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DE102007030438A1 - Implantat aus einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung und mit einer Beschichtung aus einem Poly(orthoester) - Google Patents

Implantat aus einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung und mit einer Beschichtung aus einem Poly(orthoester) Download PDF

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DE102007030438A1
DE102007030438A1 DE200710030438 DE102007030438A DE102007030438A1 DE 102007030438 A1 DE102007030438 A1 DE 102007030438A1 DE 200710030438 DE200710030438 DE 200710030438 DE 102007030438 A DE102007030438 A DE 102007030438A DE 102007030438 A1 DE102007030438 A1 DE 102007030438A1
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Eric Dr. Wittchow
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Biotronik VI Patent AG
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Implantat aus einem biokorrodierbaren metallischen Werkstoff und mit einer Beschichtung, bestehend aus oder enthaltend einen Poly(orthoester).

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die Erfindung betrifft (i) ein Implantat aus einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung, das eine Beschichtung aufweist, die aus einem Poly(orthoester) besteht oder dieses enthält, sowie (ii) eine neue Verwendung von Poly(orthoestern).
  • Hintergrund der Erfindung und Stand der Technik
  • Implantate haben in vielfältiger Ausführungsform Anwendung in der modernen Medizintechnik gefunden. Sie dienen beispielsweise der Unterstützung von Gefäßen, Hohlorganen und Gangsystemen (Endovaskuläre Implantate), zur Befestigung und temporären Fixierung von Gewebeimplantaten und Gewebstransplantationen, aber auch zu orthopädischen Zwecken, zum Beispiel als Nagel, Platte oder Schraube.
  • So hat sich zum Beispiel die Implantation von Stents als eine der wirkungsvollsten therapeutischen Maßnahmen bei der Behandlung von Gefäßerkrankungen etabliert. Stents haben den Zweck, in Hohlorganen eines Patienten eine Stützfunktion zu übernehmen. Stents herkömmlicher Bauart weisen dazu eine filigrane Tragstruktur aus metallischen Streben auf, die zur Einbringung in den Körper zunächst in einer komprimierten Form vorliegt und am Ort der Applikation aufgeweitet wird. Einer der Hauptanwendungsbereiche solcher Stents ist das dauerhafte oder temporäre Weiten und Offenhalten von Gefäßverengungen, insbesondere von Verengungen (Stenosen) der Herzkranzgefäße. Daneben sind beispielsweise auch Aneurysmenstents bekannt, die zur Stützung beschädigter Gefäßwände dienen.
  • Stents besitzen eine Umfangswandung von ausreichender Tragkraft, um das verengte Gefäß im gewünschten Maße offen zu halten und einen rohrförmigen Grundkörper, durch den der Blutfluss ungehindert weiterläuft. Die tragende Umfangswandung wird in der Regel von einer gitterartigen Tragstruktur gebildet, die es erlaubt, den Stent in einem komprimierten Zustand mit kleinem Außendurchmesser bis zur behandelnden Engstelle des jeweiligen Gefäßes einzuführen und dort beispielsweise mit Hilfe eines Ballonkatheters soweit aufzuweiten, dass das Gefäß den gewünschten, vergrößerten Innendurchmesser aufweist. Um unnötige Gefäßbeschädigungen zu vermeiden, sollte der Stent nach dem Aufweiten und nach Entfernen des Ballons nicht oder nur in geringem Umfang elastisch zurückfedern, so dass der Stent beim Aufweiten nur wenig über den gewünschten Enddurchmesser hinaus geweitet werden muss. Weitere Kriterien, die in Bezug auf einen Stent wünschenswert sind, umfassen beispielsweise eine gleichmäßige Flächenabdeckung und eine Struktur, die eine gewisse Flexibilität in Bezug auf die Längsachse des Stents erlaubt. In der Praxis wird zur Realisation der genannten mechanischen Eigenschaften der Stent in der Regel aus einem metallischen Werkstoff geformt.
  • Neben den mechanischen Eigenschaften eines Stents sollte dieser aus einem biokompatiblen Material bestehen, um Abstoßungsreaktionen vorzubeugen. Derzeit werden bei etwa 70% aller perkutanen Interventionen Stents eingesetzt, in 25% aller Fälle kommt es jedoch zu einer In-Stent Restenose aufgrund eines überschießenden neointimalen Wachstums, das durch eine starke Proliferation der arteriellen glatten Muskelzellen und eine chronische Entzündungsreaktion hervorgerufen wird. Zur Senkung der Restenoseraten werden verschiedene Lösungsansätze verfolgt.
  • Ein Ansatz zur Minderung der Restenoserate sieht vor, auf dem Stent eine pharmazeutisch aktive Substanz (Wirkstoff) bereitzustellen, die den Mechanismen der Restenose entgegenwirkt und den Heilungsverlauf unterstützt. Der Wirkstoff wird in Reinform oder eingebettet in eine Trägermatrix als Beschichtung aufgetragen oder in Kavitäten des Implantats gefüllt. Beispiele umfassen die Wirkstoffe Sirolimus und Paclitaxel.
  • Ein weiterer, aussichtsreicher Ansatz zur Lösung des Problems liegt in der Verwendung biokorrodierbarer Metalle und deren Legierungen, denn zumeist ist eine dauerhafte Stützfunktion durch den Stent nicht erforderlich; das zunächst geschädigte Körpergewebe regeneriert. So wird beispielsweise in DE 197 31 021 A1 vorgeschlagen, medizinische Implantate aus einem metallischen Werkstoff zu formen, dessen Hauptbestandteil Eisen, Zink oder Aluminium sind bzw. ein Element aus der Gruppe der Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle. Als besonders geeignet werden Legierungen auf Basis von Magnesium, Eisen und Zink beschrieben. Nebenbestandteile der Legierungen können Mangan, Kobalt, Nickel, Chrom, Kupfer, Cadmium, Blei, Zinn, Thorium, Zirkonium, Silber, Gold, Palladium, Platin, Silizium, Calcium, Lithium, Aluminium, Zink und Eisen sein. Weiterhin ist aus der DE 102 53 634 A1 der Einsatz einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung mit einem Anteil von Magnesium > 90%, Yttrium 3,7–5,5%, Seltenerdmetallen 1,5–4,4% und Rest < 1% bekannt, die sich insbesondere zur Herstellung einer Endoprothese, z. B. in Form eines selbstexpandierenden oder ballonexpandierbaren Stents, eignet. Der Einsatz von biokorrodierbaren metallischen Werkstoffen in Implantaten dürfte zu einer deutlichen Minderung von Abstoßungs- oder Entzündungsreaktionen führen.
  • Die Kombination aus Wirkstofffreisetzung und biokorrodierbarem metallischen Wirkstoff erscheint besonders aussichtsreich. Der Wirkstoff wird als Beschichtung aufgebracht oder in eine Kavität im Implantat eingebracht – zumeist eingebettet in eine Trägermatrix. Bekannt sind beispielsweise Stents aus einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung mit einer Beschichtung aus einem Poly(L-lactid). Ungeachtet der erreichten Fortschritte sind jedoch für Implantate aus einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung noch folgende Probleme zu lösen:
    • (i) Der Zutritt von Wasser an die degradierbare Implantatsoberfläche sollte in den ersten Wochen vollständig verhindert werden, um den Beginn des Abbaus des Implantats zu verzögern.
    • (ii) Der alkalische pH-Wert, der sich während der Degradation des Implantats aus einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung bildet, darf den Abbau der Beschichtung nicht wesentlich beschleunigen.
    • (iii) Wirkstoffe, die in der Beschichtung eingebettet sind, sollten kontinuierlich abgegeben werden und nach Möglichkeit auch nach 14 Tagen noch merklich eluieren.
    • (iv) Das Beschichtungsmaterial sollte biokompatibel sein und im Körper langsam abgebaut werden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein oder mehrere der geschilderten Probleme zu mindern oder zu überwinden.
  • Ein erster Aspekt der Erfindung liegt in der Bereitstellung eines Implantats aus einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung und mit einer Beschichtung bestehend aus oder enthaltend einen Poly(orthoester).
  • Seit etwa 30 Jahren sind Poly(orthoester) bekannt. Mittlerweile wurden spezifische Poly(orthoester) entwickelt, die als Implantatswerkstoff oder Trägermaterial für Wirkstoffdepots dienen können. Einen Überblick über den aktuellen Stand der Entwicklung liefern J. Heller und J. Barr, Biomacromolecules, Vol. 5, No. 5, (2004), 1625–1632. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung besonders geeignet sind Poly(orthoester), die durch Polymerisation eines spezifischen Diketenacetals mit einem Diol und (optional) einem Diol mit einem Polyestersegment (als latent vorhandene Säurefunktion) nach folgendem Schema erschließbar sind:
    Figure 00040001
  • Poly(orthoester) sind hydrophob und die Benetzung durch Wasser ist somit gering, so dass der hydrolytische Abbau des Polymers in wässrigen Medien verzögert wird. Die Erosionsrate des Polymers kann durch Einbau der dargestellten latenten Säurefunktion moderiert werden (vgl. obigen Artikel von J. Heller und J. Barr). Poly(orthoester) sind im alkalischen Medium sehr stabil, so dass die basischen Abbauprodukte der Magnesiumlegierung keinen die Degradation des Polymers beschleunigenden, sondern eher einen verzögernden Effekt haben.
  • Eine Beschichtung im Sinne der Erfindung ist eine zumindest abschnittsweise Auftragung der Komponenten auf den Grundkörper des Implantats, insbesondere Stents. Vorzugsweise wird die gesamte Oberfläche des Grundkörpers des Implantats/Stents von der Beschichtung bedeckt. Die Beschichtung besteht aus Poly(orthoestern) oder sie enthält Poly(orthoester). Der Gewichtsanteil der Poly(orthoester) an den die Trägermatrix bildenden Komponenten der Beschichtung beträgt mindestens 30%, vorzugsweise mindestens 50%, besonders bevorzugt mindestens 70%. Die Komponenten der Beschichtung umfassen die als Trägermatrix agierenden Materialien, also Materialien die für die funktionellen Eigenschaften der Trägermatrix notwendig sind, z. B. auch Hilfsstoffe zur Verbesserung der Viskositätseigenschaften, Gelbildung und Verarbeitbarkeit. Diese Komponenten umfassen nicht die gegebenenfalls zugesetzten Wirkstoffe oder Markermaterialien.
  • Die erfindungsgemäß eingesetzten Poly(orthoester) sind hochgradig biokompatibel und biokorrodierbar. Die Verarbeitung kann nach Standardverfahren für die Beschichtung erfolgen. Die Biokompatibilität der Poly(orthoester) ist normalerweise durch die Tatsache eingeschränkt, dass während der Degradation saure Beiprodukte entstehen. Bei dem Abbau des Implantats bildet sich jedoch Magnesiumhydroxid als Abbauprodukt, welches zum einen das Polymer stabilisiert, d. h. den Abbau verlangsamt. Zum anderen neutralisiert das saure Abbauprodukt des Polymers den hohen pH-Wert in dem das Implantat umgebenden Gewebe. Ansonsten kann dieser hohe pH-Wert zu einer unerwünschten Alkalose und einer Gefäßreaktion führen. Poly(orthoester) und degradierbares Implantat haben also einen synergistischen Effekt auf die Biokompatibilität.
  • Der Poly(orthoester) kann als Trägermatrix für pharmazeutische Wirkstoffe, Röntgenmarker oder Magnetresonanzmarker agieren. Der Röntgenmarker kann bei Implantaten aus einem biokorrodierbaren metallischen Werkstoff nicht direkt auf das Produkt aufgebracht werden, da er z. B. die Degradation des Stents durch Bildung von Lokalelementen beeinflussen würde. In der Matrix aus Poly(orthoester) ist der Marker dagegen vom Grundkörper abgeschirmt.
  • Als biokorrodierbar im Sinne der Erfindung werden metallische oder polymere Werkstoffe bezeichnet, bei denen in physiologischer Umgebung ein Abbau stattfindet, der letztendlich dazu führt, dass das gesamte Implantat oder der aus dem Werkstoff gebildete Teil des Implantates seine mechanische Integrität verliert.
  • Unter einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung im Sinne der Erfindung wird ein metallisches Gefüge verstanden, dessen Hauptkomponente Magnesium ist. Hauptkomponente ist die Legierungskomponente, deren Gewichtsanteil an der Legierung am höchsten ist. Ein Anteil der Hauptkomponente beträgt vorzugsweise mehr als 50 Gew.%, insbesondere mehr als 70 Gew.%. Vorzugsweise enthält die biokorrodierbare Magnesiumlegierung Yttrium und weitere Seltenerdmetalle, da sich eine derartige Legierung aufgrund ihrer physiko-chemischen Eigenschaften und hohen Biokompatibilität, insbesondere auch seiner Abbauprodukte, auszeichnet. Besonders bevorzugt wird eine Magnesiumlegierung der Zusammensetzung Seltenerdmetalle 5,2–9,9 Gew.%, davon Yttrium 3,7–5,5 Gew.%, und Rest < 1 Gew.%, wobei Magnesium den auf 100 Gew.% fehlenden Anteil an der Legierung einnimmt, eingesetzt. Diese Magnesiumlegierung bestätigte bereits experimentell und in ersten klinischen Versuchen ihre besondere Eignung, d. h. zeigt eine hohe Biokompatibilität, günstige Verarbeitungseigenschaften, gute mechanische Kennwerte und ein für die Einsatzzwecke adäquates Korrosionsverhalten. Unter der Sammelbezeichnung „Seltenerdmetalle" werden vorliegend Scandium (21), Yttrium (39), Lanthan (57) und die 14 auf Lanthan (57) folgenden Elemente, nämlich Cer (58), Praseodym (59), Neodym (60), Promethium (61), Samarium (62), Europium (63), Gadolinium (64), Terbium (65), Dysprosium (66), Holmium (67), Erbium (68), Thulium (69), Ytterbium (70) und Lutetium (71) verstanden.
  • Poly(orthoester) und die Magnesiumlegierungen sind so in ihrer Zusammensetzung zu wählen, dass sie biokorrodierbar sind. Als Prüfmedium zur Testung des Korrosionsverhaltens von polymeren Werkstoffen oder Legierungen dient künstliches Plasma, wie es nach EN ISO 10993-15:2000 für Biokorrosionsuntersuchungen vorgeschrieben ist (Zusammensetzung NaCl 6,8 g/l, CaCl2 0,2 g/l, KCl 0,4 g/l, MgSO4 0,1 g/l, NaHCO3 2,2 g/l, Na2HPO4 0,126 g/l, NaH2PO4 0,026 g/l). Eine Probe des zu untersuchenden Werkstoffs wird dazu in einem verschlossenen Probenbehälter mit einer definierten Menge des Prüfmediums bei 37°C gelagert. In zeitlichen Abständen – abgestimmt auf das zu erwartende Korrosionsverhalten – von wenigen Stunden bis zu mehreren Monaten werden die Proben entnommen und in bekannter Weise auf Korrosionsspuren untersucht. Das künstliche Plasma nach EN ISO 10993-15:2000 entspricht einem blutähnlichen Medium und stellt damit eine Möglichkeit dar, eine physiologische Umgebung im Sinne der Erfindung reproduzierbar nachzustellen.
  • Implantate im Sinne der Erfindung sind über ein chirurgisches Verfahren in den Körper eingebrachte Vorrichtungen und umfassen Befestigungselemente für Knochen, beispielsweise Schrauben, Platten oder Nägel, chirurgisches Nahtmaterial, Darmklammern, Gefäßclips, Prothesen im Bereich des Hart- und Weichgewebes und Ankerelemente für Elektroden, insbesondere von Schrittmachern oder Defibrillatoren.
  • Vorzugsweise ist das Implantat ein Stent. Stents herkömmlicher Bauart weisen eine filigrane Stützstruktur aus metallischen Streben auf, die zur Einbringung in den Körper zunächst in einem nicht-expandierten Zustand vorliegt und die am Ort der Applikation dann in einen expandierten Zustand aufgeweitet wird. Aufgrund der Verwendungsweise sind spröde Beschichtungssysteme ungeeignet; Poly(orthoester) haben dagegen besonders geeignete Materialeigenschaften, wie eine für die Zwecke hinreichende Viskosität und Flexibilität. Der Stent kann vor oder nach dem Crimpen auf einen Ballon beschichtet werden.
  • Ein zweiter Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Poly(orthoestern) als Beschichtungsmaterial für einen Stent aus einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung.
  • Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
  • Beispiel 1: Beschichtung von absorbierbaren Metallstents
  • Ein Stent aus der biokorrodierbaren Magnesiumlegierung WE43 (97 Gew.% Magnesium, 4 Gew.% Yttrium, 3 Gew.% Seltenerdmetalle außer Yttrium) wird wie folgt beschichtet:
    Es wird eine 0,1 Gew.% Lösung eines Poly(orthoesters) in trockenem THF bereitgestellt (der Konzentrationsbereich sollte vorzugsweise im Bereich von 0,05 bis 0,4 Gew.% liegen). Der Poly(orthoester) wurde aus einer 100/70/30 Mischung von 3,9-Diethyliden-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecan, 1,10-Decandiol und 1,10-Decandiollaktid hergestellt.
  • Der Stent wird von Staub und Rückständen gereinigt und in eine geeignete Stentbeschichtungsapparatur (DES Coater, Eigenentwicklung Fa. Biotronik) eingespannt. Mit Hilfe eines Airbrush Systems (Fa. EFD oder Spraying System) wird der sich drehende Stent unter konstanten Umgebungsbedingungen (Raumtemperatur; 42% Luftfeuchte) halbseitig beschichtet. Bei einem Düsenabstand von 20 mm ist ein 18 mm langer Stent nach ca. 10 min beschichtet. Nach Erreichen der beabsichtigten Schichtmasse wird der Stent 5 min bei RT getrocknet, ehe nach Drehen des Stents und erneutem Einspannen die unbeschichtete Seite auf dieselbe Weise beschichtet wird. Der fertig beschichtete Stent wird für 24 h bei 80°C in einem Vakuumofen (Vakucell; Fa. MMM) getrocknet.
  • Beispiel 2: Beschichtung eines Stents aus einer CoCr-Legierung
  • Ein Stent aus einer CoCr-Legierung wird wie folgt beschichtet:
    Es wird eine 0,1 Gew.% Lösung eines Poly(orthoesters) in Ethylacetat bereitgestellt (der Konzentrationsbereich sollte vorzugsweise im Bereich von 0,05 bis 0,4 Gew.% liegen). Der Poly(orthoester) wurde aus 3,9-Diethyliden-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecan und 1,6-Hexandiol hergestellt.
  • Der Stent wird von Staub und Rückständen gereinigt und in eine geeignete Stentbeschichtungsapparatur (DES Coater, Eigenentwicklung Fa. BIOTRONIK) eingespannt. Mit Hilfe eines Airbrush Systems (Fa. EFD oder Spraying System) wird der sich drehende Stent unter konstanten Umgebungsbedingungen (Raumtemperatur; 42% Luftfeuchte) halbseitig beschichtet. Bei einem Düsenabstand von 20 mm ist ein 18 mm langer Stent nach ca. 10 min beschichtet. Nach Erreichen der beabsichtigten Schichtmasse wird der Stent 5 min bei RT getrocknet, ehe nach Drehen des Stents und erneutem Einspannen die unbeschichtete Seite auf dieselbe Weise beschichtet wird. Der fertig beschichtete Stent wird für 24 h bei 80°C in einem Vakuumofen (Vakucell; Fa. MMM) getrocknet.
  • Beispiel 3: Beschichtung eines absorbierbaren Metallstents mit einem wirkstoffbeladenen Poly(orthoester)
  • Ein Stent aus der biokorrodierbaren Magnesiumlegierung WE43 wird wie folgt beschichtet:
    Es wird eine 0,1 Gew.% Lösung eines Poly(orthoesters) in trockenem THF bereitgestellt (der Konzentrationsbereich sollte vorzugsweise im Bereich von 0,05 bis 0,4 Gew.% liegen). Der Poly(orthoester) wurde aus einer 15/40/40/5 Mischung von 3,9-Diethyliden-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecan, 1,6-Hexandiol, Triethylenglycol und Triethylenglycolglycolid hergestellt.
  • Der Stent wird von Staub und Rückständen gereinigt und in eine geeignete Stentbeschichtungsapparatur (DES Coater, Eigenentwicklung Fa. BIOTRONIK) eingespannt. Es wird eine klare, konzentrierte Lösung eines pharmakologischen Wirkstoffes in THF wird derart zu der Polymerlösung zugegeben, dass Polymer und Wirkstoff ein Gewichtsverhältnis von 20/80 bis 80/20 haben (bevorzugt: 60/40). Mit Hilfe eines Airbrush Systems (Fa. EFD oder Spraying System) wird der sich drehende Stent unter konstanten Umgebungsbedingungen (Raumtemperatur; 42% Luftfeuchte) halbseitig beschichtet. Bei einem Düsenabstand von 20 mm ist ein 18 mm langer Stent nach ca. 10 min beschichtet. Nach Erreichen der beabsichtigten Schichtmasse wird der Stent 5 min bei RT getrocknet, ehe nach Drehen des Stents und erneutem Einspannen die unbeschichtete Seite auf dieselbe Weise beschichtet wird. Der fertig beschichtete Stent wird für 24 h bei 80°C in einem Vakuumofen (Vakucell; Fa. MMM) getrocknet.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - DE 19731021 A1 [0007]
    • - DE 10253634 A1 [0007]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - J. Heller und J. Barr, Biomacromolecules, Vol. 5, No. 5, (2004), 1625–1632 [0011]
    • - J. Heller und J. Barr [0012]
    • - EN ISO 10993-15:2000 [0018]
    • - EN ISO 10993-15:2000 [0018]

Claims (4)

  1. Implantat aus einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung und mit einer Beschichtung bestehend aus oder enthaltend einen Poly(orthoester).
  2. Implantat nach Anspruch 1, bei dem das Implantat ein Stent ist.
  3. Implantat nach Anspruch 1 oder 2, bei dem die Beschichtung einen Wirkstoff enthält.
  4. Verwendung eines Poly(orthoesters) als Beschichtungsmaterial für einen Stent aus einem biokorrodierbaren metallischen Werkstoff.
DE200710030438 2007-06-29 2007-06-29 Implantat aus einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung und mit einer Beschichtung aus einem Poly(orthoester) Withdrawn DE102007030438A1 (de)

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