DE102008019916A1

DE102008019916A1 - Verfahren zur Eliminierung von langlebigen Plasmazellen

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Publication number: DE102008019916A1
Application number: DE102008019916A
Authority: DE
Inventors: Reinhard Dr. Voll; Kirsten Dr. Neubert; Silke Dr. Meister; Joachim R. Prof. Dr.med. Kalden; Damian Dr. Maseda; Rudolf Prof. Dr. Manz; Katrin Dr. Moser
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2008-04-11
Filing date: 2008-04-11
Publication date: 2009-10-29

Abstract

Die Erfindung betrifft den Einsatz von Proteasom-Inhibitoren zur Eliminierung langlebiger Antikörper-produzierender Plasmazellen. Bisherige Therapien für Autoantikörper-vermittelte Erkrankungen können nur die kurzlebigen Plasmazellen effizient eliminieren, die langlebigen Plasmazellen hingegen produzieren weiterhin Antikörper und unterhalten somit oft den Kranheitsprozess. Außerdem sind die meisten der derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Proteasom-Inhibitoren eignen sich zur Behandlung von Krankheiten, an deren Pathogenese Antikörper beteiligt sind, z. B. beim systemischen Lupus erythematodes, bei autoimmunhämolytischen Anämien, Immunthrombopenien, Myasthenia gravis und Kryoglobulinämie.

Description

Die Erfindung betrifft den Einsatz von Proteasom-Inhibitoren zur Eliminierung der Antikörper-produzierenden Plasmazellen, insbesondere auch der langlebigen Plasmazellen, die mit den derzeit verfügbaren Therapien nicht ausreichend eliminiert werden können (Moser et al., 2006; Hoyer et al., 2004). Entsprechend unserer Befunde ergeben sich völlig neue Anwendungsmöglichkeiten für Proteasominhibitoren: Proteasominhibitoren ermöglichen die effiziente Eliminierung von Plasmazellen einschließlich der langlebigen und sind somit insbesondere zur Behandlung solcher Krankheiten geeignet, an deren Pathogenese Antikörper beteiligt sind. Zahlreiche dieser Antikörper-vermittelten Erkrankungen wie z. B. systemischer Lupus erythematodes, autoimmunhämolytische Anämien, Immunthrombopenien, Myasthenia gravis und Kryoglobulinämie sind bis heute oft nur unzureichend behandelbar und die Therapie ist mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Bisherige Therapien können zwar kurzlebige Plasmazellen eliminieren, aber haben nur geringe Effekte auf langlebige Plasmazellen, die durch fortgesetzte Antikörperproduktion den Krankheitsprozess unterhalten können (Moser et al., 2006).
Stand der Technik
B-Lymphozyten können nach Kontakt mit ihrem Antigen zu den Antikörperproduzierenden Plasmazellen reifen. Diese Plasmazellen sezernieren sehr große Mengen an Antikörpern (ca. 3000 Antikörper pro Sekunde pro Plasmazelle). Man kann kurzlebige und langlebige Plasmazellen unterscheiden, wobei die kurzlebigen nur wenige Tage überleben, die langlebigen jedoch viele Jahre. Langlebige Plasmazellen sind verantwortlich für die über Jahrzehnte anhaltenden Serumspiegel von Antikörpern, die uns z. B. gegen Infektionen wie Mumps, Masern, Röteln etc. schützen (Manz et al., 2005). Wenn diese langlebigen Plasmazellen jedoch pathogene Antikörper sezernieren, d. h. Antikörper, die zur Zerstörung von Körperzellen oder zu Funktionsstörungen beitragen oder sich im Gewebe, z. B. als Immunkomplexe ablagern und somit zu Entzündungsreaktionen oder funktionellen Störungen führen (Moser et al., 2006; Manz et al., 1997). Auch bei vielen allergischen Reaktionen, insbesondere vom Soforttyp, spielen Antikörper gegen Umweltantigene eine entscheidende Rolle.
Einige Beispiele für Krankheiten, an deren Entstehung Antikörper, zumeist autoreaktive Antikörper, entscheidend mitwirken, sind im Folgenden aufgeführt:
Bei autoimmunhämolytischen Anämien führen Autoantikörper gegen Strukturen auf den Erythrozyten zur Zerstörung dieser Blutzellen und zur Blutarmut. Bei Immunthrombozytopenien werden Autoantikörper gegen Oberflächenantigene von Blutplättchen gebildet, die zu deren Zerstörung führen. Hierdurch kommt es zu einem Mangel an Blutplättchen, der zu Blutungsneigung, ja zu tödlichen Blutungen führen kann. Bei der Kälteagglutininkrankheit kommt es bei Abkühlung des Blutes vor allem in den Akren (Finger, Zehen, Nase, Ohren) zur Antikörper-vermittelten Verklumpung (Agglutination) von Erythrozyten und somit zur Störung der Mikrozirkulation bis hin zur Ausbildung von Gewebenekrosen. Bei Kryoglobulinämien führt die Aggregation von monoklonalen, polyklonalen oder gemischt mono- und polyklonalen Antikörpern, ausgelöst durch Abkühlung der Bluttemperatur besonders in den Akren ebenfalls zu Störungen der Blutzirkulation, oft mit Bildung von Nekrosen (Herold, 2006).
Direkte Bindung von Autoantikörpern z. B. an Strukturen der Niere oder auch die Ablagerung von Immunkomplexen mit Autoantigenen verursachen beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) eine Nierenentzündung (Lupusnephritis), die die Nieren zunehmend zerstören und somit zur Dialysepflichtigkeit führen kann (Herold, 2006). Beim Goodpasture-Syndrom verursachen Autoantikörper gegen Membranstrukturen in Niere und Lunge eine akute und massive Schädigung dieser Organe mit Blutungen und Funktionsverlust (Herold, 2006). Ebenso sind bestimmte, lebensbedrohliche Blasen-bildende Hauterkrankungen wie die erworbene Epidermolysis bullosa von Autoantikörpern hervorgerufen (Niedermeier et al. 2007).
Bei allergischen Reaktionen sind besonders IgE-Antikörper gegen Umweltbestandteile bei Exposition gegenüber diesen Allergenen Ursache für die die Freisetzung von Mediatorsubstanzen aus Mastzellen, was letztlich die klinischen Symptome der allergischen Reaktion bedingt. Diese reichen von Heuschnupfen, Hauterscheinungen, allergischem Asthma bis hin zum akut lebensbedrohlichen anaphylaktischen Schock (Herold, 2006).
Antikörper gegen Oberflächenrezeptoren können zu erheblichen funktionellen Störungen führen. Bei der Myasthenia gravis blockieren Antikörper gegen den Acetylcholinrezeptor auf Muskelzellen die neuromuskuläre Erregungsübertragung, was bis hin zu tödlichen Muskellähmungen führen kann. Aktivierende, sog. agonistische Autoantikörper induzieren inadequate Signale, die z. B. eine Schilddrüsenüberfunktion bei M. Basedow hervorrufen (Herold, 2006).
Autoantikörper gegen Serumbestandteile wie Blutgerinnungsfaktoren können diese inaktivieren und somit z. B. zu einer sehr gefährlichen und schwer therapierbaren erworbenen Form der Bluterkrankheit führen (sogenannte Hemmkörper-Hämophilie). Andere Autoantikörper (z. B. Anti-Phospholipid-Antikörper) hingegen begünstigen die Thrombozyten- und Gerinnungsaktivierung und verursachen Thrombosen und Thromboembolien (Herold, 2006).
Bisher beruht die Therapie vieler dieser Antikörper-vermittelten Erkrankungen überwiegend auf der Verabreichung immunsuppressiver und ggf. antientzündlicher Medikamente, wobei die Intensität der Behandlung von der Bedrohlichkeit der Erkrankung bzw. ihrem Schweregrad abhängt. Hochdosierte Glucocorticoidtherapie (z. B. mit Dexamethason, Prednison etc.) wirkt rasch entzündungshemmend, kann aber die Autoantikörper-Produktion meist nur unzureichend unterdrücken. Außerdem bestehen erhebliche Nebenwirkungen, besonders bei mittel- und längerfristiger Gabe (Entgleisung des Zuckerstoffwechels, Osteoporose, Fettumverteilung, Psychosen, Muskel- und Hautatrophie, Linsentrübung (Katarakt), Druckerhöhung im Auge (Glaukom), Infektgefährdung usw.). Die hochdosierte intravenöse Gabe von menschlichen Immunglobulinen kann oft den akuten Zelluntergang, z. B. bei Immunthrombopenien, vorübergehend hemmen. Die Autoantikörperproduktion selbst wird jedoch allenfalls mäßiggradig beeinflusst. Weitere Nachteile sind unter anderem die sehr hohen Therapiekosten, begrenzte Wirkdauer, allergische Reaktionen. Extrakorporale Verfahren wie Plasmaaustauch und insbesondere Immunadsorption von Antikörpern kann kurzfristig die Konzentration von pathogenen Antikörpern reduzieren (Hershko et al., 2005). Allerdings sind dieses Verfahren sehr teuer, stehen nur in spezialisierten Zentren zur Verfügung und die Wirkung hält lediglich kurze Zeit an, da die Antikörper-produzierenden Zellen selbst nicht angegriffen werden.
Oft müssen Zytostatika, die sonst zur Chemotherapie von Tumoren eingesetzt werden, wegen ihrer ausgeprägten und länger anhaltenden immunsuppressiven Wirkung verabreicht werden. Allerdings können offenbar auch durch diese aggressiven Pharmaka langlebige Plasmazellen in der Regel nicht ausreichend dezimiert werden, um die Produktion pathogener Autoantikörper zu verhindern (Manz et al., 2002; Miller und Cole, 1998; Slifka und Ahmed, 1998). So kann die Produktion von Autoantikörpern sogar durch Hochdosis-Chemotherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation und sogar allogener Stammzeltransplantation oft nicht ausreichend reduziert werden (Ang et al., 1997; van Tol et al., 1996). Zudem werden bei der Chemotherapie mutagene Substanzen, insbesondere Alkylantien, eingesetzt, die genetische Schäden und Tumorerkrankungen induzieren können. Die akute Toxizität ist erheblich, insbesondere Infekte während der Aplasiephase (Phase in der die Blutbildung im Knochenmark aufgrund der Chemotherapie zum Erliegen kommt und die Granulozyten weitgehend fehlen) sind häufige, lebensbedrohliche Komplikationen. Patienten mit bereits eingeschränkten Organfunktionen, z. B. von Nieren, Herz, Lungen, kann ein derartiges Verfahren zumeist nicht mehr angeboten werden, weil das Risiko tödlicher Komplikationen für solche Patienten äußerst hoch ist.
Die Kombination der Hochdosis-Chemotherapie und nachfolgender autologer Stammzelltransplantation mit einer Behandlung durch Anti-Thymozyten-Globulin ist die einzige derzeit bekannte therapeutische Option, mit deren Hilfe wohl auch langlebige Plasmazellen weitgehend eliminiert werden können (Jayne et al., 2004). Allerdings wird hierbei praktisch das gesamte Abwehrsystem sehr schwer beeinträchtigt und die Nebenwirkungs- und Komplikationsrate ist sehr hoch. Für Patienten mit deutlich eingeschränkten Organfunktionen und für alte Patienten kommt dieses nebenwirkungsreiche und toxische Verfahren zumeist nicht in Betracht.
Mithilfe eines monoklonalen Antikörpers gegen das CD20-Antigen auf B-Zellen können diese erfolgreich eliminiert werden (Chambers und Isenberg, 2005; Leandro et al., 2005). Allerdings exprimieren Plasmazellen in der Regel das CD20-Antigen nicht, mit Ausnahme der Plasmazellen in den menschlichen Tonsillen (Medina et al., 2002). Somit können auch mit dieser Therapie die Antikörperspiegel allenfalls mäßig reduziert werden, insbesondere die langlebigen Plasmazellen im Knochenmark erscheinen resistent (Looney et al., 2004; Cambridge et al. 2006).
Die Proteasomen bilden ca. 1% der gesamten zellulären Proteine und finden sich hauptsächlich im Zytoplasma und im Zellkern. Das 26S-Proteasom ist ein Multiproteinkomplex, der entscheidend an der streng kontrollierten intrazellulären Proteindegradation beteiligt ist. Die Zusammensetzung aus den Proteasom-Untereinheiten kann variieren. Insbesondere werden Proteine, die den Zellzyklus regulieren, pro- oder antiapoptotisch wirken oder in Signaltransduktion und Transkriptionsregulation involviert sind, Proteasom-abhängig reguliert. Der proteasomale Abbau wird normalerweise durch Polyubiquitinylierung des zu degradierenden Proteins, vermittelt durch spezifische Ubiquitin-Ligasen, eingeleitet (Ubiquitin-Proteasom-Weg).
Proteasominhibitoren blockieren irreversibel (z. B. Lactacystin) oder reversibel (z. B. Bortezomib, PS341, Velcade^®) und spezifisch die proteasomale Proteindegradation. In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Proteasominhibition – besonders in verschiedenen Tumorzelllinien – effizient Apoptose induziert (Orlowski et al., 1998). Es wurden verschiedene Mechanismen für die Apoptoseinduktion durch Proteasominhibition beschrieben: (1) Deregulation pround anti-apoptotischer Faktoren, insbesondere durch Inhibition des Transkriptionsfaktors NF-κB, der an der transkriptionellen Induktion zahlreicher anti-apoptotischer Faktoren mitwirkt und dessen Aktivierung von der proteasomalen Degradation des Inhibitorproteins IκB abhängt; (2) Inhibition von Wachstumsfaktoren, (3) Caspaseaktivierung und, wie kürzlich gezeigt, durch die (4) Induktion der terminalen UPR (Obeng et al., 2006).
Das Dipeptityl-Boronsäurederivat Bortezomib hemmt selektiv und schon in niedriger Konzentration das 26S Proteasom und stellt derzeit den einzigen klinisch zugelassenen Proteasominhibitor dar. Bei den klinischen Studien erwies sich besonders das multiple Myelom als hochempfindlich gegenüber Bortezomib. Derzeit ist das therapierefraktäre bzw. rezidivierte multiple Myelom noch die einzige zugelassene Indikation für die Bortezomibtherapie, allerdings gibt es bereits viel versprechende kleinere klinische Studien bei anderen Tumoren.
Andere Hemmstoffe der Proteasomaktivität wurden und werden derzeit entwickelt. Sie hemmen eine oder mehrere der enzymatischen Aktivitäten von Untereinheiten des Proteasoms, entweder reversibel oder irreversibel.
Problem:
Ein Therapieverfahren, das eine weitgehende Eliminierung von Plasmazellen, einschließlich der langlebigen Plasmazellen, die sich gegenüber bisherigen Behandlungen als weitgehend resistent erwiesen, wird für die erfolgreiche Behandlung Antikörper-vermittelter Krankheiten dringend benötigt. Insbesondere das Nebenwirkungsrisiko bzw. Akut- und Langzeit-Toxizität sollten deutlich geringer sein als bei einer Hochdosis-Chemotherapie kombiniert mit einer Lymphozytendepletion durch Anti-Thymozyten-Globulin und autologer Stammzelltransplantation.
Lösung:
Das Problem der Eliminierung langlebiger Plasmazellen, die gegenüber herkömmlichen Therapien weitgehend resistent sind, kann durch den Einsatz von Proteasominhibitoren gelöst werden. Proteasominhibitoren eliminieren sowohl Kurz- als auch die sonst therapierefraktären langlebige Plasmazellen rasch und effizient und können somit die Produktion pathogener Antikörper unterbinden.
Erreichte Vorteile:
Proteasominhibitoren erlauben erstmals eine effiziente Eliminierung auch der langlebigen Plasmazellen, die gegen andere Behandlungen weitestgehend unempfindlich sind. Außerdem zeichnen sich Proteasominhibitoren durch eine vorzugsweise Wirkung auf Plasmazellen aus, sie beeinträchtigen die meisten anderen Zellpupulationen nur geringfügig. Da Proteasominhibitoren vorzugsweise Plasmazellen abtöten und wahrscheinlich nicht mutagen wirken, haben sie bedeutend weniger Nebenwirkungen als die Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation, hochdosierte Glucosteroide bzw. Alkylantien. Die Therapie ist auch nicht an spezielle apparative Voraussetzungen geknüpft und bedingt keine langfristige schwere Immunsuppression. Eine wahrscheinliche Komplikation, nämlich eine erhöhte Infektionsgefährdung durch den Verlust der Antikörper-vermittelten Immunität gegen bestimmte Krankheitserreger, kann durch die Substitution von menschlichen Immunglobulinen und – nach abgeschlossener Therapie – durch gezielte Impfungen -verhindert werden.
Kombinationstherapien:
Durch Kombination von Proteasominhibitoren mit anderen Substanzen, die selbst auf Plasmazellen oder B-Zellen wirken, UPR induzieren oder andere additive Effekte auf die Eliminierung von Plasmazellen zeigen, kann die Therapieeffizienz noch gesteigert werden.
Solche Kombinationspartner sind:

– Inhibitoren der HIV-Protease, z. B. Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir
– Chloroquin und Hydroxychloroquin
– Suberoylanilidhydroxamic acid (SAHA)
– Blockade von TNFα
– Blockade von Hitzeschockproteinen, z. B. funktionell durch Geldanamycin oder dessen Derivat 17-DMAG
– Blockade von SDF-1 bzw. seiner Rezeptoren
– Blockade der Interleukin-6-Wirkung (z. B. durch Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor oder IL-6-neutralisierende Antikörper)
– Blockade der IL-21-Wirkung, z. B. durch neutralisierende Antikörper
– Synthetischen und natürlichen Glucosteroiden, z. B. Prednisolon, Prednison, Dexamethason

Auch physikalische Maßnahmen wie Hyperthermie und Bestrahlung mit Röntgen- oder radioaktiver Teilchenstrahlung können die Effizienz der Plasmazelleliminierung steigern. Durch die Kombination von Proteasominhibitoren mit mehreren der genannten Substanzen oder physikalischen Behandlungen kann die Plasmazelleliminierung weiter gesteigert werden, was allerdings auch zunehmend Nebenwirkungen verursachen sollte.
Beispiel:
Prävention der Lupus-ähnlichen Erkrankung bei weiblichen NZB/W-F1-Mäusen durch die Eliminierung von Plasmazellen, die pathogene Antikörper gegen doppelsträngige DNS produzieren.
Prevention der Lupus-ähnlichen Erkrankung in NZB/W F1-Mäusen durch Bortezomib
Am NZB1N-Lupusmodell wurde untersucht, ob Bortezomib prinzipiell zur Behandlung Antikörper-vermittelter Autoimmunerkrankungen geeignet ist. Weibliche NZB/W-F1-Mäuse wurden ab einem Alter von 18 bzw. 24 Wochen zweimal wöchentlich intravenös mit 0,75 mg Bortezomib pro kg Körpergewicht behandelt, die Kontrollgruppe wurde mit PBS injiziert. Im Gegensatz zur Kontrollgruppe, in der sich hohe Antikörpertiter gegen dsDNA bildeten, entwickelten die ab Woche 18 behandelten Tiere praktisch keine Autoantikörper gegen dsDNA. Bemerkenswerterweise verschwanden die bei Therapiebeginn zur Woche 24 bereits bei einem Teil der Tiere vorhandenen anti-dsDNA-Antikörper unter Bortezomib Therapie wieder vollständig (1).
Während sich bei den Kontrollmäusen eine ausgeprägte Proteinurie entwickelte, fand sich keine wesentliche Eiweißausscheidung im Urin der Bortezomibbehandelten Tiere (nicht gezeigt). Pathohistologisch waren an den Nieren von Bortezomib-behandelten Tieren keine wesentlichen pathologischen Veränderungen nachweisbar, während sich bei fast allen Kontrolltieren Zeichen einer ausgeprägten Glomerulonephritis fanden (nicht gezeigt).
Besonders beeindruckend war die Überlebenszeit der Tiere. Alle 20 Bortezomibbehandelten Tiere erlebten das Versuchsende, während zu diesem Zeitpunkt bereits 9 von 10 PBS-behandelten Tieren als präfinal euthanasiert worden waren (2).
In einem weiteren Versuch wurden NZB/W-F1-Mäuse für 8 Wochen mit Bortezomib behandelt und anschließend anti-dsDNA-spezifische und IgG-sezernierende Plasmazellen in Knochenmark und Milz mittels ELISPOT quantifiziert. Hier zeigte sich eine dramatische Abnahme der anti-dsDNA-spezifischen autoimmunen Plasmazellen (3), aber auch eine deutliche Reduktion der Gesamt-IgG-Plasmazellen (nicht gezeigt).
Um zu untersuchen, ob kurz- und langlebige Plasmazellen von Bortezomib abgetötet werden, wurden Mäuse für 2 Wochen mit Bromdeoxyuridin gefüttert, was alle sich teilenden Zellen in ihre DNA einbauen. Somit bleiben langlebige Plasmazellen ungefärbt, während die kurzlebigen BrdU in ihre DNA eingebaut haben. Die Mäuse wurden dann mit Bortezomib behandelt und die Plasmazellen zytofluorometrisch analysiert. Hierbei zeigte sich, dass sowohl kurz- als auch langlebige Plasmazellen durch Proteasominhibition eliminiert werden können (4).
Literaturverzeichnis:

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van Tol, M. J. et al. The origin of IgG production and homogeneous IgG components after allogeneic bone marrow transplantation. Blood 87, 818–26 (1996).

Bezugszeichenliste/Abbildungslegenden:
1: Der Proteasominhibitor Bortezomib verhindert die Bildung von Autoantikörpern gegen dsDNA. NZB/W-Mäuse wurden ab der 18. bzw. 24. Woche zweimal pro Woche intravenös (i. v.) mit 0,75 mg Bortezomib pro kg Körpergewicht oder PBS als Kontrolle i. v. injiziert. Die anti-dsDNA-Antikörper wurden im ELISA bestimmt. *p ≤ 0.05; **p ≤ 0.01; ***p ≤ 0.001.
2: Bortezomib verlängert drastisch das Überleben von NZB/W-F1-Mäusen. NZB/W-F1-Mäuse wurden ab der 18. bzw. 24. Lebenswoche zweimal pro Woche i. v. mit 0,75 mg Bortezomib pro kg Körpergewicht oder PBS als Kontrolle i. v. injiziert. Die kumulativen Überlebenskurven (Kaplan-Meyer) sind für die einzelnen Behandlungsgruppen mit je 10 Tieren dargestellt.
3: Bortezomib depletiert anti-dsDNA-spezifische Plasmazellen bei NZB/W-F1-Mäusen. Weibliche 20 Wochen alte NZB/W-F1-Mäuse wurden zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von 8 Wochen mit 0,75 mg Bortezomib pro kg Körpergewicht i. v. behandelt. Anschließend wurden Milz- und Knochenmarkszellen isoliert und die Anzahl der anti-dsDNA-antikörpersekretierenden Zellen mittels ELISPOT bestimmt.
4: Proteasominhibition mit Bortezomib eliminiert sowohl kurz- als auch langlebige Plasmazellen. Zur Unterscheidung kurzlebiger und langlebiger Plasmazellen wurden NZB/W-F1-Mäuse 14 Tage mit Bromdeoxyuridin gefüttert und dann 2 mal im Abstand von 36 Stunden mit Bortezomib 0,75 mg/kg KG oder Satzlösung behandelt. Knochenmarkszellen wurden isoliert, gefärbt und zytofluorometrisch analysiert.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Moser et al., 2006 [0001]
- Hoyer et al., 2004 [0001]
- Moser et al., 2006 [0001]
- Manz et al., 2005 [0002]
- Moser et al., 2006 [0002]
- Manz et al., 1997 [0002]
- Herold, 2006 [0003]
- Herold, 2006 [0004]
- Herold, 2006 [0004]
- Niedermeier et al. 2007 [0004]
- Herold, 2006 [0005]
- Herold, 2006 [0006]
- Herold, 2006 [0007]
- Hershko et al., 2005 [0008]
- Manz et al., 2002 [0009]
- Miller und Cole, 1998 [0009]
- Slifka und Ahmed, 1998 [0009]
- Ang et al., 1997 [0009]
- Tol et al., 1996 [0009]
- Jayne et al., 2004 [0010]
- Chambers und Isenberg, 2005 [0011]
- Leandro et al., 2005 [0011]
- Medina et al., 2002 [0011]
- Looney et al., 2004 [0011]
- Cambridge et al. 2006 [0011]
- Orlowski et al., 1998 [0013]
- Obeng et al., 2006 [0013]

Claims

Verfahren zur Eliminierung von langlebigen Plasmazellen dadurch gekennzeichnet, dass Inhibitoren des Proteasoms eingesetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Inhibitoren des Proteasoms in Kombination mit natürlichen oder künstlichen Glucosteroiden (z. B. Prednison, Prednisolon, Dexamethason) eingesetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Inhibitoren des Proteasomes in Kombination mit Inhibitoren der HIV-Protease, z. B. Saquinavir, Ritonavir oder Nelfinavir, eingesetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Inhibitoren des Proteasoms in Kombination mit Suberoylanilidhydroxamic Acid (SAHA) eingesetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Inhibitoren des Proteasoms in Kombination mit Blockade des Tumornekrosefaktor α (TNFα), (z. B. durch Etanercept, Adalimumab, Infliximab) eingesetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Inhibitoren des Proteasoms in Kombination mit der Blockade von Hitzeschockproteinen, z. B. funktionell durch Geldanamycin oder dessen Derivat 17-DMAG, eingesetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Inhibitoren des Proteasoms in Kombination mit Blockade von SDF-1 bzw. seiner Rezeptoren eingesetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Inhibitoren des Proteasoms in Kombination mit einer Blockade der Interleukin-6-Wirkung, z. B. durch Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor (Tocilizumab) oder IL-6-neutralisierende Antikörper, eingesetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Inhibitoren des Proteasoms in Kombination mit einer Blockade der IL-21-Wirkung, z. B. durch neutralisierende Antikörper eingesetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Inhibitoren des Proteasoms in Kombination mit B-Zelldepletion, z. B. durch CD20-Antikörper, eingesetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Inhibitoren des Proteasoms in Kombination mit Hyperthermie eingesetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Inhibitoren des Proteasoms in Kombination mit Röntgen-Bestrahlung eingesetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Inhibitoren des Proteasoms in Kombination mit γ-Strahlen eingesetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass Inhibitoren des Proteasoms in Kombination mit mehreren der in den Ansprüchen 2 bis 11 genannten Substanzen und/oder der in den Ansprüchen 12 bis 13 genannten physikalischen Maßnahmen eingesetzt werden.