DE102008006416A1

DE102008006416A1 - Clindamycin zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung der bakteriellen Vaginosis

Info

Publication number: DE102008006416A1
Application number: DE102008006416A
Authority: DE
Inventors: Thomas Mayer
Original assignee: Mayer Thomas Dr med
Current assignee: Mayer Thomas Dr med
Priority date: 2008-01-28
Filing date: 2008-01-28
Publication date: 2009-07-30

Abstract

Die Erfindung betrifft Clindamycin zur Verwendung bei der intrazervikalen oder endozervikalen Behandlung oder Vorbeugung der durch anaerobe und grampositive aerobe, insbesondere durch Chlamydien verursachten bakteriellen Vaginosis (BV), die Verwendung von Clindamycin zur intrazervikalen oder endozervikalen Behandlung oder Vorbeugung der durch anaerobe und grampositive aerobe, insbesondere durch Chlamydien verursachten BV, sowie eine Darreichungsform zur intrazervikalen oder endozervikalen Verabreichung von Clindamycin und ein Kit zur Herstellung einer solchen Darreichungsform.

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. TECHNISCHES GEBIET
Die Erfindung betrifft Clindamycin zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung der durch anaerobe und grampositive aerobe Keime verursachten bakteriellen Vaginosis (BV), sowie eine Darreichungsform zur Verabreichung von Clindamycin und ein Kit zur Herstellung einer solchen Darreichungsform.
Inzidenz und Prävalenz von Geschlechtskrankheiten (sexuell transmitted diseases/STD) nehmen weltweit zu. Zu den Risikogruppen zählen: Junge Frauen (15–35 Jahre), wechselnde Sexualpartner, kein Kondomgebrauch, Geschlechtskrankheiten in der Anamnese. Neben Neisser gonorrhoeae ist Chlamydia trachomatis der häufigste bakterielle Erreger von Genitalinfektionen (Inzidenzen: Deutschland = 1,2 Mio. pro Jahr; Welt = > 90 Mio. pro Jahr). Insbesondere asymptomatische Chlamydieninfektionen bilden bei häufig wechselnden Sexualpartnern eine permanente Kontamination- und Infektionsquelle. Chlamydieninfektionen des Genitaltrakts sind die weltweit häufigste Ursache von Sterilität bei der Frau (vgl.: http://www.infekt.ch/updown/vortrag/inf04_chlam.pdf; http://www.bashh.org/guidelines/2005/pid_v4_0205.pdf; Infect Dis Obstet Gynecol. 2002; 10(3): 133–140; "Does pre- and postoperative metronidazole treatment lower vaginal cuff infection rate after abdominal hysterectomy among women with bacterial vaginosis?", Per-Göran Larsson and Bodil Carlsson, Department of Obstetrics and Gynecology, Kärnsjukhuset, S-541 85 Skövde, Sweden.; „Human lactobacilli as supplementation of cindamycin to patients with bacterial vaginosis reduce the recurrence rate; a 6-month, double-blind, randomized, placebo-controlled study." Per-Goran Larsson, Babill Stray-Pedersen, Kjeld R Ryttig and Stig Larsen, BMC Women's Health 2008, 8:3doi:10.1186/1472-6874-8-3, 15 January 2008).
Bis zu 90% der Chlamydienträgerinnen sind asymptomatisch, oder sie deuten infektbedingte Symptome fälschlich als Menstruationsbeschwerden; viele meiden Arztbesuche, und oft wird beim Arztbesuch nicht daran gedacht bzw. der Abstrich vaginal – nicht jedoch endozervikal vorgenommen. 30% der weiblichen Sterilitäten in der Schweiz sind auf infektbedingte, tuboperitoneale Störungen zurückzuführen, die nicht rechtzeitig erkannt und behandelt wurden.
2. STAND DER TECHNIK
Die Anwendung von Clindamycin Salbe/Creme intravaginal ist gängige Praxis bei Frauen mit bakteriellen Vaginosen, deren Diagnosen werden mithilfe der AMSEL-Kriterien (Amsel et al., 1983) vorgenommen, die jedoch keine ätiologische und topografische Zuordnung verlangen; einzig das Vorliegen von mindestens drei der vier AMSEL-Symptome erlaubt die Verdachtsdiagnose:

1. dünne, weiße, homogene Ausscheidungen;
2. Hinweiszellen bei der Mikroskopie;
3. pH-Wert der Scheidenflüssigkeit > 4.5;
4. Freisetzen eines fischigen Geruches beim Zusatz von Lauge (10% KOH).

Clindamycin ist 7-Chlor-7-desoxy-lincomycin, ein Derivat des aus Streptomyces lincolnensis gewonnenen Lincomycins der Formel I
Es ist zum Beispiel aus der US Patentschrift US 3,496,163 bekannt. Verschiedene topische Darreichungsformen werden in der Europäischen Patentschrift EP 1 345 765 B und der internationalen Patentanmeldung WO 2004/064833 beschrieben.
Clindamycin hemmt durch Bindung an die 50S-Untereinheit bakterieller Ribosomen die Proteinsynthese dieser Bakterien. Der Wirkstoff erreicht bei lokaler Anwendung die Minimale Hemmkonzentration MHK-90 gegen anaerobe und grampostive aerobe Keime und wirkt so bakteriostatisch und bakterizid. Clindamycin ist u. a. für Entzündungen der weiblichen Geschlechtsorgane zugelassen.
Kommerziell erhältliche Clindamycin Fertigpräparate sind z. B. z. B. Dalacin, Clinda, Dalacin V 2%, Dentomycin, Turimycin, Clin-Sanorania, Juctaclin, Sobelin, Cleorobe und Zindaclin.
Salben/Cremes zur Therapie von Genitalinfektionen sind bisher gemäss Herstellerangaben intravaginal anzuwenden. Bakterien, die sich mehrheitlich intrazellulär und hier insbesondere im Epithel des Zerivkalkanals ansiedeln und dort vermehren, werden durch die intravaginale Anwendung mit den bisherigen Applikationen nicht erreicht.
Dies kann zu einer Pelvic Inflammatory Disease führen und Endometritis, Salpingitis, Parametritis, Oophoritis, Abszessbilungen, Peritonitis, Periappendizits, Perihepatitis umfassen. Die aus einer befallenen Cervix uteri aufsteigende Infektion kann, sofern sie beide Eileiter erreicht, zur Sterilität führen.
Jüngste klinische Erhebungen belegen eine Ansprechrate von höchstens 74%, jedoch nur unter Studienbedingungen und in keinem Fall unter Einschluss eines endozervikalen Abstrichs, der die posttherapeutische Keimfreiheit belegen würde. Insbesondere fallen alle Frauen, die zwar positiv auf Antikörper gegen solche Bakterien getestet wurden – also zumindest vorübergehend Trägerinnen und damit selbst eine Infektionsquelle waren – aber keine Symptome zeigen, aus dem Screening und der wünschenswerten Therapie heraus. Auch wird über Rückfallquoten bis zu 80% berichtet.
Weiterhin zeigte eine neuere Studie das Auftreten einer hohen und persistierenden Resistenzentwicklung anaerober Gram-negativer Bakterien und Gram-positiver Kokken nach lokaler intravaginaler Clindamycin-Behandlung: Beigi R. H., Austin M. N., Meyn L. A., Krohn M., Hillier S. L. Antimicrobial resistance associated with the treatment of bacterial vaginosis. Am. J. Obstet. Gynecol. 2004; 191: 1124-9.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es nun, eine Behandlung der BV vorzuschlagen, bei der die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Methoden weitestgehend vermieden werden können.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die BV selbst bei Patientinnen, die zuvor nach der gängigen Methode behandelt wurden und die bereits unter einem Pelvic Inflammatory Disease litten, vollständig zurückgedrängt werden kann, wenn die Verabreichung des Clindamycins intrazervikal bzw. endozervikal anstelle der intravaginalen Behandlung erfolgt.
KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gegenstand der Erfindung ist somit Clindamycin, ein physiologisch verträgliches Salz davon oder eine Clindamycin-haltige Zusammensetzung zur Verwendung bei der intrazervikalen oder endozervikalen Behandlung oder Vorbeugung der durch anaerobe und grampositive aerobe Keime wie z. B. Chlamydien verursachten bakteriellen Vaginosis.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Clindamycin, einem physiologisch verträglichen Salz davon oder einer Clindamycin-haltigen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels zur intrazervikalen oder endozervikalen Behandlung oder Vorbeugung der durch anaerobe und grampositive aerobe Keime wie z. B. Chlamydien verursachten bakteriellen Vaginosis.
Weiterhin betrifft die Erfindung eine Methode zur Behandlung oder Vorbeugung der durch Chlamydien verursachten bakteriellen Vaginosis durch topische Verabreichung einer für die Behandlung ausreichenden Menge an Clindamycin, wobei Clindamycin, ein physiologisch verträgliches Salz davon oder eine Clindamycin-haltige Zusammensetzung einer betroffenen Patientin intrazervikal oder endozervikal verabreicht wird.
Des weiteren Gegenstand der Erfindung ist eine Darreichungsform zur intrazervikalen oder endozervikalen Verabreichung von Clindamycin umfassend:

(i) einen Vorratsbehälter (1) zur Aufnahme einer erfindungsgemäßen Clindamycinhaltigen Zusammensetzung;
(ii) einen Einführungsstutzen (5);
(iii) eine Vorrichtung zur Beaufschlagung des Vorratsbehälters mit Druck (2), vorzugsweise mit einem Druckteller, Stempel oder Griff an deren äusseren Ende (3);
(iv) gegebenenfalls einen Adapter (6) in Form eines mit dem Einführungsstutzen zu verbindenden Rohres, und/oder einen vorzugsweise transparenten Portioschirm (4); wobei das offene Ende des Einführungsstutzens bzw. des Adapters bis in die Cervix uteri reicht.

Weiterhin Gegenstand der Erfindung ist ein gebrauchsfertiges Kit zur Herstellung einer Darreichungsform zur intrazervikalen oder endozervikalen Verabreichung von Clindamycin bestehend aus:

(A) einer erfindungsgemäßen Clindamycin-haltige Zusammensetzung;
(B) einem Applikator umfassend einen Vorratsbehälter (1) zur Aufnahme der Zusammensetzung (A), eine Vorrichtung zur Beaufschlagung des Vorratsbehälters mit Druck (2), vorzugsweise mit einem Druckteller, Stempel oder Griff an deren äusseren Ende (3) und einen Einführungsstutzen (5);
(C) gegebenenfalls einem oder mehreren Adapter (6) und/oder einem Portioschirm;
(D) gegebenenfalls einer Gebrauchsanweisung zur Herstellung der Darreichungsform und zur intrazervikalen oder endozervikalen Verabreichung der Clindamycin-haltige Zusammensetzung, wobei das offene Ende des Einführungsstutzens bzw. des Adapters der entsprechend der Gebrauchsanweisung hergestellten und verwendeten Darreichungsform bis in die Cervix uteri reicht.

Vorzugsweise weist der Applikator im ausgezogen Zustand eine Länge von 25 bis 30 cm und einen Aussendurchmesser von bis zu 2,5 cm auf. Der Einführungsstutzen weist in der Regel eine Länge von bis zu 2 cm auf und einen Durchmesser von bis zu 2,0 cm. Der Adapter weist vorzugsweise eine Länge von 12 bis 15 cm auf.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt einen Applikator, bei dem ein Einführungsstutzen (5) bzw. ein Adapter (6) in die Cervix uteri eingeführt werden kann, und die Clindamycin-haltige Zusammensetzung aus einem Behälter, z. B. einem Spritzenkörper (1) durch einen Kolben (2) in die Cervix appliziert wird.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die gezielte, d. h. intrazervikale/endozervikale Anwendung von Clindamycin aller Patientinnen mit positivem Zervikalabstrich auf sensible Bakterien oder Antikörpernachweis der in Frage kommenden zellpathogenen Serotypen trägt dazu bei, zellpathogene Bakterien direkt an ihrer Prädilektionsstelle, der Endozervix, zu bekämpfen.
Die intrazervikale/endozervikale Behandlung mit Clindamycin kann bei allen Patientinnen durchgeführt werden, bei denen der ärztlich begründete Verdacht oder der Nachweis auf eine endozervikale Besiedelung mit solchen bakteriellen Serotypen vorliegt, die zu den sexual transmitted diseases zählen und bei deren unbehandelter Infektion Komplikationen wie Pelvic Inflammatory Disease und Sterilität drohen.
Bakterien, die sich bevorzugt in den Zellen der Endozervix befinden und dort vermehren, müssen auch dort gezielt angegriffen werden. Dies erfordert das Einbringen eines wirksamen Antibiotikums mit Hilfe eines speziellen Applikators in die Endozervix, nicht (nur) in die Vagina.
Unter dem Begriff „intrazervikal oder endozervikal" bezüglich der Applikation des Clindamycins wird vor- und nachstehend die Aufbringung des Wirkstoffes im der Bereich des Gebärmutterhalses zwischen innerem und äußerem Gebärmuttermund verstanden.
Der Begriff „bakterielle Vaginosis" oder abgekürzt „BV" wie er vor- und nachstehend verwendet wird umfasst alle Formen der durch anaerobe und grampositive aerobe Keime, insbesondere durch Chlamydien verursachten Störungen bzw. Erkrankungen der Vagina und der darüber liegenden Cervix uteri.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Clindamycin in Form des Clindamycin Phosphats eingesetzt.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen sind intracervical oder endocervikal zu applizierende Clindamycin-haltige Zusammensetzungen, wobei

(a) diese als Creme, Salbe, Schaum oder Gel appliziert werden;
(b) diese als eine Creme oder Salbe mit einem Gehalt von 1 bis 10 Gew.-% vorzugsweise 1,5 bis 5,0 Gew.-%, insbesondere etwa 2,0, 3,0 oder 4,0 Gew.-%, meist bevorzugt von 2,0 Gew-% Clindamycin appliziert werden;
(c) täglich 5 bis 50 mg, vorzugsweise 10 bis 40 mg, insbesondere etwa 20 mg Clindamycin intrazervikal oder endozervikal appliziert werden, vorzugsweise wobei diese Behandlung einmal täglich für mindestens 3 Tage, insbesondere an 3 bis 6 Tagen, meist bevorzugt an 4 Tagen durchgeführt wird;
(d) das Clindamycin bei Patientinnen intrazervikal oder endozervikal appliziert wird, bei denen zuvor eine intravaginale Verabreichung erfolglos blieb.

Bevorzugte erfindungsgemässe Zubereitungen liegen als Dispersion, Creme (O/W-, W/O-, O/W/O-, W/O/W- oder ambiphile Creme) oder Salbe vor. Der Gehalt an Clindamycin beträgt vorzugsweise 1,0 bis 10,0 Gew.-%, bevorzugter 2,0 bis 5,0 Gew.-%, wie beispielsweise 2,0, 3,0 oder 4,0 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Gesamtzubereitung.
Erfindungsgemäss kann die Zubereitung gegebenenfalls weitere Wirkstoffe enthalten, welche die Wirksamkeit von Clindamycin ergänzen und, wenn sie mit Clindamycin kombiniert werden, in einer deutlich geringeren Konzentration zum Einsatz kommen können als in den bekannten Handelsprodukten.
Geeignete Darreichungsformen sind halbfest:
Salben (lat. unguenta) sind streichfähige Zubereitungen, die zur Anwendung durch Auftragen oder Einreiben auf der Haut bestimmt sind. Sie bestehen aus einer oder mehreren Salbengrundlagen (wie Vaselin, Wollfett, Lanolin usw.), in die der Wirkstoff eingearbeitet wird. Der Wirkstoff sollte gelöst oder feinst verteilt sein. Um die Löslichkeit zu erhöhen, enthalten Salben oft Wasser oder Öle. Bei einer Salbe ist der Fett-/Ölanteil jedoch höher als der Wasseranteil.
Cremes sind den Salben sehr ähnlich, jedoch ist bei ihnen der Wasseranteil höher als der Fett-/Ölanteil.
Bei erfindungsgemässen Salben und Cremes beträgt die Viskosität im Allgemeinen 500 bis 15.000 mPas, vorzugsweise 1.000 bis 10.000 mPas, gemessen mit einem Rotationsviskosimeter bei 95 s^–1 und 20°C (z. B. vom Typ RV20, System M5, Messeinrichtung SV 1, Fa. Thermo Haake).
Wässrig-alkoholische Gele (Hydrogele) werden wegen ihrer Transparenz und dem nicht-fettigen Charakter geschätzt. Lipophile Gele (Oleogele) setzt man ebenfalls wegen ihres ästhetischen Erscheinungsbildes sowie ihrer konsistenzgebenden Eigenschaften ein.
Ein Hydrogel ist eine zumeist durchscheinende Masse, die mit Hilfe von Gelatine, Tragant, Carbopol oder ähnlichen Quellstoffen unter Zusatz von Wasser und Glycerin hergestellt wird. Durch das Verdunsten des Wassers haben sie eine kühlende Wirkung.
Die lipophilen Gele umfassen eine lipophile Phase. Als Matrixbildner werden neben höhermolekularen Homologen der Lipidphase auch organo-modifizierte Bentonite (Benton^®) und hochdisperses Siliciumdioxid eingesetzt.
Beispielhafte Darreichungsformen sind (Angaben in Gew.-%):
3 bis 20% Fettgehalt, vorzugsweise 3 bis 20% mittelkettige Triglyceride
0,5 bis 10% Feuchthaltemittel wie Glycerin, Propylenglykol, vorzugsweise 0,5 bis 10% Glycerin,
1 bis 10% Emulgator, vorzugsweise 1 bis 10% Glycerin monoester, Glycerindiester, besonders bevorzugt 1 bis 10% Glycerinmonostearat, Octenidindihydrochlorid,
Phosphatidylcholin mit von gesättigten Fettsäuren abgeleiteten Acylresten;
5 bis 20% Fettgehalt, vorzugsweise 5 bis 20% Octyldodecanol
0,5 bis 10% Feuchthaltemittel wie Glycerin, Propylenglykol, 1,2-Pentandiol (Pentylenglykol), insbesondere bevorzugt 0,5 bis 10% Pentylenglykol, Octenidindihydrochlorid,
Phosphatidylcholin mit von gesättigten Fettsäuren abgeleiteten Acylresten;
0,5 bis 10% Feuchthaltemittel wie Glycerin, Propylenglykol, insbesondere bevorzugt 0,5 bis 10% Propylenglykol
0,05 bis 2% Verdicker, bevorzugt 0,05 bis 2% Carboxylate, besonders bevorzugt
0,05 bis 2% Natrium-Carboxyvinyl-Polymer, Octenidindihydrochlorid, Phosphatidylcholin mit von gesättigten Fettsäuren abgeleiteten Acylresten;
5 bis 30% nichtionogener Emulgator, vorzugsweise 5 bis 30% Sorbitanester, besonders bevorzugt 5 bis 30% Polyoxyethylensorbitanmonolaurat wie z. B. Polysorbat 20 Octenidindihydrochlorid,
Phosphatidylcholin mit von Fettsäuren abgeleiteten Acylresten.
Beispielsweise enthält eine erfindungsgemäße Clindamycin-haltige Zubereitung als Träger- und Hilfsstoffe Benzylalkohol, Cetylpalmitat, Cetylstearylalkohol, dickflüssiges Paraffin, gereinigtes Wasser, Polysorbat 60, Propylenglycol, Sorbitanstearat und Stearinpalmitinsäure.
Entsprechende Salben sind kommerziell erhältlich z. B. in Form der der Sobelin^® Vaginalsalbe (Pfizer AG) oder von Dalacin^® V 2%.
Der erfindungsgemäße Applikator soll im folgenden anhand von 1 näher beschrieben werden: Der Grundkörper des leeren oder herstellerseitig mit Clindamycin vorgefüllten Applikators besteht einem Wirkstoffbehälter (1) und einem Kolben (2), die jeweils aus einem Kunststoff, vorzugsweise einem durchsichtigem, biokompatiblem, strahlensterilisierbaren Kunststoff gefertigt sind und zusammen eine Länge von 25 bis 35 cm im ausgefahrenen Zustand aufweisen.
Er setzt sich zusammen aus einem bis zu 2,5 cm, vorzugsweise 1,75 bis 2,0 cm langem Aufsetz- und Einführungsstutzen (5) (Spritzenkonus als Ansaug- und Austrittsstelle für Antibiotika) mit einem Aussenumfang von mindestens 1,0 cm, vorzugsweise 1,0 bis 1,8 cm, der schräg oder U-förmig bis zu 90° vom Lot des Zylinders (1) seitlich nach vorn abweichen kann; dem damit fest verbundenen Zylinder (1) von mindestens 12 cm, vorzugsweise 12 bis 15 cm Länge und einem Aussenumfang von 1,5 bis 2,5, insbesondere 2,0 cm; einem mindestens 12 cm, vorzugsweise 12 bis 20 langen Kolben (2), dessen Aussenumfang so dimensioniert ist, dass er auf der Zylinderinnenfläche dicht anliegend gleitet; einem mit dem oberen Teil des Kolbens fest verbundenen, runden oder ovalen Stempel, Bügel oder Haken, der als Griffzone (3) dient; und einem kreisrunden vorzugsweise transparenten Portioschirm (4) (auch vorgeformter Ringwulst), der fest verbunden am äusseren Übergang zwischen Aufsetzstutzen (5) und Zylinder (1) sitzt oder dort als Einzelmodul vor Anwendung vom Arzt oder von der Patientin positioniert wird.
Der Portioschirm (4) ist vergleichbar einer Portiokappe, im Durchmesser aber kleiner und fester. Er dient zur Erleichterung der Applikatorführung beim Direktaufsetzen auf die Portio vaginalis.
Der Einführungsstutzen (Spritzenkonus) (5) kann mit einem portiogängigen Adapter (6) aus Kunststoff, der seitlich U-förmig bis 90° vorgebogen sein kann, so weit verlängert werden, dass bei Selbstapplikation der gesamte Spritzenkörper (1) (Spritzenzylinder) ausserhalb der Scheide verbleiben kann, und er weist dann eine Länge von mindestens 12, vorzugsweise 10 bis 20, insbesondere 12 bis 15 cm auf. Der Adapter (6) weist einen Innendurchmesser auf, der es erlaubt, ihn auf dem Einführungsstutzen zu befestigen, vorzugsweise beträgt der Innendurchmesser des Adapters an der extrakorporalen Seite mindestens 1,0 cm, vorzugsweise 1,0 bis 1,8 cm, im Portioteil kann er sich auch verjüngen, um ein mögliches Verletzungsrisiko zu minimieren. Bei Verwendung des Adapters muss sichergestellt sein, dass sich im Spritzenkörper (1) immer so viel Wirkstoff befindet, dass bei Applikation die im portiogängigen Adapter verbleibende Restmenge (Totvolumen) für die therapeutische, endozervikale Wirkung unerheblich ist.
Der in 1 dargestellte Applikator weist ein inneres Volumen von mindestens 1 mL, vorzugsweise 1 bis 3 mL auf. Zur Optimierung der Dosierung kann eine Scala auf der Aussenfläche des Zylinders (1) angebracht sein.
Der Applikator dient zur Aufnahme der Clindamycin-haltigen Zubereitung und/oder jedes anderen für dieses Indikationsgebiet zugelassenen Antibiotikums in Creme-/Salbenform und zur anschliessenden fachgerechten Einbringung in die Endozervix.
Der erfindungsgemäße Applikator ist leicht einzusetzen, und zwar sowohl von Medizinern und geschultem Personal als auch von gut unterwiesenen Patientinnen.
In einer alternativen Ausgestaltungsform der erfindungsgemäßen Darreichungsform zur Selbstanwendung befindet sich die Glindamycin-haltige Zubereitung in einer Tube mit einem Schraubverschluss. Auf den Verschluss lässt sich nach Abnahme des Deckels ein Adapter dichtend aufschrauben. Der Adapter weist dann eine Länge von mindestens 12, vorzugsweise 10 bis 20, insbesondere 12 bis 15 cm auf. Der Inhalt der Tube entspricht vorzugsweise der einmal täglich anzuwendenden Dosis vermehrt um das Totvolumen des Adapters.
In der Regel entfernt man eine Verschlusskappe des Spritzenkonus (5) und saugt die Clindamycin-haltige Zubereitung durch Herausziehen des Kolbens (2) in den Zylinder (1). Bei Selbstapplikation durch die Patientin wird der Adapter (6) in Richtung des gestrichelten Pfeils auf den Spritzenkonus (5) gesetzt bzw. über ein nicht gezeigtes Schraubengewinde befestigt. Um den Applikator richtig einführen zu können, sollte die Patientin auf dem Rücken liegen. Der behandelnde Arzt stellt mit mindestens dem vorderen vaginal eingeführten Spekulum die Portio vaginalis dar, und er führt das offene Ende des Applikators in Richtung des durchgezogenen Pfeils nur so wenig durch diese in die Cervix uteri ein, dass bei Druck auf den Kolben kein Antibiotikum seitlich der Austrittsstelle hervorquillt. Die Patientin dagegen führt das offene Ende des Adapters (6) so gering wie nötig über die Portio vaginalis in die Cervix uteri ein, indem sie nach Instruktion durch eine Fachperson die Portio vaginalis mit einer Hand positioniert und mit der anderen das Austrittsende des Adapters durch die Portio vaginalis andockt, wobei sie den Portioschirm auf der Portio vaginalis aufsetzt. Während der Applikator bzw. der Adapter in Position gehalten wird, drückt man mit dem Kolben die verordnete Menge Creme langsam in die Cervix uteri.
Für jede Anwendung sollte ein neuer Applikator bzw. Adapter (6) verwendet werden. Nach Benutzung wird der Applikator bzw. der Adapter (6) weggeworfen und zwar um eine Neuinfektion, verursacht durch Bakterien, die am benutzten Applikator oder Adapter haften könnten, zu verhindern.
Die hier beschriebene Erfindung kann mit einer ärztlich verordneten Co-Medikation kombiniert werden. Hierunter fallen oral und intravenös zu verabreichende Antibiotika sowie intravaginal anzuwendende Antimykotika, desinfizierende Lösungen und zugelassene Produkte zur Aufrechterhaltung oder Wiederherstellung des physiologischen, intravaginalen pH-Wertes.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht die gezielte, auf die intrazervikale/endozervikale, symptomatische und asymptomatische bakterielle Besiedelung ausgerichtete Therapie – einschließlich potentiell aszendierender bakterieller Besiedlungen – befallener Frauen mit Clindamycin Salbe/Creme 2%/3%/4% einzeln oder unter Verwendung des erfindungsgemäßen Applikators. Die Anwendung der Erfindung erfolgt direkt in den Zervikalkanal. Sie kann durch Gynäkologinnen/Gynäkologen, andere ärztliche Disziplinen, geschultes paramedizinisches Personal und/oder nach Unterweisung durch die Patientinnen selbst wie vom Arzt verordnet vorgenommen werden.
Nachfolgend wird die erfindungsgemäße Behandlung einer Patientin beschrieben. Dieses Beispiel soll die Erfindung lediglich erläutern ohne sie zu beschränken.
In der Praxis des Anmelders stellte sich eine 30-jährige Patientin vor. Sie litt seit mehr als 2 Jahren unter Dysmenorrhoe und vor allem rechtsseitigen Unter- und Oberbauchschmerzen. Drei der 4 AMSEL-Symptome waren seit längerem erfüllt und stellten eine zunehmende Belastung dar. Während der Symptomatik wurden zuvor mehrfach Gynäkologen und andere Disziplinen kontaktiert. Diagnostisch kamen alle üblichen Massnahmen zum Einsatz, insbesondere eine umfassende gastroenterologische und onkologische Ausschlussdiagnostik unter Einsatz modernster bildgebender Verfahren. Jedoch wurde während der z. T. unterschwelligen Symptomatik kein Zervikalabstrich, sondern nur ein Vaginalabstrich vorgenommen. Unter anderem wurden zuvor folgende Diagnosen gestellt: Verdacht auf genitale Chlamydieninfektion bei Antikörpernachweis gegen genitalpathogene Serotypen, bakterielle Vaginose mit atypischer Überwucherung des Vaginalepithels, Adnexitis vor allem rechtsseitig. Die Patientin war durch folgende Anwendungen vorbehandelt worden:

– orale Eintagsanwendung eines Antibiotikums,
– mehrfach vaginale Applikationen von Vaginalcremes,
– mehrfache vaginale Anwendung von gegen Candida gerichteten Antimykotika,
– vaginale Spülungen mit desinfizierenden Lösungen.

Zu diesem Zeitpunkt waren bereits ergebnislose Therapie- und insbesondere Diagnostikkosten von mehr als CHF 7'000.- angefallen.
Die dann sämtliche Voruntersuchungen einschliessende Befunderhebung ergab im Wesentlichen folgendes: Fortbestehen der 3 AMSEL-Symptome, Unterbauchschmerzen wechselnder Intensität, Oberbauchschmerzen rechts mit einem fast brettharten, handflächengrossen Areal unter dem rechten Rippenbogen, zunehmende psychische Belastung.
Dies führte zu der Diagnose einer verschleppten, primär endozervikal lokalisierten und seit mindestens einem Jahr aszendierten Chlamydieninfektion mit Adnexitis und Perihepatitis, und es wurde folgendes im Rahmen eines Behandlungsversuchs verordnet:
Ausschliesslich endozervikale Anwendung von Clindamycin Salbe/Creme von mindestens 3 Applikationen im 24-Stunden Rhythmus (zur Anwendung kamen dann vier) unter Einsatz einer 1 ml Spritze mit Skalierung und einem in die Porno vaginalis passenden Spritzenkonus.
Nach der letzten Anwendung wurde ein intravaginales Antimykotikum gegen Candida nach vorgängiger Instruktion prophylaktisch eingesetzt Anschliessend wurde 14 Tage ein Tetrazyklin (2 × 100 mg/Tag) oral eingenommen unter Mitbehandlung des Partners und insgesamt 3-wöchiger sexueller Abstinenz.
Während dieser Therapie wurde die Patientin intensiv überwacht, und ein Bericht über die endozervikale Anwendung von Clindamycin verfasst.
Durch diese Behandlung wurde folgendes Ergebnis erzielt: die 4-malige endozervikale Applikation von Clindamycin Salbe führte zum völligen Verschwinden aller AMSEL-Symptome. Die orale Anwendung der Tetrazykline brachte zusätzlich ab dem 9. Behandlungstag eine komplette Schmerzfreiheit im Unter- und Oberbauch, die handtellergrosse Verhärtung unter dem rechten Rippenbogen verschwand am 12. Behandlungstag vollständig. Die unmittelbar nach Beendigung der Behandlung einsetzende Menstruation verlief erstmals schmerzlos. Die Patientin präsentierte sich bei Behandlungsabschluss mit einer nachhaltigen Stimmungsaufhellung. Die Therapiekosten mit Clindamycin beliefen sich auf CHF 25,-. Zur Zeit ist die Patientin vollkommen beschwerdefrei.
Fazit: wäre bei der über 2 Jahre zurückliegenden Erstsymptomatik sofort ein Zervikalabstrich mit anschliessender endozervikaler Einbringung von Clindamycin erfolgt, wäre der Patientin der geschilderte Leidensweg mit hoher Wahrscheinlichkeit erspart geblieben. Der finanzielle Gesamtaufwand hätte sich auf CHF 400.- begrenzen lassen.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- US 3496163 [0005]
- EP 1345765 B [0005]
- WO 2004/064833 [0005]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- http://www.infekt.ch/updown/vortrag/inf04_chlam.pdf [0002]
- http://www.bashh.org/guidelines/2005/pid_v4_0205.pdf [0002]
- Infect Dis Obstet Gynecol. 2002; 10(3): 133–140; "Does pre- and postoperative metronidazole treatment lower vaginal cuff infection rate after abdominal hysterectomy among women with bacterial vaginosis?", Per-Göran Larsson and Bodil Carlsson, Department of Obstetrics and Gynecology, Kärnsjukhuset, S-541 85 Skövde, Sweden [0002]
- „Human lactobacilli as supplementation of cindamycin to patients with bacterial vaginosis reduce the recurrence rate; a 6-month, double-blind, randomized, placebo-controlled study." Per-Goran Larsson, Babill Stray-Pedersen, Kjeld R Ryttig and Stig Larsen, BMC Women's Health 2008, 8:3doi:10.1186/1472-6874-8-3, 15 January 2008 [0002]
- Amsel et al., 1983 [0004]
- Beigi R. H., Austin M. N., Meyn L. A., Krohn M., Hillier S. L. Antimicrobial resistance associated with the treatment of bacterial vaginosis. Am. J. Obstet. Gynecol. 2004; 191: 1124-9 [0011]

Claims

Clindamycin, ein physiologisch verträgliches Salz davon oder eine Clindamycin-haltige Zusammensetzung zur Verwendung bei der intrazervikalen oder endozervikalen Behandlung oder Vorbeugung der durch anaerobe und grampositive aerobe Keime verursachten bakteriellen Vaginosis.
Clindamycin Phosphat oder Clindamycin Phosphat-haltige Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1.
Clindamycin-haltige Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Creme, Salbe, Schaum oder Gel ist.
Clindamycin-haltige Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Creme mit einem Gehalt von 1 bis 10 Gew.-% vorzugsweise 1,5 bis 2,5 Gew.-% Clindamycin ist.
Clindamycin oder Clindamycin-haltige Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dass täglich 5 bis 50 mg, vorzugsweise 10 bis 40 mg Clindamycin intrazervikal oder endozervikal verwendet werden.
Clindamycin oder Clindamycin-haltige Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, dass das Clindamycin bei Patientinnen intrazervikal oder endozervikal verwendet wird, bei denen eine vaginale Verabreichung erfolglos blieb.
Verwendung von Clindamycin, einem physiologisch verträglichen Salz davon oder einer Clindamycin-haltige Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels zur intrazervikalen oder endozervikalen Behandlung oder Vorbeugung der durch anaerobe und grampositive aerobe Keime verursachten bakteriellen Vaginosis.
Eine Darreichungsform zur intrazervikalen oder endozervikalen Verabreichung von Clindamycin umfassend: (i) einen Vorratsbehälter (1) zur Aufnahme einer Clindamycin-haltigen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 6; (ii) einen Einführungsstutzen (5); (iii) einer Vorrichtung zur Beaufschlagung des Vorratsbehälters mit Druck (2); (iv) gegebenenfalls einen Adapter (6) in Form eines mit dem Einführungsstutzen zu verbindenden Rohres und/oder eines vorzugsweise transparenten Portioschirms (4); dadurch gekennzeichnet dass das offene Ende des Einführungsstutzens bzw. des Adapters bis in die Cervix uteri reicht.
Gebrauchsfertiges Kit zur Herstellung einer Darreichungsform nach Anspruch 8 zur intrazervikalen oder endozervikalen Verabreichung von Clindamycin bestehend aus: (A) einer Clindamycin-haltigen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 6; (B) einem Applikator umfassend einen Vorratsbehälter (1) zur Aufnahme der Zusammensetzung (A), eine Vorrichtung zur Beaufschlagung des Vorratsbehälters mit Druck (2) und einen Einführungsstutzen (5); (C) gegebenenfalls einem oder mehreren Adapter (6) und/oder einem vorzugsweise transparenten Portioschirm; (D) gegebenenfalls einer Gebrauchsanweisung zur Herstellung der Darreichungsform und zur intrazervikalen oder endozervikalen Verabreichung der Clindamycin-haltige Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass das offene Ende des Einführungsstutzens bzw. des Adapters der entsprechend der Gebrauchsanweisung hergestellten und verwendeten Darreichungsform bis in die Cervix uteri reicht.