DE102009029717A1

DE102009029717A1 - Medizintechnisches Produkt, insbesondere zur Prophylaxe von postchirurgischen Adhäsionen in der Human- und/oder Veterinärmedizin

Info

Publication number: DE102009029717A1
Application number: DE102009029717A
Authority: DE
Inventors: Christine Dr. Weis; Erich Dr. Odermatt; Jörg Prof. Kressler; Yanjiao Jiang
Original assignee: Aesculap AG
Current assignee: Aesculap AG
Priority date: 2009-06-16
Filing date: 2009-06-16
Publication date: 2010-12-30

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein medizintechnisches Produkt, insbesondere zur Prophylaxe von postchirurgischen Adhäsionen und/oder zur Blutstillung, umfassend physikalisch vernetzten Polyvinylalkohol (PVA) und zumindest ein bioverträgliches Nukleierungsmittel.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein medizintechnisches Produkt, welches sich insbesondere zur postchirurgischen Adhäsionsprophylaxe, und/oder zur Blutstillung eignet, sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung.
Bei vielen chirurgischen Eingriffen besteht ein grundsätzliches Risiko von postoperativ auftretenden Adhäsionen bzw. Verwachsungen. Beispielsweise können bei einem chirurgischen Eingriff in die Leibeshöhle unerwünschte Narbenbildungen auftreten. Ein derartiger Eingriff stellt gewöhnlich eine Traumatisierung des Peritoneums dar, die zu einer entzündlichen Reaktion, verbunden mit einer Produktion von Fibrin, führen kann. Daraus entstehende fibrinöse Verklebungen können bei ausreichender fibrinolytischer Aktivität innerhalb der Bauchhöhle aufgelöst werden, so dass keine andauernden Beschwerden beim Patienten auftreten. Reicht die enzymatische Reaktion bei einem Patienten jedoch nicht aus, um die Fibrinablagerungen zu lysieren, entstehen feste permanente Adhäsionen.
Auch nach laparoskopischen Eingriffen im Bereich der Gynäkologie können Verwachsungen entstehen, welche häufig Ursache von Unterleibsschmerzen und manchmal auch von Infertilität sind.
In der Herzchirurgie werden in zunehmendem Maß Reoperationen, der Ersatz von Kunstklappen oder die Anlage aortocoronarer Bypässe durchgeführt. Hierbei stellen durch einen Primäreingriff hervorgerufene perikardiale Adhäsionen wegen damit eingehenden Blutungskomplikationen oder Verletzungen aortocoronarer Bypässe ein erhebliches Risiko für die betroffenen Patienten dar.
In der Nephrologie können peritoneale Adhäsionen vor allem bei der Durchführung einer kontinuierlich ambulanten Peritonealdialyse entstehen. Bei Verwachsungen im Darmbereich werden häufig Passagestörungen beobachtet.
Die vorstehend beschriebenen Komplikationen, welche mit dem Auftreten von postchirurgischen Adhäsionen verbunden sind, können zu chronischen Schmerzen, einer verzögerten Wundheilung oder sogar zu Funktionsstörungen von hiervon betroffenen Geweben, insbesondere Organen, führen.
Eine Vielzahl von Verbindungen wurde daher mit dem Ziel einer Verringerung oder Vermeidung postoperativer Adhäsionen getestet. So konnten mit Hilfe von Antikoagulantien und Fibrinolytika zwar eine Reduzierung der Adhäsionen erreicht werden. Allerdings versperrte das Risiko von postoperativen Blutungen den Weg für eine allgemein klinische Anwendung. Die lokale Anwendung von Antibiotika hat dagegen überwiegend zu einer Verstärkung von Adhäsionsbildungen geführt.
Medizintechnische Produkte, welche sich in besonderer Weise zur Prophylaxe von postoperativen Verwachsungen eignen, ohne dabei die zuvor beschriebenen Komplikationen zu verursachen, sind aus der EP 1 752 170 A1 bekannt. Die dort beschriebenen Produkte betreffen insbesondere formstabile Hydrogele auf der Basis von Polyvinylalkohol (PVA). Die Herstellung dieser Hydrogele erfolgt insbesondere über Gefrier-/Tauzyklen, wodurch es zur Ausbildung einer physikalischen Vernetzung von Polyvinylalkohol durch Kristallitbildung kommt. Die PVA-Hydrogele sind jedoch im Allgemeinen schwierig unter reversiblen Bedingungen herzustellen. So sind für die Herstellung sehr tiefe Temperaturen, in der Regel etwa –60°C, erforderlich. Dies hängt vor allem damit zusammen, dass die Kristallisation von Wasser in einem PVA-Wasser-Gemisch bei Temperaturen bis –20°C sehr uneinheitlich und damit nicht reproduzierbar verläuft. Das Arbeiten bei tiefen Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen < 20°C, ist apparativ jedoch sehr aufwendig und insbesondere zeit- und kostenintensiv. Hinzu kommt, dass neben den tiefen Temperaturen noch weitere Prozessparameter penibel eingehalten werden müssen, um reproduzierbare Hydrogele zu erhalten. So ist es beispielsweise besonders wichtig, auch die Zeit für den Gefrierungsprozess genau einzuhalten. In der Regel empfiehlt es sich außerdem, die einzufrierenden PVA-Wasser-Gemische während der Gefrierung in Rotation zu versetzen.
Die Erfindung stellt sich daher die Aufgabe, ein medizintechnisches Produkt bereitzustellen, welches die im Stand der Technik genannten Unzulänglichkeiten überwindet und sich insbesondere unter möglichst schonenden Bedingungen in reproduzierbarer Weise herstellen lässt, ohne dass hierdurch unter medizinischen Gesichtspunkten erwünschte Eigenschaften, wie zum Beispiel Vermeidung oder wenigstens Verringerung von postoperativen Adhäsionen, negativ beeinflusst werden.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein medizintechnisches Produkt mit den Merkmalen des unabhängigen Anspruchs 1. Bevorzugte Ausführungsformen des medizintechnischen Produktes sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche 2 bis 19. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des medizintechnischen Produktes gemäß unabhängigem Anspruch 20. Bevorzugte Ausführungsformen des Herstellungsverfahrens sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche 21 bis 27. Ein medizintechnisches Produkt, welches nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt bzw. herstellbar ist, ist Gegenstand des unabhängigen Anspruchs 28. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft schließlich die Verwendung gemäß unabhängigem Anspruch 29. Der Wortlaut sämtlicher Ansprüche wird hiermit durch ausdrückliche Bezugnahme zum Inhalt dieser Beschreibung gemacht.
Bei dem erfindungsgemäßen Produkt handelt es sich um ein medizintechnisches Produkt, insbesondere zur postchirurgischen Adhäsionsprophylaxe und/oder zur Blutstillung (Hämostase), umfassend physikalisch vernetzten Polyvinylalkohol (PVA) und zumindest ein bioverträgliches Nukleierungsmittel.
Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass der Zusatz von Nukleierungsmitteln zu einer flüssigen, in der Regel wässrigen, PVA-Mischung, eine einheitliche Kristallisation der Flüssigkeit bewirkt, und gleichzeitig der Gefrierpunkt der Flüssigkeit zu deutlich höheren Temperaturen als –60°C verschoben wird. Dadurch lässt sich das Produkt unter vergleichsweise einfachen und schonenden Bedingungen in reproduzierbarer Weise herstellen.
In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem zumindest einen Nukleierungsmittel um eine wasserlösliche Verbindung. Des Weiteren liegt das zumindest eine Nukleierungsmittel vorzugsweise in Form von feinteiligen Partikeln in dem Produkt vor. Das zumindest eine Nukleierungsmittel kann eine Partikelgröße zwischen 100 nm und 20 μm μm, insbesondere 0,5 μm und 5 μm, aufweisen. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt das zumindest eine Nukleierungsmittel in kristallinen Teilbereichen des Produktes gegenüber nicht kristallinen Teilbereichen angereichert vor. Die kristallinen Teilbereiche entstehen in der Regel durch Parallelisierung bzw. eine parallele Ausrichtung von PVA-Molekülen im Zuge von Gefrier-Auftau-Zyklen, auf die im Folgenden noch näher eingegangen wird.
In einer weitergehenden Ausführungsform weist das zumindest eine Nukleierungsmittel, insbesondere für die Herstellung eines erfindungsgemäßen Produktes, eine Konzentration zwischen 0,0001 g und 5 g, insbesondere 0,01 g und 5 g, vorzugsweise 0,1 g und 2 g, insbesondere 0,4 g und 1 g, auf, bezogen auf 100 ml einer PVA-Lösung, bevorzugt bezogen auf 100 ml einer wässrigen PVA-Lösung.
Erfindungsgemäß kann das zumindest eine Nukleierungsmittel aus der Gruppe bestehend aus Talkum, Kieselsäure, Kaolin, Sand, anorganische Salze und Kombinationen davon ausgewählt sein. Bei den anorganischen Salzen handelt es sich bevorzugt um Silbersalze, insbesondere Silberiodid.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das zumindest eine Nukleierungsmittel eine organische Verbindung, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carbonsäuren, Polycarbonsäuren, Polysaccharide, Lipide, Fettalkohole, Wachsalkohole bzw. langkettige, aliphatische Alkohole, Aminosäuren, Derivate davon, Salze davon und Kombinationen davon. Als langkettige, aliphatische Alkohole können beispielsweise Triacontamol und/oder Heptacosanol verwendet werden. Erfindungsgemäß sind Aminosäuren, Salze davon, Derivate davon und/oder Kombinationen davon bevorzugt. Die Aminosäuren können grundsätzlich eine L- und/oder R-Konfiguration besitzen. Vorzugsweise besitzen die Aminosäuren jedoch eine L-Konfiguration. Weiterhin kann es sich bei den Aminosäuren um proteinogene Aminosäuren, d. h. Aminosäuren, die am Aufbau von natürlich vorkommenden Proteinen beteiligt sind, handeln. Die Verwendung von proteinogenen Aminosäuren ist erfindungsgemäß besonders bevorzugt, da es sich hierbei um körperaffine und damit um in besonderer Weise bioverträgliche Verbindungen handelt. Vorzugsweise ist das zumindest eine Nukleierungsmittel aus der Gruppe bestehend aus L-Leucin, L-Tryptophan, L-Cystein, L-Asparaginsäure, L-Glutaminsäure, L-Isoleucin, L-Tyrosin, L-Asparagin, Salze davon und Kombinationen davon ausgewählt. L-Asparaginsäure ist besonders bevorzugt.
Erfindungsgemäß kann es weiterhin vorgesehen sein, dass es sich bei dem zumindest einen Nukleierungsmittel um eine Kombination von anorganischen und organischen Nukleierungsmitteln handelt. Bezüglich möglicher Kombinationen wird auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen.
Wie eingangs bereits erwähnt, weist das medizintechnische Produkt physikalisch vernetzten Polyvinylalkohol (PVA) auf. Infolge der physikalischen Vernetzung kommt es vorzugsweise zur Ausbildung eines dreidimensionalen Netzwerkes von PVA-Molekülen, welches durch Kristallite (kristalline Teilbereiche) als Vernetzungspunkte zusammengehalten wird. Die Kristallite wiederum werden durch im Wesentlichen parallel ausgerichtete PVA-Moleküle gebildet. PVA ist aufgrund seiner ausgezeichneten Bioverträglichkeit für Anwendungen im menschlichen oder tierischen Körper besonders geeignet. So wird PVA beispielsweise in vivo nicht modifiziert und führt insbesondere zu keinen entzündlichen Reaktionen. PVA wird weiterhin nur in geringem Umfang in Körperorganen akkumuliert. Prinzipiell stellt PVA ein biologisch abbaubares synthetisches Polymer dar. So ist ein enzymatischer Degradations- bzw. Ab baumechanismus bekannt, wonach die Hydroxylgruppen von PVA in einem ersten Schritt zu Ketogruppen oxidiert werden. In einem zweiten Schritt erfolgt unter Spaltung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen der Abbau zu Methylketonen und Carbonsäuren.
Der Polyvinylalkohol weist vorzugsweise einen Anteil im Produkt zwischen 0,5 Gew.-% und 20 Gew.-%, insbesondere 5 Gew.-% und 15 Gew.-%, auf, bezogen auf das Gesamtgewicht des Produktes.
Die Ausscheidung von Polyvinylalkohol ohne Degradation erfolgt größtenteils über die Niere, wobei die Ausscheidungsgeschwindigkeit vom Molekulargewicht abhängig ist. So wird PVA mit einem Molekulargewicht von weniger als 15.000 g/mol innerhalb weniger Stunden aus dem Körper ausgeschieden. Der gemäß der vorliegenden Erfindung vorgesehene Polyvinylalkohol weist vorzugsweise ein Molekulargewicht zwischen 15.000 g/mol und 400.000 g/mol, vorzugsweise 20.000 g/mol und 400.000 g/mol, auf.
In einer möglichen Ausführungsform liegt der Polyvinylalkohol in chemisch modifizierter Form vor. Beispielsweise können Hydroxylgruppen des Polyvinylalkohols über Ester und/oder Ethergruppen mit zusätzlichen Resten verbunden sein. Für derartige Modifikationen eignen sich als Reste insbesondere Alkohole und/oder Fettsäuren, vorzugsweise mit einer Kettenlänge von 2 bis 16 Kohlenstoffatomen. Darüber hinaus können auch Aminosäuren und/oder Peptide mit dem Polyvinylalkohol verknüpft werden. Grundsätzlich können 1 bis 10, insbesondere 1 bis 2 Reste, pro Molekül PVA ausreichen. Durch derartige Modifikationen kann beispielsweise erreicht werden, dass aus einer wässrigen PVA-Lösung bei Erwärmung auf Körpertemperatur eine Gelierung erfolgt. Wird beispielsweise eine PVA-Lösung bei Raumtemperatur appliziert, beispielsweise durch Sprühen, bildet sich bei Erwärmung auf Körper temperatur (37°C) in der Regel sofort ein Film, der die gewünschte Adhäsionsprophylaxe bewirkt.
In einer weiteren Ausführungsform weist das medizintechnische Produkt ferner eine hochmolekulare Komponente auf, welche kein PVA ist. Eine solche hochmolekulare Komponente kann in einer Menge von 0,5 Gew.-% bis 4 Gew.-%, insbesondere 1 Gew.-% bis 2 Gew.-%, vorliegen. Die hochmolekulare Komponente kann als sogenannter Bilayer auf dem Polyvinylalkohol aufgebracht sein. Beispielsweise kann eine derartige Schichtstruktur durch Aufsprühen der hochmolekularen Komponente auf eine PVA-Membran ausgebildet sein. Des Weiteren kann die nicht aus PVA gebildete, hochmolekulare Komponente zur zusätzlichen Medikamentenaufnahme vorgesehen sein, so dass das erfindungsgemäße Produkt auch als drug-delivery-System (System zur Wirkstofffreisetzung) eingesetzt werden kann. Bei der hochmolekularen Komponente handelt es sich vorzugsweise um ein Polysaccharid, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Alkylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen, Carboxyalkylcellulosen, Glykosaminoglykane, Salze davon und Kombinationen davon. Beispielsweise kann die hochmolekulare Komponente aus der Gruppe bestehend aus Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxybutylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Dextran, Hyaluronsäure, Chondroitinsulfate, Keratansulfat, Alginsäure, Chitosan, Heparin, Salze davon, Derivate davon und Kombinationen davon ausgewählt sein.
Das medizintechnische Produkt kann abhängig von dem medizinischen, insbesondere chirurgischen, Verwendungszweck in unterschiedlichen Formen vorliegen. Mit besonderem Vorteil kann das Produkt in Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut, Wundflüssigkeit oder Lymphe, quellbar sein. Bevorzugt ist das Produkt formstabil. Besonders bevorzugt liegt das Produkt in lyophilisierter Form vor. Das Produkt kann weiterhin flexi bel, insbesondere elastisch, ausgebildet sein. Erfindungsgemäß kann das Produkt in Form einer Flüssigkeit, insbesondere Lösung oder Suspension, oder in Form einer Folie, eines Films, einer Membran, eines Schwammes oder eines Schaumes ausgebildet sein. Lösungen bieten den Vorteil, dass eine Applikation mittels Versprühen bzw. Sprayen erfolgen kann. Liegt das erfindungsgemäße Produkt in Form einer Membran vor, kann eine derartige Membran im trockenen Zustand vorliegen und durch Aufnahme von Flüssigkeitsmengen, vorzugsweise Wasser, in einen gelartigen Zustand überführt werden. In diesem Zustand übt das erfindungsgemäße Produkt mit besonderem Vorteil eine reibungshemmende Funktion aus. PVA-Filme können zum Beispiel durch Extrusion hergestellt sein. Insbesondere können PVA-Filme nach einem Gießverfahren hergestellt sein. Besonders dünne und insbesondere homogene Filme, insbesondere mit einer Dicke zwischen 5 μm und 7 μm, können nach dem Spin-Casting-Verfahren hergestellt sein. Erfindungsgemäß kann es sich bei der Folie um eine einschichtige Folie handeln. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann die Folie aus zwei Schichten, einem sogenannten Bilayer, gebildet sein. Als Beispiele für einen derartigen Bilayer sind zwei Schichten auf Basis von PVA oder eine Kombination von PVA und einer weiteren Komponente, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Polysaccharide, Lipide, Proteine, Derivate davon und Mischungen davon, zu nennen. Bevorzugt kann ein Bilayer aus PVA und Carboxymethylcellulose (CMC) sein. In einer weitergehenden Ausführungsform kann die Folie aus drei Schichten, einem sogenannten Trilayer, gebildet sein. Beispiele für geeignete Trilayer-Kombinationen sind sandwichartige Kombinationen von PVA und CMC, beispielsweise mit einer Schichtenfolge CMC/PVA/CMC, PVA/CMC/PVA, CMC/PVA/PVA oder CMC/CMC/PVA. Erfindungsgemäß sind aber auch Kombinationen von PVA, CMC und einer weiteren Komponente, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe Polysaccharide, Lipide, Proteine, Derivate davon und Mischungen davon, möglich. In sandwichartigen Strukturen können die aus PVA, CMC und gegebenen falls anderen Komponenten gebildeten Schichten miteinander verbunden sein, beispielsweise durch Verkleben oder Verschweißen. Als Klebemittel sind Wasser, wässrige Lösungen von PVA oder CMC zu nennen. Verschweißen kann beispielsweise durch Wärmezufuhr, bevorzugt in Form von Punktschweißen, oder durch eine Ultraschallbehandlung erfolgen.
Des Weiteren kann das erfindungsgemäße Produkt in partikulärer Form, insbesondere in Form eines Granulats, Pellets oder Pulvers, vorliegen. Bevorzugt liegt das medizintechnische Produkt in Form von Mikro- und/oder Nanopartikeln vor.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt das medizintechnische Produkt in Form eines Gels, vorzugsweise Hydrogels, vor. Das Gel ist vorzugsweise flüssig und insbesondere elastisch ausgebildet. Ein Gel lässt sich beispielsweise mittels geeigneter Treibgase, insbesondere Luft, Stickstoff oder Kohlendioxid, versprühen. Mit anderen Worten lässt sich das erfindungsgemäße Produkt mit besonderem Vorteil auch als Sprühgel einsetzen. In der Regel weist das medizintechnische Produkt einen bestimmten Wassergehalt auf. Der Wassergehalt ist dabei gewöhnlich abhängig von der konkreten Ausbildung des erfindungsgemäßen Produktes. Grundsätzlich kann das medizintechnische Produkt einen Wassergehalt zwischen 5 Gew.-% und 95 Gew.-%, insbesondere 10 Gew.-% und 90 Gew.-%, bevorzugt 15 Gew.-% und 80 Gew.-%, aufweisen, bezogen auf das Gesamtgewicht des Produktes. Ist das Produkt beispielsweise als Membran oder Folie ausgebildet, so kann ein Wassergehalt zwischen 10 Gew.-% und 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Produktes, bevorzugt sein. Ist das medizintechnische Produkt als Hydrogel ausgebildet, so ist ein Wassergehalt zwischen 70 Gew.-% und 95 Gew.-%, insbesondere 80 Gew.-% und 90 Gew.-%, bevorzugt, bezogen auf das Gesamtgewicht des Produktes.
Wie bereits erwähnt, kann das Molekulargewicht des Polyvinylalkohols derart gewählt sein, dass er im Wesentlichen ohne Degradation der PVA-Moleküle über die Niere ausscheidbar ist. Gegebenenfalls kann der Polyvinylakohol (PVA) nach einer Hydrolyse bzw. nach Aufhebung der physikalischen Vernetzung im Wesentlichen ohne Degradation der PVA-Moleküle über die Niere ausscheidbar sein. Erfindungsgemäß ist der Vernetzungsgrad des Polyvinylalkohols vorzugsweise so eingestellt, dass die Funktionsdauer des Produktes im Operationsgebiet zwischen 5 und 21 Tage, insbesondere 5 und 14 Tage, beträgt. Beispielsweise kann es zur Adhäsionsprophylaxe wünschenswert sein, wenn das medizintechnische Produkt zumindest für 5 Tage in einer peritonealen Höhle verbleibt. Neben der physikalischen Vernetzung des Polyvinylalkohols kann die Ausscheidungszeit des Polyvinylalkohols auch über die Schichtdicke des Produktes sowie über einen etwaigen Zusatz von Additiven, beispielsweise Polysacchariden, gesteuert werden.
Mit besonderem Vorteil kann die makroskopische Auflösung des erfindungsgemäßen Produkts unter physiologischen Bedingungen zwischen 7 und 60 Tagen betragen.
Weiterhin kann der physikalisch vernetzte Polyvinylalkohol ein in physiologischer Umgebung vorteilhaftes Vernetzungsverhalten aufweisen. Beispielsweise kann sich das erfindungsgemäße Produkt dadurch auszeichnen, dass der physikalisch vernetzte Polyvinylalkohol eine Struktur aufweist, welche in physiologischer Umgebung einen Stoffaustausch von kleinen Molekülen erlaubt, gleichzeitig aber eine Anlagerung von physiologischen Substanzen, wie beispielsweise Blut und Zellen, im wesentlichen verhindert. Zu diesem Zweck können Struktureigenschaften des medizintechnischen Produkts, beispielsweise Oberflächenstruktur, Porenstruktur und Netzwerkdichte im Falle einer PVA-Membran, derart angepasst sein, dass das medizintechnische Produkt für kleine Moleküle, wie beispielsweise Wasser, Glukose, Aminosäuren oder andere Nährstoffe, durchlässig ist, andererseits aber die Anlagerung von großen Partikeln, wie beispielsweise Blutproteinen, Körperzellen oder Mikroorganismen, verhindert.
In einer weiteren Ausführungsform ist das medizintechnische Produkt als non-woven-Material, insbesondere Vlies, vorzugsweise Sprühvlies, ausgebildet.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt das medizintechnische Produkt als Hämostyptikum vor. In dieser Ausführungsform kann das Produkt zur Blutstillung von inneren und/oder äußeren Wunden zum Einsatz kommen. Mögliche Anwendungsgebiete betreffen die Versorgung von Schürfwunden, Organblutungen, parenchymatösen Blutungen, Blutungen bei Darm- und Gefäßanastomosen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das medizintechnische Produkt als Mittel zur Prophylaxe oder Verringerung von postchirurgischen bzw. postoperativen Adhäsionen (Verwachsungen) ausgebildet. In dieser Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Produkt bei allen chirurgischen Eingriffen in der Human- und/oder Veterinärmedizin zum Einsatz kommen, bei denen grundsätzlich das Risiko der Entstehung von postoperativen Verwachsungen besteht. Erfindungsgemäß dient das medizintechnische Produkt besonders bevorzugt zur Prophylaxe von peritonealen Adhäsionen. Entsprechend bevorzugt wird das medizintechnische Produkt bei abdominalen, insbesondere laparoskopischen, Eingriffen verwendet. In einer weitergehenden Ausführungsform wird das medizintechnische Produkt zur Prophylaxe von peritonealen Adhäsionen, welche bei der Durchführung von kontinuierlich ambulanten Peritonealdialysen entstehen können, verwendet. Ein weiteres mögliches Anwendungsgebiet betrifft schließlich auch die Prophylaxe von pericardialen Adhäsionen, weswegen sich das erfindungsgemäße Produkt auch bei herzchirurgischen Eingriffen einsetzen lässt.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Herstellung des medizintechnischen Produktes, wobei die Herstellung die folgenden Schritte umfasst:

a) Einfrieren einer flüssigen Mischung, umfassend Polyvinylalkohol (PVA), zumindest ein bioverträgliches Nukleierungsmittel und ein Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch,
b) Auftauen der eingefrorenen, flüssigen Mischung,
c) gegebenenfalls Wiederholen der Schritte a) und b),
d) bevorzugt zumindest teilweises Entfernen des Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches aus der flüssigen Mischung unter Ausbildung des medizintechnischen Produktes.

Durch den erfindungsgemäß vorgesehenen Gefrier-Auftau-Zyklus (Schritte a) und b)), welcher gegebenenfalls mehrmals wiederholt werden kann, kommt es zu einer physikalischen Vernetzung des Polyvinylalkohols. Die Vernetzungspunkte bilden dabei die bereits erwähnten Kristallite. Die Kristallite bzw. kristallinen Teilbereiche werden, wie bereits erwähnt, im Wesentlichen durch parallelisierte PVA-Moleküle gebildet. Durch die Vernetzung bildet sich eine dreidimensionale Struktur oder Matrix von PVA-Molekülen aus, wobei die Struktur bzw. Matrix bevorzugt porös, insbesondere offenporös, ausgebildet ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine flüssige Mischung mit einem Polyvinylalkoholanteil zwischen 0,5 Gew.-% und 20 Gew.-%, insbesondere 5 Gew.-% und 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der flüssigen Mischung, eingefroren. Zur Herstellung der flüssigen Mischung können 0,0001 g bis 5 g, insbesondere 0,01 g bis 5 g, vorzugsweise 0,1 g bis 2 g, insbesondere 0,4 g bis 1 g, des zumindest einen Nukleierungsmittels eingesetzt werden, bezogen auf 100 ml einer flüssigen Mischung, enthaltend Polyvinylalkohol und ein Lösungsmittel bzw. ein Lösungsmittelgemisch. Im Falle von L-Asparaginsäure als Nukleierungsmittel kann die kritische Konzentration beispielsweise bei 0,5 g pro 100 ml einer flüssigen Mischung, enthaltend Polyvinylalkohol und ein Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch, liegen. Die flüssige Mischung kann als Lösung oder Suspension, insbesondere als wässrige Lösung oder wässrige Suspension, bevorzugt als wässrige Lösung, vorliegen.
Als Lösungsmittel werden bevorzugt Wasser oder wässrige Flüssigkeiten, wie beispielsweise Elektrolyt- oder Pufferlösungen, verwendet. Als Lösungsmittelgemische werden bevorzugt wässrige Lösungsmittelgemische verwendet. Neben Wasser können die Lösungsmittelgemische insbesondere niedere Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol und/oder Isopropanol, enthalten.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die flüssige Mischung bei einer Temperatur > –30°C, bevorzugt > –20°C, besonders bevorzugt > –15°C, eingefroren.
Erfindungsgemäß kann die flüssige Mischung für einen Zeitraum von 15 min bis 5 h eingefroren werden. Bevorzugt wird die eingefrorene Mischung auf eine Temperatur zwischen 18 und 30°C, insbesondere 20°C und 25°C, aufgetaut.
Erfindungsgemäß kann es weiterhin vorgesehen sein, dass die Schritte a) und b), d. h. der Gefrier-Auftau-Zyklus, mehrmals, insbesondere 2 bis 10 Mal, wiederholt wird. Die Anzahl der Gefrier-Auftau-Zyklen beeinflusst dabei den Kristallinitätsgrad und damit auch weitere Eigenschaften des erfindungsgemäßen Produktes, wie beispielsweise sein Quellungsverhalten und seine Elastizität. So nimmt der Kristallinitätsgrad, die Porengröße und die Elastizität des Produktes mit der Anzahl der Gefrier-Auftau-Zyklen zu.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch durch Anlegen eines Unterdrucks oder Vakuums, vorzugsweise im Rahmen eines Lyophilisationsschrittes, entfernt. Durch eine Lyophilisation wird dem erfindungsgemäßen Produkt mit besonderem Vorteil eine Formstabilität verliehen, wobei die Formstabilität durch die Dauer der Lyophilisation gezielt gesteuert werden kann.
Ein medizintechnisches Produkt, welches nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren hergestellt bzw. herstellbar ist, wird ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von physikalisch vernetztem Polyvinylalkohol und zumindest einem bioverträglichen Nukleierungsmittel zur Herstellung eines medizintechnischen Produktes gemäß der vorliegenden Erfindung, insbesondere zur Prophylaxe (Vorbeugung) oder wenigstens Verringerung von postoperativen Verwachsungen bzw. Adhäsionen und/oder zur Blutstillung. Bezüglich weiterer Merkmale und Einzelheiten hierzu, insbesondere in Bezug auf den physikalisch vernetzten Polyvinylalkohol sowie das zumindest eine Nukleierungsmittel, wird vollständig auf die bisherige Beschreibung verwiesen.
In den Figuren ist gezeigt:
1: PVA-Hydrogel im nicht polarisierten Licht,
2: PVA-Hydrogel im polarisierten Licht.
Weitere Merkmale und Einzelheiten der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen in Form von Beispielen. Dabei können die einzelnen Merkmale jeweils für sich alleine oder zu mehreren in Kombination miteinander verwirklicht sein. Die Beispiele dienen dabei lediglich der Erläuterung der vorliegenden Erfindung, die in keiner Weise darauf beschränkt sein soll.
1. Herstellung eines PVA-Hydrogels unter Verwendung von L-Asparaginsäure als Nukleierungsmittel
Es wurde eine 8.3 Gew.-%ige wässrige PVA-Lösung hergestellt. Danach wurden 0,5 g L-Asparaginsäure in 100 ml der wässrigen PVA-Lösung gelöst. Anschließend wurde die so erhaltene Lösung in eine Spritze gefüllt und bei –13°C während 2 Stunden eingefroren. Dann ließ man die eingefrorene Lösung bei 22°C auftauen. Für eine sich anschließende lichtmikroskopische Untersuchung ließ man ein Teil des Wassers bei Raumtemperatur verdampfen.
Die hellen Bereiche im nicht polarisierten Licht zeigen dabei die Gelstruktur des PVA-Hydrogels (1), wohingegen die hellen Bereiche im polarisierten Licht die kristallinen Bereiche zeigen (2), in denen das Nukleierungsmittel angereichert vorlag.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

- EP 1752170 A1 [0008]

Claims

Medizintechnisches Produkt, insbesondere zur postchirurgischen Adhäsionsprophylaxe und/oder zur Blutstillung, umfassend physikalisch vernetzten Polyvinylalkohol und zumindest ein bioverträgliches Nukleierungsmittel.
Medizintechnisches Produkt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem zumindest einen Nukleierungsmittel um eine wasserlösliche Verbindung handelt.
Medizintechnisches Produkt nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das zumindest eine Nukleierungsmittel in Form von feinteiligen Partikeln in dem Produkt vorliegt.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das zumindest eine Nukleierungsmittel eine Partikelgröße zwischen 100 nm und 20 μm, insbesondere 0,5 μm und 5 μm, aufweist.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das zumindest eine Nukleierungsmittel in kristallinen Teilbereichen des Produktes angereichert vorliegt.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das zumindest eine Nukleierungsmittel aus der Gruppe bestehend aus Talkum, Kieselsäure, Kaolin, Sand, anorganische Salze und Kombinationen davon ausgewählt ist.
Medizintechnisches Produkt nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Salzen um Silbersalze, insbesondere Silberiodid, handelt.
Medizintechnisches Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das zumindest eine Nukleierungsmittel eine organische Verbindung ist, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carbonsäuren, Polycarbonsäuren, Polysaccharide, Lipide, Fettalkohole, Wachsalkohole, Aminosäuren, Derivate davon, Salze davon und Kombinationen davon.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das zumindest eine Nukleierungsmittel aus der Gruppe bestehend aus L-Leucin, L-Tryptophan, L-Cystein, L-Asparaginsäure, L-Glutaminsäure, L-Isoleucin, L-Tyrosin, L-Asparagin, Salze davon und Kombinationen davon ausgewählt ist.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyvinylalkohol einen Anteil im Produkt zwischen 0,5 Gew.-% und 20 Gew.-%, insbesondere 5 Gew.-% und 15 Gew.-%, aufweist, bezogen auf das Gesamtgewicht des Produktes.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyvinylalkohol ein Molekulargewicht zwischen 15.000 g/mol und 400.000 g/mol, vorzugsweise 20.000 g/mol und 400.000 g/mol, aufweist.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es ferner eine hochmolekulare Komponente, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Alkylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen, Carboxyalkylcellulosen, Glykosaminoglykanen, Salzen davon und Kombinationen davon, enthält.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt formstabil ist, vorzugsweise lyophilisiert vorliegt.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt flexibel, insbesondere elastisch, ist.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt in Form einer Flüssigkeit, einer Folie, eines Films, einer Membran, eines Schwammes oder eines Schaums ausgebildet ist.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt als Gel, vorzugsweise Hydrogel, ausgebildet ist.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt einen Wassergehalt zwischen 5 Gew.-% und 95 Gew.-%, insbesondere 10 Gew.-% und 90 Gew.-%, vorzugsweise 15 Gew.-% und 80 Gew.-%, aufweist, bezogen auf das Gesamtgewicht des Produktes.
Medizintechnisches Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung als Hämostyptikum.
Medizintechnisches Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verwendung als Mittel für die postchirurgische Adhäsionsprophylaxe.
Verfahren zur Herstellung eines medizintechnischen Produktes, insbesondere nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend die folgenden Schritte: a) Einfrieren einer flüssigen Mischung, umfassend Polyvinylalkohol, zumindest ein bioverträgliches Nukleierungsmittel und ein Lösungsmittel oder -gemisch, b) Auftauen der eingefrorenen, flüssigen Mischung, c) gegebenenfalls Wiederholen der Schritte a) und b), d) bevorzugt zumindest teilweises Entfernen des Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemischs aus der Mischung unter Ausbildung des medizintechnischen Produktes.
Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass eine flüssige Mischung mit einem Polyvinylalkoholanteil zwischen 0,5 Gew.-% und 20 Gew.-%, insbesondere 5 Gew.-% und 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mischung, eingefroren wird.
Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung der flüssigen Mischung 0,0001 g bis 5 g, vorzugsweise 0,1 g bis 2 g, des zumindest einen Nukleierungsmittels eingesetzt werden, bezogen auf 100 ml einer flüssigen Mischung, enthaltend Polyvinylalkohol und ein Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch.
Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Wasser bzw. als Lösungsmittelgemisch ein wässriges Lösungsmittelgemisch eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige Mischung bei einer Temperatur > –30°C, vorzugsweise > –20°C, eingefroren wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige Mischung für einen Zeitraum von 15 min bis 5 h eingefroren wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass die eingefrorene Mischung auf eine Temperatur zwischen 18°C und 35°C, insbesondere zwischen 20°C und 25°C, aufgetaut wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch durch Anlegen eines Unterdrucks oder Vakuum, vorzugsweise im Rahmen einer Lyophilisation, aus der Mischung entfernt wird.
Medizintechnisches Produkt, hergestellt oder herstellbar nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 27.
Verwendung von physikalisch vernetztem Polyvinylalkohol und zumindest einem bioverträglichen Nukleierungsmittel zur Herstellung eines medizintechnischen Produktes, insbesondere zur postchirurgischen Adhäsionsprophylaxe und/oder zur Blutstillung, vorzugsweise nach einem der Ansprüche 1 bis 19.