-
Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Wirkstoffdepot und ein
Dosiersystem für
eine kontrollierte Abgabe eines Wirkstoffs und insbesondere auf
ein Dosiersystem mit diskreter, kontrollierter Substanzbeimischung.
-
In
der Medizin kommt es häufig
vor, dass Wirkstoffe über
längere
Zeiträume
hinweg verabreicht werden und oft kommen dabei Infusionspumpen zum
Einsatz. Infusionspumpen gestatten eine physiologisch und medizinisch
optimierte und daher sichere parenterale Verabreichung von Wirkstoffen. Dabei
kann es sich um sehr verschiedene Wirkstoffe handeln, wie beispielsweise
Beruhigungsmittel, Chemotherapeutika, Schmerzmittel, Wirkstoffe
in der Intensivmedizin, künstliche
Ernährung
etc. Um die Mobilität
des Patienten bei bestimmten Krankheitsbildern zu erhalten oder
gegebenenfalls wiederherzustellen, können auch tragbare Infusionspumpen
zum Einsatz kommen. Diese tragbaren Infusionspumpen sind beispielsweise
am Gürtel,
unter der Kleidung oder direkt auf der Haut befestigt. Derartige
Systeme haben sich beispielsweise in der Diabetestherapie zur transdermalen
Verabreichung von Insulin etabliert.
-
Zur
weitestgehenden Erhaltung einer möglichst konstanten Bioverfügbarkeit
des Wirkstoffs ist es jedoch häufig
erforderlich, dass im Abstand mehrerer Tage der Zugang (Port) vom
Patienten oder vom behandelnden Arzt neu gelegt werden muss. Dadurch
wird einer lokalen Wirkstoffanreicherung, Verstopfung des Katheters
oder einer Denaturierung des lokalen Gewebes entgegen gewirkt. Da
das entsprechende Medikament in diesem Fall ins adipöse Gewebe
verabreicht wird, besteht ein vermindertes Infektionsrisiko.
-
Im
Falle einer intravenösen
oder spinalen Wirkstoffverabreichung sind hingegen sterile Bedingungen
von höchster
Wichtigkeit. In der Chemotherapie, Spastiktherapie oder Schmerztherapie
haben sich auch deswegen implantierbare Infusionspumpen etabliert.
Diese Systeme lassen sich grob einteilen in Konstantflusssysteme
sowie Systeme mit steuerbarer Flussrate. Bei Konstantflusssystemen
erfolgt nach einer Implantierung eine unveränderbare Abgaberate, währenddessen
bei steuerbaren Systemen die Abgaberate auch im implantierten Zustand
variiert werden kann.
-
Etablierte,
implantierbare Konstantflusssysteme basieren auf einem einheitlichen
Prinzip: ein Medikamentenreservoir mit variablen Volumen ist in einem
zweiten, nicht variablem Volumen angeordnet. Der Zwischenraum ist
mit einem Kältemittel
befüllt, welches
bei der beabsichtigten Einsatztemperatur des Systems (beispielsweise
der Körpertemperatur) verdampft
und dadurch einen Druck aufbaut. Durch Bemessung des Befüllungsgrades
mit Kältemittel lässt sich
somit einstellen, dass unabhängig
vom inneren, variablen Volumen das Kältemittel stets als Zweiphasengemisch
vorliegt. Dadurch wirkt unabhängig
vom momentanen Befüllungsgrad
des Medikamentenreservoirs der Dampfdruck des Kältemittels auf das Medikament.
Bei den bekannten Konstantflusssystemen wird die Abgaberate (Flussrate,
d. h. abgegebene Wirkstoffmenge pro Zeiteinheit) über einen
Strömungswiderstand
eingestellt. Wenn die Systeme einmal implantiert sind, kann die
abzugebene Wirkstoffmenge nur noch über ihre Konzentration in der
Medikamentenlösung
variiert werden. Dadurch wird jedoch die Flexibilität der jeweiligen
Therapie stark eingeschränkt.
-
Bei
implantierbaren Infusionspumpen mit steuerbarer Flussrate wird der
Medikamentenfluss in Abhängigkeit
des Bedarfs („on
demand”)
durch eine Peristaltikpumpe gesteuert. Die Peristaltikpumpe kann
beispielsweise durch einen Wechselstrommotor angetrieben werden.
Zwar sind Systeme mit steuerbarer Flussrate aufwändiger und teurer als Konstantfluss systeme,
dennoch ist deren Einsatz gegebenenfalls die günstigere Alternative, da – wie oben beschrieben – bei Konstantflusssystemen
die Abgaberate an Wirkstoff nur durch dessen Konzentration in der
verabreichten Lösung
eingestellt werden kann. Dies bedingt jedoch beispielsweise einer
vollständigen
Leerung des Reservoirs und einer nachfolgenden Neubefüllung. Die
dadurch entstehenden Kosten in der klinischen Erprobungsphase (z.
B. das Auffinden einer optimalen Wirkstoffkonzentration für eine durchzuführende Therapie)
können
durch den Einsatz steuerbarer Systeme drastisch reduziert werden.
Die Einsatzdauer derartiger steuerbarer Systeme wird durch den Energieverbrauch
bestimmt und liegt beispielsweise bei bis zu acht Jahren. Durch
einen reduzierten Energieverbrauch neuerer Systeme könnte die
Einsatzdauer noch weiter gesteigert werden. Von weit größerem Interesse
ist jedoch eine mögliche
Verkleinerung der Baugröße (um beispielsweise
die Akzeptanz zu steigern) oder eine Verlängerung der Nachfüllintervalle
für die
Medikamentenlösung,
die typischerweise mit einem Klinikaufenthalt verbunden sind, zu
erreichen.
-
Die
Konstantflusssysteme weisen beispielsweise einen Durchmesser zwischen
50 und 100 Millimeter oder zwischen 76 und 86,4 Millimeter, eine Höhe zwischen
15 und 40 Millimeter oder zwischen 20 und 37,4 Millimeter auf und
wiegen beispielsweise in einem Bereich zwischen 80 und 200 Gramm
oder zwischen 100 und 173 Gramm. Mögliche Reservoirvolumina sind
in einem Bereich zwischen 10 und 100 Milliliter oder beispielsweise
16, 20, 30, 35, 40, 50, 60 Milliliter. Die Flussraten über einen
Zeitraum von 24 Stunden liegen beispielsweise in einem Bereich zwischen
0,1 und 10,0 Milliliter/24h oder zwischen 0,5 bis 4,0 oder zwischen
0,3 bis 4,0 oder zwischen 0,37 bis 3,6 Milliliter/24h.
-
Die
Abmaße
von Systemen mit steuerbarer Flussrate liegen beispielsweise in
einem Bereich zwischen 80 und 100 Millimeter oder bei ca. 85 Millimeter
oder 87 Millimeter und die Höhe
liegt beispielsweise in einem Bereich zwischen 15 und 40 Millimeter oder
bei ca. 19,5 oder 27,5 Millimeter. Das Gewicht von Systemen mit
steuerbarer Flussrate liegt beispielsweise in einem Bereich zwischen
150 und 200 Gramm oder bei ca. 165 Gramm oder ca. 185 Gramm. Das
Volumen des Reservoirs von Systemen mit steuerbarer Flussrate liegt
beispielsweise zwischen 10 und 100 Milliliter oder bei ca. 10, 20,
18 oder 40 Milliliter. Die Flussraten von steuerbaren Systemen liegen
beispielsweise in einem Bereich zwischen 0,01 und 50,0 oder in einem
Bereich zwischen 0,048 und 21,6 Milliliter pro 24 Stunden oder in
einem Bereich zwischen 0,048 und 24 Milliliter pro 24 Stunden.
-
Eine
weitere Variante von konventionellen Medikamentendosiersysteme ermöglicht eine
sequentielle Öffnung
von Einzelreservoiren. Das zu verabreichende Medikament befindet
sich dabei in gleichen Dosen in einzelnen verschlossenen Reservoiren
(Einzelreservoire), die elektronisch gesteuert nach Bedarf geöffnet werden
können.
Dies kann beispielsweise durch eine elektrochemische Auflösung einer
Goldmembran oder Schmelzen einer Titan- oder Platinmembran durch
einen kurzen Stromimpuls, resultierend aus einer Spannung von ca.
4 Volt, geschehen. Diese Systeme können beispielsweise direkt
unter die Haupt implantiert werden und können beispielsweise für eine gesteuerte
Dosierung von Hormonen in der Osteoporosetherapie angewendet werden.
-
Nachteilig
bei solchen Systemen ist jedoch die eingeschränkte, nicht kontrollierbare
und nicht vorher bestimmbare Bioverfügbarkeit der verabreichten
Einzeldosen. Dies liegt beispielsweise daran, dass unkontrollierbare
Gewebeirritationen, Umwucherungen des Systems durch Narbengewebe
oder einer daraus resultierenden Verkapselung den Weitertransport
des Medikaments oder Wirkstoffs hemmen. Somit wird der Wirkstoff
für den
Körper
nicht verfügbar.
-
Ausgehend
von diesem Stand der Technik liegt der vorliegenden Erfindung die
Aufgabe zugrunde, ein Wirkstoffdepot, ein Medikamentendosiersystem
und ein Herstellungsverfahren zu schaffen, das eine diskrete, kontrollierte
Wirkstoffabgabe ermöglicht
und gleichzeitig deren Bioverfügbarkeit
sicherstellt.
-
Diese
Aufgabe wird durch ein Wirkstoffdepot nach Anspruch 1, ein Dosiersystem
nach Anspruch 10, ein Dosierverfahren 18 und ein Herstellungsverfahren
nach Anspruch 20 gelöst.
-
Der
vorliegenden Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass ein Wirkstoff
oder eine Substanz in eine Vielzahl von Einzelreservoiren, die in
einem Substrat ausgebildet sind, speicherbar ist, wobei ein Fluidkanal
die Einzelreservoire verbindet und zwischen dem Fluidkanal und den
Einzelreservoiren eine Membran angeordnet ist. Die Membran ist derart ausgebildet,
dass sie auf ein Signal für
den Wirkstoff passierbar ist und somit eine kontrollierte Abgabe des
Wirkstoffes oder der Substanz in den Fluidkanal erfolgen kann.
-
Bei
weiteren Ausführungsbeispielen
ist der Fluidkanal ein Teil eines Systems von Kanälen, wobei die
Kanäle
mit einem Reservoir für
eine Trägerflüssigkeit
verbunden sind, so dass die Trägerflüssigkeit nach
einer Aktivierung durch die Kanäle
fließt
und schließlich über einen
Substanzausgang (Abgabestelle für
den Wirkstoff) dem Körper
zugeführt
wird. Die Aktivierung kann beispielsweise mit der Ausbildung eines
Dampfdruckes bei Erreichen einer bestimmten Temperatur (z. B. unterhalb
der Körpertemperatur)
geschehen. Der Stromfluss der Trägerflüssigkeit
kann die Einzelreservoire durch das System von Kanälen in einer
seriellen oder parallelen Stromführung
erreichen. Die Trägerflüssigkeit
kann allgemeiner auch eine Trägersubstanz
(z. B. ein gasförmiges
Medium) aufweisen.
-
Weitere
Ausführungsbeispiele
beschreiben ebenfalls ein Dosiersystem für eine kontrollierte Abgabe
eines Wirkstoffs an eine Umgebung, wobei das Dosiersystem einen
Wirkstoffausgang oder einen Fluidauslass oder ein Substanzausgang aufweist, ferner
ein Reservoir für
eine Trägersubstanz
und ein Wirkstoffdepot (oder Substanzdepot) aufweist. Das Reservoir
ist dabei mit dem Substanzausgang verbunden und ausgebildet nach
Aktivierung einen Fluss der Trägersubstanz
zu erzeugen. Wirkstoffdepot weist eine Vielzahl von Einzelreservoiren
für den Wirkstoff
auf. Die Aktivierung kann wiederum wie oben beschrieben geschehen,
wobei das Reservoir beispielsweise einen dehnbaren Teil (Balg) aufweisen
kann, der den sich ausbildenden Dampfdruck auf die Trägersubstanz
im Reservoir überträgt, so dass der
Trägerstrom
herausgebildet wird. Das Wirkstoffdepot ist beispielsweise ausgebildet,
um den Wirkstoff in den Einzelreservoiren sequentiell (z. B. auf ein
Signal hin) an die Trägersubstanz
abzugeben.
-
Bei
den Wirkstoffen braucht es sich nicht nur um medizinische oder pharmazeutische
Produkte handeln, sondern umfassen allgemein Stoffe, die eine Wirkung
verursachen, wobei die Wirkung neben biologischer oder chemischer
auch von ästhetischer Natur
sein kann (z. B. Geruch, Aussehen, Farbe etc.).
-
Ausführungsbeispiele
stellen somit eine Kombination aus einem Medikamenten-Konstantflusssystem
und einem Medikamentendosiersystem, welches auf der sequentiellen Öffnung von
Einzelreservoiren beruht, dar, wobei ein Fluidkanal als Verbindungskanal
zwischen den Einzelreservoiren ausgebildet wird.
-
Ausführungsbeispiele
für das
Medikamentendosiersystem fördern
kontinuierlich und konstant einen Trägerstrom, der beispielsweise
eine physiologische Kochsalzlösung
aufweisen kann. Der konstante Trägerstrom
kann beispielsweise mittels eines Dampfdruckantriebs erzeugt werden,
so dass zusätzliche
elektrische Energie nicht erforderlich ist. Dieser Trägerstrom
umströmt
oder durchströmt
das Wirkstoffdepot, welches in eine Vielzahl von Einzelreservoiren
unterteilt ist. In einer denkbaren, volumensparenden Ausführungsform ist
dieses Wirkstoffdepot als strukturierte, mehrschichtige Folie mit
internen Kanalstrukturen (ein zum System von Kanälen ausgebildeter Fluidkanal)
zur Durchspülung
ausgeführt.
Die Kanalstruktur kann sich dabei entweder mäanderförmig über eine Oberfläche des
Substrats erstrecken als auch über
mehrere Schichten des Substrats geführt werden. Somit kann sich
die Kanalstruktur sowohl horizontal als vertikal mäanderförmig ausgebildet
sein.
-
Um
einen Patienten beispielsweise ein Wirkstoff zu verabreichen, werden
einzelne oder mehrere Einzelreservoire geöffnet und der darin enthaltene Wirkstoff
wird in einem direkten Kontakt mit dem Trägerstrom gebracht und mit diesem
dem Patienten verabreicht.
-
Ein
deutlicher Vorteil der erfindungsgemäßen Systeme gegenüber den
konventionellen Systemen besteht beispielsweise darin, dass der
Wirkstoff zwar höchst
konzentriert gelagert werden kann, dem Patienten jedoch stets in
geringerer Konzentration verabreicht wird. Durch den kontinuierlichen
Trägerstrom
wird eine Rückdiffusion
von Wirkstofflösung oder
Körperflüssigkeit
ins System verhindert sowie eine gute Verteilung des Wirkstoffes
im Bereich/Umgebung des Applikationsortes sichergestellt.
-
Bei
konventionellen Systemen, welche eine vorgemischte Wirkstofflösung dosieren,
beträgt
der Wirkstoffanteil in der verabreichten Wirkstofflösung meist
nur zwischen 2 und 3%. Je nach Medikation erfordert dies, dass das
entsprechende Reservoir in Intervallen von etwa 3 bis 8 Wochen in
einer Klinik mittels einer Injektion in einen Nachfüllport nachgefüllt oder
wieder aufgefüllt
wird. Dieser Vorgang erfordert speziell geschultes medizinisches
Personal, da eine Fehlinjektion für den Patienten beispielsweise
lebensbedrohlich sein kann. Ist der Wirkstoff jedoch wie bei Ausführungsbeispielen
der vorliegenden Erfindung bereits für die Einsatzdauer der Pumpe
ausreichend im System gelagert, ist lediglich in vordefinierten
Intervallen Träger flüssigkeit
nachzufüllen. Eine
derartige Injektion von Trägerflüssigkeit
könnte von
einem geschulten Patienten selbst vorgenommen werden. Eine Fehlinjektion
hätte darüber hinaus in
diesem Fall lediglich zur Folge, dass die Pumpe nicht weiter fördern kann – jedoch
würden
keine lebensbedrohlichen Situationen entstehen. Zusätzlich wird
durch die trockene Lagerung des Wirkstoffes im System dessen zulässiger Lagerzeit
bzw. Haltbarkeit deutlich erhöht.
Großes
wirtschaftliches Potential für erfindungsgemäße Systeme
ist insbesondere in Gebieten zu erwarten, wo regelmäßige Arztbesuche nicht
realistisch durchführbar
sind.
-
Bei
weiteren Ausführungsbeispielen
werden die Einzelreservoire mit verschiedenen Wirkstoffen befüllt, so
dass verschiedene Einzelreservoire im Wirkstoffdepot verschiedene
Wirkstoffe enthalten und dadurch mit ein und derselben Pumpe verschiedene
Wirkstoffe unabhängig
voneinander dosiert werden können.
Dies stellt einen weiteren Vorteil in Bezug auf konventionelle Systeme
dar, die lediglich auf einen Wirkstoff konzipiert sind.
-
Bevorzugte
Ausführungsbeispiele
der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend Bezug nehmend auf
die beiliegenden Zeichnungen näher
erläutert.
Es zeigen:
-
1 eine
Querschnittsansicht durch ein Wirkstoffdepot gemäß einem Ausführungsbeispiel der
vorliegenden Erfindung;
-
2 eine
Draufsicht auf einen Kanalabschnitt des Fluidkanals in dem Wirkstoffdepot;
-
3 schematische Darstellung von konventionellen
implantierbaren Konstantflusssystemen;
-
4 schematische
Darstellung eines konventionellen Systems mit steuerbarer Flussrate;
-
5 ein
implantierbares konventionelle Medikamentendosiersystem;
-
6A und 6b eine
Gestaltung der Einzelreservoire des implantierbaren konventionellen Medikamentendosiersystems;
-
7A–7C Öffnung von
Einzelreservoiren des implantierbaren konventionellen Medikamentendosiersystems;
-
8 schematische
Darstellung eines möglichen
Ausführungsbeispiels
für ein
Medikamentendosiersystem;
-
9A,
B ein Einzelreservoir mit verschlossener und geöffneter Membran; und
-
10A bis 10C ein
Einzelreservoir mit Kochsalzkristallen (noch nicht verschlossen,
geschlossen, geöffnet).
-
Bevor
im Folgenden die vorliegende Erfindung anhand der Zeichnungen näher erläutert wird, wird
darauf hingewiesen, dass gleiche Elemente in den Figuren mit den
gleichen oder ähnlichen
Bezugszeichen versehen sind, und dass eine wiederholte Beschreibung
dieser Elemente weg gelassen wird.
-
1 zeigt
eine Querschnittsansicht eines Wirkstoffdepots 100 mit
einem Substrat 110 mit Ausnehmungen, in die Einzelreservoire 120 ausgebildet sind.
Die Einzelreservoire 120 sind mittels eines Fluidkanals 130 miteinander
verbunden, wobei entlang des Fluidkanals 130 ein Trägerstrom 132 fließen kann,
der beispielsweise nacheinander alle Einzelreservoire 120 passiert.
Die Einzelreservoire 120 sind von dem Fluidkanal 130 durch
eine Membran 140 getrennt, wobei die Membran 140 selektiv
auf ein Signal hin geöffnet
wird, so dass der in den Einzelreservoiren 120 deponierte
Wirkstoff an den Trägerstrom 132 abgegeben
wird. Das Wirkstoffdepot 100 kann beispielsweise eine mehrschichtige
Form aufweisen, so dass die Einzelreservoire 120 in einer
ersten Schicht 120a, in einer zweiten Schicht 120b,...
bis beispielsweise in einer sechsten Schicht 120e übereinander angeordnet
sind. Einzelnen benachbarten Wirkstoffdepots 120a,b sind
beispielsweise mit einer Rückseitenmembran 142 voneinander
getrennt.
-
Das
Substrat 110 kann beispielsweise schichtförmig hergestellte
werde, so dass der Fluidkanal 130 verschiedene Schichtebenen
durchströmt, wobei
eine (optionale) Durchkontaktierung 134 den Fluidkanal 130 von
einer Schichtebene zur Nächsten verbinden
kann. Der Fluidkanal 130 kann sich somit mäanderförmig an
einer Oberfläche
des Substrats 110 erstrecken oder auch sich mäanderförmig in
vertikaler Richtung ausgebildet sein. Die Punkte ober- und unterhalb
sollen dabei andeuten, dass sich diese Form entsprechend fortsetzen
kann. Die Form der Einzelreservoire 120 ist in der in der
Querschnittsansicht 1 als trapezförmig angenommen,
wobei bei anderen Ausführungsformen
die Einzelreservoire 120 eine andere Form aufweisen können (beispielsweise
quaderförmig).
-
2 zeigt
eine Draufsicht auf den Fluidkanal 130. Der Fluidkanal 130 kann
beispielsweise auf dem Substrat 110 oder auch in dem Substrat 110 ausgebildet
sein, wobei im letzteren Fall die 2 eine Querschnittsansicht
durch das Substrat 110 entlang des Fluidkanals 130 darstellt
(z. B. entlang der Schnittlinie A-A' in 1). Der
Fluidkanal 130 ist von den Einzelreservoiren 120 durch
die Membran 140 getrennt ist, wobei die Einzelreservoire 120 in
der in 2 gezeigten Ausführungsbeispiel unterhalb der Membran 140 angeordnet
sind. Ferner zeigt die 2, dass Kontakt- oder Signalanschlüsse 150 an oder
in den Membranen 140 ausgebildet sind, die beispielsweise
dazu dienen, die Einzelreservoire 120 selektiv zu öffnen. Dazu
können
die Signalanschlüsse 150 beispielsweise
Heizelement 153 aufweisen, so dass das Öffnen der Membranen 140 beispielsweise
durch Anlegen eines Signals an den Signalanschlüssen 150, welches
ein Schmelzen der Membran bewirkt, erfolgt. Alternativ kann das
Anliegen eines Signals auch dazu führen, dass die Membran 140 permeabel
für den
Wirkstoff wird.
-
Sofern
kein Signal an den Signalanschlüssen 150 anliegt,
trennt die Membran 140 das darunter liegende Einzelreservoir 120 von
dem Fluidkanal 130, so dass keine Vermischung zwischen
dem in dem Einzelreservoir 120 untergebrachten Wirkstoff mit
dem Trägerstrom 132,
der sich entlang des Fluidkanals 130 bewegt, erfolgt. Die
Signalanschlüsse 150 können beispielsweise
mit einer Steuer- und Regeleinrichtung verbunden sein, die dann
einzelne Membranen 140 öffnen
kann, so dass der in den Einzelreservoirs 120 untergebrachte
Wirkstoff in den Fluidkanal 130 entweichen kann. Die Steuer-
und Regeleinrichtung kann dabei beispielsweise mehrere Membranen 140 gleichzeitig öffnen oder
aber auch sequentiell einzelne Membranen 140 öffnen bzw.
in einem vorgegebenen zeitlichen Abstand Membranen 140 öffnen.
-
Der
Fluidkanal 130 kann beispielsweise einen Querschnitt senkrecht
zur Stromrichtung 132 aufweisen (der z. B. rund, rechteckig,
quadratisch ist) und eine Fläche
betragen, die zumindest so groß ist wie
eine Membranfläche
der Membran 140. Alternativ kann die Querschnittfläche des
Fluidkanals 130 auch kleiner i als das Zehnfache der Membranfläche sein.
-
Die 3A bis 3c geben
eine schematische Darstellung von drei konventionellen implantierbaren
Konstantflusssystemen.
-
In 3A ist
ein erstes Konstantflusssystem gezeigt mit einer Einfüllkanüle 310,
einem Einfüllseptum 320,
einem Einfüllreservoir 330,
in das über
die Einfüllkanüle 310 ein
Wirkstoff einbringbar ist. Außerdem
ist eine Fixierplatte 333 ausgebildet, die als ein Stopphindernis
für die
Einfüllkanüle 310 dient
(so dass beim Befüllen
ein fixierter Endpunkt für
die Kanüle 310 bereitgestellt
wird) und eine optionale Öse 420 kann
zur Fixierung des Konstantflusssys tems verwendet werden. Das Einfüllreservoir 330 ist
mit einem Wirkstoffreservoir 340 verbunden. Ferner weist das
erste Konstantflusssystem einen Filter 350 auf, durch den
der Wirkstoff aus dem Wirkstoffreservoir 340 in ein Auslassreservoir 360 transportierbar
ist und das Auslassreservoir 360 mit einem Substanzausgang 370 (oder
einer Substanzabgabestelle) verbunden ist. Schließlich weist
das Konstantflusssystem in der 3a einen
dehnbaren Gefäßteil 380 (das
beispielsweise in Form eines Balgs oder Dehngefäßes gestaltet sein kann) auf,
der dazu dient, einen möglichst
konstanten Druck (z. B. Gasdruck) in dem Wirkstoffreservoir 340 zu
erzeugen, so dass der Wirkstoff durch den Filter 350 zum
Substanzausgang 370 geleitet wird. Das Wirkstoffdepot 340 kann
beispielsweise in einer Druckkammer 430 angeordnet sein.
-
3B zeigt
ein zweites konventionelles Konstantflusssystem, das neben der Einfüllkanüle 310 außerdem eine
Kanüle
für einen
Anschluss eines Katheters 410 aufweist. Das Wirkstoffdepot 340 weist wiederum
einen dehnbaren Teil 380 auf, so dass sich in dem Wirkstoffdepot 340 ein
konstanter Druck herausbilden kann. Der dehnbare Anteil 380 kann
beispielsweise Titan aufweisen. Der Wirkstoff in dem Wirkstoffdepot 340 wird
wiederum durch den Filter 350 zu dem Substanzausgang oder
zu dem Katheter weitergeleitet.
-
3C zeigt
ein drittes Beispiel für
ein konventionelles Konstantflusssystem, das wiederum die Einfüllkanüle 310 aufweist,
die durch die Stoppplatte 333 fixiert werden kann. Ferner
weist das Konstantflusssystem wiederum ein Septum 320 und
ein Filter 350 auf, wobei das Septum 320 dazu
dient, beim Einführen
der Kanüle
eine Dichtung herzustellen und der Filter 350 einer Filterung
des Wirkstoffs dient bevor es dem Substanzausgang zugeführt wird.
Das Wirkstoffdepot 340 weist wiederum einen dehnbaren Abschnitt 380 auf,
so dass in dem Wirkstoffdepot 340 ein konstanter Druck
herausgebildet werden kann.
-
4 gibt
eine schematische Darstellung für ein
System mit steuerbarer Flussrate, wobei das System mit steuerbarer
Flussrate beispielsweise folgenden Komponenten aufweist: einen Substanzausgang 370,
eine Injektionsmembran 440, die beispielsweise durch eine
Stahlmanschette gesichert ist, eine peristaltische Pumpe 380,
ein Einfüllseptum 320,
eine Batterie 490, eine Fixierungsplatte 333 für die Einfüllkanüle 310,
das Wirkstoffreservoire 340, einen Filter 350 (beispielsweise
einen so genannten Bioretentionsfilter). Ferner kann beispielsweise
ein Edelgas in einem Zwischenraum 492 zwischen dem Wirkstoffdepot 340 und
des äußeren Druckbehälters 430 eingebracht
sein. Außerdem
weist das System mit steuerbarer Flussrate elektrische Module 455 auf
und einen seitlichen Eingang 440. Der Substanzausgang 370 kann
beispielsweise optional einen Katheter aufweisen.
-
5 zeigt
ein konventionelles System zur Medikamentendosierung durch sequentielle Öffnung von
Einzelreservoirs und die 6A und 6B zeigen
eine mögliche
Gestaltung der eingesetzten Einzelreservoirs im Detail.
-
In 6A sind
die Einzelreservoire 120 in dem Substrat 110 angeordnet,
wobei die Einzelreservoire 120 an einer Oberfläche 112 des
Substrats 110 durch eine Membran 140 verschlossen
sind. Die Substratoberfläche 112 ist
beispielsweise durch eine Siliziumdioxid- oder Siliziumnitridschicht
gebildet. Ferner ist beispielsweise an der Oberfläche 112 eine Katode 154 und
Anoden 152 ausgebildet, so dass beim Anlegen eines entsprechenden
elektrischen Signals die Membran 140, die die Einzelreservoire 120 an
der Oberfläche 112 verschließt, geöffnet wird
(beispielsweise durch elektrochemische Auflösung der Membran 140).
Das Substrat 110 weist beispielsweise Silizium auf und
die Oberfläche
kann durch eine Oxidation oder durch Ausbilden einer Siliziumnitridschicht
gebildet sein.
-
6B zeigt
eine Raumansicht eines Einzelreservoirs 120, das in Form
einer Stumpfpyramide mit einer rechteckigen Grundfläche ausgebildet
ist. Die Grundfläche
ist durch die Rückseitenmembrane 142 geschlossen
und die Seitenflächen
sind durch das Substrat 110 gebildet. Die pyramidenförmig ausgebildeten
Einzelreservoire 120 weisen keine Spitze auf und die Membran 140 bildet
stattdessen einen oberen Rand des Einzelreservoirs 120.
Die Membrane 140 und die Rückseitenmembrane 142 bilden
somit einen oberen und unteren Abschluss der pyramidenförmig ausgebildeten
Einzelreservoirs 120 – die wiederum
durch Ausnehmungen im Substrat 110 gebildet sind. In die
Einzelreservoirs 120 kann beispielsweise vor dem Verschließen mit
der Membran 140 oder der Rückseitenmembran 142 der
Wirkstoff oder das Medikament eingebracht werden.
-
Die
elektrische Kontaktierung der Anode 152 und der Katode 154 kann
wiederum mittels der Steueranschlüsse 150 geschehen.
-
Die 7A und 7B zeigen
eine Draufsicht auf die entlang der Substratoberfläche 112 durch
die Membran 140 geschlossenen Einzelreservoire 120,
wobei in der 7A das Einzelreservoir durch
die Membran 140 geschlossen ist und in der 7B das
Einzelreservoir 120 nach Auflösung der Membran 140 gezeigt
ist. Die Membran 140 wird dabei über die Signalkontakte 150 elektrisch
kontaktiert. In der 7A ist die Membran 140 durchgängig gezeigt,
währenddessen
in der 7B die Membran 140 nur
außerhalb
der schraffiert dargestellten Region, die das geöffnete Einzelreservoir 120 darstellt, ausgebildet
ist.
-
7C zeigt
eine Raumansicht von dem durch die Membran 140 geschlossenen
Einzelreservoir 120. Es sind ebenfalls die auf der Substratoberfläche 112 ausgebildeten
Leitungsbahnen 150 und die rückseitige Verschluss 142 (kann
beispielsweise auch durch eine Lötversiegelung
geschehen).
-
8 zeigt
ein Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung für
ein diskret kontrolliertes Dosiersystem, das beispielsweise eine
Druckkammer 430 aufweist und über eine Öse 420 fixiert werden kann.
Innerhalb der Druckkammer 430 ist ein Reservoir 340 für die Trägersubstanz
(z. B. eine Kochsalzlösung)
ausgebildet, das über
einen dehnbaren Anteil 380 verfügt, so dass das Volumen des
Reservoirs 340 variierbar ist. Das Reservoir 340 für die Trägersubstanz
ist mit einem Einfülldepot 330 verbunden, so
dass eine Einfüllkanüle 310 die
Trägersubstanz durch
ein Septum 320 einfüllen
kann. Zur Fixierung der Einfüllkanüle 310 ist
eine Fixierplatte 333 ausgebildet, die beispielsweise einen
festen Widerstand beim Einfüllen
oder beim Einführen
der Substanzkanüle 310 bietet.
-
Erfindungsgemäß ist zwischen
dem Reservoir 340 für
die Trägersubstanz
und dem Filter 350 ein Wirkstoffdepot 100 angeordnet,
so dass die Trägersubstanz
aus dem Reservoir 340 über
den Fluidkanal 130 das Wirkstoffdepot 100 passiert
und anschließend
nach dem Passieren des Filters 350 an einen Substanzausgang 370 weitergeleitet
wird. Der Fluidkanal 130 passiert dabei eine Vielzahl von
Einzelreservoiren 120, wobei die Einzelreservoire 120 den
Wirkstoff enthalten, der dann steuerbar an den Trägerstrom 132 abgegeben
werden kann. Beispielhaft ist in der 8 gezeigt,
wie das Einzelreservoir 120b geöffnet ist und der Wirkstoff
aus dem Einzelreservoir 120b in den Fluidkanal 130 abgegeben
wird. Die Öffnung
der Einzelreservoire 120 erfolgt dabei beispielsweise sequentiell
und kann mittels der Signalanschlüsse 150 gesteuert
werden.
-
Der
Fluidkanal 130 passiert nacheinander die Vielzahl von Einzelreservoiren 120,
so dass nacheinander alle Wirkstoffdepots 120 geöffnet werden können. Dies
kann einzeln geschehen oder optional können auch mehrere Einzelreservoire 120 gleichzeitig
geöffnet
werden. Es ist ebenfalls möglich,
dass verschiedene Einzelreservoire 120 verschiedene Wirkstoffe
enthalten, so dass je nach Bedarf verschiedene Wirkstoffe an den
Trägerstrom 132 abgegeben
werden können.
Der Trägerstrom 132 wird durch
die Trägersubstanz
gebildet, die beispielsweise in dem Reservoir 340 gespeichert
wird und beispielsweise eine Kochsalzlösung aufweist. In regelmäßigen Abständen kann
mittels der Einfüllkanüle 310 das
Reservoir 340 aufgefüllt
werden.
-
Das
Wirkstoffdepot 100 kann beispielsweise wie folgt realisiert
werden. In eine strukturierte Schicht, die beispielsweise Silizium,
Glas, Metall oder Kunststoff aufweisen kann, werden Einzelkavitäten ausgebildet,
die einseitig durch Membranen 140 verschlossen werden.
Diese Membranen 140 tragen ihrerseits beispielsweise Heizerstrukturen 150,
die über
die Signalanschlüsse 150 kontaktiert werden.
Es können
auch anderweitige Strukturen, welche eine spätere gesteuerte Öffnung von
einzelnen Membranen 140 ermöglichen, ausgebildet sein. Nach
einer Befüllung
der Einzelreservoire 120 mit einem Wirkstoff oder mehreren
Wirkstoffen kann eine zweite Schicht zur Versiegelung der Einzelreservoire aufgebracht
werden (die Rückseitenmembrane 142), wobei
diese Versiegelungsschicht beispielsweise durch ein Auflaminieren,
Kleben oder Schweißen ausgebildet
werden kann. Der so entstandene Schichtstapel kann nun zu einer
geeigneten Unterbringung oder Ankopplung je nach der gewählten Materialien
in einem Dosiersystem gerollt oder gestapelt werden (siehe 8).
Die dazwischen liegende Kanalstrukturen des Fluidkanals 130 und
fluidische Durchkontaktierungen 134 gestatten eine gleichmäßige und
exakt vorherbestimmte Durchströmung
eines so gestalteten Wirkstoffdepots 100.
-
Die 9A und 9B zeigen
einen Versuch mit Einzelreservoiren, die beispielsweise in Silizium
ausgebildet sind, wobei Membranen aus Siliziumnitrid ausgestaltet
sind, rückseitig
mit Substanzen befüllt
und nachfolgend mittels eines Klebestreifens verschlossen sind.
Diese Strukturen wurden auf eine Trägerplatine aufgeklebt, die
Heizstrukturen mit Drähten
kontaktiert und dieser Aufbau wurde in einem mit Wasser befüllten Becherglas
platziert.
-
9A zeigt
ein Einzelreservoir 120, das durch eine Membran 140 verschlossen
ist, wobei eine Heizerstruktur 153 auf der Membran 140 ausgebildet
ist und durch die Signalanschlüsse 150 kontaktiert
wird. Die Membran 140 kann beispielsweise Siliziumnitrid
aufweisen und die Heizerstruktur 153 aus einem Metall gebildet
sein. In dem in 9A gezeigten Beispiel ist das
Einzelreservoir mit einer Tintenlösung gefüllt. Durch einen kurzzeitigen
Strom durch die Heizerstruktur 153 (beispielsweise durch
eine Beaufschlagung mit 10 Volt) wird die Membran 140 zerstört und der
spontane Austritt 510 der Tintenlösung wird erkennbar (siehe 9B),
wobei die Linie 141 die geöffnete Membran 140 andeuten
soll. Ein im Einzelreservoir 120 befindlicher Wirkstoff
könnte
von einem Trägerstrom
dann abtransportiert werden.
-
Ein
analoges Experiment ist in den 10A bis 10C gezeigt, wobei das Einzelreservoir 120 jetzt
mit Kochsalzkristallen befüllt
ist. 10A zeigt die Kochsalzkristalle
in einer noch verschlossenen Sensorkavität (Einzelreservoir 120).
Die 10B und 10C zeigen
hingegen, wie in einem beispielhaften Becherglasexperiment das Funktionsprinzip der
mit der Erfindung vorgeschlagenen Substanzabgabe erfolgen kann.
Während
die Sensormembran 140 in der 10b noch
intakt ist, ist die Sensormembran 140 in der 10C geöffnet.
Die Salzkristalle können
nun mit dem im Becherglas befindlichen Medium in Lösung 520 gehen.
Das Öffnen
der Sensormembran 140 kann wiederum mittels einer Heizerstruktur 153 erfolgen,
die bei Anlegen eines entsprechenden Signals an den Signalanschlüssen 150 die
Membran 140 zerstört
bzw. öffnet.
Die Membran 140 kann dabei beispielsweise wiederum Siliziumnitrid
aufweisen und die Heizerstruktur 153 ein Metall aufweisen.
Die Füllung
mit Kochsalzkristallen ist als ein anschauliches Beispiel gewählt, um
das Austreten der in dem Einzelreservoir 120 befindlichen
Substanz oder Wirkstoff in eine Umgebung zu verdeutlichen.
-
Somit
umfassen Ausführungsbeispiele
ein Dosiersystem, welches einen kontinuierlichen Trägerstrom 132 erlauben,
wobei dem Trägerstrom
diskontinuierlich und steuerbar Wirkstoffe oder Substanzen beigesetzt
werden. Dieses Dosiersystem kann insbesondere ein tragbares Medikamentendosiersystem
umfassen.
-
Ferner
umfassen Ausführungsbeispiele ebenfalls
Zudosiersysteme, die beispielsweise für Lüftungsanlagen oder Klimaanlagen
verwendet werden, um einen Trägerluftstrom
beispielsweise mit Duftstoffen oder anderen Inhaltsstoffen zu versetzen. Bei
den Wirkstoffen braucht es sich nicht nur um medizinische oder pharmazeutische
Produkte handeln, sondern können
allgemeine Stoffe umfassen, die eine Wirkung verursachen, wobei
die Wirkung insbesondere auch von ästhetischer Natur sein kann
(z. B. Geruch, Aussehen, Farbe etc.).
-
Ausführungsbeispiele
bieten somit die Möglichkeit,
etablierte Konstantflusssysteme hinsichtlich der Sicherheit und
der Steuerbarkeit zu modifizieren, wobei die Modifikation des Verwendens
alternativer Materialien für
die Membranstruktur oder von Mehrlagen-Kanalstrukturen mit internen
Metallisierungen umfassen kann. Ferner kann die Medienpermeabilität verschiedener
denkbarer Materialien für
die Membran 140 dahingehend gestaltet werden, dass der eingeschlossene
Wirkstoff eine ausreichende Langzeitstabilität aufweist. Die Membran 140 sollte
beispielsweise nicht für
Stoffe durchlässig
sein, die den Wirkstoff negativ in seiner Wirkung beeinflussen könnten. Ferner
ist das Temperaturregime in den Einzelkavitäten bei einer thermischen Öffnung derselben zu
beachten, wobei eventuell auch alternative Verfahren zur Kavitäten-(Membran-)Öffnung in
Betracht gezogen werden.
-
Bei
einem weiteren Ausführungsbeispiel kann
die Vielzahl der Einzelreservoire 120 auch durch eine oder
mehrere Membranen mit steuerbarer Permeabilität ersetzt werden.
-
Bei
weiteren Ausführungsbeispielen
befindet sich das zu verabreichende Medikament in gleichen Dosen
in einzelnen verschlossenen Reservoiren (Einzelreservoire), die
elektronisch gesteuert nach Bedarf geöffnet werden können. Dies
kann beispielsweise durch eine elektrochemische Auflösung einer Goldmembran
oder Schmelzen einer Titan- oder Platinmembran durch einen kurzen
Stromimpuls, resultierend aus einer Spannung von ca. 4 Volt, geschehen.
-
Ausführungsbeispiele
sind somit insbesondere dahingehend vorteilhaft, dass bei Nutzung
des Dampfdruckantriebs keine elektrische Energie zur Erzeugung des
Druckes im dem Reservoir erforderlich ist. Wie oben bereits beschrieben,
wird der Dampfdruck bei Überschreiten
einer Aktivierungstemperatur dadurch erzeugt, dass ein Druckmedium beispielsweise
in die gasförmige
Phase übergeht
und das entstehende 2-Phasengemisch
einen Dampfdruck erzeugt. Der so erzeugte Dampfdruck ist über einen
großen
Zeitraum sehr konstant und ist im wesentlichen nur von der Temperatur
abhängig.
Da sich die Körpertemperatur
kaum ändert,
schafft das konstante Druckgefälle
auch einen konstanten Trägerstromfluss.
Da keine Energie zur Druckerzeugung verbraucht wird, wird darüber hinaus
auch nur sehr wenig Wärme
erzeugt. Außerdem
schafft die mäanderförmige Ausgestaltung
(z. B. horizontal als auch vertikal) des Wirkstoffdepots 100 einen
enormen Platzgewinn. Im Gegensatz zu konventionellen Lösungen sind
Ausführungsbeispiele
somit zur Implantation sehr gut geeignet.
-
Ausführungsbeispiele
der vorliegenden Erfindung schaffen wirtschaftliche Vorzüge beispielsweise
hinsichtlich einer vereinfachten medizinischen Zulassung und einer
denkbaren Erschließung
neuer Märkte.
Die einfache medizinische Zulassung kann beispielsweise deshalb
erwartet werden, da alternative Bauformen bestehender zugelassener
Systeme verwendet werden können
und keine vollständige Neuentwicklung
erforderlich ist. Die neuen Märkte können beispielsweise
Märkte
umfassen, die bislang für
implantierbare Medikamentendo siersysteme nicht zugänglich waren.
Hier sind insbesondere auch dünn besiedelte
Gegenden zu nennen (wie beispielsweise Australien), wo regelmäßige Klinikbesuche
zur Wiederbefüllung
des Systems mit Medikamentenlösung durch
medizinisch geschultes Fachpersonal nicht realistisch sind.