DE102008011691A1

DE102008011691A1 - Stabilisierte, antimikrobiell wirksame Zusammensetzung mit einem Gehalt an Bispyridiniumalkan

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Publication number: DE102008011691A1
Application number: DE102008011691A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr. Beilfuß; Andreas Dettmann; Sabine Behrends; Mona Golombiewski; Thomas Spuida; Elke Kassens
Original assignee: Schuelke and Mayr GmbH
Current assignee: Schuelke and Mayr GmbH
Priority date: 2008-02-28
Filing date: 2008-02-28
Publication date: 2009-09-10
Also published as: WO2009106467A2; ES2611777T3; EP2656734A2; US20110003857A1; JP6054592B2; EP2288259B1; PL2288259T3; JP2011513266A; EP2656734A3; WO2009106467A3; EP2656734B1; JP2015187111A; US8609697B2; PL2656734T3; PL3172965T3; EP3172965A1; EP2288259A2; ES2811132T3; EP3172965B1; ES2610193T3

Abstract

Erfindungsgemäß wird eine Zusammensetzung auf wässriger Basis bereitgestellt, die a) mindestens ein Bispyridiniumalkan (beispielsweise Octenidin) und b) mindestens einen Stabilisator, ausgewählt aus Antioxidantien, Komplexbildnern, Reduktionsmitteln, UV-Filtern und Lichtschutzmitteln, insbesondere alpha-Tocopherol und BHT, umfasst. Die Zusammensetzung kann ferner c) einen oder mehrere Hilfsstoffe, ausgewählt aus beispielsweise nichtionischen Tensiden, Ethern, Lösungsmitteln und Polymeren, insbesondere Fettalkoholalkoxylaten und alkoxylierten Fettsäuremonoglyceriden, umfassen. Die Abwesenheit des Stabilisators vermindert oder verhindert das Auftreten von Zersetzungsprodukten von Bispyridiniumalkanen und bei Anwesenheit von Hilfsstoffen von Zersetzungsprodukten der Hilfsstoffe wie Ethern und Peroxiden.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabilisierte, antimikrobiell wirksame Zusammensetzung auf wässriger Basis, die ein Bispyridiniumalkan umfasst, sowie die Verwendung der Zusammensetzung zur Herstellung mikrobizid wirksamer kosmetischer und pharmazeutischer Zubereitungen sowie zur Herstellung mikrobizid ausgerüsteter Artikel wie Medizinprodukte und biozider Produkte wie Desinfektionsmittel und antimikrobielle Reiniger. Die Zusammensetzung kann als Rohstoff, Konzentrat oder Fertigprodukt für die angegebenen Anwendungen verwendet werden.
Es sind Zusammensetzungen und Zubereitungen mit einem Gehalt an Bispyridiniumalkan (beispielsweise N,N'-(1,10-Decandiyldi-1-[4H]-pyridinyl-4-yliden)bis-(1-octanamin)-dihydrochlorid (im Fogenden Octenidin)) bekannt. Bei Octenidin handelt es sich um ein Bispyridiniumalkan mit folgenden mesomeren Grenzstrukturen:
Anwendungen derartiger Zusammensetzungen und Zubereitungen sind im Bereich der Antiseptischmachung von Haut, Schleimhaut, Wunden oder inneren Organen sowie als bakteriostatisches und Zahnplaque verhinderndes Mittel. Octenidin wird unter anderem seit vielen Jahren erfolgreich in dem Schleimhaut- und Wundantiseptikum Octenisept^® der Schälke & Mayr GmbH, Norderstedt, Deutschland eingesetzt.
Es hat sich nun überraschend herausgestellt, dass Formulierungen, die Bispyridiniumalkan enthalten, bei längerer (z. B. mehrmonatiger) Lagerung zur Zersetzung neigen. Diese Zersetzung tritt insbesondere bei bestimmten Formulierungen auf, die speziell Octenidin und gegebenenfalls bestimmte Hilfsstoffe enthalten. So wurde bei Untersuchungen im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung festgestellt, dass sich Abbauprodukte von Octenidin und bei Einsatz von Octenidin in Kombination mit bestimmten Hilfsstoffen auch Peroxide und Aldehyde bilden können. Dies war vor dem Hintergrund der Tatsache völlig überraschend, dass von Bispyridiniumalkanen, wie Octenidin, eine Instabilität bisher nicht bekannt war. Überraschend war vor allem, dass die bisher nicht bekannte Instabilität von Bispyridiniumalkanen bei Anwesenheit von Hilfsstoffen noch verstärkt wird. Zu den Bedingungen, die einen ungünstigen Einfluss auf die Stabilität von Bispyridiniumalkan und – soweit vorhanden – der bestimmten Hilfsstoffe ausüben können, zählen höhere Temperaturen oder thermische Belastung, Lichteinfluss (z. B. Sonnenlicht, UV-Strahlung) und andere Arten von elektromagnetischer Strahlung.
Der Erfindung hat demzufolge die Aufgabe zugrundegelegen, dieses Problem zu überwinden und Stabilisatoren für Bispyridiniumalkane zu finden. Die Stabilisatoren sollen in geringer Menge wirksam und toxikologisch unbedenklich sein und das Auftreten von Zersetzungsprodukten des Bispyridiniumalkans, von Peroxiden und von Aldehyden vermindern oder verhindern, insbesondere bei Anwesenheit von Hilfsstoffen.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass diese Aufgabe durch eine Zusammensetzung auf wässriger Basis gelöst wird, die

a) mindestens ein Bispyridiniumalkan und
b) mindestens einen Stabilisator ausgewählt aus Antioxidantien, Komplexbildnern, Reduktionsmitteln, UV-Filtern, Lichtschutzmitteln oder Kombinationen dieser Stoffe umfasst.

Weitere, optionale Bestandteile sind weitere mikrobizide Wirkstoffe, funktionelle Additive oder Zusatzstoffe wie Netzmittel, Lösungsmittel, Emulgatoren, Reinigungskomponenten und Osmolyte. In einer bevorzugten Ausführungsform sind weitere, optionale Bestandteile:

c) Hilfsstoff,
d) Fruchtsäure und/oder Salz davon,
e) Aroma und/oder Süßstoff und/oder
f) Säure, Base und/oder Puffer.

Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche.
Die Erfindung beruht unter anderem darauf, dass gefunden wurde, dass durch Einsatz spezieller Stabilisatoren das unter den o. g. Bedingungen auftretende Zersetzen von Bispyridiniumalkanen, insbesondere Octenidin, vermindert oder sogar verhindert wird. Ferner wird durch den Zusatz der Stabilisatoren das Auftreten eines Neck in-Effekts bei Gebinden mit Bispyridiniumalkane enthaltenden, insbesondere octenidinhaltigen Zubereitungen reduziert. Außerdem werden das Auftreten von Verfärbungen, die Bildung von geruchlich und/oder toxikologisch unerwünschten Komponenten und das Auftreten von Inhomogenitäten wie Niederschlägen unterdrückt.
a) Bispyridiniumalkan
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten mindestens ein Bispyridiniumalkan. Der Begriff Bispyridiniumalkan schließt die in der DE 27 08 331 C2 und der DE 102 05 883 A1 offenbarten Bis-[4-(substituierte-amino)-1-pyridinium]-alkane ein. Während alle Angaben zu Bispyridiniumalkanen für die gesamte Stoffklasse gelten, gelten sie insbesondere für das in allen Ausführungsformen der Erfindung bevorzugte Octenidin.
Besonders bevorzugt wird also Octenidin als Komponente a) eingesetzt.
Bevorzugte Konzentrationen der Komponente a) betragen 0,0001 bis 99,95 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 20 Gew.-%, bevorzugter 0,05 bis 10 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 1,0 Gew.-%, beispielsweise etwa 1,0 Gew.-% oder etwa 0,1 Gew.-%.
b) Stabilisator
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten mindestens einen Stabilisator ausgewählt aus Antioxidantien, Komplexbildnern, Reduktionsmitteln, UV-Filtern (organischen, oder anorganischen wie ZnO, TiO₂), Lichtschutzmitteln oder Kombinationen dieser Stoffe.
Antioxidantien, die erfindungsgemäß als Stabilisatoren für Bispyridiniumalkane wirken, sind Acetylcystein, 3-tert.-Butyl-4-hydroxyanisol, 2,6-Di-tert.-butyl-p-kresol, tert.-Butyl-hydrochinon, Kaffeinsäure, Chlorogensäure, Cystein, Cysteinhydrochlorid, Decyl-mercaptomethylimidazol, Diamylhydrochinon, Di-tert.-butylhydrochinon, Dicetyl-thiodipropionat, Digalloyl-trioleat, Dilauryl-thiodipropionat, Dimyristyl-thiodipropionat, Dioleyl-tocopheryl-methylsilanol, Dinatrium-rutinyl-disulfat, Distearyl-thiodipropionat, Ditridecyl-thiodipropionat, Dodecylgallat, Erythorbinsäure, Ethylferulat, Ferulasäure, Hydrochinon, p-Hydroxyanisol, Hydroxylamin-Hydrochlorid, Hydroxylamin-Sulfat, Isooctyl-thioglycolat, Kojisäure, Madecassicosid, Methoxy-PEG-7-rutinyl-succinat, Nordihydroguajaretsäure, Octyl-gallat, Phenylthioglykolsäure, Phloroglucinol, Propylgallat, Rosmarinsäure, Rutin, Natriumerythorbat, Natriumthioglykolat, Sorbitylfurfural, Thiodiglykol, Thiodiglykolamid, Thiodiglykolsäure, Thioglykolsäure, Thiomilchsäure, Thiosalicylsäure, Tocophereth-5, Tocophereth-10, Tocophereth-12, Tocophereth-18, Tocophereth-50, Tocophersolan, Tocopherol (z. B. Vitamin E) und seine Derivate (z. B. Vitamin E-Derivate wie Vitamin E-acetat, Vitamin E-linoleat, Vitamin E-nikotinat und Vitamin E-succinat), o-Tolylbiguanid, Tris(nonylphenyl)-phosphit, Dexpanthenol, alpha-Hydroxycarbonsäuren (z. B. Glykolsäure, Milchsäure, Mandelsäure) und deren Salze, p-Hydroxybenzoesäureester (z. B. deren Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylester), Dimethyloldimethylhy dantoin, N-Acylaminosäuren und deren Salze (z. B. N-Octanoylglycin, Lipacide C8G), Ascorbinsäure und Hinoktiol.
Die Tocopherole sind besonders wirksame erfindungsgemäße Antioxidantien. Weiterhin sind die Tocopherole im Hinblick auf die mit strengen gesetzlichen Regelungen und Toxizitätstests verbundenen Anwendungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bei der Herstellung von Kosmetika und Pharmazeutika besonders wünschenswerte Antioxidantien.
Tocopherole kommen in Pflanzenölen vor, besonders reich an Tocopherolen sind die Samenöle von Soja, Weizen, Mais, Reis, Baumwolle, Luzerne und Nüssen, Früchte und Gemüse wie Himbeeren, Hülsenfrüchte, Fenchel, Paprika und Sellerie.
Die physiologische Wirkung der Tocopherole beruht auf ihren Eigenschaften als Radikalfänger. Somit können die Tocopherole, wenn sie erfindungsgemäß als Antioxidantien verwendet werden und somit auch in geringen Mengen in die mit Bispyridiniumalkan ausgerüsteten Zubereitungen Eingang finden, ihrerseits selbst in der Zellmembran und in Lipoproteinen als physiologisch wirksame Antioxidantien wirken. Das alpha-Tocopherol (Vitamin E, Antisterilitätsfaktor) ist das physiologisch wirksamste und am weitesten verbreitete natürliche Tocopherol.
Obwohl die eingesetzten Tocopherole synthetischen Ursprungs sein können, sind Tocopherole natürlichen Ursprungs verwendbar. Es können sterisch einheitliche Enantiomere oder Enantiomerengemische von Tocopherolen verwendet werden, entsprechend können für die Derivatisierung zu Acetat, Succinat, Linoleat bzw. Nicotinat Tocopherole natürlichen und/oder synthetischen Ursprungs und sterisch einheitliche Enantiomere oder Gemische von Tocopherolen (insbesondere alpha-Tocopherol) verwendet werden.
Erfindungsgemäß eingesetzte Stabilisatoren sind vorzugsweise ausgewählt aus α-Tocopherol, 2,6-Di-tert-butyl-4-methyl-phenol (BHT), Tocopherolacetat, 2-tert.-Butyl-4-hydroxy-anisol und/oder 3-tert.-Butyl-4-hydroxyanisol (BHA), Dodecylgallat und Ascorbinsäure. Bevorzugte Stabilisatoren sind Vitamin E, BHA, BHT oder Alkylgallat, oder Kombinationen dieser Stoffe, insbesondere α-Tocopherol und BHT.
Dabei beträgt eine bevorzugte Menge der Komponente b) 0,0001 bis 2 Gew.-%, beispielsweise 0,002 bis 1,0 Gew.-%, wie 0,005 bis 0,5 Gew.-%.
c) Hilfsstoff
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält gegebenenfalls mindestens einen Hilfsstoff ausgewählt aus Luftsauerstoff, Sauerstoff freisetzenden Verbindungen, Ozon, Oxidationsmitteln, Schwermetallsalzen (insbesondere in höheren Oxidationsstufen), Verunreinigungen (z. B. technisch unvermeidliche Verunreinigungen) in Stoffen wie Metallsalze (z. B. Schwermetallsalze), Polymerisationsinitiatoren, Radikalbildnern, Peroxiden, Photosensitizern, Enzymen, Peptiden, Polymeren, Lösungsmitteln, Ethern und Tensiden wie nichtionischen Tensiden. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält in einer bevorzugten Ausführungsform gegebenenfalls einen oder mehrere Hilfsstoff(e) ausgewählt aus nichtionischen Tensiden, Ethern, Lösungsmitteln und Polymeren.
Die Erfindung beruht unter anderem darauf, dass überraschend gefunden wurde, dass bestimmte Bestandteile, die hier als Hilfsstoffe bezeichnet werden, sich in Kombination mit a) Bispyridiniumalkan zersetzen und gegebenenfalls sogar die Zersetzung von Bispyridiniumalkan fördern, und dass diese Zersetzung in Anwesenheit der erfindungsgemäßen Stabilisatoren b) verhindert oder zumindest vermindert wird.
Bevorzugte nichtionische Tenside, die in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Hilfsstoffe b) eingesetzt werden, sind ausgewählt aus Fettalkoholpolyalkoxylaten, Sorbitanfettsäureestern und Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern, Alkylglykosiden und alkoxylierten (insbesondere ethoxylierten) Fettsäuremonoglyceriden, wobei mit 5 bis 100 Ethoxygruppen substituiertes Fettsäuremonoglycerid bevorzugt ist, insbesondere mit 20 bis 70 Ethoxygruppen, wie beispielsweise mit etwa 40 Ethoxygruppen, substituiertes Fettsäuremonoglycerid (d. h. Macrogolglycerolhydroxystearat mit 40 Ethylenoxideinheiten, das unter den Bezeichnungen Eumulgin HRE 40 PH^® von Cognis und Cremophor RH 40^® von BASF erhältlich ist).
Zu den Alkoholpolyalkoxylaten gehören auch Fettalkoholalkoxylate, z. B. Isodecylethoxylate mit verschiedenen Anteilen Ethylenoxid, Isotridecylethoxylate, Polyethylenglykolether des Stearyl-, Lauryl- und Cetyl- und Oleylalkohols. Dabei können die Alkohole mit Ethylenoxid, Propylenoxid oder beliebigen Mischungen von Ethylenoxid und Propylenoxid alkoxyliert worden sein. Alkoholpolyalkoxylate sind u. a. unter den Bezeichnungen Lutensol^®, Marlipal^®, Marlox^®, Brij^® und Plurafac^® bekannt, wobei Brij35 (Macrogollaurylether 20–23) bevorzugt ist.
Weiterhin werden als nichtionische Tenside die meist als Oleate, Stearate, Laurate und Palmitate vorliegenden Sorbitanester eingesetzt, die als Polysorbate bezeichnet werden (z. B. Tween^®).
Weiterhin werden als nichtionische Tenside Alkylglycoside eingesetzt.
Weiterhin werden die folgenden Lösungsmittel als Hilfsstoffe b) eingesetzt: Polyalkylenglykole wie Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Alkylenglykolether wie Phenoxyethanol, Phenoxypropanole, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol und Glycerinether wie Sensiva SC 50 sowie Propylenglykol und Glycerin. Vorzugsweise werden Lösungsmittel mit pharmazeutischen Qualitätsmerkmalen eingesetzt.
Dabei beträgt eine bevorzugte Menge der Komponente c) 0,01 ppm bis 99,99 Gew.-%, wie 0,1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 15 Gew.-%, wie 1 bis 10 Gew.-%, beispielsweise etwa 2 Gew.-% oder etwa 5 Gew.-%.
d) Fruchtsäure und/oder Salz davon
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können ferner d) 0,01 bis 3 Gew.-% von mindestens einer Fruchtsäure und/oder einem Salz davon umfassen. Geeignete Fruchtsäuren sind ausgewählt aus Zitronensäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Gluconsäure, Fumarsäure und Bernsteinsäure, wobei Natriumgluconat und Zitronensäure als Komponente d) besonders bevorzugt ist. Dabei betragen bevorzugte Mengenbereiche der Komponente d) 0,02 bis 2 Gew.-%, vorzugsweise 0,05 bis 1,0 Gew.-%, bevorzugter 0,08 bis 0,5 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 0,3 Gew.-%, wie etwa 0,1 Gew.-%.
e) Aroma und/oder Süßstoff
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können ferner e) 0,025 bis 10 Gew.-% Aroma und/oder Süßstoff umfassen. Geeignete Süßstoffe sind ausgewählt aus Alitam, Sucralose, Aspartam, Dulcin, Neohesperidin DC, Steviosid, Suosan und Thaumatin. Bei Neohesperidin DC (Neohesperidin-Dihydrochalcon; 1-(4-((2-O-[6-Deoxy-α-L-mannopyranosyl]-β-D-glucopyranosyl)oxy)-2,6-dihydroxyphenyl)-3-[3-hydroxy-4--methoxyphenyl]-1-propanon) handelt es sich um eine Verbindung mit der folgenden Formel
Besonders bevorzugt als Süßstoff sind Sucralose, Aspartam und/oder Neohesperidin DC. Bevorzugte Mengen der Komponente e) betragen 0,05 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%, bevorzugter 0,2 bis 2 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 1 Gew.-%, wie etwa 0,8 Gew.-%.
Bevorzugte Gewichtsverhältnisse betragen

– Komponente a): Aroma – von 1:100 bis 50:1, bevorzugt 1:10 bis 2:1;
– Komponente a): Süßstoff – 1:200 bis 5000:1, bevorzugt 1:10 bis 10:1;
– Aroma:Süßstoff – 1:20 bis 1000:1, bevorzugt 1:10 bis 100:1.

Es werden Aromen bevorzugt, die den bitteren Geschmack des Bispyridiniumalkans gut überdecken bzw. maskieren und vom Anwender gut akzeptiert werden.
f) Säure, Base und/oder Puffer
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können ferner Säure, Base und/oder Puffer zur Einstellung des pH-Werts und/oder der Tonizität umfassen.
In einer weiteren Ausführungsform ist die Komponente f) in einer Menge vorhanden, die den pH-Wert auf 2 bis 8, vorzugsweise 4 bis 7, bevorzugter 5 bis 6,5, wie 5,5 bis 6,0 einstellt.
In einer weiteren Ausführungsform ist die Komponente f) in einer Menge vorhanden, die die Tonizität auf Werte von vorzugsweise 250 bis 360 mosmol/kg, bevorzugter von 270 bis 310 mosmol/kg einstellt.
Weil erfindungsgemäße Zusammensetzungen als wässrige Lösungen mit einem vorzugsweise hohen Wassergehalt von mindestens 50 Gew.-%, bevorzugter mindestens 60 Gew.-%, insbesondere mindestens 70 Gew.-%, wie mindestens 80 Gew.-%, beispielsweise mindestens 90 Gew.-%, z. B. mindestens 94 Gew.-% Wasser vorliegen, sind sie typischerweise einphasig und klar.
Erfindungsgemäß hat sich die Anwesenheit von verschiedenen Inhaltsstoffen als nicht notwendig oder sogar nachteilig herausgestellt. Diese Inhaltsstoffe sind demzufolge in bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung in Zusammensetzungen in geringer Menge (wie weniger als 2 Gew.-% und vorzugsweise weniger als 1 Gew.-%) und insbesondere nicht enthalten:

– Vorzugsweise sind erfindungsgemäße Zusammensetzungen frei von quartärer Ammoniumverbindung, wie sie gemäß der US 2005/0 169 852 A1 zwingend vorgeschrieben ist. Im Gegensatz zu den erfindungsgemäß vorhandenen Bispyridiniumalkanen führen die herkömmlichen quartären Ammoniumverbindungen wie beispielsweise Cetylpyridiniumchlorid und Benzalkoniumchlorid zu einer unerwünschten starken Schaumentwicklung beim Gurgeln.
– Vorzugsweise sind erfindungsgemäße Zusammensetzungen frei von aromatischem Alkohol. Aromatische Alkohole wie Benzylalkohol und Phenoxyethanol können im Sinne der Erfindung destabilisierende Produkte oder Zwischenprodukte bilden wie Aktivsauerstoffverbindungen (z. B. Peroxide) und Aldehyde. Phenoxyethanol besitzt ferner einen negativen, pelzigen Geschmack.
– Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen sind frei von Wasserstoffperoxid oder Peroxid freisetzenden Verbindungen, wie sie gemäß der EP 0 252 278 A2 zwingend vorgeschrieben sind. Nachteile von Peroxiden sind schlechte Schleimhautverträglichkeit und begrenzte Stabilität in der Formulierung.
– Erfindungsgemäße Zusammensetzungen sind ferner vorzugsweise frei von Betain und/oder Aminoxid, zwei Wirkstoffklassen, die gemäß der US 4 420 484 A1 vorgeschlagen werden. Handelsübliche Betaine, wie beispielsweise Kokosamidopropylbetain, führen zum unerwünscht starken Schäumen von wässrigen Zusammensetzungen. Ferner wird angenommen, dass mit der Anwesenheit von Aminoxiden das Auftreten von Nitrosaminen einhergeht, die als krebserregend bekannt und deshalb bedenklich sind.
– Erfindungsgenmäße Zusammensetzungen sind ferner vorzugsweise frei von Aldehyden, wie sie gemäß der DE 42 01 391 zwingend vorgeschrieben sind. Aldehyde sind toxikologisch bedenklich.
– Bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitungen sind ferner frei von Silikonölen. Silikonöle besitzen typischerweise eine geringe Wasserlöslichkeit und ihre Anwesenheit behindert oder verhindert somit die Herstellung der bevorzugten einphasigen Zusammensetzung.

Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen besitzen einen Gehalt an Fettalkohol von weniger als 10 Gew.-%, wie weniger als 5 Gew.-%, insbesondere weniger als 3 Gew.-% beispielsweise weniger als 1 Gew.-%. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist kein Fettalkohol enthalten.
Besonders bevorzugt ist eine Zusammensetzung, die

a) 0,1 bis 5,0 Gew.-%, bevorzugter 0,2 bis 3,0 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 2,0 Gew.-%, wie etwa 1,0 Gew.-% Octenidin,
b) 0,001 bis 0,1 Gew.-%, bevorzugter 0,002 bis 0,05 Gew.-%, insbesondere 0,005 bis 0,04 Gew.-% Stabilisator ausgewählt aus α-Tocopherol und BHT und
c) 0,5 bis 30 Gew.-%, bevorzugter 1,0 bis 20 Gew.-%, insbesondere 2,0 bis 10 Gew.-%, wie etwa 5,0 Gew.-% ethoxyliertes Fettsäuremonoglycerid, oder insbesondere Fettalkoholalkoxylat

Ferner bevorzugt ist eine Zusammensetzung auf wässriger Basis in Form einer Mundspüllösung, die

a) 0,01 bis 1,0 Gew.-%, bevorzugter 0,02 bis 0,5 Gew.-%, insbesondere 0,05 bis 0,2 Gew.-%, wie etwa 0,1 Gew.-% Octenidin,
b) 0,01 bis 1,0 Gew.-%, bevorzugter 0,02 bis 0,2 Gew.-%, insbesondere 0,03 bis 0,1 Gew.-%, wie etwa 0,05 Gew.-% α-Tocopherol,
c) 0,2 bis 20 Gew.-%, bevorzugter 0,5 bis 10 Gew.-%, insbesondere 1,0 bis 5,0 Gew.-%, wie etwa 2,0 Gew.-% Fettalkoholethoxylat, oder insbe sondere ethoxyliertes Fettalkoholmonoglycerid,
d) 0,05 bis 5,0 Gew.-%, bevorzugter 0,1 bis 2,0 Gew.-%, insbesondere 0,2 bis 1,0 Gew.-%, wie etwa 0,5 Gew.-% Fettsäure(salz)
e) 0,08 bis 8,0 Gew.-%, bevorzugter 0,2 bis 5,0 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 2,0 Gew.-%, wie etwa 0,8 Gew.-% Aroma und/oder Süßstoff sowie
f) 0,05 bis 5,0 Gew.-%, bevorzugter 0,1 bis 2,0 Gew.-%, insbesondere 0,2 bis 1,0 Gew.-%, wie etwa 0,5 Gew.-% Polyol wie Glycerin

Darüber hinaus ist eine Zusammensetzung in Form eines gebrauchsfertigen Produkts bevorzugt, die

a) 0,01 bis 0,1 Gew.-% Octenidin,
b) 0,001 bis 0,004 Gew.-% α-Tocopherol und/oder BHT und
c) etwa 0,5 Gew.-% Fettalkoholalkoxylat wie Brij35

Die Erfindung betrifft darüber hinaus die Verwendung der antimikrobiell wirksamen Zusammensetzung (bzw. von deren Komponenten a) und b) sowie gegebenenfalls c), d), e) und/oder f)) als Mundspüllösung oder Mundantiseptikum oder zur Herstellung einer Mundspüllösung oder eines Mundantiseptikums. Ein weiteres bevorzugtes Anwendungsgebiet ist die generelle Haut-, Schleimhaut- und Wundantisepsis. Die Mundantisepsis ist ein beispielhaftes Anwendungsgebiet für eine Schleimhautantisepsis. Die wichtigsten Indikationen sind:

– antimikrobielle Mundspülung vor zahnärztlichen und kieferchirurgischen Eingriffen;
– Prophylaxe und Therapie der chemo- oder radiotherapieinduzierten Mucositis;
– Verbesserung der Mundhöhlenhygiene bei immunsupprimierten Patienten;
– antimikrobielle Mundspülung nach akzidentieller Aufnahme infektiösen Materials in die Mundhöhle;
– vor und ggf. nach operativen Eingriffen;
– antimikrobielle Mundpflege bei Kieferfrakturen mit intermaxillärer Immobilisation;
– Wurzelkanalantiseptik;
– Karies- und Parodontosebehandlung;
– Implantologie;
– zusätzliche Mundspülungen zur täglichen habituellen Mundhygiene bei besonderen Patientengruppen (z. B. Immunsuppression);
– Reduzierung der Plaqueentstehung u. Gingivitisprophylaxe bei Patienten, deren Zähne manuell nicht zu reinigen sind;
– vor und während einer Zahnbehandlung zur Reduzierung der Keimzahl in Aerosolen;
– Vorbeugung oder Reduzierung der Bakteriämie bei Risikopatienten (z. B. Endokarditisprophylaxe);
– Vorbeugung von Infektionen bei Intensivpatienten;
– Vorbeugung von Infektionen eines künstlich beatmeten Patienten;
– vor intraoralen Injektionen und
– Behandlung von Trägern multiresistenter Mikroorganismen in der Mundhöhle (z. B. MRSA).

Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung der Zusammensetzung zur Herstellung mikrobizid wirksamer kosmetischer und pharmazeutischer Zubereitungen sowie zur Herstellung mikrobizid ausgerüsteter Artikel wie Medizinprodukte und biozider Produkte wie Desinfektionsmittel und antimikrobielle Reiniger. Die Zusammensetzung kann als Rohstoff, Konzentrat oder Fertigprodukt für o. a. Anwendungen verwendet werden. Speziell betrifft die Erfindung auch die Verwendung der oben genannten Komponenten a) und b), und gegebenenfalls c), d), e) und/oder f) zur Herstellung einer Mundspüllösung und eines Mundantiseptikums, insbesondere zur Bekämpfung von MRSA und/oder E. faecalis.
Alle Indikationen können mit einer Mundspüllösung und/oder einem Mundantiseptikum mit Octenidin zur Anwendung kommen. Vorzugsweise sind es die Behandlung bei Befall mit multiresistenten Erregern, wie z. B. MRSA (methicillinresistentem S. aureus) und die Behandlung der Parodontitis und des Wurzelkanals. Vergleiche der Wirksamkeit gegen den bei der Wurzelkanalinfektion wichtigen Keim E. faecalis zeigen, dass die erfindungsgemäß bevorzugte Formulierung deutlich besser wirkt als das Handelsprodukt Chlorhexamed forte^®.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der o. g. Stabilisatoren zur Verminderung oder Verhinderung der Zersetzung von Bispyridiniumalkan und insbesondere einer Kombination von a) Bispyridiniumalkan und c) Hilfsstoff, insbesondere zur Verminderung oder Verhinderung der Bildung von Abbauprodukten des Bispyridiniumalkans, von Peroxiden und/oder Aldehyden. In die sem, die Stabilisierung von Bispyridiniumalkan und insbesondere die Stabilisierung einer Kombination von a) Bispyridiniumalkan und c) Hilfsstoff betreffenden Aspekt der Erfindung sind als Stabilisatoren auch Sucralose, Ringerlösung und Alkalichloride wie isotonische Kochsalzlösung geeignet.
Die Vorteile der Erfindung ergeben sich insbesondere aus den folgenden Beispielen.
Beispiele
Angaben in Gew.-%, wenn nicht anders angegeben.
Methoden
Peroxid-Bestimmung
Die Bestimmung des Peroxid-Gehaltes erfolgt mittels Teststäbchen, Merck-Nr. 10011.0001. Bei den Teststäbchen überträgt Peroxidase Peroxid-Sauerstoff auf einen organischen Redoxindikator und es entsteht ein blaues Oxidationsprodukt. Die Peroxidkonzentration wird dann halbquantitativ durch visuelle Beurteilung der Reaktionszone des Analysenstäbchens mit den Feldern einer Farbskala ermittelt. Die Abstufungen der Farbskala sind 0,5–2–5–10–25 mg/L. Da diese Konzentrationen im Versuchsverlauf zu gering sind, wird zusätzlich folgender Peroxid-Schnelltest verwendet: Merck-Nr. 1.10081.1. Der Messbereich beträgt 1–3–10–30–100 mg/L Peroxid.
Aldehyd-Bestimmung
Die Bestimmung des Aldehyd-Gehaltes erfolgt ebenfalls mittels Teststäbchen, Merck-Nr.: 1.10036.0001. Formaldehyd bildet mit 4-Amino-3-hydrazin-5-mercapto-1,2,4-triazol ein purpurrotes Tetrazin. Die Formaldehydkonzentration wird halbquantitativ durch visuellen Vergleich der Reaktionszone des Teststäbchens mit den Feldern einer Farbscala ermittelt. Die Abstufungen der Farbscala sind 10–20–40–60–100 mg/L.
Octenidin-Bestimmung
Die Bestimmung des Octenidin-Gehalts erfolgt mittels Flüssigchromatographie.
Dabei wird das Octenidin nach Aufarbeitung auf einer RP18-Phase chromatographiert und im UV-Bereich mit Hilfe eines Photodiodenarray-Detektors detektiert. Die Identifizierung erfolgt sowohl über die Retentionszeit als auch über das spezifische UV-Spektrum. Eine Quantifizierung erfolgt durch Zugabe eines internen Standards.
Herstellung von A: Alles zusammengeben und bis zur klaren Lösung rühren.
Herstellung von B und C: Octenidin, Brij35 und Wasser zusammengeben, bis zur klaren Lösung rühren. Anschließend alpha-Tocopherol zugeben und lösen.
Herstellung von D–P: Zunächst wird das Brij35 aufgeschmolzen und die jeweiligen Stabilisatoren werden eingerührt. Dann wird das Wasser zugegeben, abschließend das Octenidin. Die Lösung wird bis zur Klarheit gerührt.

Herstellungsvorschrift (Beispiele Q bis S): Gereinigtes Wasser wird vorgelegt und unter Rühren werden Octenidin, Glycerin 85% und Natriumgluconat hinzugefügt und gerührt bis vollständig gelöst. Aus dem Macrogolglycerolhydroxystearat 40 EO und dem Aroma sowie dem Tocopherol wird eine separate Vorlösung hergestellt. Die Vorlösung wird ebenfalls unter Rühren dazugegeben und gerührt bis vollständig gelöst. Unter Rühren werden danach das Aspartam und Citronensäure-Monohydrat hinzugegeben und bis zur vollständigen Lösung gerührt. Beispiel 3

	T**	U	V	W	X
BHT	-	0,005	0,01	0,02	0,04
Octenidin	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
Brij35	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00
Nullwert
Octenidin in %	0,952	0,944	0,936	0,945	0,940
Peroxid in ppm	0	0	0	0	0
Aldehyde in pppm	20	20	20	20	10–20
3 Monate +40°C
Octenidin in %	0,942	0,959	0,932	0,948	0,963
Peroxid in ppm	3	0	0	0	0
Aldehyde in pppm	20	15–20	15–20	15–20	15–20
Aussehen der Lösung	klar	klar	klar	klar	klar
3 Monate +60°C
Octenidin in %	0,819*	0,946	0,945	0,939	0,944
Peroxid in ppm	10	0	0	0	0
Aldehyde in pppm	50	10–20	20	10–20	20
Aussehen der Lösung	klar	klar	klar	klar	klar

* = zusätzliche Peaks bei der HPLC-Untersuchung.
** = Vergleich.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- DE 2708331 C2 [0010]
- DE 10205883 A1 [0010]
- US 2005/0169852 A1 [0038]
- EP 0252278 A2 [0038]
- US 4420484 A1 [0038]
- DE 4201391 [0038]

Claims

Zusammensetzung auf wässriger Basis, die a) mindestens ein Bispyridiniumalkan und b) mindestens einen Stabilisator ausgewählt aus Antioxidantien, Komplexbildnern, Reduktionsmitteln, UV-Filtern und Lichtschutzmitteln umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Bispyridiniumalkan Octenidindihydrochlorid ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 der 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge der Komponente a) 0,01 bis 20 Gew.-% beträgt, vorzugsweise 0,05 bis 10 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 1,0 Gew.-%, beispielsweise etwa 1,0 Gew.-% oder 0,1 Gew.-%.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Stabilisator ausgewählt ist aus α-Tocopherol, 2,6-Di-tert-butyl-4-methyl-phenol (BHT), Tocopherolacetat, 2-tert.-Butyl-4-hydroxy-anisol und/oder 3-tert.-Butyl-4-hydroxyanisol (BHA), Dodecylgallat und Ascorbinsäure.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge der Komponente b) 0,001 bis 1 Gew.-% beträgt, beispielsweise 0,002 bis 0,5 Gew.-%, wie 0,005 bis 0,1 Gew.-%.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie c) mindestens einen Hilfsstoff ausgewählt aus nichtionischen Tensiden, Ethern, Lösungsmitteln und Polymeren umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Hilfsstoff ausgewählt ist aus Fettalkoholpolyalkoxylaten, Sorbitanfettsäureestern und Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern, Alkylglykosiden und alkoxylierten (insbesondere ethoxylierten) Fettsäuremonoglyceriden.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge der Komponente c) 0,1 bis 20 Gew.-% beträgt, vorzugsweise 0,5 bis 15 Gew.-%, wie 1 bis 10 Gew.-%, beispielsweise etwa 2 Gew.-% oder etwa 5 Gew.-%.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie ferner mindestens einen Zusatzstoff ausgewählt aus d) Fruchtsäure und/oder Salz davon, e) Aroma und/oder Süßstoff und/oder f) Säure, Base und/oder Puffer enthält.
Verwendung der Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung einer Mundspüllösung oder eines Mundantiseptikums, wobei die Anwendung insbesondere zur Bekämpfung von MRSA und/oder E. faecalis erfolgt.
Verwendung eines Stabilisators ausgewählt aus Antioxidantien, Komplexbildnern, Reduktionsmitteln, UV-Filtern, Lichtschutzmitteln, Sucralose, Ringerlösung und Alkalichloriden zur Verminderung oder Verhinderung der Zersetzung von Bispyridiniumalkanen, insbesondere zur Verminderung oder Verhinderung der Bildung von Abbauprodukten des Bispyridiniumalkans.