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DE102009020888A1 - Schmelztablette, enthaltend ein Vardenafil-Salz - Google Patents

Schmelztablette, enthaltend ein Vardenafil-Salz Download PDF

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DE102009020888A1
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Germany
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orodispersible
tablet
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tablets
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DE102009020888A
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Ralph Stefan
Sandra BRÜCK
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Ratiopharm GmbH
Original Assignee
Ratiopharm GmbH
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Schmelztabletten, enthaltend ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Vardenafil, umfassend die Schritte (i) Herstellen einer Mischung, enthaltend pharmazeutisch verträgliches Vardenafil-Salz, Schleimstoff, Süßungsmittel, Aromamittel, und (iien. Ebenfalls betrifft die Erfindung Tabletten, erhältlich gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Schmelztabletten enthaltend ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Vardenafil, umfassend die Schritte (i) Herstellen einer Mischung enthaltend pharmazeutisch verträgliches Vardenafil-Salz, Schleimstoff, Süßungsmittel, Aromamittel, und (ii) Direktkompression der Mischung zu Schmelztabletten. Ebenfalls betrifft die Erfindung Tabletten erhältlich gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren.
  • Der IUPAC-Name von Vardenafil [INN] ist 2-Ethoxy-5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)sulfonyl]phenyl}-5-methyl-7-propylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on. Die chemische Struktur von Vardenafil wird in nachstehender Formel (1) dargestellt:
    Figure 00010001
    Vardenafil ist ein potenter selektiver Hemmer der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase vom Typ 5 (PDE-5), die für die Herabsetzung von cGMP im Corpus Cavernosum verantwortlich ist. Vardenafil wird unter dem Handelsnamen Levitra® zur Behandlung der erektilen Dysfunktion vertrieben. Die Herstellung von Vardenafil wurde in WO 99/24433 beschrieben.
  • Im Stand der Technik werden verschiedene Formulierungen für PDE-5 Inhibitoren vorgeschlagen. WO 2007/02125 beschreibt Sublingualtabletten, die PDE-5 Inhibitoren, wie beispielsweise Vardenafil oder auch Vardenafil-Salze, enthalten. Die in den Beispielen aufgeführten hergestellten Tabletten weisen jedoch einen für den Patienten nicht akzeptablen, bitteren Geschmack auf.
  • Des Weiteren wurden in WO 2006/092222 im Mund zerfallende Tabletten enthaltend Vardenafil oder Salze davon mit niedriger Bioverfügbarkeit vorgeschlagen. Um diese niedrige Bioverfügbarkeit zu erreichen, mussten im Fall von Vardenafil-Salzen große Mengen an Eudragit® mittels aufwendigem Kompaktierverfahren in die Tablette eingearbeitet werden. Die resultierenden Tabletten zeigten daher eine unerwünschte Größe. Zudem hat sich gezeigt, dass im Hinblick auf die gewünschten pharmakokinetischen Eigenschaften (z. B. Vermeidung eines zu raschen Abfalls der Plasmakonzentration nach Applikation) Darreichungsformen mit niedriger Bioverfügbarkeit unerwünscht sind, siehe Seite 1 von WO 2006/92207 . Deshalb werden in WO 2006/092207 im Mund zerfallende Tabletten mit hoher Bioverfügbarkeit vorgeschlagen. Es hat sich jedoch gezeigt, dass Formulierungen gemäß WO 2006/092207 , insbesondere bei der Verwendung von Vardenafil-Salzen, einen unerwünscht unangenehmen Geschmack aufweisen. Weiterhin hat sich gezeigt, dass die in WO 2006/092207 und WO 2006/092222 vorgeschlagenen Formulierungen problematisch im Hinblick auf die Lagerstabilität sind.
  • Zusammenfassend ist festzustellen, dass die im Stand der Technik vorgeschlagenen Formulierungen Nachteile aufweisen. Aufgabe der Erfindung war es daher, diese Nachteile zu überwinden.
  • Im Speziellen war es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine orale Darreichungsform mit kurzer Zerfallszeit im Mund und ein Verfahren zu deren Herstellung bereit zu stellen. Die orale Darreichungsform soll mit variablem Wirkstoffgehalt herstellbar sein. Das Gesamtgewicht der Tabletten soll niedrig sein. Die Verwendung der freien Vardenafil-Base sollte vermieden werden.
  • Im Speziellen war es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine orale Darreichungsform bereit zu stellen, die zu einem vorteilhaften pharmakokinetischen Profil in-vivo führt.
  • Ferner war es eine Aufgabe der Erfindung, eine orale Darreichungsform bereit zu stellen, die für den Patienten angenehm zum Einnehmen ist, z. B. eine Darreichungsform, die einen akzeptablen Geschmack beim Patienten erzielt (d. h. der Patient sollte keinen bitteren Geschmack empfinden). Der Patient soll die Darreichungsform nicht unangenehm im Mund empfinden.
  • Der akzeptable Geschmack soll auch mit einer zuckerfreien Formulierung ermöglicht werden.
  • Des Weiteren war es Aufgabe der Erfindung, die orale Darreichungsform in einer Form bereit zu stellen, die eine vorteilhafte Lagerstabilität gewährleistet.
  • Schließlich sollen die vorstehend genannten Aufgaben mittels eines technisch einfachen (und somit kostengünstigen) Verfahrens in hoher Raum-Zeit-Ausbeute gelöst werden.
  • Die Aufgaben konnten durch Herstellung einer Schmelztablette enthaltend ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Vardenafil, einen Schleimstoff sowie weitere pharmazeutische Hilfsstoffe mittels Direktverpressung, gelöst werden.
  • Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Schmelztabletten enthaltend ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Vardenafil, umfassend die Schritte
    • (i) Herstellen einer Mischung enthaltend (a) pharmazeutisch verträgliches Vardenafil-Salz, (b) Schleimstoff, (c) Süßungsmittel, (d) Aromamittel, und
    • (ii) Direktkompression der Mischung zu Schmelztabletten.
  • Ferner sind Gegenstand der Erfindung Tabletten, erhältlich durch das erfindungsgemäße Verfahren.
  • Schließlich ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung einer Folie, die eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,50 g/m2d aufweist, zur Verpackung einer Schmelztablette enthaltend ein Medikament zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, insbesondere zur Verpackung der erfindungsgemäßen Schmelztablette.
  • Wie vorstehend erläutert, betrifft die vorliegende Erfindung eine Schmelztablette. Unter dem Begriff ”Schmelztablette” wird im Rahmen dieser Erfindung eine Schmelztablette verstanden wie im Europäischen Arzneibuch, 6. Auflage, Grundwerk 2008, definiert. Somit handelt es sich bei einer Schmelztablette um eine orale, in der Mundhöhle zerfallende Tablette. Bei der Schmelztablette handelt es sich um eine nicht überzogene Tablette, das heißt die Tablette ist nicht beschichtet oder unbefilmt.
  • Gemäß Ph. Eur. 6. Ausgabe müssen Schmelztabletten innerhalb von 3 Minuten zerfallen. Im Rahmen dieser Erfindung ist es bevorzugt, dass die erfindungsgemäßen Schmelztabletten eine Zerfallszeit von weniger als 60 Sekunden, mehr bevorzugt weniger als 30 Sekunden, insbesondere von weniger als 20 Sekunden im Mund aufweisen.
  • Die Zerfallszeit wird gemäß Ph. Eur. 6. Auflage Kapitel 2.9.1 Prüfung A bestimmt. Sofern im Rahmen dieser Anmeldung auf die durchschnittliche Zerfallszeit Bezug genommen wird, ist darunter der Mittelwert aus der Zerfallszeitbestimmung von 10 Tabletten zu verstehen.
  • Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten weisen üblicherweise ein Gesamtgewicht von weniger als 750 mg auf, mehr bevorzugt von weniger als 500 mg, insbesondere von weniger als 300 mg. Üblicherweise weisen die erfindungsgemäßen Schmelztabletten ein Gewicht von mehr als 50 mg, bevorzugt 100 mg oder mehr, insbesondere mehr als 150 mg, auf.
  • Das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu Hilfsstoffen beträgt in den erfindungsgemäßen Schmelztabletten üblicherweise 4:1 bis 1:5, bevorzugt von 2:1 bis 1:3, insbesondere 1:1 bis 1:2.
  • Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten sind daher eindeutig von so genannten ”Kautabletten” zu unterscheiden, da diese üblicherweise ein höheres Gewicht (ca. 1,5 bis 3 g) und eine längere Zerfallszeit aufweisen.
  • Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten weisen üblicherweise eine Härte von 25 bis 80 N, bevorzugt von 35 bis 70 N, mehr bevorzugt von 40 bis 65 N, insbesondere von 45 bis 60 N, auf. Die Härte wird üblicherweise gemäß Ph. Eur., 6. Auflage, Kapitel 2.9.8 bestimmt. Sofern im Rahmen dieser Anmeldung auf die mittlere Harte Bezug genommen wird, ist darunter der Mittelwert aus der Härtebestimmung von 10 Tabletten zu verstehen.
  • Zudem zeigen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Friabilität von kleiner 5%, besonders bevorzugt von kleiner 3%, insbesondere kleiner 1%, auf. Die Friabilität wird gemäß Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7, bestimmt.
  • Die erfindungsgemäße Schmelztablette enthält als Komponente (a) ein pharmazeutisch verträgliches Vardenafil-Salz.
  • Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze sind Ammoniumsalze, Hydrochloride, Carbonate, Hydrogencarbonate, Acetate, Lactate, Butyrate, Propionate, Sulfate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Nitrate, Sulfonate, Oxalate und/oder Succinate. Zudem können Solvate oder Hydrate der vorstehend genannten Salze als Komponente (a) verwendet werden.
  • Bevorzugt verwendet wird Vardenafil-Hydrochlorid. Insbesondere wird Vardenafil-Hydrochlorid in Form des Trihydrats verwendet. Vardenafil-Hydrochlorid in Form des Trihydrats wird hierbei bevorzugt gemäß WO 2008/151811 A2 hergestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten enthalten Komponente (a) üblicherweise in einem Anteil von 1 bis 60 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 25 Gew.-%, insbesondere 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Schmelztablette. Ferner enthalten die erfindungsgemäßen Schmelztabletten Komponente (a) üblicherweise in einer Menge von 2 bis 50 mg, mehr bevorzugt von 5 bis 20 mg. Insbesondere enthalten die erfindungsgemäßen Schmelztabletten 5 mg, 10 mg oder 20 mg an Komponente (a), bezogen auf den Gehalt an Vardenafil-Base. Beispielsweise entspricht 11,85 mg Vardenafil-Hydrochloridtrihydrat umgerechnet 10 mg Vardenafil-Base.
  • Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten enthalten als Komponente (b) einen (oder mehrere) Schleimstoff(e). Unter Schleimstoffe werden im Rahmen dieser Erfindung üblicherweise Stoffe verstanden, die z. B. durch Erhöhung der Viskosität oder durch Einhüllung den Kontakt von Arzneistoffen mit den Zungenpapillen verringern. Dadurch wird üblicherweise eine Verringerung der Intensität der Geschmacksempfindung erzielt.
  • In einer möglichen Ausführungsform werden als Komponente (b) Stoffe gewählt, die als 2 Gew.-%ige Lösung oder Mischung in destilliertem Wasser zu einer Viskosität von mehr als 2 mPa/s, bevorzugt von mehr als 4 mPa/s, insbesondere von mehr als 6 mPa/s führen, gemessen bei 25°C, gemäß Ph. Eur., 6. Auflage, Kapitel 2.2.10 bestimmt.
  • Als Schleimstoffe (b) können natürliche Stoffe oder synthetische Stoffe (z. B. quellbare Polymere) verwendet werden.
  • Beispiele für (natürliche) Schleimstoffe (b) sind Agar, Alginsäure, Alginat, Chicle, Carrageenan, Dammar, Eibischextrakte, Gellan (E 418), Guarkernmehl (E 412), Gummi Arabicum (E 414), Gummi aus Wegerichkernspelze, Gummi aus Fichtensaft, Johannisbrotkernmehl E 410), Karaya (E 416), Konjakmehl (E 425), aus der Konjakwurzel gewonnen, Tarakernmehl (E 417), Traganth (E 413), Xanthan Gummi (E 415), bevorzugt hergestellt durch bakterielle Fermentation, Guargummi und/oder Lecithin.
  • Neben den vorstehend genannten natürlichen Schleimstoffen können auch synthetische Schleimstoffe verwendet werden. Bevorzugt werden polymere synthetische Schleimstoffe verwendet. Unter Polymer ist hierbei ein Stoff mit zwei oder mehr sich wiederholenden Monomereinheiten zu verstehen.
  • Die polymeren Schleimstoffe weisen gegebenenfalls hydrophile Gruppen auf. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Amino, Ester, Carbonsäure oder Carboxylat. Bevorzugt weisen die als Schleimstoffe (b) verwendeten Polymere Estergruppen oder Ester- und Aminogruppen auf.
  • Ferner weisen die polymeren Schleimstoffe (b) bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 1000 bis 108 g/mol, mehr bevorzugt von 10000 bis 106 g/mol, auf.
  • Die polymeren Schleimstoffe (b) sind bevorzugt quervernetzt. Das Polymer (b) weist in diesem Fall bevorzugt einen Quervernetzungsgrad von 0,01 bis 10%, insbesondere von 0,1 bis 5%, auf. (Quervernetzungsgrad = Anzahl an Kohlenstoffatomen, die mehr als an eine Kette anknüpfen/Anzahl an Kohlenstoffatomen in der Polymerkette gesamt).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein ”in Wasser quellbares Polymer” als Schleimstoff (b) verwendet. Unter „quellbar” wird hierbei verstanden, dass das Polymer bei Kontakt mit Wasser in der Lage ist, Wassermoleküle an- oder einzulagern. Bevorzugt liegt das Gewichtsverhältnis Polymer dehydratisiert zu Polymer gequollen bei 1:1,1 bis 1:100, mehr bevorzugt 1:2 bis 1:20.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Polymer mit einer pH-abhängigen Löslichkeit als Schleimstoff (b) verwendet. Bevorzugt ist das Polymer (b) nicht wasserlöslich in einer wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von größer als 4,5, 5,0 oder 5,5. Bevorzugt ist das Polymer (b) wasserlöslich in einer wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von kleiner als 4,5, 5,0 oder 5,5. ”Nicht-wasserlöslich” bedeutet hierbei eine Löslichkeit von 10 mg/l oder weniger (bestimmt gemäß Säulenelutionsmethode nach EU-Richtlinie RL67-548-EWG, Anhang V, Kap. A6).
  • Besonders bevorzugt wird Carrageenan (insbesondere gemäß Ph. Eur.) oder ein Acrylpolymer als Komponente (b) verwendet.
  • Bevorzugte Acrylpolymere sind z. B. Polyacrylate, Polymethacrylate sowie deren Derivate und Gemische beziehungsweise Copolymere daraus. Die verwendeten Polyacrylate weisen bevorzugt vorstehend genannte Parameter auf (z. B. Mw, Löslichkeit, etc.).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Acrylpolymer (b) um ein Polymer, das aus Strukturen gemäß den allgemeinen Formeln (2) und (3) zusammengesetzt ist.
  • Figure 00060001
  • In den Formeln (2) und (3) bedeuten:
    R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest, insbesondere ein Methylrest;
    R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein C1 bis
    C4 Alkylrest, insbesondere ein Methylrest, Ethylrest oder Butyl;
    R3 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest;
    R4 ein organischer Rest, bevorzugt eine Carbonsäuregruppe oder ein Derivat davon, mehr bevorzugt eine Gruppe der Formel -COOH, -COOR5,
    R5 ein Alkylrest oder ein substituierter Alkylrest, bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl als Alkylrest oder -CH2-CH2-N(CH3)2 oder -CH2-CH2-N(CH3)3 + Halogen– (insbesondere Cl–) als substituierter Alkylrest.
  • Das Acrylpolymer (b) enthält Strukturen gemäß den Formeln (2) und (3) üblicherweise in molaren Verhältnissen von 1:40 bis 40:1. Bevorzugt beträgt das Verhältnis von Strukturen gemäß Formel (2) zu Strukturen gemäß Formel (3) 2:1 bis 1:1, insbesondere 1:1. Sofern R4 -COO -CH2-CH2-N(CH3)3 +Cl– ist beträgt das Verhältnis von Strukturen gemäß Formel (2) zu Strukturen gemäß Formel (3) bevorzugt 20:1 bis 40:1.
  • Sofern eine alternierende Polymerisation im Verhältnis 1:1 erfolgt, ergibt sich bevorzugt ein Polymer gemäß der Formel (2 + 3)
    Figure 00070001
  • Besonders bevorzugt sind Polyacrylate gemäß vorstehenden Formeln (2) und (3), wobei R1 und R3 Alkyl, insbesondere Methyl, R2 Methyl und/oder Butyl, und R4 -COO-CH2-CH2-N(CH3)2 ist. Bevorzugt beträgt in diesem Fall das Verhältnis von Strukturen gemäß Formel (2) zu Strukturen gemäß Formel (3) 1:1. Ein entsprechendes Polymer weist insbesondere ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 50.000 bis 250.000 g/mol, mehr bevorzugt von 120,000 bis 180,000 g/mol, auf.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt in vorstehender Formel (2) (oder auch in Formel (2 + 3) der Rest R2 sowohl eine Methyl- als auch eine Butylgruppe dar, wobei das Verhältnis von Methyl- zu Butylgruppen bevorzugt 1:1 beträgt.
  • In diesem Fall handelt es sich bevorzugt um ein ternäres Polymer, enthaltend die Strukturen gemäß den allgemeinen Formeln (2a), (2b) und (3)
    Figure 00080001
    wobei R1 und R3 Alkyl, insbesondere Methyl, R2 Methyl, R2' Butyl, und R4 -COO-CH2-CH2-N(CH3)2 ist. Bevorzugt liegen in diesem Fall die Strukturen in Formel (2a):(2b):(3) im Verhältnis 1:1:2 vor.
  • In der erfindungsgemäßen Schmelztablette wird die Komponente (b) üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew.-%, bevorzugt von 1,0 bis 25 Gew.-%, mehr bevorzugt von 1,5 bis 20 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von 2,0 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt von 2,5 bis 10 Gew.-%, insbesondere von 3,0 bis 8 Gew.-% verwendet, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
  • In einer möglichen Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Schmelztablette mehrere verschiedene Schleimstoffe, beispielsweise kann die erfindungsgemäße Tablette 2 oder 3 verschiedene Schleimstoffe enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten enthalten als Komponente (c) ein oder mehrere Süßungsmittel. Als Süßungsmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die beim Patienten üblicherweise einen süßen Geschmackseindruck bei der Einnahme bewirken.
  • Bevorzugt werden Süßungsmittel verwendet, die eine Süßkraft von 0,2 bis 13000, bevorzugt von > 1 bis 4000, insbesondere von 10 bis 3000 haben, bezogen auf die Süßkraft des Rohrzuckers (= 1,0).
  • Beispiele sind Milchzucker (0,27–0,3), Glycerin (0,5–0,8), D-Glucose (0,5–0,6), Maltose (0,6), Galactose (0,6), Invertzucker (0,8–0,9), Rohrzucker (1,0), Xylit (1,0), D-Fructose (1,0–1,5), Natriumcyclamat (30), D-Tryptophan (35), Chloroform (40), Glycyrrhizin (50), Acesulfam (130), Aspartam (180–200), Dulcin (200), Suosan® (350), Saccharin (Natriumsalz) (400–500), Saccharin (Ammoniumsalz) (600), 1-Brom-5-Nitroanilin (700), Naringindedehydrochalcon (1000–1500), Thaumatin, Monellin (Peptide) (3000), P-4000, n-Propoxy-2-Amino-4-Nitrobenzol (4000), Alitam (3000) und/oder Neotam (13.000). Der Zahlenwert in Klammern gibt die Süßkraft bezogen auf Rohzucker an. Ebenfalls können Thaumatin und/oder Neohesperidin DC verwendet werden.
  • In der erfindungsgemäßen Schmelztablette wird die Komponente (c) üblicherweise in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-%, mehr bevorzugt von 0,1 bis 5 Gew.-%, insbesondere von 0,5 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, verwendet.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Schmelztablette mehrere verschiedene Süßungsmittel, besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Tablette 2, 3 oder 4 verschiedene Süßungsmittel.
  • In einer mehr bevorzugten Ausführungsform enthält die Komponenten (c)
    (c-1) ein Süßungsmittel mit sofortiger Süße und
    (c-2) ein Süßungsmittel mit verzögerter Süße.
  • Die Komponenten (c-1) und (c-2) können üblicherweise in einem Gewichtsverhältnis von 5:1 bis 1:5, bevorzugt von 3:1 bis 1:3, eingesetzt werden.
  • Beispiele für ein Süßungsmittel mit sofortiger Süße (c-1) sind Saccharin-Natriumsalz, Saccharin-Ammoniumsalz, Sucralose, Neotam, Alitam, Aspartam, Cyclamat, Thaumatin und/oder Acesulfam.
  • Beispiele für Süßungsmittel mit verzögerter Süße (c-2) sind Glycyrrhizin oder Derivate davon, insbesondere Glycyrrhizin in Form des Mono-Ammoniumsalzes, Thaumatin und Neohesperidin DC.
  • Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten enthalten als Komponente (d) ein oder mehrere Aromamittel. Im Rahmen dieser Anmeldung ist der Begriff "Aromamittel" wie in der Richtlinie des Rates 88/388/EWG „Aromastoffe" vom 22. Juni 1988 definiert zu verstehen.
  • Aromamittel (d) können wie folgt gewonnen werden:
    • i) durch geeignete physikalische Verfahren (einschließlich Destillation und Extraktion mit Lösungsmitteln) oder enzymatische beziehungsweise mikrobiologische Verfahren aus Stoffen pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, die als solche verwendet oder mittels herkömmlicher Lebensmittelzubereitungsverfahren (einschließlich Trocknen, Rösten und Fermentierung) für den menschlichen Verzehr verarbeitet werden;
    • ii) durch chemische Synthese oder durch Isolierung mit chemischen Verfahren, wobei ihre chemische Beschaffenheit mit einer Substanz identisch ist, die in einem Stoff pflanzlichen oder tierischen Ursprungs im Sinne von Ziffer i) natürlich vorkommt;
    • iii) durch chemische Synthese, wobei jedoch ihre chemische Beschaffenheit nicht mit einer Substanz identisch ist, die in einem Stoff pflanzlichen oder tierischen Ursprungs im Sinne von Ziffer i) natürlich vorkommt.
  • Ein Aromamittel kann hierbei aus einem oder bevorzugt aus mehreren chemischen Verbindungen bestehen. Beispielsweise kann Pfefferminzaroma ein Kollektiv aus mehr als 10 chemischen Verbindungen enthalten.
  • In der erfindungsgemäßen Schmelztablette wird die Komponente (d) üblicherweise in einer Menge von 0,001 bis 5 Gew.-%, mehr bevorzugt von 0,1 bis 4 Gew.-%, insbesondere von 0,2 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, verwendet. Bei diesen Mengenangaben ist zu beachten, dass die Komponente (d) gegebenenfalls in einer ”geträgerten Form” eingesetzt wird. In diesem Fall bezieht sich die oben genannte Angabe auf Aromamittel inklusive Träger.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Schmelztablette mehrere verschiedene Aromamittel (d. h. mehrere verschiedene Aromarichtungen), besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Tablette 2, 3 oder 4 verschiedene Aromamittel.
  • Bevorzugte Kombinationen von Aromamitteln sind z. B. Aroma Pfefferminz mit Aroma Menthol, Aroma Pfefferminz mit Aroma Zitrone, Aroma Pfefferminz mit Aroma Menthol und Aroma Zitrone, Aroma Gartenminze mit Aroma Zitrone, Aroma Gartenminze mit Aroma Menthol, Aroma Gartenminze mit Aroma Zitrone und Aroma Menthol, Aroma Grapefruit mit Aroma Pfefferminze, Aroma Grapefruit mit Aroma Menthol und Aroma Pfefferminze, Aroma Grapefruit mit Aroma Gartenminze, Aroma Grapefruit mit Aroma Gartenminze und Aroma Menthol.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Schmelztablette ferner ein oder mehrere Mittel zur Verbesserung des Mundgefühls (als Komponente (e)).
  • Der Ausdruck ”Mundgefühl” beschreibt die physikalischen und chemischen Interaktionen einer Substanz oder eines Substanzgemisches (im vorliegenden Fall insbesondere der erfindungsgemäßen Schmelztablette) im Mund. Umfasst werden hierbei die Eindrücke vom ersten Gaumenkontakt über das Zerkauen bis zum Schlucken und dem Nachgeschmack.
  • Das Mundgefühl kann beispielsweise anhand folgender Kriterien beschrieben werden:
    • – Auskleidung des Mundes: Art und Ausmaß der Beschichtung von Zähnen und Schleimhaut des Mundraumes. Von Interesse ist meist die Auskleidung nach Zerkauen oder Zerfall der Probe, also direkt vor dem Schlucken;
    • – Dichte: Dichte der Schnittfläche im Sinne einer Dichte der Packung, nachdem eine Probe mit den Backenzähnen vollständig durchtrennt wurde;
    • – Elastizität: Fähigkeit der Probe nach der Krafteinwirkung wieder in die ursprüngliche Form zurückzukehren;
    • – Härte: Maß für die subjektiv empfundene Kraft, um die Probe um eine definierte Strecke zu deformieren;
    • – Feuchtigkeit: Menge der an der Oberfläche der Probe wahrgenommenen Flüssigkeit;
    • – Feuchtigkeits-Absorption: Menge des durch die Probe aufgenommenen Speichels;
    • – Gleichmäßigkeit: Beschreibt die Einheitlichkeit einer Probe (Geschmack, Textur, Farbe etc.);
    • – Granularität: Grad der während des Kauvorganges gefühlten Körnigkeit;
    • – Haftung: Die Kraft, die benötigt wird, um das zu testende Material von einer bestimmten Oberfläche (Lippen, Zähne, Gaumen etc.) zu entfernen;
    • – Rauheit: Grad des gefühlten Abriebes, den die Probe auf der Zunge hinterlässt;
    • – Rutschigkeit: Ausmaß, in dem die Probe über die Zunge gleitet;
    • – Schwere: Beim ersten Kontakt auf der Zunge gefühltes Gewicht der Probe;
    • – Zerkleinerbarkeit: Die Kraft, die benötigt wird, damit die Probe zerfällt.
  • In einer möglichen Ausführungsform werden als Komponente (e) Stoffe gewählt, die wasserlöslich sind. Bevorzugt handelt es sich hierbei um wasserlösliche Polymere oder um Zuckeralkohole.
  • Bevorzugt weist das wasserlösliche Polymer eine Löslichkeit von mehr als 10 mg/l, noch mehr bevorzugt von mehr als 30 mg/l, insbesondere von mehr als 250 mg/l, auf. Im Rahmen dieser Erfindung wird die Wasserlöslichkeit gemäß Säulenelutionsmethode nach EU-Richtlinie RL67-548-EWG, Anhang V, Kap. A6, bestimmt.
  • Bevorzugt werden, wie vorstehend beschrieben, als wasserlösliche Komponente (b) hydrophile Polymere- verwendet. Darunter sind Polymere zu verstehen, die hydrophile Gruppen aufweisen. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Alkoxy, Acrylat, Methacrylat, Sulfonat, Carboxylat und quartäre Ammoniumgruppen.
  • Das wasserlösliche Polymer (e) kann beispielsweise folgende Polymere umfassen: Stärke, insbesondere pregelatisierte Stärke, Carboxymethylcellulose (CMC, insbesondere Natrium- und Calciumsalze), Crospovidon, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Polyvinylacetat (PVAC), Polyvinylalkohol (PVA), Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere (beispielsweise Kollidon® VA64, BASF), Polyalkylenglykole, wie Polvpropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol, Co-blockpolymere des Polyethylenglykols, insbesondere Coblockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol (Pluronic®, BASF) sowie Gemische aus den genannten Polymeren. Das wasserlösliche Polymer weist bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht (bestimmt mittels Lichtstreuungsmethode) von 1.000 bis 100.000 g/mol, mehr bevorzugt von 4.000 bis 70.000 g/mol, insbesondere von 5000 bis 50.000 g/mol auf. Im Falle der Polyalkylenglykole beträgt das gewichtsmittlere Molekulargewicht bevorzugt 2.000 bis 10.000 g/mol.
  • Beispiele für geeignete Zuckeralkohole (e) sind Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Isomalt, Glucose, Fructose, Maltose und Gemische daraus.
  • Besonders bevorzugt enthält Komponente (e) eine oder mehrere Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Zuckeralkoholen (insbesondere Mannitol), Polyvinylacetat, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere, Polyvinylpyrrolidon und Stärke (insbesondere pregelatisierte Stärke).
  • In der erfindungsgemäßen Schmelztablette wird die Komponente (e) üblicherweise in einer Menge von 0 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt von 1 bis 35 Gew.-%, insbesondere von 5 bis 25 Gew.-% verwendet, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
  • In einer möglichen Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Schmelztablette mehrere verschiedene Stoffe zur Verbesserung des Mundgefühls, besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Tablette 2 bis 5 verschiedene Stoffe zur Verbesserung des Mundgefühls.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Schmelztablette ferner ein Gleitmittel (als Komponente (f)). Gleitmittel dienen hierbei als Mittel zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit (= Fließreguliermittel) und/oder als Schmiermittel.
  • Fließreguliermittel (f) haben die Aufgabe, in einem Tablettiergemisch sowohl die interpartikuläre Reibung (Kohäsion) zwischen den einzelnen Partikeln als auch das Haften dieser an den Wandflächen der Pressform (Adhäsion) zu vermindern. Ein Beispiel für einen Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit ist disperses Siliciumdioxid. Bevorzugt wird Siliciumdioxid mit einer spezifischen Oberfläche von 50 bis 400 m2/g bestimmt nach Gasadsorption gemäß Ph. Eur., 6. Auflage 2.9.26., verwendet. In diesem Zusammenhang wurde unerwartet gefunden, dass durch die Verwendung von Siliciumdioxid mit einer spezifischen Oberfläche von 50 bis 400 m2/g die Menge an Füllstoff vorteilhaft reduziert werden kann.
  • Ferner können als Komponente (f) Schmiermittel verwendet werden. Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf- und abbewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z. B. Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat, Natriumstearylsulfat, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat und/oder Calciumstearat dar.
  • In der erfindungsgemäßen Schmelztablette wird die Komponente (f) üblicherweise in einer Menge von 0 bis 5 Gew.-%, mehr bevorzugt von 0,1 bis 3 Gew.-%, insbesondere von 0,3 bis 2 Gew.-% verwendet, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
  • Die erfindungsgemäße Schmelztablette kann aus den Komponenten (a) bis (d) sowie gegebenenfalls (e) und (f) bestehen. Gegebenenfalls kann die erfindungsgemäße Tablette jedoch weitere übliche, pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten.
  • Beispiele hierfür sind Sprengmittel, Füllstoffe und Säuerungsmittel.
  • Als Sprengmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen. Geeignete Sprengmittel sind z. B. organische Sprengmittel wie mikrokristalline Cellulose, Starke, vorverkleisterte Stärke, Natriumcarboxymethylstärke, Natriumcarboxy-methylcellulose und Crospovidon. Bevorzugt wird mikrokristalline Cellulose als Sprengmittel verwendet. In einer möglichen Ausführungsform ist es bevorzugt, dass auf so genannte ”Supersprengmittel”, insbesondere auf Croscarmellose und Crospovidon, verzichtet wird.
  • Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten enthalten Sprengmittel, insbesondere Supersprengmittel (z. B. Croscarmellose und Crospovidon) üblicherweise in einer Menge von 0 bis 25 Gew.-%, mehr bevorzugt von 1 bis 15 Gew.-%, insbesondere von 2 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette. Alternativ enthalten die erfindungsgemäßen Schmelztabletten im Falle von mikrokristalliner Cellulose als Sprengmittel diese in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt von 5 bis 35 Gew.-%, insbesondere von 10 bis 25 Gew.-%. Größere Mengen an mikrokristalliner Cellulose sollten vermieden werden, da sonst das Mundgefühl nachteilig beeinflusst wird.
  • Unter Füllstoffe sind im Allgemeinen Stoffe zu verstehen, die zur Bildung des Tablettenkörpers bei Tabletten mit geringen Wirkstoffmengen (z. B. kleiner 30 Gew.-%) dienen. Das heißt, Füllstoffe erzeugen durch ”Strecken” der Wirkstoffe eine ausreichende Tablettiermasse. Füllstoffe dienen üblicherweise also dazu, eine geeignete Tablettengröße zu erhalten.
  • Beispiele für bevorzugte Füllstoffe sind Lactose, Calciumphosphat, Saccharose, Calciumcarbonat, Calciumsilikat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Calciumsulfat, Dextrat, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes Pflanzenöl und/oder Cellulosederivate.
  • Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten enthalten Füllstoffe üblicherweise in einer Menge von 0 bis 30 Gew.-%, mehr bevorzugt von 1 bis 20 Gew.-%, insbesondere von 2 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
  • Säuremittel dienen zur Erzielung einer sauren Geschmackskomponente. Beispiele für Säuremittel sind Citronensäure, Weinsäure und Salze davon.
  • Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten enthalten Säuremittel üblicherweise in einer Menge von 0 bis 15 Gew.-%, mehr bevorzugt von 1 bis 10 Gew.-%, insbesondere von 2 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
  • Es liegt in der Natur von pharmazeutischen Hilfsstoffen, dass diese teilweise mehrere Funktionen in einer pharmazeutischen Formulierung wahrnehmen. Im Rahmen dieser Erfindung gilt zur unzweideutigen Abgrenzung daher bevorzugt die Fiktion, dass ein Stoff, der als ein bestimmter Hilfsstoff verwendet wird, nicht zeitgleich auch als weiterer pharmazeutischer Hilfsstoff eingesetzt wird. Beispielsweise wird Mannitol – sofern als Füllstoff eingesetzt, nicht auch als Süßungsmittel verwendet. Ebenfalls wird mikrokristalline Cellulose – sofern als Sprengmittel eingesetzt – nicht auch zusätzlich als Füllstoff eingesetzt (obwohl mikrokristalline Cellulose auch Füllstoffeigenschaften hat). Analog wird Crospovidon – sofern als Mittel zur Verbesserung des Mundgefühls (e) eingesetzt – nicht auch zusätzlich als Sprengmittel eingesetzt (obwohl Crospovidon starke Sprengwirkung zeigt).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden in der erfindungsgemäßen Schmelztablette die Hilfsstoffe so gewählt, dass die erfindungsgemäße Schmelztablette frei von Sacchariden ist.
  • Die vorstehend beschriebenen Bestandteile werden in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Schmelztabletten verarbeitet. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich um eine ”Direktkompression” (auch als Direktverpressung bekannt).
  • Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung einer Schmelztablette enthaltend ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Vardenafil, umfassend die Schritte:
    • (i) Vermischen eines pharmazeutisch verträglichen Vardenafil-Salzes mit (den vorstehend beschriebenen) pharmazeutischen Hilfsstoffen, und
    • (ii) Direktkompression der Mischung zu Schmelztabletten, wobei das Verfahren bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln ausgeführt wird.
  • Bevorzugt werden im Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens die Komponenten
    • (a) pharmazeutisch verträgliches Vardenafil-Salz;
    • (b) Schleimstoff;
    • (c) Süßungsmittel;
    • (d) Aromamittel;
    • (e) gegebenenfalls Mittel zur Verbesserung des Mundgefühls; und
    • (f) gegebenenfalls Gleitmittel vermischt.
  • Grundsätzlich finden für das erfindungsgemäße Verfahren alle vorstehenden Erläuterungen zu bevorzugten Ausführungsformen der einzelnen Bestandteile der Mischung Anwendung, beispielsweise betreffend der Art und Menge der Komponenten (a) bis (f) und der möglichen Zugabe von weiteren Hilfsstoffen wie Sprengmitteln, Füllstoffen und Säuremitteln.
  • Im Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Vardenafil-Salz (a) und pharmazeutische Hilfsstoffe vermischt. Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Beispielsweise kann die Vermischung in Zwangsmischern oder Freifallmischern erfolgen, z. B. mittels Turbula® T 10B (Bachofen AG, Schweiz).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden vor der Durchführung des Schrittes (i) die Komponenten (a) und (b) miteinander vermischt. Diese Vorvermischung erfolgt beispielsweise in Zwangsmischern oder in Freifallmischern. Bei Vermischung in Zwangsmischern werden üblicherweise Zeiten von 3 bis 15 Minuten benötigt, um eine homogene Mischung zu erzielen. Bei Verwendung von Freifallmischern z. B. mittels Turbula® T 10B (Bachofen AG, Schweiz) oder Containermischern z. B. mittels CM 500 (J. Engelsmann AG, Deutschland) oder Fassmischern z. B. Typ Rhönradmischer (J. Engelsmann AG, Deutschland) werden üblicherweise Zeiten von 10 bis 20 Minuten benötigt, um die homogene Mischung zu erzeugen.
  • Die Mischbedingungen der ”Vorvermischung” (der Komponenten (a) und (b)) werden üblicherweise so gewählt, dass mindestens 10% der Anzahl der eingesetzten Vardenafil-Salzes Teilchen an den Schleimstoff (bevorzugt kohäsiv) gebunden sind, mehr bevorzugt mindestens 30% der Teilchen, besonders bevorzugt mindestens 50% der Teilchen, insbesondere mindestens 90% der Teilchen.
  • In Schritt (ii) erfolgt ein Verpressen der Mischung (aus Schritt (i)), d. h. eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen erfolgen. Die Kompression erfolgt in Abwesenheit von Lösungsmitteln.
  • Beispiele für geeignete Tablettiermaschinen sind Exzenterpressen oder Rundlaufpressen. Beispielsweise kann eine Fette 102i (Fette GmbH, Deutschland) verwendet werden. Im Falle von Rundlaufpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 3 bis 50 kN, bevorzugt von 7,5 bis 45 kN, angewandt.
  • Gegebenenfalls kann die Mischung aus Schritt (i) vor dem Verpressen kompaktiert und granuliert werden. Die Granulation erfolgt bevorzugt als Trockengranulation. Alternativ kann auch eine Feuchtgranulation erfolgen.
  • Die Bestandteile (a) bis (d) und gegebenenfalls (e) und (f) sowie die Kompressionsbedingungen können so gewählt werden, dass die resultierende Schmelztablette eine Wirkstofffreisetzung in physiologischer Kochsalzlösung nach 5,0 Minuten mehr als 50% bis weniger als 70% aufweist, besonders bevorzugt von 52% bis 68%, insbesondere von 55% bis 65%.
  • Die Wirkstofffreisetzung wird hierbei in-vitro bei 37°C in 900 ml physiologischer Kochsalzlösung gemäß US-Pharmacopeia (USP) bestimmt, wobei die Messung in der Blattrührerapparatur bei 50 Umdrehungen pro Minute durchgeführt wird.
  • Es hat sich im Rahmen dieser Erfindung herausgestellt, dass die vorstehend genannte Wirkstofffreisetzung sowohl im Hinblick auf Bioverfügbarkeit als auch im Hinblick auf Geschmack und Mundgefühl vorteilhaft ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Verfahren einen weiteren Schritt (iii). In diesem Schritt erfolgt ein Verpacken der resultierenden Schmelztabletten mittels einer Folie, die eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,50 g/m2d, bevorzugt 0,001 bis 0,4 g/m2d, mehr bevorzugt von 0,01 bis 0,3 g/m2 aufweist. Der Parameter ”d” bedeutet hierbei „Tag”. Die Verpackung erfolgt hierbei bevorzugt in Blisterpackungen, insbesondere in Mono-Blisterpackungen.
  • Die Wasserdampfdurchlässigkeit wird gemäß Kassis et al., Pharm. Ind. 43, 1036 (1981) bestimmt.
  • Beispiele für geeignete Folien sind Aluminium, PET; PVC-CTFE (= Polyvinylchlorid-Chlorotrifluoroethylen, vermarktet als Aclar®), biaxial orientiertes Polyamid sowie Verbundfolien der genannten Materialien.
  • Nicht geeignet als Folien in Schritt (iii) des erfindungsgemäßen Verfahrens sind PVC, PP (= Polypropylen) oder PVDC (Polyvinylidenchlorid).
  • Es hat sich gezeigt, dass Schritt (iii) des erfindungsgemäßen Verfahrens insbesondere zur Erhöhung der Lagerstabilität der erfindungsgemäßen Schmelztabletten vorteilhaft ist. Gleiches gilt auch für Schmelztabletten, die alternative Wirkstoffe zur Behandlung der erektilen Dysfunktion enthalten. Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung einer Folie, die Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,50 g/m2d aufweist, zur Verpackung einer Schmelztablette enthaltend ein Medikament zur Behandlung der erektilen Dysfunktion.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren gewährleistet eine technisch vorteilhafte Herstellmethode. Verglichen mit der im Stand der Technik vorgeschlagenen Nassgranulierung ist es technisch weniger aufwendig und die Raum-Zeit-Ausbeute kann erhöht werden. Neben dem erfindungsgemäßen Verfahren sind auch Schmelztabletten, erhältlich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, Gegenstand dieser Erfindung.
  • Die Erfinder haben zudem festgestellt, dass sich ein Acrylpolymer oder Carrageenan vorteilhaft zur Geschmacksmaskierung von Medikamenten zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (die üblicherweise einen bitteren Geschmack haben) eignet.
  • Gegenstand der Erfindung ist daher ferner die Verwendung eines Acrylpolymers oder von Carrageenan zur Geschmacksmaskierung von Schmelztabletten, die einen Wirkstoff zur Behandlung der erektilen Dysfunktion enthalten und bevorzugt mittels Direktkompression hergestellt werden.
  • Die Erfindung soll durch nachfolgende Beispiele veranschaulicht werden.
  • BEISPIELE
  • Beispiele 1 bis 3: Erfindungsgemäße Schmelztablette mittels Direktkompression
  • Es wurden erfindungsgemäße Schmelztabletten mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt. Die eingesetzten Formulierungen (pro Tablette) und die Eigenschaften der erhaltenen Schmelztabletten ergeben sich aus nachfolgender Tabelle 1. Tabelle 1
    Beispiel 1 [mg] Beispiel 2 [mg] Beispiel 3 [mg]
    Vardenafil-HCl Trihydrat 11,85 11,85 11,85
    Mikrokristalline Cellulose (MCC) 50,00 40,00 15,00
    Pregelatisierte Stärke 7,50 7,50 7,50
    Disperses Siliciumdioxid 0,60 0,60 0,60
    Polyacrylat* 6,50 - -
    Carrageenan** - 15,65 30,15
    Na-Stearylfumarat 1,95 1,95 1,95
    Sprengmittel*** 20,00 20,00 20,00
    Mischung zur Verbesserung des Mundgefühls**** 53,00 53,00 53,00
    Pfefferminz-Aroma***** 4,00 4,00 4,00
    Menthol-Aroma***** 4,00 4,00 4,00
    Aspartam 2,00 2,00 2,00
    Disperses Siliciumdioxid 0,60 0,60 0,60
    Mittlere Härte > 40 N > 40 N > 40 N
    Durchschnittliche Zerfallszeit < 30 sek < 30 sek < 30 sek
    in-vitro Löslichkeit nach 5 Minuten****** 50 bis 70% 50 bis 70% 50 bis 70%
    Geschmack angenehmer Pfefferminzgeschmack, nicht bitter akzeptabler Pfefferminzgeschmack akzeptabler Pfefferminzgeschmack, etwas bitterer Abgang
    Mundgefühl leicht sahnig leicht sahnig sahnig
    • *: Polyacrylat gemäß allgemeiner Formel 2 und 3 (im Verhältnis 1 : 1), wobei R1 bis R3 Methyl, und R4 -COO-CH2-CH2-N(CH3)2 ist;
    • **: In Form einer Mischung umfassend Carrageenan und MCC, kommerziell erhältlich als Lustreclear®
    • ***: Natriumstärkeglykolat
    • ****: Mischung aus Crospovidon, Kollidon, Povidon und Polyvinylacetat
    • *****: Geträgert
    • ******: Bei 37°C in 900 ml physiologischer Kochsalzlösung gemäß US-Pharmacopeia (USP) bestimmt, wobei die Messung in der Blattrührerapparatur bei 50 Umdrehungen pro Minute durchgeführt wird.
  • Vardenafil-Salz wurde zusammen mit MCC, Stärke, Siliciumdioxid und Polyacrylat beziehungsweise Carrageenan 15 min im Freifallmischer (Turbula®) vorgemischt. Anschließend wurden die verbleibenden Stoffe ergänzt und es wurde weitere 15 min gemischt. Die Fertigmischung wurde auf einer Rundläuferpresse mit biconvex Stempeln verpresst.
  • Da Geschmacksempfindungen individuell verschieden sein können, wurde zur Geschmacksprüfung der vorstehend durchgeführten Beispiele 10 Versuchspersonen herangezogen und das durchschnittliche Geschmacksempfinden ermittelt. Die Degustation erfolgte 1 Stunde nach der letzten Mahlzeit. Die Versuchspersonen waren alle Nichtraucher. Der Prüfraum war von neutralem Geruch, die Temperatur betrug 20°C. Die Beurteilung der Reizempfindungen und die Ausbildung der Prüfpersonen erfolgte gemäß DIN 10950.
  • Vergleichsbeispiel 1:
  • Es wurden Tabletten gemäß Beispiel 6 von WO 2 006/092207 hergestellt.
  • Diese zeigten einen unangenehmen bitteren Aprikosengeschmack und kein sahniges Mundgefühl.
  • Beispiel 4: Lagerstabilität
  • Gemäß den Beispielen 1 bis 3 hergestellte Tabletten wurden in Blisterpackungen verpackt. Aus nachfolgender Tabelle sind die unterschiedlichen Lagerstabilitäten bei Verwendung unterschiedlicher Folien ersichtlich: Tabelle 2: Ergebnisse der Stabilitätstest
    Tabletten von Beispiel 1 Tabletten von Beispiel 2 Tabletten von Beispiel 3
    PVC/PVDC mit Wasserdampfdurchlässigkeit von 0,55 g/m2d nicht bestanden nicht bestanden nicht bestanden
    Alu/Alus mit Wasserdampfdurchlässigkeit von 0,10 g/m2d bestanden bestanden bestanden
  • Die Stabilitätstests erfolgten durch Einlagerung in Klimaschränke (Hauptkriterium 40°C/75% relative Luftfeuchte, Kontrolle bei Abweichungen bei 25°C/60% relative Luftfeuchte).
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - WO 99/24433 [0002]
    • - WO 2007/02125 [0003]
    • - WO 2006/092222 [0004, 0004]
    • - WO 2006/92207 [0004]
    • - WO 2006/092207 [0004, 0004, 0004, 0115]
    • - WO 2008/151811 A2 [0026]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - Europäischen Arzneibuch, 6. Auflage, Grundwerk 2008 [0016]
    • - Ph. Eur. 6. Auflage Kapitel 2.9.1 [0018]
    • - Ph. Eur., 6. Auflage, Kapitel 2.9.8 [0022]
    • - Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7 [0023]
    • - Ph. Eur., 6. Auflage, Kapitel 2.2.10 [0029]
    • - EU-Richtlinie RL67-548-EWG, Anhang V, Kap. A6 [0037]
    • - ”Aromamittel” wie in der Richtlinie des Rates 88/388/EWG „Aromastoffe” vom 22. Juni 1988 [0058]
    • - EU-Richtlinie RL67-548-EWG, Anhang V, Kap. A6 [0068]
    • - Ph. Eur., 6. Auflage 2.9.26. [0076]
    • - Kassis et al., Pharm. Ind. 43, 1036 (1981) [0104]
    • - DIN 10950 [0114]

Claims (14)

  1. Verfahren zur Herstellung von Schmelztabletten enthaltend ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Vardenafil, umfassend die Schritte (i) Herstellen einer Mischung enthaltend (a) pharmazeutisch verträgliches Vardenafil-Salz, (b) Schleimstoff, (c) Süßungsmittel, (d) Aromamittel, und (ii) Direktkompression der Mischung zu Schmelztabletten.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, zusätzlich enthaltend die Komponente (e) Mittel zur Verbesserung des Mundgefühls.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei pharmazeutisch verträgliches Vardenafil-Salz (a) in einer Menge von 2 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Schmelztablette, enthalten ist.
  4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Schleimstoff (b) in einer Menge von 1 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Schmelztablette, enthalten ist.
  5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Schleimstoff ein in Wasser quellbares Polymer mit pH-abhängiger Löslichkeit ist.
  6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Schleimstoff Carrageenan ist.
  7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei das Mittel zur Verbesserung des Mundgefühls ein Zuckeralkohol und/oder ein wasserlösliches Polymer ist.
  8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Bestandteile (a) bis (d) und gegebenenfalls (e) sowie die Kompressionsbedingungen so gewählt werden, dass die resultierende Schmelztablette eine Wirkstofffreisetzung in physiologischer Kochsalzlösung nach 5,0 Minuten von mehr als 50% bis weniger als 70% aufweist.
  9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend den Schritt (iii) Verpacken der resultierenden Schmelztabletten mittels einer Folie, die eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,50 g/m2d aufweist.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei die Folie Aluminium, Polyethylenterephthalat, Chlorotrifluoroethylen und/oder biaxial orientiertes Polyamid enthält.
  11. Schmelztablette, erhältlich durch ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10.
  12. Schmelztablette gemäß Anspruch 11, wobei die Schmelztablette eine Zerfallszeit von weniger als 30 Sekunden und eine Härte von 30 bis 70 Newton aufweist.
  13. Verwendung einer Folie, die eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,50 g/m2d aufweist, zur Verpackung einer Schmelztablette enthaltend ein Medikament zur Behandlung der erektilen Dysfunktion.
  14. Verwendung eines Acrylpolymers oder von Carrageenan zur Geschmacksmaskierung von Schmelztabletten, die einen Wirkstoff zur Behandlung der erektilen Dysfunktion enthalten und bevorzugt mittels Direktkompression hergestellt werden.
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