DE102009002826A1

DE102009002826A1 - Nadelfreies Injektionssystem zur kosmetischen Wirkstoffapplikation

Info

Publication number: DE102009002826A1
Application number: DE102009002826A
Authority: DE
Inventors: Nils Dr. Hoffmann; Sören JASPERS; Rainer Dr. Wolber; Reza Keyhani
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 2009-05-05
Filing date: 2009-05-05
Publication date: 2010-11-11

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von nadelfreien Injektoren zur interdermalen und/oder interepidermalen Applikation von kosmetischen Wirkstoffen.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von nadelfreien Injektoren zur interdermalen und/oder intraepidermalen Applikation von kosmetischen Wirkstoffen.
Stand der Technik
Um den Zeichen der Hautalterung wie Pigmentflecken, Falten, Cellulite, Elastizitätsverlusten und weiteren kosmetisch und dermatologisch unerwünschten Erscheinungen vorzubeugen oder diese sogar zu beseitigen, werden den Verbrauchern eine Unzahl an kosmetischen Präparaten angeboten, die sobald sie auf die Haut aufgetragen sind mehr oder weniger gut ihre Wirkung entfalten können. Vielfach werden hierzu Antioxidantien, Vitamine und weitere kosmetische und dermatologische Wirkstoffe physiologisch relevanter Form von kosmetischen Emulsionen oder anderer auf die Hautoberfläche appliziert.
Durch Absorption/Resorption gelangen die Wirkstoffe dann an ihren Wirkungsort, die Epidermis – von außen nach innen bestehend aus dem Stratum Corneum, dem Stratum Granulosum, dem Stratum Spinosum und dem Stratum Basale – und die darunterliegende Dermis – von außen nach innen aus papillärer und retikulärer Dermis bestehend – sowie ggf. das subkutane Gewebe (1). Diese Hautschichten liegen unterhalb der aus toten Hautzellen gebildeten Hornschicht. Wirkstoffe, die z. B. Pigmentflecken beeinflussen sollen, müssen durch das Stratum Corneum, das Stratum Lucidum, das Stratum granulosum und das Stratum Spinosum zum Stratum Basale gelangen, in dem die pigmentproduzierenden Melanozyten lokalisiert sind (intraepidermale Applikation). Wirkstoffe, die z. B. Falten beeinflussen sollen, müssen hingegen zusätzlich durch die Basalmembran, das Stratum Basale und die papilläre Dermis noch weiter bis in die tiefen Schichten der Dermis vordringen (intradermale Applikation).
Das bedeutet jedoch, das eine große Menge des Wirkstoffes gar nicht oder nur sehr langsam am Wirkungsort angelangt und damit die Wirkung nur uneinheitlich einsetzt. Die Ausgangskonzentration in den kosmetischen Zubereitungen muss daher dementsprechend hoch sein um noch eine ausreichende Wirkung zu erzielen.
Für medizinische Zwecke finden seit einigen Jahren nadelfreie Injektionssysteme Verwendung, bei denen Arzneimittel und/oder Wirkstoffe mittels Druck in tiefer liegende Hautschichten appliziert werden. Insbesondere die Applikation von Insulin hat sich bewährt ( EP 0 133 471 ), wobei dieses mehrere Millimeter bis Zentimeter (>> 5 mm) tief in das subkutane Gewebe injiziert wird. Ähnliches gilt für Impfungen wie z. B. gegen Influenza.
Aus der WO 1998/15307 und der WO 2001/36028 sind nadellose Injektionssysteme bekannt, bei denen das zu injizierende Medium als Hochdruckstrahl in das Gewebe gebracht wird. Dabei erzeugt das zu injizierende Medium seinen Injektionskanal in dem Gewebe selbst. Die WO 2003/105934 beschreibt ein Injektionsverfahren, bei dem die Erzeugung des Injektionskanals durch die Preinjektion eines ,neutralen' Mediums vor der Hauptinjektion des wirkstoffhaltigen Mediums erfolgt. Damit ist die anschließende schonende Einbringung des wirkstoffhaltigen Mediums an den vorgesehenen Bestimmungsort – also in tiefere Hautschichten – gesichert.
In der WO 2001/64268 wird eine nadellose Injektionseinrichtung beschrieben, die eine federkraftbeaufschlagte Druckerzeugungseinrichtung aufweist, in der WO 2005/118033 dagegen wird der Injektionsdruck durch ein komprimiertes Gas erzeugt.
Nadellose Injektionssysteme die für medizinische Anwendungen ausgelegt sind, dienen der Einbringung von Wirkstoffen bzw. wirkstoffhaltigen Zubereitungen in tiefere Gewebeschichten, von wo aus sich der Wirkstoff im Körper verteilen kann (z. B. über das Blutgefäßsystem oder Lymphgefäßsystem), d. h. deutlich tiefer als 5000 μm.
Wirkstoffe mit kosmetischen Wirkungen entfalten ihre Wirkungen jedoch sehr lokal um den Applikationsort herum. Dazu dürfen sie nicht in tiefere Gewebeschichten gelangen, aus denen sie abtransportiert und verteilt werden. Für kosmetische Anwendungen müssen die Wirkstoffe oder wirkstoffhaltigen Zubereitungen daher in kleiner Menge an einer Vielzahl von Positionen in die oberen Hautschichten eingebracht werden. Vergleichbar der Tätowierung bei der mit einer Vielzahl von Nadelstichen, dem Nadeln, Farbpartikel in die Dermis, insbesondere die papiläre und obere retikuläre Dermis, eingebracht werden und dort zu liegen kommen. Für kosmetische Applikation ist die recht schmerzhafte Applikation mittels Nadeln nicht geeignet, da zudem starke Hautreizungen und -schädigungen auftreten. Diesem Missstand gilt es abzuhelfen und eine Methode zu finden, die eine punktgenaue, flächige Applikation von Wirkstoffen und/oder wirkstoffhaltigen Zubereitungen in die Epidermis und/oder Dermis erlaubt. Hierbei ist zu beachten, dass die laterale Ausbreitung des Wirkstoffs in der Zieltiefe ein Mehrfaches des Austrittsstrahldurchmessers beträgt.
Für den Fachmann nicht vorhersehbar war, dass sich kosmetische Wirkstoffe durch nadelfreie Injektion gezielt intradermal und/oder intraepidermal verabreichen lassen. Die Erfindung ist daher ein Verfahren zur Applikation von kosmetischen Wirkstoffen durch nadelfreie Injektoren und die Verwendung von nadelfreien Injektoren zur Applikation von kosmetischen Wirkstoffen.
Dabei ist es gegenüber den herkömmlichen Injektoren von Nöten, das

– eine geringe Eindringtiefe, die je nach Anwendungsart zwischen 20 und 5000 μm, bevorzugt 20 bis 2000 μm, liegt eingehalten wird, ganz bevorzugt eine Eindringtiefe von 20 bis 500 μm.
– die Wirkstoffe bzw. wirkstoffhaltigen Zubereitungen eine möglichst breite (laterale) Verteilung in einem definierten Hautareal erfahren,
– eine genaue Applikation möglich ist,
– der Applikator (Injektor) einfach zu handhaben ist,
– eine unbegrenzte Lagerdauer des Injektors und des Wirkstoffes und/oder wirkstoffhaltigen Zubereitung (mind. 1 Jahr) möglich ist
– kein oder ein geringer Rückschlag bei der Auslösung erfolgt
– kein Ausgabedruckverlust bei Lagerung auftritt
– eine weitestgehend schmerzfreie Anwendung möglich ist.

Durch die sehr kleine Applikationsfläche lassen sich insbesondere Falten, Pigmentflecken, Narben, Augenringe, Schwangerschaftsstreifen, Cellulite, Schweißporen, Pickel, Akne, eingewachsene Barthaare gezielt mit Wirkstoffen versorgen.
Die notwendige Eindringtiefe ist, wie weiter untern aufgeführt, sehr stark vom Ziel der Anwendung abhängig.
Mit geeigneten Wirkstoffen ist auch eine Enthaarung oder Bekämpfung des Haarausfalls erreichbar.
Injektionsdruck ist der Druck mit dem der Wirkstoff und/oder die Wirkstoffhaltige Zubereitung auf die Oberfläche der Haut trifft. Der der Flüssigkeitssäule innewohnende Impuls führt zur Durchdringung der Hautzellen, wobei ein entsprechender Energieabbau erfolgt. Die Eindringtiefe des Wirkstoffes und/oder der wirkstoffhaltigen Zubereitung ist somit dem Impuls und dem Anfangsdruck proportional.
Erfindungsgemäße nadelfreie Injektionssysteme weisen einen Anfangsdruck von Höchstens 12 bar auf.
Vorteilhaft hat es sich erwiesen wenn der Anfangsdruck für die Anwendung zwischen 7,5 und 12 bar, vorzugsweise zwischen 8 und 11 bar liegt, wobei der Maximaldruck im Zeitraum von 25 bis 50 ms nach der Auslösung im Bereich von 5 bis 8,5 bar, insbesondere 6 bis 7,5 bar, beträgt.
Erfindungsgemäß vorteilhaft ist es, wenn der Enddruck nach 100 ms zwischen 2 und 3 bar liegt.
Der Strahldruck lässt mit Druckaufnehmern, die von der Geometrie an den Strahldruckmesser und vom Druckbereich an den zu erwartenden Strahldruck angepasst sind, bestimmen, also auf einen Strahldurchmesser von ca. 0,2–0,3 mm in 1 mm Abstand und einem Strahldruck von ca. 10 bar bei Wasser ausgerichtet sind. Die Spritze des Injektors wird vorzugsweise 1 mm über dem Druckaufnehmer positioniert, wobei geringe Abweichungen von diesem Abstand keine Unterschiede in den Messwerten bringen, da der Widerstand der Luft vernachlässigbar gering ist. Vorteilhaft ist ein Druckaufnehmer der Firma Kulite (hochfrequenter Druckaufnehmer XTME-190-1000A mit einem Außendurchmesser 5 mm, Membrandurchmesser 3,5 mm, Druckbereich 0–70 bar, Dyn. Frequenzbereich: 0 Hz–30 kHz, Empfindlichkeit: 0,546 mV/bar bei 5 V Versorgungsspannung) zu verwenden. Die Messsignale werden ausgesteuert über einen Messverstärker und aufgezeichnet von einem Messrechner mit Messwerterfassung. Drucksignale werden über die Spritzdauer aufgezeichnet. Der Anfangsdruck lässt sich aus den erhaltenen Grafiken bestimmen, wobei als Anfangsdruck der erreichte Maximaldruck nach Einschwingen des Systems angesehen wird. Die Einschwingphase ist der Zeitraum, der am Anfang der Messung vor erreichen des Maximaldruckes benötigt wird um den Maximaldruck aufzubauen.
Erfindungsgemäße Injektoren weisen vorzugsweise eine Federkraft von 80–200 N (besonders bevorzugt 120–180 N) und einen Düsendurchmesser von 0,05 bis 0,6 mm, besonders bevorzugt 0,25 bis 0,35 mm auf. Zusätzlich ist im Bereich der Düsenplatte (um die Düsenplatte herum) ein angebracht, der beim Aufsetzen der Spritze auf die Haut die Haut spannt, so das eine plane senkrecht zum Strahl stehende Fläche entsteht. Vorzugsweise hat der Spannring einen Durchmesser 5 bis 30 mm, ganz bevorzugt 10 bis 20 mm. Der Spannring muss erfindungsgemäß nicht kreisrund sein, auch ovale oder elipsoide Ausführungen sind vorstellbar.
Die vom nadelfreien Injektor abgegebene Menge an Wirkstoff und/oder wirkstoffhaltiger Zubereitung sammelt sich nach der Injektion als Tropfen in der gewünschten Hauttiefe, was teilweise zu beulenartigen Verdickungen (Quaddeln) führt. Innerhalb kurzer Zeit wird der Wirkstoff bzw. die wirkstoffhaltige Zubereitung durch intrazellulären oder kapillaren Transport im umliegenden Hautgewebe verteilt, so dass die anfänglich vorhandene Injektionsmenge als Depot wirkt und eine Retardwirkung besteht. Dadurch ist eine gezielte Versorgung von epidermalen und dermalen Hautarealen mit Wirkstoffen gewährleistet.
Die laterale Ausbreitung der injizierten Zubereitung, insbesondere des Wirkstoffes, beträgt da 5-fache des Ausstrahldurchmessers. Besser ist es jedoch, wenn die laterale Ausbreitung das 10-fache des Austrittstrahls beträgt, besonders vorteilhaft sind Ausbreitungen von bis zum 100-fachen.
Vorzugsweise wird eine Menge von 10 bis 100 μl Wirkstoff bzw. 0,01 bis 0,3 ml wirkstoffhaltiger Zubereitung pro Injektionsstelle verabreicht.
Die Retardwirkung kann wie bereits im Stand der Technik von medizinischen Applikationen bekannt, durch geeignete Zusatzstoffe verstärkt werden. Insbesondere die Verkapselung von Wirkstoffen oder der Einsatz von Polymeren in wirkstoffhaltigen Zubereitungen verzögert die Wirkstoffausbreitung/-aufnahme durch die Haut.
Erfindungsgemäße nadelfreie Injektoren weisen üblicher Weise einen Vorratsbehälter für den zu apllizierenden Wirkstoff bzw. die zu applizierende Wirkstoffhaltige Zubereitung auf, z. B. eine Ampulle bzw. Vorrichtung zur Aufnahme einer Ampulle, ein System zur Erzeugung von Druck, welche einen definierten Druck auf einen definiertes Volumen an Wirkstoff und/oder wirkstoffhaltiger Zubereitung auszuüben vermag und welche bei Betätigung (Auslösung) den Wirkstoff und/oder wirkstoffhaltige Zubereitung unter Druck setzt, wobei dieses Volumen, meist in Form einer Flüssigkeitssäule, Beschleunigt wird und aus einer Ausgabeöffnung heraustritt.
Ausgabeöffnung befindet sich vorteilhaft in einer Düsenplatte. Zur Applikation wird der Applikator mit der Düsenplatte auf die Haut aufgesetzt. Der Applikationsvorgang wird mechanisch ausgelöst, wobei eine geringe Menge an Wirkstoff und/oder wirkstoffhaltiger Zubreitung unter hohem Druck aus der Ausgabeöffnung ausgestoßen wird und in die Haut eindringt. Der Aufbau des Drucks erfolgt vorzugsweise durch die Entspannung einer Feder oder durch plötzliche Entspannung von Gasen. Bei ganz bevorzugten Ausführungsformen wird die Abgabe bzw. der Ausstoß des Wirkstoffes und/oder der wirkstoffhaltigen Zubereitung durch Piezoerreger oder Schwingspulen erreicht. Damit lassen sich die für Kosmetisch wirksame Verwendungen benötigten Flächenbehandlungen ökonomisch durchführen.
Erfindungsgemäß vorteilhaft ist es, wenn die Ausgabeöffnung einen Durchmesser der Düsenöffnung 0,05 mm bis 0,8 mm, bevorzugt 0,25 mm bis 0,35 mm, nicht über-/unter, da es sonst bei der für kosmetische Behandlungen nötigen flächenhaften Applikation zu einer zu starken Schädigung des Gewebes durch die auftreffende Flüssigkeitssäule kommt. Diese Düsendurchmesser führen zu Strahldurchmessern von 0,2 bis 0,3 mm, gemessen am freien Strahl in einem Abstand von 1 mm vor der Düsenöffnung.
Eine andere Möglichkeit ökonomisch Flächenbehandlungen durchzuführen, ist die Verwendung von Düsenplatten, die mehr als eine Ausgabeöffnung aufweisen.
Für Kosmetische Applikationszwecke ist in der Regel die Applikation des Wirkstoffes und/oder wirkstoffhaltigen Zubereitung auf einer begrenzten Fläche, z. B. einem Pigmentfleck (wie z. B. Altersfleck, Sommersprosse), notwendig. Dies steht im Gegensatz zur medizinischen Applikation von Arzneimitteln, bei denen es ausschließlich auf die Verabreichung einer bestimmten Dosis in tiefer liegende Gewebeschichten ankommt und nicht auf deren Verteilung geringer Mengen in den oberen Hautschichten, wie Epidermis und Dermis.
Unter die kosmetische Behandlung fallen insbesondere die Behandlung von Altershaut, die Restrukturierung des Bindegewebes, Behandlung von trockener oder empfindlicher Haut, Cellulite, Narben, Behandlung von Pigmentunregelmäßigkeiten, insbesondere lokale Aufhellung oder Bräunung.
Besonders vorteilhaft hat sich die Applikation von Antioxidantien erwiesen, wobei die applizierten Zubereitungen vorteilhaft eines oder mehrere Antioxidantien enthalten. Als günstige, aber dennoch fakultativ zu verwendende Antioxidantien können alle für kosmetische und dermatologische Anwendungen geeigneten oder gebräuchlichen Antioxidantien verwendet werden. Ganz besonders vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung können wasserlösliche Antioxidantien eingesetzt werden, wie beispielsweise Vitamine, z. B. Ascorbinsäure und deren Derivate – insbesondere Ascorbylpalmitat, Na- und Mg-Ascorbylphosphat und Ascorbylacetat – sowie Rutinsäure und deren Derivate insbesondere alpha Glucosylrutin, Quercetin und Isoquercetin. Besonders bevorzugte Antioxidantien sind ferner Vitamin E und dessen Derivate (insbesondere Vitamin E-Acetat), Vitamin A und dessen Derivate (insbesondere Vitamin-A-Palmitat) sowie Carnosin, Liponsäure und ihre Derivate (insbesondere Dihydroliponsäure und Liponamid), Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, beta-Alanin sowie Carotinoide (insbesondere beta-Carotin) und Phytoen.
Bevorzugte Wirkstoffe im zuvor genannten Sinne sind solche, die den Zustand der Haut positiv beeinflussen, wie insbesondere Wirkstoffe zur positiven Beeinflussung der Altershaut, die die Entstehung von Falten oder auch bestehende Falten (insbesondere im Gesicht; unter anderem Nasolabialfalten, Stirnfalten) vermindern. Hierbei geht es um die intraepidermale und intradermale Applikation von Wirkstoffen mit bevorzugten Eindringtiefen von 10–2000 μm, besonders bevorzugt von 50–500 μm. Vorteilhafte Wirkstoffe sind insbesondere Biochinone, insbesondere Ubichinon (Q10), Ubichinol, Folsäure und ihre Derivate (insbesondere Tetrahydrofolsäure und Dihydrofolsäure), Hyaluronsäure, Niacin und seine Derivate (insbesondere Niacinamid), Kreatin und Kreatinin, Botulinustoxin, Carnitin, Biotin, Isoflavon, Cardiolipin, Liponsäure, Anti Freezing Proteine, Hopfen- und Hopfen-Malz-Extrakte, Arctiin, Acetylhydroxyprolin.
Auch Wirkstoffe, die die Restrukturierung des Bindegewebes fördern, wie natürliche und synthetische Isoflavonoide sowie Isoflavonoid-haltige Pflanzenextrakte – wie z. B. Soja- und Klee-Extrakte – können in den erfindungsgemäßen Formulierungen sehr gut verwendet werden. Hierbei geht es um die intraepidermale und intradermale Applikation von Wirkstoffen mit bevorzugten Eindringtiefen von 10–2000 μm, besonders bevorzugt von 50–500 μm.
Auch Wirkstoffe zur Unterstützung der Hautfunktionen bei trockener Haut, wie beispielsweise Vitamin C, Biotin, Carnitin, Propionsäure, Grüntee-Extrakte, Eucalyptusöl, Harnstoff und Mineralsalze (wie z. B. NaCl, Meeresmineralien) sowie Osmolyte (wie z. B. Inositol, Betain, quartäre Ammoniumverbindungen), lassen sich mit dem erfindungsgemäßen Injektor applizieren. Hierbei sind intraepidermale Applikationen der Wirkstoffe mit bevorzugten Eindringtiefen von 10–200 μm geeignet, besonders bevorzugt von 20–100 μm.
In ähnlicher Weise erwies sich die intraepidermale Applikationen der Wirkstoffen mit bevorzugten Eindringtiefen von 10–300 μm geeignet, besonders bevorzugt von 50–250 μm zur Linderung bzw. positiven Beeinflussung von irritativen Hautzuständen, sei es bei empfindlicher Haut im allgemeinen oder bei durch Noxen gereizter Haut (zum Beispiel durch UV-Licht, Chemikalien), als vorteilhaft. Hier sind Wirkstoffe zu nennen wie Seri coside, verschiedene Extrakte des Süßholzes, Licochalcone, insbesondere Licochalcon A, Silymarin, Silyphos, Dexpanthenol, Inhibitoren des Prostaglandinstoffwechsels (Ibuprofen, Diclofenac, Acetylsalicylsäure etc.), insbesondere der Cyclooxygenase und des Leukotrienstoffwechsels, insbesondere der 5-Lipoxyaenase, aber auch des 5-Lipoxygenase Inhibitor Proteins, FLAP. Die zuvor genannten Wirkstoffe sind ferner insbesondere geeignet, um ein (Energie-)Depot anzulegen oder zu erneuern sowie die Reparatur (Repair) unterschiedlicher zellulärer Strukturen, insbesondere der DNA zu aktivieren. Die zuvor genannten Wirkstoffe zur Linderung bzw. positiven Beeinflussung von irritativen Hautzuständen eignen sich auch hervorragend zu Behandlung von Pickeln, Akne, entzündlich eingewachsenen Barthaaren sowie Insektenstichen. In diesen Fällen ist allerdings eine intraepidermale und intradermale Applikation der Wirkstoffe mit bevorzugten Eindringtiefen von 50–1000 μm erforderlich, besonders bevorzugt von 100–500 μm.
Bei der Aufpolsterung von Falten geht es wiederum um die intraepidermale und intradermale Applikation von Wirkstoffen mit bevorzugten Eindringtiefen von 10–2000 μm, besonders bevorzugt von 100–1000 μm. Bevorzugte Wirkstoffe sind hier physiologische Kochsalzlösungen (auch PBS, Ringerlösung etc.) sowie übliche Lösungen aus Kollagen und/oder Hyaluronsäure wie sie in beim Unterspritzen von Falten in der ästhetischen Chirurgie verwendet werden In analoger Weise kann die Aufpolsterung von hypotrophen Narben, Schwangerschaftsstreifen und sonstigen Dehnungsstreifen erfolgen. Hierbei erfolgt dann eine intradermale Applikation von physiologischer Kochsalzlösungen und Lösungen aus Kollagen und/der Hyaluronsäure mit bevorzugten Eindringtiefen von 100–5000 μm, besonders bevorzugten Eindringtiefen von 250–3000 μm.
Bei der Cellulite kann die Restrukturierung des dermalen und subkutanen Gewebes sehr von Vorteil sein. Hier werden Wirkstoffe wie Koffein, Forskolin und Carnitin appliziert. Hierbei erfolgt dann eine intradermale und subkutane Applikation der Wirkstoffe mit bevorzugten Eindringtiefen von 100–5000 μm, besonders bevorzugten Eindringtiefen von 500–3500 μm. Zum physikalischen Unterspritzen von Cellulite hat sich bei gleichen Eindringtiefen die Verwendung von physiologischen Kochsalzlösungen (auch PBS, Ringerlösung etc.) sowie übliche Lösungen aus Kollagen und/oder Hyaluronsäure (s. o.) als vorteilhaft erwiesen.
Zur Verminderung von Narbengewebe hat sich die Applikation von u. a. Kollagenasen und andern, das Narbengewebe auflösenden Wirkstoffen als vorteilhaft erwiesen. Hierbei erfolgt dann eine intradermale Applikation der Wirkstoffe mit bevorzugten Eindringtiefen von 100–3000 μm, besonders bevorzugten Eindringtiefen von 200–2000 μm.
Auch erwies sich die gezielte Applikation Modulatoren der Pigmentierung als ganz besonders vorteilhaft. Hier sind zum einen Wirkstoffe zu nennen, die die Pigmentierung der Haut vermindern und so zu einer kosmetisch gewünschten Aufhellung im Applikationsgebiet führen, zum Beispiel das Auftreten von lokalen Hyperpigmentierungen (z. B. Altersflecken, Sommersprossen, Muttermale, Melasma, postinflammatorische Hyperpigmentierungen z. B. infolge von eingewachsenen Barthaaren) reduzieren oder bestehende lokale Hyperpigmentierungen aufhellen. Hierbei geht es um die intraepidermale und intradermale Applikation von Wirkstoffen mit bevorzugten Eindringtiefen von 30–400 μm, besonders bevorzugt von 50–200 μm. Bei der Behandlung von Augenringen haben sich bevorzugte Eindringtiefen von 20–1500 μm als vorteilhaft gezeigt, ganz besonders solche von 100–1000 μm. Als geeignete Wirkstoffe haben sich erwiesen Dioic acid (8-Hexadecen-1,16-dicarbonsäure) sowie Liponsäure und Liponamid, Glabridin, verschiedene Extrakte des Süßholzes, des Maulbeerbaums, der Rotbuche, der Rosskastanie, der Zaubernuss, sowie des Baikal-Helmkrautes, Pantetheinsulfonate, Kojisäure, Hydrochinon, Arbutin, Alpha-Arbutin, Deoxyarbutin, Fruchtsäuren, insbesondere Alpha-Hydroxy-Säuren (AHAs), Bärentrauben-Extrakte (Bearberry oder Uvae ursi), Ursolsäure, Deoxyarbutin, Bio377 (4-(1-phenylethyl)-1,3-benzenediol), H-Tyr-Gly-Trp-OH, Tropolon, Thujaplicin, Ascorbinsäure, verschiedene Derivate der Ascorbinsäure (Glycoside), Grüntee-Extrakte, Aminoguanidin, Pyridoxamin, Niacinamid und seine Derivate, Inhibitoren des Proteinase Activated Receptors 2 (PAR-2).
Erfindungsgemäß bevorzugt ist ferner eine Applikation mit dem erfindungsgemäßen Applikator bzw. Verfahren von Wirkstoffen, die eine verstärkte oder schnellere Bräunung der Haut herbeiführen, sei es mit oder ohne Einfluss von UV-Licht. Dies gilt ganz besonders für derartige Wirkstoffe, die der Verminderung lokaler Hypopigmentierungen dienen (u. a. Vitiligo). Dieser Angang zur kosmetischen und dermatologischen Behandlung von Hypopigmentierungen findet insbesondere, wenngleich nicht ausschließlich Anwendung im Gesicht, an der Hand sowie im Decolté-Bereich. Hierbei geht es wiederum um die intraepidermale und intradermale Applikation von Wirkstoffen mit bevorzugten Eindringtiefen von 30–400 μm, besonders bevorzugt von 50–200 μm. Als geeignete Wirkstoffe können beispielsweise Advanced Glycation Endproducts (AGE), Lipofuscine, Glycerrhetin und Glycyrrhetinsäure, Forskolin, Nukleinsäure Oligonukleotide, Purine und Pyrimidine, NO-freisetzende Substanzen, Tyrosin und seine Derivate (insbesondere N-Acetyl-Tyrosin), Koffein und seine Derivate, Phenylalanin und seine Derivate insbesondere N-Acetyl-Phenylalanin sowie Aktivatoren des Proteinase Activated Receptors 2 (PAR-2) eingesetzt werden.
Die Bildung von Schweiß, insbesondere in der Achsel, kann durch die intraepidermale und intradermale Applikation von Wirkstoffen wie Peptidwirkstoffen sowie Botulinustoxin gemindert werden. Bevorzugte Eindringtiefe der Wirkstoffe ist 100–2500 μm, besonders bevorzugt 200–1500 μm.
Die Modulation des Haarwachstums lässt sich durch intraepidermale und intradermale Applikation von Wirkstoffen ebenfalls beeinflussen, wobei die bevorzugte Eindringtiefe bei 100–2500 μm, besonders bevorzugt bei 100–1000 μm liegt. Um ein gesteigertes Haarwachstum herbeizuführen haben sich folgende Wirkstoffe als geeignet erwiesen: Transforming growth factor beta 1 (TGFb1), Transforming growth factor beta 2 (TGFb2), Retinsäure und ihre Derivate, Vitamine (Vit. A, Retinol, Vit B1, Vit B2, Vit B6, Vit B12, Vit C./Ascorbinsäure und ihre Ester, Ascorbylphosphat, Tocopherol und seine Derivate (u. a. Tocopherylacetat), Folsäure, Nikotinsäure und seine Derivate, Biotin, Zink, Magnesium, Mangan, Kalzium, Kupfer, Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Glutaminsäure, Glutamin, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valine, Fettsäuren, insbesondere ungesättigte wie z. B. Linolensäure, Emuöl. Weiterhin verschiedene Wirkstoffe pflanzlicher Herkunft, wie Grünteeextrakt, Saw-palmetto-Extrakt, Traubenkernextrakt, Hopfenextrakt, Gincobilobaextrakt, Kakaoextrakt, Pinienextrakt, Extrakte des Süßholzes, Glycyrrhizinsäure, Glycyrrhetinsäure, Extakte von Taxaceae, Fabacea (insbesondere Trigonella spec), Lupinus albus, Fenchel (z. B. Foeniculum vilgare), Narzissenzwiebeln, Santalum albium, Eßkaskanie (Asculus hippocastanum), Cimicifuga Racemosa, Eclipta alba, Cuscuta reflexa, Citrullus colocynthis, Camellia sinensis, Polygonum spec., Pfingstrosenrinde, Curcuma longa, Gymnema Silvestre, Hibiscus spec., Sternanisfrüchten (Illicium verum, Illicium anisatum) und Granatapfel. Ferner sind zu nennen die Wirkstoffe Anethol, insbesondere trans-Anethol, Isoprenoide (Terpene und Polyterpene, Steroide), Carotinoide, Polyphenols, Protoberberine, Lignane, Procyanidie, Proanthocynidines, Flavone, Flavanone, Flavanane, Isoflavone, Myrecitin, Dihydromyrecitin, Quercitin, Quercitrin, Anthocane, Anthocyanidine, Azaleinsäure, Curcumin, Resveratrol, Ximeninic acid, Protein und Glycoprotein aus Solanaceae, insbesondere aus solanum tuberosum swoie Phytoöstrogene.
Als besonders geeignet zeigten sich die haarwuchsfördernden Wirkstoffe Minoxidil, 2,4-Diaminopyrimidin-3-oxid, Finasteride, Eflornithin, Cyclosporin, Lathanoprost und andere Modulatoren des Prostaglandinstoffwechsels, insbesondere Inhibitoren der 15- Prostaglandindehydrogenase, Koffein, Adenosin und weitere Purin-Derivate, Kreatin, Kreatinin, Carnitin, Carnitin-Ester, Carnitinionenpaare wie Carnitintartrat, Taurin und Östrogene sowie Ostrogenmimetika.
Um ein vermindertes Haarwachstum (z. B. gegen Damenbart, Achselbehaarung etc.) herbeizuführen haben sich folgende Wirkstoffe wie Ornithindecarboxylase-Inhibitoren (wie z. B. Eflornithin), Proteinaseinhibitoren, Soja-Extrakte, Papayaextrakte, Stoffe, die die Wirkung männlicher Geschlechtshormone direkt oder indirekt antagonisieren (wie zum Beispiel 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren, Phytoöstrogene, Hopfenextrakte, Sägezahnpalmextrakte, etc.) als geeignet erwiesen:
Mittlerweile lassen sich für die zuvor beschriebenen Anwendungen auch Maßgeschneiderte siRNAs und/oder anti-sense DNAs einsetzen
Im Sinne der Erfindung sind unter Wirkstoff neben einzelnen Wirkstoffen auch Kombinationen von mehreren Wirkstoffen, also Wirkstoffgemischen, zu verstehen, insbesondere Wirkstoffgemische in denen die Wirkstoffe synergistische Wirkungen zeigen. Unter Synergismus ist dabei eine gesteigerte Wirkung gegenüber der Anwendung einzelner oder nicht aller Wirkstoffe der Kombination zu verstehen.
Wirkstoffhaltige Zubereitungen im Sinne der Erfindung sind Zubereitungen die mindestens einen Wirkstoff enthalten und deren weitere Komponenten eine erfindungsgemäße Applikation ermöglichen. Wirkstoffhaltige Zubereitungen enthalten neben dem Wirkstoff z. B. Lösungsmittel, Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Radikalfänger.
1 zeigt den Aufbau der äußeren Hautschichten in schematischer Darstellung. Damit die Wirkstoffe optimal wirken können, müssen diese je nach Indikationsgebiet intraepidermal, intradermal oder subkutan appliziert werden. A) Übersichtsdarstellung, modifiziert nach Wheater et al. (1987) Funktionelle Histologie. Urban & Schwarzenberg, B) Detaildarstellung der Epidermis, modifiziert nach Schiebler et al. (1987) Anatomie, Springer Verlag
Im Folgenden wird der erfindungsgemäße nadelfreie Injektor anhand eines Aufführungsbeispieles beschrieben. Die Erfindung soll jedoch nicht auf das Ausführungsbeispiel eingeschränkt sein, welches nur zur visuellen Unterstützung der Beschreibung dienen.
2 zeigt schematisch den Aufbau eines erfindungsgemäßen nadelfreien Injektionssystems 1. Im Inneren des Injektors 1 befindet sich ein Vorratsbehältnis 2 (Ampoule), welche mit der Düsenöffnung in Kontakt steht, so dass der Wirkstoff bzw. die wirkstoffhaltige Zubereitung 3 aus der Düsenöffnung ausgegeben werden kann. Die Ausgabe erfolgt durch kurzzeitige starke Belastung des Kolbens 5, welcher über eine vorgespannte Feder 7 in die Ampoule gepresst wird. Die Vorspannung der Feder wird durch den Auslösemechanismus 4 ,gelöst'. Die stärke der Federvorspannung in Verbindung mit dem Düsenquerschnitt bestimmt dabei den Anfangsdruck der Injektion als Injektonsstrahl 8.
3 zeigt beispielhaft die Strahldruckkurve eines erfindungsgemäßen Injektors. Nach Auslösen des Injektors hat der Strahldruck einen Maximalwert von 11 bar, nach ca. 25–50 ms erreicht der Spritzdruck einen Maximalwert von 7,5 bar und fällt dann auf einen Endruck von 3 bar ab (Spritzende nach ca. 100 ms).
4 zeigt zum Vergleich beispielhaft die Strahldruckkurve eines herkömmlichen Injektors (Injex-Typ) wie er für medizinische Anwendungen marktüblich ist. Nach Auslösen der Spritze hat der Strahldruck einen Maximalwert von 6 bar, nach ca. 25 ms erreicht der Spritzdruck einen Maximalwert von 4,5 bar und fällt dann auf einen Endruck von 1,2 bar ab (Spritzende nach ca. 100 ms). Dies sind auch wieder Werte für subkutane Spritzen.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- EP 0133471 [0005]
- WO 1998/15307 [0006]
- WO 2001/36028 [0006]
- WO 2003/105934 [0006]
- WO 2001/64268 [0007]
- WO 2005/118033 [0007]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Wheater et al. (1987) Funktionelle Histologie. Urban & Schwarzenberg [0046]
- Schiebler et al. (1987) Anatomie, Springer Verlag [0046]

Claims

Nadelfreies Injektionssystem, umfassend einen Injektor und eine oder mehrere Wirkstoffe und/oder Wirkstoffzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass die vom Injektor abgegebene Wirkstoffmenge in der Epidermis oder Dermis zu liegen kommt.
Nadelfreies Injektionssystem nach Anspruch 1, zur Injektion von Wirkstoffen oder wirkstoffhaltigen Zubereitungen in die Haut, dadurch gekennzeichnet, das der anfängliche Injektionsdruck zwischen 8 und 11 bar liegt.
Nadelfreies Injektionssystem nach Anspruch 1, zur Injektion von Wirkstoffen oder wirkstoffhaltigen Zubereitungen in die Haut, dadurch gekennzeichnet, der Maximaldruck im Zeitraum von 25 bis 50 ms nach der Auslösung der Injektionim Bereich von 5 bis 8,5 bar, insbesondere 6 bis 7,5 bar, beträgt.
Nadelfreies Injektionssystem nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, das die abgegebene Wirkstoffmenge und/oder Menge an wirkstoffhaltiger Zubereitung im Bereich von 10 bis 300 μl liegt, insbesondere bei 10 bis 100 μl Wirkstoff und/oder 0,01 bis 0,3 ml wirkstoffhaltiger Zubereitung pro Injektion.
Nadelfreies Injektionssystem nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassen Injektor mit Ausgabeöffnung, dadurch gekennzeichnet, das die Ausgabeöffnung (Düsenöffnung) einen Durchmesser 0,05 mm bis 0,6 mm, bevorzugt 0,25 mm bis 0,35 mm, aufweist.
Nadelfreies Injektionssystem nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, das der Injektor eine Federkraft von 80 bis 200 N, bevorzugt 120 bis 180 N, aufweist.
Verwendung von nadellosen Injektoren zur Applikation von kosmetischen Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe nur in die Epidermis oder Dermis gelangen.
Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe bei der Applikation mindesten 20 μm aber nicht tiefer als 5000 μm eindringen, insbesondere nicht tiefer als 2000 μm eindringen, ganz besonders bevorzugt nicht tiefer als 500 μm tief eindringen.
Verwendung eines nadelfreien Injektionssystems nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder einer Verwendung nach Anspruch 8 bis 9 zur Restrukturierung des Bindegewebes, Verbesserung der Haut bei Altershaut, trockener Haut, empfindlicher Haut, Pickeln, Akne, entzündlich eingewachsenen Barthaaren und/oder Insektenstichen.
Verwendung eines nadelfreien Injektionssystems nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder einer Verwendung nach Anspruch 7 bis 8 zur Verminderung von Narbengewebe, zur Modulation der Schweißabsonderung.
Verwendung eines nadelfreien Injektionssystems nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder einer Verwendung nach Anspruch 7 bis 8 zur Modulation der Hautpigmentierung, insbesondere bei lokalen Hyperpigmentierungen (z. B. Altersflecken, Sommersprossen, Muttermale, Melasma, postinflammatorischen Hyperpigmentierungen z. B. infolge von eingewachsenen Barthaaren), Augenringen und/oder zur Bräunung.
Verwendung eines nadelfreien Injektionssystems nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder einer Verwendung nach Anspruch 7 bis 8 zur Modulation von Hautunebenheiten, insbesondere zur Aufpolsterung von Falten, hypotrophen Narben, Schwangerschaftsstreifen, sonstigen Dehnungsstreifen und/oder bei Cellulite.
Verwendung eines nadelfreien Injektionssystems nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder einer Verwendung nach Anspruch 7 bis 8 zur Modulation des Haarwachstums, insbesondere Steigerung und Verminderung des Haarwachstums, ganz besonders bei einzelnen Haaren.
Verfahren zur Applikation von Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass der nadellose Injektor mit seiner Ausgabeöffnung auf die Haut aufgesetzt wird und der Wirkstoff und/oder die wirkstoffhaltige Zubereitung mit einem Injektor unter Druck in die Epidermis appliziert werden.
Verfahren zur Applikation von Wirkstoffen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein Antioxidant ist, insbesondere ein wasserlösliches Antioxidant und/oder ein Vitamin ist, ganz besonders bevorzugt Ascorbinsäure und deren Derivate, Rutinsäure und deren Derivate, Vitamin E und dessen Derivate, Vitamin A und dessen Derivate, Carnosin, Liponsäure und ihre Derivate, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, beta-Alanin, Carotinoide und Phytoen.
Verfahren zur Applikation von Wirkstoffen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus der Gruppe Biochinone, Ubichinon (insbesondere Q10), Ubichinol, Folsäure und ihre Derivate (insbesondere Tetrahydrofolsäure und Dihydrofolsäure), Hyaluronsäure, Niacin und seine Derivate (insbesondere Niacinamid), Kreatin, Kreatinin, Botulinustoxin, Carnitin, Biotin, Isoflavon, Cardiolipin, Liponsäure, Anti Freezing Proteine, Hopfen- und Hopfen-Malz-Extrakte, Arctiin, Acetylhydroxyprolin gewählt wird und wobei die Applikation intraepidermale und intradermale erfolgt, bevorzugt in eine Tiefe von 10 bis 2000 μm, besonders bevorzugt von 50 bis 500 μm.
Verfahren zur Applikation von Wirkstoffen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus der Gruppe natürliche und synthetische Isoflavonoide sowie Isoflavonoid-haltige Pflanzenextrakte (insbesondere Soja- und Klee-Extrakte) gewählt wird und wobei die Applikation intraepidermale und intradermale erfolgt, bevorzugten in eine Tiefe von 10 bis 2000 μm, besonders bevorzugt von 50 bis 500 μm.
Verfahren zur Applikation von Wirkstoffen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus der Gruppe Vitamin C, Biotin, Carnitin, Propionsäure, Grüntee-Extrakte, Eucalyptusöl, Harnstoff, Mineralsalze (insbesondere Meeresmineralien) und Osmolyte (insbesondere Inositol, Betain, quartäre Ammoniumverbindungen) gewählöt wird und wobei die Applikation intraepidermal erfolgt, insbesondere mit einer Tiefe von 10 bis 200 μm, besonders bevorzugt von 20 bis 100 μm.
Verfahren zur Applikation von Wirkstoffen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus der Gruppe Sericoside, Extrakte des Süßholzes, Licochalcone (insbesondere Licochalcon A), Silymarin, Silyphos, Dexpanthenol, Inhibitoren des Prostaglandinstoffwechsels (insbesondere Ibuprofen, Diclofenac, Acetylsalicylsäure), Inhibitoren des Cyclooxygenase und/oder Leukotrienstoffwechsels (insbesondere 5-Lipoxyaenase Inhibitor Proteins, FLAP) gewählt wird und wobei die Applikation intraepidermal erfolgt, insbesondere in eine Tiefe von 10 bis 300 μm, besonders bevorzugt von 50 bis 250 μm.
Verfahren zur Applikation von Wirkstoffen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus der Gruppe physiologische Kochsalzlösungen, PBS, Ringerlösung gewählt wird und wobei die Applikation intraepidermal erfolgt, insbesondere in eine Tiefe von 10 bis 2000 μm, besonders bevorzugt von 100 bis 1000 μm.
Verfahren zur Applikation von Wirkstoffen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus der Gruppe Lösungen aus Kollagen und/oder Hyaluronsäure gewählt wird und wobei die Applikation intraepidermal erfolgt, insbesondere in eine Tiefe von 100 bis 5000 μm, besonders bevorzugt von 250 bis 3000 μm.
Verfahren zur Applikation von Wirkstoffen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus der Gruppe Koffein, Forskolin und Carnitin gewählt wird und wobei die Applikation intradermal und subkutan erfolgt, insbesondere in eine Tiefe von 100 bis 5000 μm, besonders bevorzugt von 500 bis 3500 μm
Verfahren zur Applikation von Wirkstoffen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus der Gruppe Kollagenasen und Narbengewebe auflösenden Wirkstoffen gewählt wird und wobei die Applikation intradermal erfolgt, insbesondere in eine Tiefe von 100 bis 3000 μm, besonders bevorzugten von 200 bis 2000 μm.
Verfahren zur Applikation von Wirkstoffen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus der Gruppe Dioic acid (8-Hexadecen-1,16-dicarbonsäure), Liponsäure, Liponamid, Glabridin, Extrakte des Süßholzes, Extrakte des Maulbeerbaums, Extrakte der Rotbuche, Extrakte der Rosskastanie, Extrakte der Zaubernuss, Extrakte des Baikal-Helmkrautes, Pantetheinsulfonate, Kojisäure, Hydrochinon, Arbutin, Alpha-Arbutin, Deoxyarbutin, Fruchtsäuren, (insbesondere Alpha-Hydroxy-Säuren – AHAs), Bärentrauben-Extrakte (Bearberry oder Uvae ursi), Ursolsäure, Deoxyarbutin, Bio377 (4-(1-phenylethyl)-1,3-benzenediol), H-Tyr-Gly-Trp-OH, Tropolon, Thujaplicin, Ascorbinsäure, Derivate der Ascorbinsäure (insbesondere Glycoside), Grüntee-Extrakte, Aminoguanidin, Pyridoxamin, Niacinamid und seine Derivate, Inhibitoren des Proteinase Activated Receptors 2 (PAR-2) gewählt wird und wobei die Applikation intraepidermal und intradermal erfolgt, insbesondere in eine Tiefe von 20 bis 1500 μm, besonders bevorzugt von 50 bis 1000 μm.
Verfahren zur Applikation von Wirkstoffen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus der Gruppe Advanced Glycation Endproducts (AGE), Lipofuscine, Glycerrhetin, Glycyrrhetinsäure, Forskolin, Nukleinsäure Oligonukleotide, Purine, Pyrimidine, NO-freisetzende Substanzen, Tyrosin und seine Derivate (insbesondere N-Acetyl-Tyrosin), Koffein und seine Derivate, Phenylalanin und seine Derivate (insbesondere N-Acetyl-Phenylalanin), Aktivatoren des Proteinase Activated Receptors 2 (PAR-2) gewählt wird und wobei die Applikation intraepidermal und intradermal erfolgt, insbesondere in eine Tiefe von 30 bis 400 μm, besonders bevorzugt von 50 bis 200 μm.
Verfahren zur Applikation von Wirkstoffen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus der Gruppe Peptidwirkstoffen (insbesondere Botulinustoxin) gewählt wird und wobei die Applikation intraepidermal und intradermal erfolgt, insbesondere in eine Tiefe 100 bis 2500 μm, besonders bevorzugt 200 bis 1500 μm.
Verfahren zur Applikation von Wirkstoffen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus der Gruppe Transforming growth factor beta 1 (TGFb1), Transforming growth factor beta 2 (TGFb2), Retinsäure und ihre Derivate, Vitamine (Vit. A, Retinol, Vit B1, Vit B2, Vit B6, Vit B12, Vit C./Ascorbinsäure und ihre Ester, Ascorbylphosphat, Tocopherol und seine Derivate (u. a. Tocopherylacetat), Folsäure, Nikotinsäure und seine Derivate, Biotin, Zink, Magnesium, Mangan, Kalzium, Kupfer, Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Glutaminsäure, Glutamin, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valine, Fettsäuren, insbesondere ungesättigte wie z. B. Linolensäure, Emuöl. Weiterhin verschiedene Wirkstoffe pflanzlicher Herkunft, wie Grünteeextrakt, Saw-palmetto-Extrakt, Traubenkernextrakt, Hopfenextrakt, Gincobilobaextrakt, Kakaoextrakt, Pinienextrakt, Extrakte des Süßholzes, Glycyrrhizinsäure, Glycyrrhetinsäure, Extakte von Taxaceae, Fabacea (insbesondere Trigonella spec), Lupinus albus, Fenchel (z. B. Foeniculum vilgare), Narzissenzwiebeln, Santalum albium, Eßkaskanie (Asculus hippocastanum), Cimicifuga Racemosa, Eclipta alba, Cuscuta reflexa, Citrullus colocynthis, Camellia sinensis, Polygonum spec., Pfingstrosenrinde, Curcuma longa, Gymnema Silvestre, Hibiscus spec., Sternanisfrüchten (Illicium verum, Illicium anisatum) und Granatapfel. Ferner sind zu nennen die Wirkstoffe Anethol, insbesondere trans-Anethol, Isoprenoide (Terpene und Polyterpene, Steroide), Carotinoide, Polyphenols, Protoberberine, Lignane, Procyanidie, Proanthocynidines, Flavone, Flavanone, Flavanane, Isoflavone, Myrecitin, Dihydromyrecitin, Quercitin, Quercitrin, Anthocane, Anthocyanidine, Azaleinsäure, Curcumin, Resveratrol, Ximeninic acid, Protein und Glycoprotein aus Solanaceae, insbesondere aus solanum tuberosum swoie Phytoöstrogene gewählt wird und wobei die Applikation intraepidermal und intradermal erfolgt, insbesondere in eine Tiefe 100 bis 2500 μm, besonders bevorzugt bei 100 bis 1000 μm
Verfahren zur Applikation von Wirkstoffen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus der Gruppe Minoxidil, 2,4-Diaminopyrimidin-3-oxid, Finasteride, Eflornithin, Cyclosporin, Lathanoprost und andere Modulatoren des Prostaglandinstoffwechsels (insbesondere Inhibitoren der 15-Prostaglandindehydrogenase), Koffein, Adenosin und weitere Purin-Derivate, Kreatin, Kreatinin, Carnitin, Carnitin-Ester, Carnitinionenpaare wie Carnitintartrat, Taurin und Östrogene sowie Östrogenmimetika gewählt wird und wobei die Applikation intraepidermal und intradermal erfolgt, insbesondere in eine Tiefe 100 bis 2500 μm, besonders bevorzugt bei 100 bis 1000 μm
Verfahren zur Applikation von Wirkstoffen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus der Gruppe Ornithindecarboxylase-Inhibitoren (insbesondere Eflornithin), Proteinaseinhibitoren, Soja-Extrakte, Papayaextrakte, Antagonisten männlicher Geschlechtshormone (insbesondere 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren, Phytoöstrogene, Hopfenextrakte, Sägezahnpalmextrakte) gewählt wird und wobei die Applikation intraepidermal und intradermal erfolgt, insbesondere in eine Tiefe 100 bis 2500 μm, besonders bevorzugt bei 100 bis 1000 μm.