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Die
Erfindung betrifft ein chirurgisches Implantat mit einem Träger
in flächiger Form. Solche Medizinprodukte werden beispielsweise
im Rahmen chirurgischer und minimalinvasiver Eingriffe zum Zweck der
Rekonstruktion von Bindegewebsdefekten in den menschlichen Körper
eingebracht. Häufig in Form eines Bandes ausgebildet werden
sie dabei beispielsweise zur Behandlung von Hernien, Harninkontinenz, Uterusprolapsen
oder ähnlichen Störungen verwendet.
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Im
Folgenden wird der Einfachheit halber bei der Erörterung
des Standes der Technik und der Erfindung der Begriff Band verwendet,
wobei dies im Rahmen dieser Erfindung keine Einschränkung
auf die Ausgestaltung des chirurgischen Implantats in Form eines
Bandes darstellt.
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Bänder
sind in zahlreichen Anwendungsgebieten zu unverzichtbaren Implantaten
geworden. Der Stand der Technik offenbart zahlreiche Ausgestaltungsformen
für Bänder. Grundsätzlich sind resorbierbare
und nicht-resorbierbare Bänder zu unterscheiden. Letztere
bestehen beispielsweise aus einer synthetischen Netzstruktur oder
aus einem synthetischen Gewebe. Auch biologische Materialien, synthetisiert
oder tierischen Ursprungs, wie beispielsweise Kollagen oder dermale
Matrix, finden Anwendung als Träger für nicht-resorbierbare
Bänder. Resorbierbare Bänder bestehen ebenso meist
aus organischen Stoffen, die tierischen Ursprungs sind oder synthetisiert
werden. Diese zeichnen sich jedoch dadurch aus, daß sie
in der Umgebung, in die sie implantiert werden, resorbieren, sich
also innerhalb eines gewissen Zeitraums auflösen. Daher
werden sie dann angewendet, falls sie nur temporär benötigt
werden. Für eine dauerhafte Funktion werden nicht-resorbierbare
Bänder verwendet. Weiterhin sind Bänder ausgebildet
in verschiedenen geometrischen Formen auf dem Markt erhältlich,
um den unterschiedlichen Anwendungen und Implantationstechniken
gerecht zu werden. Auch quadratische oder runde Formen finden Verwendung.
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Während
der Implantationszeit treten als schwerwiegende Probleme bei allen
bisher eingesetzten Bändern hauptsächlich die
folgenden Probleme auf: Entzündungsreaktionen des umliegenden Gewebes
und schlechtes Einwachsen in das umliegende Gewebe. Dies führt
zu schwerwiegenden Funktionsstörungen, die in manchen Fällen
eine oftmals schwierige Entfernung des Bandes notwendig machen.
Ein gutes Einwachsen des Bandes in das umliegende Gewebe ist wichtig,
um das Verbleiben des Bandes an der ursprünglichen Stelle
und damit die erwünschte Funktionalität sicherzustellen.
Resorbierbare Bänder weisen hier tendenziell eine bessere Gewebeverträglichkeit
auf als nicht-resorbierbare Bänder, bieten dafür
jedoch schlechtere mechanische Eigenschaften und sind aufgrund ihrer
resorbierbaren Natur nur für die temporäre Anwendung geeignet.
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Um
die genannten Probleme zu lösen sind dem Stand der Technik
folgende Ansätze zu entnehmen:
WO 20090 10879 schlägt
ein nicht-resorbierbares Band mit einer resorbierbaren Beschichtung
vor, die mindestens ein Kollagen enthält und mit einem
oder mehreren Wirkstoffen versetzt werden kann. In der ersten Zeit
nach der Implantation soll durch die resorbierbare Beschichtung
eine verbesserte Verträglichkeit mit dem umliegenden Gewebe
erzielt werden. Die Beschichtung resorbiert und die wahlweise beigesetzten
Wirkstoffe werden dabei freigegeben. Sie sollen unter anderem das
Einwachsen in das Gewebe unterstützen oder entzündungshemmende
Wirkung entfalten.
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US 2008118550 schlägt
zur Verbesserung der Entzündungsproblematik ein Band mit
einer auf Fischöl basierenden Beschichtung vor, die auch
therapeutische Wirkstoffe enthalten kann. Die Beschichtung soll über
einen sogenannten Airbrush, also mit einem Sprühverfahren,
aufgebracht werden. Die wahlweise dem Fischöl zugesetzten
Wirkstoffe sollen kontrolliert freigegeben werden, das Einwachsen
in das Gewebe unterstützen und entzündungshemmende
Wirkung entfalten.
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WO 2005007019 schlägt
eine glitschige Beschichtung vor, die Verletzungen des Gewebes während
des Einsetzens des Bandes vermeiden und gleichzeitig ein gutes Einwachsen
des Bandes ermöglichen soll. Die glitschige Beschichtung
soll nach der Implantation entweder selbständig resorbieren oder
durch eine Spülung entfernt werden.
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Der
Stand der Technik offenbart zahlreiche weitere Patente für
implantierbare flächige Implantate, die auf dem Prinzip
der Wirkstofffreigabe basieren. Dabei wird jedoch ein Reservoir
an Wirkstoffen benötigt, das zwangsläufig beschränkt
ist. Ist dieses Reservoir aufgebraucht, so nimmt die Oberfläche wieder
ihre ursprünglichen Eigenschaften an. Das Implantat kann
wieder Entzündungsreaktionen auslösen und eine
gute Einbettung in das umliegende Gewebe kann nicht dauerhaft gewährleistet
werden. Dies läßt die Anwendung bei längeren
Implantationszeiten als wenig sinnvoll erscheinen. Zum besseren Einwachsen
des Bandes in das umliegende Gewebe werden Wirkstoffe in das Gewebe
freigegeben, jedoch die Eigenschaften der Oberfläche des
Bandes selbst nicht dauerhaft verändert. Dies wird wiederum bei
Ansätzen verfolgt, die Materialien tierischen Ursprungs
als Träger für das Band vorschlagen. Jedoch können
mit Materialien tierischen Ursprungs nicht immer die mechanischen
Eigenschaften erzielt werden, die für die verschiedenen
Anwendungen erforderlich sind und wie sie mit synthetischen Materialien
einfach erreicht werden können.
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Der
vorliegenden Erfindung liegt entgegen dem verbesserungswürdigen
Stand der Technik ein anderer Ansatz zur Lösung der Problematik
von Entzündungsreaktionen und schlechtem Einwachsen von
Bändern in das umliegende Gewebe zugrunde:
Die Erfindung
schlägt einen Träger in flächiger Form vor,
bei dem an der Oberfläche ein entzündungshemmender
oder ein zellwachstumsfördernder Wirkstoff oder eine Kombination
aus beiden kovalent und langzeitstabil gebunden ist. Damit werden
die Wirkstoffe, welche der oben genannten Problematik entgegenwirken,
dauerhaft an die Oberfläche des Trägers gebunden.
Nicht nur in der ersten Zeit nach der Implantation, sondern auch
nach längeren Implantationszeiträumen (mehreren
Monaten bis Jahren) haben Bänder die negativen Eigenschaften
Entzündungsreaktionen auszulösen und nicht mit
Zellen besiedelt zu werden. Durch die dauerhafte und ganzflächige
Anbindung von entzündungshemmenden und zellwachstumsfördernden
Stoffen werden die Eigenschaften der Oberfläche des Bandes
grundlegend und dauerhaft verändert. Eine Wirkstofffreigabe
mit einer damit verbundenen systemischen Wirkung auf den Patienten
und eventuellen Nebenwirkungen findet nicht statt.
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Die
einzige chemische Bindungsmethode, die eine dauerhafte Verankerung
eines Wirkstoffes auf der Oberfläche eines Bandes sicherstellt,
ist die kovalente Bindung. Diese Bindung ist die stabilste bekannte
chemische Bindungsform und weist Bindungsenergien auf, die im angestrebten
Implantationsgebiet des menschlichen Körpers nicht überwunden
werden, d. h. es findet keine Ablösung statt.
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Als
Pharmakophor wird die Gesamtheit der Eigenschaften eines Moleküls
bezeichnet, die für dessen pharmakologische Wirkung verantwortlich sind.
Dabei werden alle sterischen und elektronischen Eigenschaften, die
notwendig sind um Wechselwirkungen mit einer bestimmten biologischen
Zielstruktur zu ermöglichen und eine biologische Antwort auszulösen
oder zu blockieren, berücksichtigt. Die dem Stand der Technik
entnommenen Ansätze für implantierbare flächige
Implantate basieren auf dem Prinzip der Wirkstofffreigabe. Die Wirkstoffe
liegen dabei nach der Freigabe vom Implantat im umliegenden Gewebe
in einer gelösten Form vor, in welcher deren Wirksamkeit
gewährleistet ist. Da der in dieser Erfindung zugrundegelegte
Ansatz auf einer dauerhaften Anbindung der Wirkstoffe ohne Wirkstofffreigabe
basiert, ist es entscheidend, daß die Pharmakophoren der
bioaktiven Wirkstoffe durch dauerhafte Bindung an die Oberfläche
nicht in beeinträchtigt werden. Wie im Hinblick auf die
Erfindung festgestellt wurde, kann die Bindung von Wirkstoffen an
den Träger zu einer Abschwächung der zellwachstumsfördernden
und entzündungshemmenden Eigenschaften führen,
d. h. die Pharmakophoren wurden durch die Anbindung beeinträchtigt.
Dies kann zum einen durch starke elektrostatische Wechselwirkungen
des angebundenen Wirkstoffs mit der direkt angrenzenden Festkörperoberfläche
des Trägers verursacht werden. Auch kann durch die ungeeignete
Auswahl der Bindungsstellen am Wirkstoff bei der Anbindung eine
Geometrie entstehen, welche die für die Wirksamkeit entscheidenden
chemischen Prozesse verhindert. In diesem Falle spricht man von
einer sterischen Hinderung. Daher ist erfindungsgemäß die
Anbindung so zu gestalten, daß die Pharmakophoren nicht
sterisch gehindert werden.
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So
vergrößert beispielsweise das wahlweise Einfügen
eines sogenannten Spacers (Zwischenmolekül) zwischen die
Trägeroberfläche und den Wirkstoff deren Abstand
und kann damit die oben erläuterte Abschwächung
der biochemischen Aktivität der Wirkstoffe vermeiden. Weiterhin
hat sich in manchen Fällen die wahlweise Endpunktanbindung
des Wirkstoffs an den Spacer im Vergleich zu der Anbindung über
mehrere Bindungsstellen des Wirkstoffs als vorteilhaft erwiesen,
da dabei die funktionellen Gruppen des Wirkstoffs frei zugänglich
bleiben und die Pharmakophoren nicht gestört werden.
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Gemäß bevorzugten
Ausführungsformen kann der Träger in aus einem
Polymer, wie Silikon, Polyurethan, Polyethylen, Polypropylen oder
dergleichen bestehen. Auch Metalle oder Metalllegierungen, wie medizinischer
Edelstahl oder dergleichen sind als Träger möglich
und können wahlweise mit einem Polymer überzogen
werden. Ebenso sind biologische Stoffe, wie zum Beispiel Schweinedarm-Kollagen
oder dergleichen als Träger möglich, sofern an diesen
eine kovalente Anbindung des bioaktiven Wirkstoffes möglich
ist. Bevorzugte Ausführungsformen sind Träger
in flächiger Form, an deren Oberfläche dauerhaft
Pharmakophoren geschaffen werden, die in situ (am Implantationsort)
entzündungshemmende oder zellwachstumsfördernde
Wirkung oder beides entfalten, ohne dabei einen Wirkstoff freizugeben.
Die Auswahl für die chemischen Komponenten der wahlweisen
Spacer-Lage wird je nach Materialbeschaffenheit des Trägers
und seiner Substratoberfläche getroffen. So können
beispielsweise Spacer auf der Basis einer Propylsiloxyl-Verbindung,
einer Adipinsäure-Verbindung, einer Polyethylenimin-Verbindung,
einer Benzophenon-Verbindung oder dergleichen bestehen. Als bioaktive
Wirkstoffe sind alle Stoffe geeignet, die entzündungshemmende
oder zellwachstumsfördernde Eigenschaften in Kontakt mit
glattem Muskelgewebe oder Bindegewebe aufweisen. Weiterhin ist eine
ausreichende chemische Stabilität dieser Stoffe in situ
notwendig, damit es während des gesamten Implantationszeitraumes
des Bandes nicht durch chemische Reaktionen mit dem umliegenden
Gewebe zu einer Degradation und damit zu einem Unwirksamwerden der
Wirkstoffe kommt. Entsprechend des Anspruchs 1 der vorliegenden
Erfindung sollen daher nur Wirkstoffe Verwendung finden, welche
bei langzeitiger Implantation chemisch stabil bleiben, wie beispielsweise
2-Hydroxypropansäure, synthetische Cannabinoide, synthetische
und biologische Poly- und Oligosaccharide oder dergleichen. Unter
langzeitiger Implantation wird im Umfeld von Medizinprodukten im
allgemeinen eine Dauer von 30 Tagen oder mehr verstanden.
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Es
wurden beispielsweise experimentelle Untersuchungen mit erfindungsgemäß ausgerüsteten
Bändern aus Polypropylen durchgeführt, an denen
entzündungshemmende und zellwachstumsfördernde
Pharmakophoren an der Oberfläche geschaffen wurden, indem
das Cannabinoid HU-210 über einen Polyethylenimin-Spacer
kovalent angebunden wurde. Folgende Verbesserungen konnten nachgewiesen
werden:
Eine signifikante Anregung des Zellwachstums konnte
in vitro bei humanen glatten Muskelzellen beobachtet werden. Auf
der Oberfläche von unbeschichteten Bändern aus
Polypropylen wurde nach 48 h Inkubation in Zellsuspensionen mit
200.000 Zellen pro Milliliter bei 37°C kein Zellwachstum
festgestellt. Auf der Oberfläche von erfindungsgemäß ausgerüsteten Bändern
dagegen konnte mittels Fluoreszenzmikroskopie die Ansiedlung vitaler
Zellen und deren gesundes Wachstum nachgewiesen werden.
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Im
Tiermodell Ratte konnte in vivo eine deutliche Reduktion des Auftretens
von Entzündungsreaktionen nach 90-tägiger Implantation
der erfindungsgemäß ausgestatteten Bänder
in das Bauchgewebe nachgewiesen werden. Die Auswertung erfolgte
histologisch, als Referenz wurden unbehandelte Bänder aus
Polypropylen analog implantiert. Die Analyse der explantierten beschichteten
Bänder mittels Infrarotspektroskopie und energiedispersiver Röntgenspektroskopie
zeigte, daß keine Degradation der Beschichtung oder Ablösung
des Wirkstoffs stattfand. Somit liegt die erfindungsgemäße
Langzeitstabilität des Beschichtung und chemische Stabilität
der angebundenen Wirkstoffe vor.
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Nachfolgend
wird in Form einer Auflistung einzelner Verfahrensschritte ein beispielhaftes
Beschichtungsverfahren zur kovalenten Anbindung des Cannabinoids
HU-210 über einen Polyethylenimin-Spacer auf einem Band
aus Polypropylen wiedergegeben:
- 1. Band für
2 Minuten in eine Lösung aus konzentrierter Schwefelsäure
und Kaliumpermanganat einlegen.
- 2. Band mehrfach in deionisiertem Wasser spülen.
- 3. Band zur Anbindung der Spacer-Lage für 5 Minuten
in eine wässrige Polyethylenimin-Lösung einlegen.
- 4. Band mehrfach in deionisiertem Wasser spülen.
- 5. Band zur Bildung der Cannabinoidlage auf der Spacer-Lage
für 2 Stunden in eine wässrige Lösung
aus HU-210 mit Cyanoborhydrid einlegen.
- 6. Band mehrfach in deionisiertem Wasser spülen.
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Weitere
Merkmale, Einzelheiten und Vorteile des Erfindungsgegenstandes sind
der nachfolgenden Beschreibung zu entnehmen, in der Ausführungsbeispiele
des Erfindungsgegenstandes anhand der beigefügten Zeichnungen
näher erläutert werden. Es zeigen:
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1 zeigt
ein in Form eines Bandes ausgebildetes flächiges chirurgisches
Implantat mit einer Gewebestruktur.
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2 zeigt
ein in Form eines Bandes ausgebildetes flächiges chirurgisches
Implantat mit einer Netzstruktur und einer Verstärkung
in den Randbereichen.
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3 zeigt
ein rechteckiges flächiges chirurgisches Implantat mit
einer Netzstruktur.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - WO 2009010879 [0005]
- - US 2008118550 [0006]
- - WO 2005007019 [0007]