgernde Wertung des Arztes dient.
Figuren
Die Erfindung wird nachfolgend unter Hinweis auf die Figuren näher beschrieben.
1: Medikamentengabeprotokoll: konstante Propofol Konzentrationen plus variable Remifentanil Konzentrationen. LOC = Bewusstseinsverlust.
Für dieses Medikamentengabeprotokoll wurde die Plasmakonzentration (Ce) von Propofol in Schritten von 1 mg/l je 15 min bis zum Verlieren des Bewusstseins erhöht, definiert als Reaktionsverlust auf verbale Stimuli. Dann wurde die Propofol Plasmakonzentration um 1 mg/l erniedrigt und nach 15 min der Äquilibrierung wurde die zusätzliche Gabe von Remifentanil begonnen. Die Remifentanil Plasmakonzentration wurde in Schritten von 0.5 pg/l alle 10 min erhöht, bis zu 3 Schritte über den Reaktionsverlust auf Schmerzreize. Nachdem die maximale Remifentanil Konzentration über 10 min beibehalten wurde, wurde die Gabe von Remifentanil abgebrochen und nach weiteren 30 min die Gabe von Propofol abgebrochen. Um das Erreichen von Gleichgewichtskonzentrationen zwischen dem Plasma und den Effektorganen Gehirn und Rückenmark zu beschleunigen, wurden bei Konzentrationserhöhungen von beiden Medikamenten kurzzeitig höhere als die jeweils angestrebten Plasmakonzentrationen erreicht. Die Messungen der Reflexschwelle erfolgte dann nach Erreichen eines Gleichgewichts zwischen Plasmakompartiment und Effektkompartiment.
2: Medikamentengabeprotokoll 2: Hohe Propofol Konzentrationen plus niedrige Remifentanil Konzentrationen versus geringe Propofol Konzentrationen plus hohe Remifentanil Konzentrationen. LOC = Bewusstseinsverlust.
Für dieses Medikamentengabeprotokoll wurde die Plamakonzentration von Propofol in Schritten von 1 mg/l je 15 min bis zum Verlieren des Bewusstseins erhöht, definiert als Reaktionsverlust auf verbale Stimuli. Dann wurde die Remifentanil Plasmakonzentration in Schritten von 0.5 pg/l alle 10 min erhöht, bis zum Reaktionsverlust auf Schmerzreize. Nach 10 min der Äquilibrierung wurde die Propofol Plasmakonzentration in Schritten von 1 mg/l alle 15 min vermindert, bis wieder Reaktionen auf Schmerzreize auftraten. Nach weiteren 15 min zur Äquilibrierung wurde die Remifentanil Plasmakonzentration in weiteren Schritten von 1 pg/l alle 10 min erhöht, bis Reaktionen auf die Schmerzreize erneut ausblieben. Dann wurde die Gabe von Propofol zunächst abgebrochen und nachdem die Reaktionen auf die Schmerzreize wieder auftraten, wurde auch die Gabe von Remifentanil abgebrochen. Um das Erreichen von Gleichgewichtskonzentrationen zwischen dem Plasma und den Effektorganen Gehirn und Rückenmark zu beschleunigen, wurden bei Konzentrationserhöhungen von beiden Medikamenten kurzzeitig höhere als die jeweils angestrebten Plasmakonzentrationen erreicht. Die Messungen der Reflexschwelle erfolgte dann nach Erreichen eines Gleichgewichts zwischen Plasmakompartiment und Effektkompartiment.
3: Populations-Prädiktionswahrscheinlichkeiten für Medikamentengabeprotokoll 1
Gezeigt sind alle individuellen Datenpunkte für den BIS^® und die RIII Reflexschwelle nach dem Verlust des Bewusstseins für das erste Medikamentengabeprotokoll. Für jede Sequenz der Reaktionstests (verbale Anweisungen, Trapeziusquetschung, 30 s tetanischer Stimulus bei 80 mA) wurde der letzte RIII Reflexschwellenwert und der letzte BIS Wert, die direkt vor dem Beginn der Testsequenz erhalten wurden und die daher nicht von der Testsequenz beeinflusst wurden, eingeschlossen. Aus den gezeigten Daten lassen sich folgende Prädiktionswährscheinlichkeiten berechnen (Wert ± Standardfehler): RIII-Reflexschwellenwert: 0.86 ± 0.02 und BIS 0.84 ± 0.02.
4: Populations-Prädiktionswahrscheinlichkeiten für Medikamentengabeprotokoll 2
Gezeigt sind die individuellen Datenpunkte für den BIS^® und die RIII Reflexschwelle nach dem Verlust des Bewusstseins für das zweite Medikamentengabeprotokoll. Für jede Sequenz der Reaktionstests wurde der letzte RIII Reflexschwellenwert and der letzte BIS Wert, die direkt vor dem Beginn der Testsequenz erhalten wurden und die daher nicht von der Testsequenz beeinflusst wurden, eingeschlossen. Aus den gezeigten Daten lassen sich folgende Prädiktionswährscheinlichkeiten berechnen (Wert ± Standardfehler): RIII-Reflexschwellenwert: 0.77 ± 0.04 und BIS 0.64 ± 0.05.
5: Dosis-Wirkungsbeziehung
Die Kurven zeigen die Anstieg der Schmerzreflexschwelle einzelner Individuen bei steigender Remifentanilkonzentration und gleicher Propofolkonzentration beim Protokoll 1. Die Propofolkonzentration wurde indivduell so titriert, dass sie nach Bewustseinsverlust um 1 μg/ml reduziert und dann konstant gehalten wurde (2 μg/ml bis 4 μg/ml Plasmakonzentration). Die Normierung der Reflexschwelle erfolgte auf die Schwelle zum Zeitpunkt des Bewussteinsverlusts. Die Konzentrationen von Hypnotikum und Analgetikum entsprechen der in der Intensivmedizin üblichen Dosierungen.
6: Schema einer Vorrichtung 1 zur Bestimmung des Analgesieniveaus eines sedierten Individuums 8 einschließlich der Wirkbeziehungen seiner Komponenten.
Die Vorrichtung umfasst in der gezeigten Ausführungsform als Komponenten:

– eine Stimulationseinheit 2 zur Generierung eines Stimulationssignals 7, das einen schmerzspezifischen Reflex bei einem Individuum 8 auslösen soll,
– eine Ableitungseinheit 3 zur Ableitung eines schmerzspezifischen Reflexantwortsignals auf das Stimulationssignal 7, und
– eine Steuereinheit 4 zur Anpassung der Intensität des Stimulationssignals 7.

Der Steuereinheit 4, z. B. in Form eines Rechners, wird zunächst eine Sollwertgröße 5 des zu erzeugenden Reflexantwortsignals eingegeben und gespeichert. Diese Sollwertgröße des Reflexantwortsignals kann z. B. der Reflexschwelle des Individuums entsprechen.
Die Steuereinheit 4 gibt ein Steuersignal 6 an die Stimulationseinheit 2 ab, die daraufhin mindestens ein Stimulationssignal 7 zur Auslösung eines schmerzspezifischen Reflexes generiert. Dieses Stimulationssignal 7 ist bevorzugt ein elektrisches Signal, kann aber auch ein thermisches oder taktiles/mechanisches Signal sein. Dieses Stimulationssignal 7 wird auf ein sediertes Individuum 8 derart übertragen, dass Schmerznervenfasern des Individuums 8 stimuliert werden mit dem Zweck, dass die Stimulierung der Nervenfasern einen schmerzspezifischen Reflex auslösen soll. Die Wahl des Stimulationsortes bestimmt den geeigneten Ableitungsmuskel (Kennmuskel.) So erfolgt z. B. bei Stimulation im Bereich des Außenknöchels die Ableitung über einem Oberschenkelmuskel.
Kurz nach Abgabe des Stimulationssignals 7 durch die Stimulationseinheit 2 wird von der Ableitungseinheit 3 über dem Kennmuskel ein Reflexantwortsignal, z. B. in Form eines Elektromyogramm-(EMG-)Signals (Reflexantwort) 9 erwartet und gemessen.
Zu diesem Zweck kann die Ableitungseinheit 3 einen Analog-Digital-Wandler und einen Biosignalverstärker aufweisen. Wenn die Intensität des Reflexantwortsignals nicht der Sollwertgröße 5 der Reflexantwort entspricht, passt die Steuereinheit 4 die Signalintensität des Stimulationssignals 7 wie folgt an: die Intensität des Stimulationssignals 7 wird von der Steuereinheit 4 erniedrigt, wenn das von dem Stimulationssignal a7 usgelöste schmerzspezifische Reflexantwortsignal über der Sollwertgröße 5 der Reflexantwort liegt. Liegt das von dem Stimulationssignal 7 ausgelöste schmerzspezifische Reflexantwortsignal unter der Sollwertgröße 5 der Reflexantwort, erhöht die Steuereinheit 4 die Intensität des Stimulationssignals 7. Wenn die Intensität des Reflexantwortsignals der Sollwertgröße 5 der Reflexantwort entspricht, nimmt die Steuereinheit 4 keine Anpassung der Signalintensität des Stimulationssignals 7 vor.
Die Anpassung der den Reflex stimulierenden Intensität des Stimulationssignals 7 erfolgt über das Steuersignal 6 aus der Steuereinheit 4 bevorzugt mit Hilfe eines Regelkreises zur Bestimmung der Stärke eines theoretischen Stimulationssignals 9, z. B. einer theoretischen Stimulationsstromstärke oder einer theoretischen Stimulationsintensität. Diese theoretische Stimulationssignalstärke 9 dient der Auslösung eines Reflexantwortsignals der vorher bestimmten Sollwertgröße 5 des Reflexantwortsignals.
In der Ableitungseinheit 3 werden die durch EMG-Elektroden über dem Kennmuskel registrierten Signale verstärkt, gefiltert und digitalisiert.
Bevorzugt aus mehreren von der Ableitungseinheit 3 gemessene Reflexantwortsignalen und ihren jeweiligen Stimulationsintensitäten wird die theoretische Stimulationsintensität 9, die zum Erreichen der Sollwertgröße 5 der Reflexantwort (z. B. der Reflexschwelle) nötig ist, berechnet. Diese Berechnung wird nach jeder Stimulation aktualisiert und erfolgt bevorzugt mit dem Verfahren der logistischen Regression in der Steuereinheit 4 der Vorrichtung 1. Die aus den jeweils letzten (z. B. zehn) Stimulationen berechnete theoretische Stimulationsintensität 9 wird bevorzugt als numerischer Wert auf einem Anzeigemittel 11, z. B. in Form einer Anzeigefläche („Display”) dargestellt. Auf der Basis dieses Wertes kann ein Arzt entscheiden, ob die Tiefe der Analgesie des Individuums richtig eingestellt ist. Im Falle einer notwendigen schmerzhaften Intervention, etwa einer Operation, dem Absaugen der Luftröhre o. ä. kann die Tiefe der Analgesie entsprechend den Notwendigkeiten verändert werden.
Beispiel
Vor dem Hintergrund, dass die Beurteilung des Analgesieniveaus besonders bei tiefer sedierten und dadurch nicht kommunikativen Patienten mittels Scoringsystemen zum Teil nur insuffiziente Informationen liefert, wurden bereits in der Vergangenheit verschiedene apparative Monitoringverfahren hinsichtlich ihrer Eignung zur Bestimmung der Sedierungstiefe und des Schmerzniveaus untersucht. Diese Monitore nutzen ausschließlich verschiedene Ansätze zur Interpretation des EEGs oder akustisch evozierter Potenziale (AEP). Der mit Abstand am häufigsten genutzte und daher am besten untersuchte EEG-Monitor ist der BIS^®-Monitor. Dieser Monitor wird seit 1992 zur Messung der Sedierungstiefe von Aspect Medical Systems, Inc. (Norwood, MA, USA) angeboten. Auch die bisher erhältlichen, auf dem BEG oder akustisch evozierten Potentialen basierenden Monitore (u. a. der BIS-Monitor) dienen nur der Überwachung der Sedierung, nicht aber der Überwachung der Analgesie.
Die Erfinder nutzen vorliegend eine evozierte Reflexantwort auf einen kurzen elektrischen Stimulus, der von gesunden Probanden gut toleriert wird. Mithilfe eines computergesteuerten Regelkreises wird die Intensität, mit der der Reflex stimuliert wird, so angepasst, dass sie immer im Bereich der Reflexschwelle liegt. Dieses Verfahren kann bei verschiedenen schmerzspezifischen Reflexen angewandt werden: z. B Flexorreflexen der unteren Extremität oder dem Blinkreflex am Auge.
Die Schwelle von Flexorreflexen entspricht beim gesunden Probanden der subjektiven Schmerzschwelle und ihre Amplitude ändert sich bei gesunden wachen Probanden konzentrationsabhängig durch die Gabe von Analgetika wie beispielsweise. Die enge Beziehung zwischen subjektiv empfundenem Schmerz und der Flexorreflex-Schwelle ermöglicht ihre Anwendung als „objektivierbarer” Schmerzparameter in der pharmakologischen und physiologischen Schmerzforschung.
Das in der Intensivmedizin eingesetzte Sedativum Propofol kann zu einer konzentrationsabhängigen Veränderung der RIII-Reflexschwelle führen. Die unten dargestellten Untersuchungen (siehe 1 bis 5) ergaben, dass die Flexorreflexschwelle auch unter Propofolgabe, mit steigender Opioidkonzentration (Remifenanil) ansteigt. Ferner konnte gezeigt werden, dass sich mit Hilfe der RIII-Reflexschwelle motorische Reaktionen auf Schmerzreize besser voraussagen ließen als mit Hilfe eines häufig genutzten Parameters des prozessierten Elektroencephalogramms (EEG).
Anästhesietiefe kann als Wahrscheinlichkeit des Ausbleibens einer Antwort auf eine Stimulation definiert werden (1). Noch bestehende motorische Reaktionen auf Schmerzreize sind ein Zeichen unzureichender Analgesie (Schmerzhemmung).
Der RIII Reflex als Komponente des nozizeptiven Beugereflexes (NFR) ist ein polysynaptischer spinaler Rückzugsreflex, der durch Stimulation nozizeptiver afferenter Nerven ausgelöst wird. Um den RIII Reflex zu messen, wird die Aktivität des Biceps femoris mittels eines Elektromyogramms (EMGs) während der Applikation von elektrischen Stimuli auf die Haut gemessen, so dass der ipsilaterale Nervus suralis stimuliert wird. Auf der Basis der gemessenen EMG Antwort kann die zum Auslösen des RIII Reflexes benötigte Intensität als objektive Größe für die individuelle nozizeptive Schwelle (Sandrini, 2005; Skljarevski, 2002) gemessen werden.
Die Erfinder verglichen die RIII Reflexschwelle mit den BIS (bispektralen EEG Index) Werten als Parameter zur Vorhersage von Bewegungsreaktion auf eine schmerzhaften elektrischen Stimulus, der einen Hautschnitt simuliert. Dazu wurden die Prädiktionswahrscheinlichkeiten für beide Parameter während der Ausführung zweier unterschiedlicher Medikamentengabeprotokoll berechnet: In einem Medikamentengabeprotokoll wurde die Plasmakonzentration von Propofol konstant gehalten und nur die Konzentration von Remifentanil wurde schrittweise erhöht, um die Veränderung der Parameter auf Remifentanil (3-{4-Methoxycarbonyl-4-[(1-oxopropyl)phenylamino]-1-piperidin}propansäure-methylester) bei klinisch relevanten Konzentrationen bis zur Bewusstlosigkeit zu beobachten. Im zweiten Medikamentengabeprotokoll wurden verschiedene Kombinationen hoher Porpofolkonzentrationen zusammen mit geringen Remifentanilkonzentrationen sowie geringe Propofolkonzentrationen mit hohen Remifentanilkonzentrationen denselben Probanden verabreicht. Mit diesem zweiten Medikamentengabeprotokoll wurde der Zweck verfolgt zu unterscheiden, ob die zwei Medikamente die untersuchten Parameter in ähnlichen relativen Verhältnis verändern.
Methoden
Probanden
Nach Erlaubnis der zuständigen Ethikkomission (Berlin, Deutschland) und schriftlicher Einverständniserklärung der Probanden wurde die Studie mit 20 gesunden (ASA Klasse I) männlichen Probanden im Alter von 23 bis 35 Jahren durchgeführt. Es wurden nur männliche Probanden zugelassen, um die Variabilität der Schwelle des RIII Reflexes zu verringern. Während der Versuche wurden die Probanden in Betten gelagert, wobei die Hüfte einen Winkel von 120° und die Knie einen Winkel von 130° bildeten.
Automatisierte Verfolgung der RIII Schwelle
Um den RIII Reflex des linken Biceps femoris auszulösen, wurde der linke Nervus suralis wiederholt retromalleolar mittels Oberflächenelektroden stimuliert (Interelektrodabstand: 30 mm). Die Stimuli wurden automatisch in zufälligen Intervallen von 8 bis 12 Sekunden gesetzt, wobei jeder Stimulus aus 5 rechteckigen elektrischen Impulsen von je 1 ms mit 200 Hz bestand (DS5, Digitimer Ltd, Hertfordshire, UK). Der RIII Reflex des Biceps femoris wurde mittels Oberflächenenlektroden, die oberhalb der lateralen Sehnen bzw. über dem Muskel selbst, 10 cm proximal der Popliteal fossa angeordnet waren, abgeleitet. Die aufgenommenen Signale wurden verstärkt (g.BSamp, g.tec, Schiedlberg, Österreich), bei einer Abtastrate von 5 kHz digitalisiert (Mikro 1401 mk II, CED Ltd, Cambridge, England) und mittels Signal 3.10 (CED Ltd., Cambridge, England) analysiert.
In dieser Studie wurde die RIII Reflexschwelle kontinuierlich mittels eines automatisierten RIII Schwellen-Überwachungssystem gemessen. Dieses Überwachungssystem variiert die Stimulusintensität gemäß eines bidirektionalen Treppenmodell („up-down-staircase”) Algorithmus mit einer variablen Schrittbreite, um so die Stimulusintensität abzuschätzen, die mit einer 50%igen Wahrscheinlichkeit des Auftretens des RIII Reflexes assoziierten ist, und die definiert ist als Reflexschwelle. Das Auftreten des RIII Reflexes wurde definiert als eine Intervallspitzenwert („interval peak score”) z größer als 10,32 in Post-Stimulationsintervall von 90 ms bis 150 ms.
Testverfahren für Reaktionen auf vokale Reize und Schmerzreize
Reaktionen auf vokale Reize und Schmerzreize wurden alle 5 min getestet. Die Testsequenz wurde in der folgenden Reihenfolge durchgeführt: ein einzelner verbaler Reiz (Anweisung), laut wiederholte verbale Reize, Trapeziusquetschung von 10 s, elektrische tetanische Stimulation im Bereich des rechten Nervus ulnaris mit 80 mA für 30 s. Jegliche verbale Reaktion oder Bewegung wurde als positive Reaktion gewertet und die Testsequenz wurde abgebrochen.
Medikamentengabe und -überwachung
Die Probanden fasteten mindestens 6 h vor der Verabreichung der Medikamente. Vor dem Beginn der Studie durchgeführte Maßnahmen umfassten nicht-invasive Blutdruckmessung, Elektrokardiografie, Pulsoxymetrie, Aufsetzen einer Gesichtsmaske zur Messung des CO₂ Partialdruckes., Aufsetzen von Oberflächenelektroden für den bispektralen EEG Index (BIS) und Legen eines intravenösen Zugangs über eine Unterarmvene.
Propofol und Remifentanil wurden mittels computer-kontrollierter Pumpen intravenös appliziert. Die Pumpen applizierten Propofol gemäß den gewichts- und alterskorrigierten phamakokinetischen Parametern nach Schnider (1989) und Remifantanil gemäß dem körpermasse- und alterskorrigierten phamakokinetischen Parametern nach Minto (1997). Die Dosierung der Medikamente erfolgte gemäß zwei verschiedenen Medikamentengabeprotokollen an jeweils 10 Probanden. Die Medikamentengabeprotokolle werden in Bezug auf die 1 und 2 beschrieben.
Datenanalyse und statistische Analyse
Die Analyse wurde mit Daten der RIII Reflexschwelle und BIS Daten nach dem Verlust des Bewusstseins durchgeführt. Für jede der oben beschriebenen Reaktionstestsequenz wurde der letzte RIII Reflex Schwellenwert und der letzte BIS Wert, die direkt vor dem Beginn der Testsequenz erhalten wurden und die daher nicht von der Testsequenz beeinflusst wurden, eingeschlossen.
Für jeden Probanden wurde die RIII Reflexschwelle mit dem bispektralen EEG Index (BIS) verglichen, um zwischen einer Reaktion und dem Ausbleiben einer Reaktion unterscheiden zu können. Dazu wurde die Prädiktionswahrscheinlichkeit (Pk) verwendet. Ein Pk = 1 steht für 100% richtige Differenzierung zwischen einer Reaktion und dem Ausbleiben einer Reaktion.
Pk = 0,5 steht für eine 50:50 Wahrscheinlichkeit für eine richtige Differenzierung zwischen einer Reaktion und dem Ausbleiben einer Reaktion. Die Bestimmung individueller Pk-Werte erfolgte mittels PKMACRO (Smith et al., 1996). Standardabweichungen wurden nach der „jackknife” Methode berechnet. Individuelle Pk-Werte für RIII Schwellen und BIS wurden für jedes Medikamentengabeprotokolle mit einem Wilcoxon Ranktest ermittelt.
Um die inter-individuelle Varianz der RIII Reflexschwelle zu kompensieren, wurden die individuellen Reflexschwellwerte zu dem Schwellenwert normalisiert, der unmittelbar nach Bewustseinsverlust bestimmt wurde. Der Populations-Prädiktionswahrscheinlichkeit Pk wurde für BIS und den normalisierten RIII Reflexschwellenwert berechnet.
Ergebnisse
Der Reaktionsverlust auf wiederholte verbale Reize trat für alle 20 Probanden bei einer mittleren Propofolkonzentration von 4 pg/l (Bereich: 2 bis 5 pg/l Propofol) auf. Ein Proband wurde von der weiteren Analyse ausgeschlossen, da die RIII Reflexschwelle unter Propofoleinfluß bereits die maximale Outputgrenze der Stimulationsvorrichtung von 50 mA erreichte.
Die individuellen Prädiktionswahrscheinlichkeiten für Reaktionen und das Ausbleiben von Reaktionen auf Schmerzreize sind in Tabelle 1 gezeigt. Während für das erste Medikamentengabeprotokoll kein signifikanter Unterschied zwischen den Prädiktionswahrscheinlichkeiten der RIII Reflexschwelle und dem BIS beobachtet wurde (p > 0.05, n = 10, Wilcoxon Ranktest), waren die Prädiktionswahrscheinlichkeiten der RIII Reflexschwelle und dem BIS für das zweite Medikamentengabeprotokoll signifikant unterschiedlich (p < 0.01, n = 9, Wilcoxon Ranktest).
Tabelle 1: Individuelle Prädiktionswahrscheinlichkeiten

Gezeigt sind die individuellen Prädiktionswahrscheinlichkeiten (Pk-Werte) und ihre Standardabweichungen für Reaktionen auf Schmerzreize, die aus den Reflexaufzeichnungen nach dem individuellen Verlust des Bewusstseins berechnet wurden. Ein Pk-Wert von 1 steht für eine 100% korrekte prädiktive Unterscheidung zwischen Reaktion und dem Ausbleiben einer Reaktion, wohingegen ein Wert von 0,5 nur eine 50:50 Wahrscheinlichkeit für eine korrekte prädiktive Unterscheidung repräsentiert. (Mean = Mittelwert, SE = Standardfehler)

Protokoll 1			Protokoll 2
Individuum	RIII Reflexschwelle	BIS	Individuum	RIII Reflexschwelle	BIS
A:	0,89 ± 0,02	0,99 ± 0,02	L:	0,73 ± 0,17	0,62 ± 0,17
B:	0,92 ± 0,07	0,83 ± 0,09	M:	0,98 ± 0,02	0,73 ± 0,25
C:	0,88 ± 0,08	0,87 ± 0,07	N:	0,94 ± 0,06	0,69 ± 0,15
D:	1,00 ± 0,00	0,85 ± 0,08	O:	0,97 ± 0,04	0,69 ± 0,15
E:	0,92 ± 0,06	0,95 ± 0,04	P:	0,91 ± 0,06	0,71 ± 0,12
F:	0,86 ± 0,08	1,00 ± 0,00	Q:	1,00 ± 0,00	0,33 ± 0,19
G:	0,74 ± 0,03	0,65 ± 0,12	R:	0,70 ± 0,12	0,54 ± 0,14
H:	0,97 ± 0,03	0,98 ± 0,02	S:	0,99 ± 0,12	0,58 ± 0,15
I:	0,72 ± 0,12	0,92 ± 0,06	T:	0,66 ± 0,16	0,63 ± 0,18
K:	1,00 ± 0,00	0,98 ± 0,02
Durchschnitt:	0,90	0,90	Durchschnitt:	0,88	0,61
SE:	0,03	0,04	S:E	0,05	0,04

Für einen Vergleich der Populations-Prädiktionswahrscheinlichkeiten wurden die RIII Reflexschwellenwerte durch Subtraktion der Schwellenwerte, die unmittelbar nach dem Bewusstseinsverlust bestimmt wurden, normalisiert. Die unmittelbar vor dem Schmerzreiz (elektrisch simulierter Hautschnitt) gemessenen BIS und normalisierte RIII Reflexwerte aller Probanden für das erste Medikamentengabeprotokoll sind in 3 gezeigt. Für dieses Medikamentengabeprotokoll war die Populations-Prädiktionswahrscheinlichkeit der kombinierten Daten aller Probanden 0.84 ± 0.02 (Schätzung ± SE) für BIS and 0.86 ± 0.02 (Schätzung ± SE) für den RIII Reflexschwellenwert. Beide Pk-Werte unterschieden sich signifikant von 0.5 (p < 0.01, PKDMACRO), aber der Unterschied zwischen den Pk-Werten war statistisch nicht signifikant (p > 0.05, PKDMACRO).
Alle gemessenen BIS und normalisierte RIII Reflexwerte aller Probanden nach dem Bewusstseinsverlust für das zweite Medikamentengabeprotokoll sind in 4 gezeigt. Für dieses Medikamentengabeprotokoll war die Populations-Prädiktionswahrscheinlichkeit der kombinierten Daten aller Probanden 0.64 ± 0.05 (Schätzung ± SE) für BIS und 0.77 ± 0.04 (Schätzung ± SE) für den RIII Reflexschwellenwert. Beide Pk-Werte unterschieden sich signifikant von 0.5 (p < 0.01, PKDMACRO), und der Unterschied zwischen den Pk-Werten war statistisch auch signifikant (p < 0.05, PKDMACRO).
Referenzen

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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

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Claims

Verwendung einer Vorrichtung zur Bestimmung des Analgesieniveaus eines sedierten oder anästhesierten Individuums, wobei die Vorrichtung umfasst: – eine Stimulationseinheit zur Generierung eines Stimulationssignals für einen schmerzspezifischen Reflex, – eine Ableitungseinheit zur Ableitung eines schmerzspezifischen Reflexantwortsignals auf das Stimulationssignal, und – eine Steuereinheit zur Anpassung der Intensität des Stimulationssignals, wobei – die Steuereinheit die Intensität des Stimulationssignals erniedrigt, wenn das von dem Stimulationssignal ausgelöste schmerzspezifische Reflexantwortsignal über einer Sollwertgröße der Reflexantwort liegt, – die Steuereinheit die Intensität des Stimulationssignals erhöht, wenn das von dem Stimulationssignal ausgelöste schmerzspezifische Reflexantwortsignals unter einer vorher bestimmten Sollwertgröße der Reflexantwort liegt, und – das abgeleitete schmerzspezifische Reflexantwortsignals zur Bestimmung des Analgesieniveaus dient.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Steuereinheit das abgeleitete Reflexantwortsignal analysiert oder auf Artefakte untersucht.
Verfahren zur Bestimmung des Analgesieniveaus eines sedierten Individuums, aufweisend die folgenden Schritte: – Generierung eines Stimulationssignals zur Auslösung eines schmerzspezifischen Reflexantwortsignals, – Anpassung der den Reflex stimulierenden Intensität des Stimulationssignals mit Hilfe eines Regelkreises zur Bestimmung einer theoretischen Stimulationssignalstärke zur Auslösung eines Reflexantwortsignals einer vorher bestimmten Sollwertgröße, wobei die theoretische Stimulationssignalstärke zur Bestimmung des Analgesieniveaus eines sedierten Individuums dient.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Stimulationssignal ein elektrisches, mechanisches oder thermisches Signal ist.
Verwendung eines als Antwort auf ein Stimulationssignal gemessenen schmerzspezifischen Reflexantwortsignals eines sedierten Individuums zur Bestimmung des Analgesieniveaus des sedierten Individuums.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei der Reflex ausgewählt ist aus einer Gruppe von Schutz- und Fluchtreflexen wie dem Blinkreflex am Auge und Flexorreflexen, insbesondere der unteren Extremität.
Verwendung nach Anspruch 5 oder 6, wobei die Sedierung mittels eines Sedativums erfolgt, dass ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Propofol, Benzodiazepinen, Ketamin und alpha-2-Antagonisten.
Verwendung nach Anspruch 5 bis 7, wobei die Analgesierung mittels eines Analgetikums erfolgt, dass ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Opiatanalgetika und nichtsteroidaler Antiphlogistika.
Verwendung nach Anspruch 5 bis 8, wobei das Stimulationssignal ein Reiz oder eine Folge von Reizen gleicher Amplitude ist.
Verwendung nach Anspruch 5 bis 9, wobei innerhalb eines Zeitraums von 1 ms bis 1 s nach der Stimulation mit einem Stimulationssignal ein Reflexantwortsignal registrierbar ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei in Abhängigkeit der Größe des registrierten Signals die Stimulationsstromstärke des folgenden Reizes so angepasst wird, dass – bei einer Unterschreitung eines vordefinierten Sollwertes der Reflexantwort die Stimulationsstärke erhöht, und – bei einer Überschreiten des vordefinierten Sollwerts die Stärke des Stimulationssignals verringert wird, um die theoretische Stimulationssignalstärke zur Auslösung eines Reflexes mit der Größe des Sollwertes auszulösen.
Verwendung nach Anspruch 5 bis 11, wobei die theoretische Stimulationsstromstärke ein Parameter des Schmerzempfindens des Individuums ist.