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DE102008053348A1 - Innovative Medikamente zur Therapie von Autoimmunkrankheiten - Google Patents

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DE102008053348A1
DE102008053348A1 DE102008053348A DE102008053348A DE102008053348A1 DE 102008053348 A1 DE102008053348 A1 DE 102008053348A1 DE 102008053348 A DE102008053348 A DE 102008053348A DE 102008053348 A DE102008053348 A DE 102008053348A DE 102008053348 A1 DE102008053348 A1 DE 102008053348A1
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

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Abstract

Zur Therapie vieler Autoimmunkrankheiten stehen bislang keine oder nur wenige wirksame Medikamente zur Verfügung. Hier setzt die vorliegende Erfindung an. Aufgrund des jetzt neu gefundenen pathophysiologischen Mechanismus eröffnen sich neue Behandlungsmöglichkeiten. Darüber hinaus eröffnen sich auch für zahlreiche weitere Erkrankungen, und zwar solche mit Zellschaden, Ischämie und mit Sauerstoff-Unterversorgung (Hypoxie), ebenfalls neue Behandlungskonzepte. Dabei können bekannte Medikamente, und zwar solche, die das Immunsystem dämpfen, so genannte Immunsuppressiva, mit neuer erweiterter Indikation auch für diese Erkrankungen angewendet werden. Zum anderen können gezielt die für viele Erkrankungen verantwortlichen fehlerhaft lokalisierten Proteine mittels kleinen interferierenden Ribonukleinsäure-Oligonukleotiden (sog. siRNAs) in ihrer Proteinbiosynthese gehemmt werden.

Description

  • Zur Therapie vieler Autoimmunkrankheiten stehen bislang keine oder nur wenig wirksame Medikamente zur Verfügung. Hier setzt die vorliegende Erfindung an. Aufgrund des jetzt neu gefundenen pathophysiologischen Mechanismuses eröffnen sich auch neue Behandlungsmöglichkeiten und neuartige Medikamente. Darüber hinaus eröffnen sich auch für zahlreiche weitere Erkrankungen und zwar solche mit Zellschaden, Ischämie, Sauerstoff-Unterversorgung (Hypoxie) ebenfalls neue Behandlungskonzepte. Dabei können auch bekannte Medikamente mit neuer Indikation angewendet werden.
  • 1 Bereits durchgeführte Experimente
  • 1.1.1 Hypothese 1:
  • Körpereigene Proteine, die unter normalen, physiologischen Bedingungen im Zellinneren vorkommen, sind außerhalb der Körperzellen fremd und können hier zu Reaktionen des Immunsystems führen.
  • Ursachen von Autoimmunerkrankungen können also in der Feisetzung physiologisch intrazellulärer Proteine liegen, bzw. in der Reaktion des Immunsystems hierauf.
  • 1.1.2 Experiment 1
  • Um diese These zu überprüfen, wird versucht künstlich im Labor (in-vitro) eine Situation nachzustellen, die der beschriebenen Situation im menschlichen Körper (in-vivo) möglichst nahe kommt.
  • Hierzu wird bei freiwilligen Probanden Vollblut entnommen. Humanes Vollblut besteht wesentlich aus Wasser, Erythrozyten und Leukozyten. Dabei sind für Reaktionen des Immunsystems die Leukozyten zuständig. Diese lassen sich wiederum weiter unterteilen in Granulozyten, Lymphozyten und in weitere Zellen, die aber nur in geringeren Anzahlen vorkommen.
  • Das humane Vollblut wird zunächst in mehrere Portionen aliquotiert. Zu diesen Vollblut-Aliquots werden dann zur Überprüfung der Hypothese jeweils gleiche Mengen unterschiedlicher humaner Proteine zugegeben. Bei den Proteinen handelt es sich zum einen um solche, die normalerweise im Zellinneren vorkommen und zum anderen um solche, die normalerweise außerhalb der Zellen vorkommen.
  • Anschließend werden die Proben im Brutschrank bei 32°C inkubiert. Nach Inkubation wird die Reaktion der Lymphozyten auf den Stimulus in jeder Probe beobachtet.
  • Hierzu werden jeweils 50 μl Vollblut einer jeden Probe mit Farbstoff markierten Antikörpern angefärbt. Der verwendete Antikörper Mix enthält dabei die folgenden Antikörper-Farbstoff-Konjugate: CD4-APC, CD8-FITC, CD69-PE und CD3-PerCP.
  • Mit einem Flow-Zytometer lassen sich nun die beschriebenen Farbstoffe in den Vollblut-Proben messen und die Zellen somit weiter charakterisieren und erkennen. Dabei haben die verwendeten Antikörper im Einzelnen folgende Bedeutung:
    • CD3
    wird auf allen Lymphozyten exprimiert, dieser Antiköper erkennt also alle Lymphozyten
    CD4
    wird auf den CD4 Lymphozyten exprimiert
    CD8
    wird auf den CD8 Lymphozyten exprimiert
    CD69
    wird ausschließlich von aktivierten Lymphozyten exprimiert. Mit diesem Antikörper ist es also möglich aktivierte Lymphozyten zu erkennen und von nicht aktivierten zu unterscheiden.
  • 1.1.3 Ergebnis 1
  • Es zeigt sich, dass diejenigen Proteine, die normalerweise in den Körperzellen vorkommen, zu einer starken Aktivierung sowohl der CD4 wie auch der CD8 Lymphozyten führen.
  • Proteine, die normalerweise außerhalb der Körperzellen vorkommen, führen im Gegensatz dazu, zu einer Verminderung der Aktivierung sowohl der CD4 wie auch der CD8 Lymphozyten.
  • In diesem Experiment reagieren also CD4 und CD8 Lymphozyten vollkommen gleich.
  • Allein die physiologische Lokalisation des zugesetzten Proteins ist für die Richtung der Reaktion (Aktivierung bzw. Hemmung) ausschlaggebend.
  • 1.2.1 Hypothese 2
  • Körpereigene Proteine, die unter normalen, physiologischen Bedingungen außerhalb von Körperzellen vorkommen, sind in der Zelle fremd und können zur Reaktion des Immunsystems führen.
  • Ursachen von Autoimmunerkrankungen können also im fehlerhaften Transport physiologisch extrazellulärer Proteine (Sekretion) liegen, bzw. in der Reaktion des Immunsystems hierauf.
  • 1.2.2 Experiment 2
  • Um diese These zu überprüfen, wird wiederum versucht künstlich im Labor (in-vitro) eine entsprechende Situation nachzustellen, die der beschriebenen Situation im menschlichen Körper (also in-vivo) möglichst nahe kommt.
  • Hierzu wird wiederum bei freiwilligen Probanden Vollblut entnommen. Das humane Vollblut wird wiederum zunächst in mehrere Portionen aliquotiert (vgl. oben). Zu diesen Vollblut-Aliquots werden dann wieder gleiche Mengen derselben unterschiedlichen humanen Proteine wie im Experiment 1 zugegeben. Um in diesem Experiment erhöhte intrazelluläre Konzentrationen der Proteine zu erreichen, werden diesmal aber 10 000-fach höhere Mengen der genannten Proteine bei den jeweiligen Proben zugesetzt. In einen weiteren Versuchsansatz wird das Protein vor Zusatz mit Transfektions-Reagenz gemischt, welches ebenfalls den Sinn hat, das zugesetzte Protein in die Zellen hineinzutransportieren.
  • Analog zu Experiment 1 werden die Proben im Brutschrank bei 32°C inkubiert. Nach Inkubation wird wiederum die Reaktion der Lymphozyten auf den Stimulus in jeder Probe beobachtet.
  • Hierzu werden wiederum jeweils 50 μl Vollblut einer jeden Probe mit Farbstoff markierten Antikörpern angefärbt (vgl. Vorgehen oben). Der Antikörper Mix enthält dabei wie im Experiment 1 die Antikörper-Farbstoff Konjugate: CD4-APC, CD8-FITC, CD69-PE und CD3-PerCP.
  • Wiederum werden die Zellen in den Vollblut-Proben mit einem Flow-Zytometer charakterisiert und erkannt.
  • Dabei haben die verwendeten Antikörper im Einzelnen gleiche Bedeutung wie bereits weiter oben beschrieben:
    • CD3
    wird auf allen Lymphozyten exprimiert, dieser Antiköper erkennt also alle Lymphozyten
    CD4
    wird auf den CD4 Lymphozyten exprimiert
    CD8
    wird auf den CD8 Lymphozyten exprimiert
    CD69
    wird ausschließlich von aktivierten Lymphozyten exprimiert. Mit diesem Antikörper ist es also möglich aktivierte Lymphozyten zu erkennen und von nicht-aktivierten zu unterscheiden.
  • 1.2.3 Ergebnis 2
  • Es zeigt sich, dass Proteine, die normalerweise innerhalb der Körperzellen vorkommen, zu einer Aktivierung sowohl der CD4 wie auch der CD8 Lymphozyten führen. Dieses Ergebnis ist identisch mit einem bereits in Experiment 1 beschriebenen Teilergebnis.
  • Proteine, die normalerweise außerhalb der Zellen vorkommen, führen im Gegensatz dazu, in diesem Experiment zu einer Verminderung der Aktivierung der CD4 Zellen bei gleichzeitiger Steigerung der Aktivierung der CD8 Zellen.
  • In diesem Experiment reagieren also CD4 und CD8 Lymphozyten gleich auf intrazelluläre Proteine, aber unterschiedlich auf extrazelluläre Proteine. Wiederum ist die physiologische Lokalisation des zugesetzten Proteins für die Richtung der Reaktion (Aktivierung bzw. Hemmung) ausschlaggebend.
  • 1.3.1 Hypothese 3
  • Es ist bekannt, dass hohe Cholesterin-Spiegel in Kombination mit Bluthochdruck zu Arteriosklerose führen. Möglicherweise kommt es bei Druck zu einer Strukturänderung des LDL-Cholesterins und dabei zu einer Freisetzung von Proteinen aus dem Inneren des Partikels. Es sollte dann eine Erkennung als fremd folgen mit nachfolgender Aktivierung des Immunsystems.
  • 1.3.2 Experiment 3
  • Um die These zu überprüfen, wird erneut versucht eine in-vitro Situation nachzustellen, die der beschriebenen in-vivo Situation möglichst nahe kommt. Hierzu wird wiederum bei einem freiwilligen Probanden Vollblut entnommen. Das humane Vollblut wird wieder in mehrere Portionen aliquotiert. Zu diesen Vollblut-Aliquots werden dann gleiche Mengen an unbehandeltem LDL-Cholesterin und an mechanisch behandeltem LDL-Cholesterin zugesetzt. Bereits bei mechanischer Behandlung fällt auf, dass das native LDL-Cholesterin seine optischen Eigenschaften ändert: Die zuvor klare Flüssigkeit wird milchig-trüb.
  • 1.3.3 Ergebnis 3
  • Es zeigt sich, dass sowohl unbehandeltes LDL-Cholesterin, wie auch mechanisch behandeltes LDL-Cholesterin einen deutlichen Effekt auf die Lymphozyten haben. Dabei ist der Effekt von behandeltem LDL-Cholesterin deutlich unterschiedlich zum Effekt von unbehandeltem LDL-Cholesterin. Während unbehandeltes LDL-Cholesterin nur geringfügig CD4 Lymphozyten aktiviert, ist behandeltes LDL-Cholesterin in der Lage deutlich CD8 Lymphozyten zu aktivieren. Möglicherweise übt hier behandeltes Cholesterin einen ähnlichen Effekt aus wie Transfektions-Reagenz in Experiment 2.
  • 1.4.1 Hypothese 4
  • Eine Gewebsschädigung führt, wenn sie stark genug ist, zum Zelluntergang betroffener Zellen. Dabei sollte es zur Freisetzung von Proteinen aus dem Innern der defekten Zellen kommen. Diese Proteine sollten zur Aktivierung von T-Lymphozyten führen.
  • 1.4.2 Experiment 4
  • Um diese These zu überprüfen, wird erneut versucht in einer in-vitro Situation nachzuahmen, was in der beschriebenen in-vivo Situation im menschlichen Körper vorgeht. Hierzu wird wiederum bei freiwilligen Probanden Vollblut entnommen. Das humane Vollblut wird erneut in mehrere gleiche Portionen aufgeteilt. Zu diesen Vollblut-Aliquots werden dann unterschiedliche Mengen an mechanisch belastetem Vollblut aus derselben Entnahme desselben Patienten zugegeben.
  • 1.4.3 Ergebnis 4
  • Es zeigt sich, dass sowohl die Anzahl an aktivierten CD4, wie auch die Anzahl an aktivierten CD8 Lymphozyten mit zunehmender Menge an geschädigten Zellen zunächst zunimmt und dann aber wieder abnimmt. In einer vollständig belasteten Vollblut-Probe kommt es zu keiner Aktivierung von Lymphozyten mehr.
  • 2 Nutzanwendungen
  • Wie schon in der Erfindungsmeldung vom Februar 2006 beschrieben, sehe ich dabei mögliche verwertbare Nutzanwendungen auf den folgenden Gebieten:
  • 2.1 Mögliche Nutzanwendungen der Hypothese 1
  • Erkrankungen, bei denen davon auszugehen ist, dass hier Körperzellen zu Grunde gehen und in diesen gelegene Proteine freigesetzt werden sind:
    Herzinfarkt Zelltod durch Minderversorgung mit Sauerstoff
    Schlaganfall Zelltod durch Minderversorgung mit Sauerstoff
    Thrombosen Zelltod durch Minderversorgung mit Sauerstoff
    Embolien, wie z. B. die Lungenembolie Zelltod durch Minderversorgung mit Sauerstoff
    Traumata Zelltod durch direkte mechanische Einwirkung, bzw. durch starke Drucksteigerung im Gewebe
    SLE Systemische Lupus Erythematodes DNase I Defekt: Bestandteile des Zellinneren (DNA) wird frei
  • Alle diese Erkrankungen sollten von einer Suppression des Immunsystems profitieren, da so eine zweite schädigende Reaktion des Immunsystems vermindert werden kann. Entsprechende Medikamente (so genannte Immunsuppressiva) gibt es bereits auf dem Markt. Hierzu gehören Cortison, Cyclosporin A, Azathioprin, Tacrolimus ...u. v. a.
  • Bei den genannten Therapien geht es also um weitere Nutzanwendungen bereits bekannter Medikamente.
  • 2.2 Mögliche Nutzanwendungen der Hypothese 2
  • Erkrankungen, bei denen ich davon ausgehe, dass hier Körperzellen zu Grunde gehen und in diesen vorhandene Proteine freigesetzt werden sind:
    Diabetes mellitus Typ 1 Fehlsteuerung der Ausschüttung von Insulin
    Multiple Sklerose evtl. auch Fehlsteuerung von Myelin (MOG und MBP)
    Diabetes mellitus Typ 2 im späten Stadium Fehlsteuerung der Ausschüttung von Insulin
    Wegener-Granulomatose Fehlsteuerung der Proteinase PR3
    PAN mikroskopischen Polyangiitis Fehlsteuerung der Myeloperosidase
    Sjögren-Syndrom Fehlsteuerung des ss-A und/oder des ss-B Proteins evtl. Fehlsteuerung der Kernlokalisierungssequenz
    Hashimoto-Thyreoiditis Fehlsteuerung von Thyroxin
    Guillain-Barré-Syndrom Ganglioside
    Autoimmungastritis Fehlsteuerung von Gastrin
  • Diese Erkrankungen sollten von einer Hemmung der jeweiligen Protein-Expression profitieren. Eine solche Hemmung der Protein-Expression kann durch Gabe von zur Protein-Sequenz komplementärer si-RNA (small interacting RNA-Moleküle) erreicht werden.
  • Legende zu den Abbildungen:
  • zu 1
    • diese Abbildung zeigt die Ergebnisse des Experiments 1
    • y-Achse: aktivierte Lymphozyten in Prozent
    • x-Achse: Experiment Nummer (Nummer des jeweiligen Röhrchens)
  • zu 2
    • diese Abbildung zeigt die Ergebnisse des Experiments 2
    • y-Achse: aktivierte T-Lymphozyten in Prozent
    • x-Achse: Experiment Nummer (Nummer des jeweiligen Röhrchens)
  • Messergebnisse
    Experiment 1
    Experiment CD4a CD4n CD4ges CD8a CD8n CD8ges
    1 574 5039 5613 580 3364 3944
    2 60 5153 5213 88 4317 4405
    3 47 5238 5285 82 4258 4340
    4 489 4512 5001 874 3560 4434
    5 239 4771 5010 525 3942 4467
    6 35 5219 5254 73 4273 4346
    Experiment 2
    Experiment CD4a CD4n CD4ges CD8a CD8n CD8ges
    1 1331 13649 14980 530 5629 6159
    2 175 14827 15002 128 5952 6080
    3 168 14741 14909 159 5705 5864
    4 441 15212 15653 265 6472 6737
    5 297 15132 15429 272 6106 6378
    6 98 16133 16231 172 6595 6767
    Experiment 1
    Experiment q4 q8 q4 – q4,0 q8 – q8,0 (q4 – q40)/(q8 – q80) q4/q8 – q40/q80
    1 10,23 14,71 9,08 12,71 0,71 0,44
    2 1,15 2,00 0,00 0,00 –0,43 0,32
    3 0,89 1,89 –0,26 –0,11 2,36 0,21
    4 9,78 19,71 8,63 17,71 0,49 0,24
    5 4,77 11,75 3,62 9,75 0,37 0,15
    6 0,67 1,68 –0,48 –0,32 1,51 0,14
    Experiment 2
    Experiment q4 q8 q4 – q4,0 q8 – q8,0 (q4 – q40)/(a8 – q80) q4/q8 – q40/q80
    1 8,89 8,61 7,72 6,50 1,19 0,77
    2 1,17 2,11 0,00 0,00 0,74 0,29
    3 1,13 2,71 –0,04 0,60 –0,07 0,16
    4 2,82 3,93 1,65 1,82 0,90 0,46
    5 1,92 4,26 0,75 2,15 0,35 0,19
    6 0,60 2,54 –0,57 0,43 –1,31 –0,02
  • 3
    • diese Abbildung zeigt die T-Lymphozyten Aktiverung durch LDL-Choelsterin
    • y-Achse: q8 - q8,0; q4 – q4,0 [%]
    • x-Achse: Experiment Nummer (Nummer des jeweiligen Röhrchens)
  • 4
    • diese Abbildung zeigt die T-Lymphozyten Aktiverung in Abhängigkeit vom Schädigungsausmaß
    • y-Achse: q8 – q8,0; q4 – q4,0 [%]
    • x-Achse: Fraktion behandelter Zellen
    • von links: unbehandelte Zellen
    • bis rechts: ausschließlich behandelte Zellen
  • Erläuterung Abbildungen:
    • helle Balken: CD 8 Zellen
    • dunkle Balken: CD 4 Zellen
    • 1 Experiment 1, bei niedrigen Konzentrationen (0.2 μg/ml)
    • 2 Experiment 2, bei hohen Konzentrationen (2 mg/ml)
    • Experiment 1: Zugabe von Concanavalin A
    • Experiment 2: ohne weitere Zugabe
    • Experiment 3: Zugabe von Albumin
    • Experiment 4: Zugabe von beta-Aktin
    • Experiment 5: Zugabe von Glycerinaldehyd-phosphat Dehydrogenase
    • Experiment 6: Zugabe von Insulin
  • Messdaten/Zellzahlen
    • a:
      aktivierte Zellen (CD69 positiv)
      n:
      nicht aktivierte Zellen
      ges:
      Summe aus aktivierten und nicht aktivierten Zellen
  • Auswertung der Messdaten
    • q4:
      Quotient der CD69 positivern T-Lymphozyten an allen CD4 Zellen
      q8:
      Quotient der CD69 positivem T-Lymphozyten an allen CD8 Zellen
      q4,0:
      Quotient der CD69 positivem T-Lymphozyten an allen CD4 Zellen der unbehandelten Kontrolle (Experiment 2)
      q8,0:
      Quotient der CD69 positivem T-Lymphozyten an allen CD8 Zellen der unbehandelten Kontrolle (Experiment 2)
      q4 – q4,0:
      Differenz der jeweiligen Probe zur negativ Kontrolle (= Δq4)
      q8 – q8,0:
      Differenz der jeweiligen Probe zur negativ Kontrolle (= Δq8)
      n. def.
      nicht definiert
    • 3 Experiment 3, wie im Text beschrieben
    • Experiment 1: Zugabe von Concanavalin A
    • Experiment 2: ohne weitere Zugabe
    • Experiment 3: Zugabe von mechanisch behandeltem LDL-Cholesterin
    • Experiment 4: Zugabe von unbehandeltem, nativem LDL-Cholesterin
    • 4 Experiment 4, wie im Text beschrieben
    • Zugabe unterschiedlicher Fraktionen mechanisch belasteter Zellen

Claims (10)

  1. Medikamente zur Suppression des Immunsystems (sog. Immunsuppressiva), gekennzeichnet dadurch, dass diese Medikamente hier zur Behandlung von Patienten mit Erkrankungen mit nekrotischem Zelltod eingesetzt werden.
  2. Medikamente zur Suppression des Immunsystems, gekennzeichnet dadurch, dass diese Medikamente zur Behandlung von Patienten mit Erkrankungen mit Ischämien eingesetzt werden.
  3. Medikamente zur Suppression des Immunsystems, gekennzeichnet dadurch, dass diese Medikamente zur Behandlung von Patienten mit Erkrankungen mit Hypoxien eingesetzt werden.
  4. Gezielte Suppression der Biosynthese einzelner Proteine mittels Ribooligonukleotiden bzw. small-interfering-Ribonukleinsäuren (RNAs, siRNAs und snRNAs) gekennzeichnet dadurch, dass diese bei Erkrankungen mit einer fehlerhaften Lokalisation ebendieser körpereigenen Proteine therapeutisch Anwendung finden.
  5. Medikamente zur Suppression des Immunsystems, gekennzeichnet dadurch, dass diese Medikamente zur Behandlung von Patienten mit Traumata eingesetzt werden.
  6. Medikamente zur Suppression des Immunsystems, gekennzeichnet dadurch, dass diese Medikamente zur Behandlung von Erkrankungen mit Herzinfarkt bzw. cerebraler Ischämie eingesetzt werden.
  7. Medikamente zur Suppression des Immunsystems, gekennzeichnet dadurch, dass diese Medikamente zur Behandlung von Patienten nach Reanimationen eingesetzt werden.
  8. Gezielte Suppression der Biosynthese von Insulin mittels Ribooligonukleotiden bzw. small-interfering-Ribonukleinsäuren (snRNAs) gekennzeichnet dadurch, dass diese bei Patienten mit Diabetes mellitus therapeutisch Anwendung finden.
  9. Medikamente gemäß Schutzanspruch 1 bis 3 sowie 5 bis 7 insbesondere für folgende Immunsuppressiva Cortison, Cortisol, Ciclosporin, Tacrolimus, Azathioprin, Mycophenolsäure, Mycophenolatmofetil, Infliximab, Adalimumab, Methotrexat, Sirolimus, Everolimus, Fingolimod, CellCept, Myfortic und Cyclophosphamid.
  10. Medikamente gemäß Schutzanspruch 1 bis 3 sowie 5 bis 7 insbesondere solche, die an das TAP-Protein (transporter associated with antigen processing Protein) binden und die dieses blockieren (wie beispielsweise auch US6,ICP47 and UL49.5).
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105343877A (zh) * 2015-11-26 2016-02-24 中国兽医药品监察所 一种5基因缺失伪狂犬病重组病毒活疫苗及其制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105343877A (zh) * 2015-11-26 2016-02-24 中国兽医药品监察所 一种5基因缺失伪狂犬病重组病毒活疫苗及其制备方法
CN105343877B (zh) * 2015-11-26 2019-03-01 中国兽医药品监察所 一种5基因缺失伪狂犬病重组病毒活疫苗及其制备方法

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