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DE102007006136A1 - Z-Stilben-Derivate und das Arzneimittel davon - Google Patents

Z-Stilben-Derivate und das Arzneimittel davon Download PDF

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DE102007006136A1
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DE102007006136A
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Inventor
Jing-Ping Liou
Jang-Yang Chang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
National Health Research Institutes
Taipei Medical University TMU
Original Assignee
National Health Research Institutes
Taipei Medical University TMU
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Abstract

Eine Reihe von Z-Stilben-Derivaten ist offenbart, isen. In der Struktur der Formel 1 ist X Wasserstoff, NHR oder eine Nitrogruppe und ist R Wasserstoff. Y und Z sind unabhängig voneinander Wassertoff, Halogen, C<SUB>1</SUB>-C<SUB>10</SUB>-Alkyl oder C<SUB>1</SUB>-C<SUB>10</SUB>-Alkoxy. Weiterhin ist A Wasserstoff, eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen sowohl wässrige Löslichkeit als auch gegen einen Tumor gerichtete Aktivität auf. Die Z-Stilben-Derivate der vorliegenden Erfindung können ferner einen pharmazeutischen Träger zur Herstellung von Arzneimitteln als leistungsfähige Mittel gegen die Mitose und Mittel gegen Krebs einschließen.

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Z-Stilben-Derivat und ein Arzneimittel davon, insbesondere ein Z-Stilben-Derivat, das die Mikrotubuli-Polymerisation hemmen kann, und ein Arzneimittel davon.
  • 2. Beschreibung des Stands der Technik
  • Das Mikrotubulussystem von eukaryontischen Zellen ist ein wichtiges Angriffsziel für die Entwicklung von Mitteln gegen Krebs. Konkreter beschrieben ist die Mikrotubulus-Polymerisation/-Depolymerisation ein gängiges Angriffsziel für die Entwicklung von neuen Chemotherapeutika. Eine Anzahl von klinisch verwendeten Mitteln (wie Paclitaxel, Epothilon A, Vinblastin, Combretastatin A-4 (CA-4), Dolastatin 10 und Colchicine), die die Mikrotubulus-Polymerisation/-Depolymerisation als Angriffsziel verwenden, führen ihre gegen den Krebs gerichteten Eigenschaften durch Zerstören der zellulären Mikrotubulusstruktur und -funktion, was zu einem Mitosestillstand führt, sowie durch Hemmen des Wachstums des Epithels von neu gebildeten Blutgefäßen zum Unterbrechen der Blutzufuhr zu Tumoren aus (siehe bitte Jordan et al., (1998) Med. Res. Rev. 18: 259–296).
  • Deshalb kann gemäß dem Mikrotubulussystem (wie Tubulin-Polymerisation/-Depolymerisation) als Angriffsziel zur Entwicklung von Verbindungen, die neue Therapie, die zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Krebs oder mit Krebs verbundenen Symptomen oder zur Behandlung von mit der Blutgefäßbildung verbundener Erkrankung, wie Herz-Kreislauf-Erkrankung (z.B. Arteriosklerose), chronischer Entzündung (z.B. rheumatoider Arthritis oder Crohn-Krankheit), Diabetes (z.B. diabetischer Netzhauterkrankung), Schuppenflechte und Gefäßneubildung der Netzhaut oder Gefäßneubildung der Hornhaut entwickelt werden (siehe bitte Griggs rt. al., (2002) Am. J. Pathol. 160(3):1097–1103).
  • Es wurde entdeckt, dass Colchicin und Combretastatin A-4, wie die folgenden ZD6126, CA4P und AVE-8062, die gegen Krebs gerichtete Eigenschaft durch rasches Depolymerisieren von Mikrotubuli von neu gebildeten Blutgefäßen zum Unterbrechen der Blutzufuhr zu Tumoren zeigen können:
    Figure 00020001
  • Die vorstehend erwähnten Verbindungen werden nun humanklinischen Versuchen entweder für die Einzelverwendung oder für eine Kombinationsverwendung mit Chemotherapeutika zum Hemmen von Krebs unterzogen.
  • Die Analyse der Struktur-Aktivitäts-Beziehung (Structure-Activity-Relationship; SAR) kann die Wirkung der chemischen Struktur auf die Aktivität interpretieren, um die wirksamsten Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen zu entwickeln. Durch die Analyse von SAR wird gefunden, dass der B-Ring der vorstehend erwähnten CA4P-Struktur die Stelle ist, an welcher die polare(n) funktionelle(n) Gruppe(n) häufig lokalisiert ist (sind). Dadurch können neue Z-Stilben-Derivate mit gegen Krebs gerichteter Aktivität durch Modifizieren der am B-Ring lokalisierten funktionellen Gruppe(n) entwickelt werden. Zudem kann die Löslichkeit der CA-4-artigen Verbindungen durch Einbringen einer Phosphatgruppe, Aminogruppe oder von anderen, erhöht werden. Deshalb konzentriert sich eine beträchtliche Forschung auf die Entwicklung von neuen Z-Stilben-Derivaten, die sich von den herkömmlichen unterscheiden, indem sie löslich sind und eine gegen Krebs gerichtete Aktivität zeigen, um eine Reihe von Verbindungen zu erhalten, die Krebs-Arten hemmen können.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Z-Stilben-Derivate der folgenden Formel-1:
    Figure 00040001
    wobei X H, NHR oder Nitro (NO2) ist, wobei R H ist; Y und Z unabhängig H, Halogen, C1-10-Alkyl oder C1-10-Alkoxy sind; und A H, OH oder Amino ist.
  • Vorzugsweise ist NHR Amino, ist Y Methoxy und ist Z Methoxy. Das Halogen kann F, Cl, Br oder I sein, vorzugsweise aber ist das Halogen Br.
  • Der Begriff „Alkyl" bedeutet, wie hier verwendet, eine gerade oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffkette, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Repräsentative Beispiele für Alkyl schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl und n-Pentyl ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen 2-Amino-3,4,4',5-tetramethoxystilben, 2-Nitro-3,4,4',5-tetramethoxystilben, 2-Amino-3,4',5-trimethoxystilben, 2-Amino-4,4',5-Trimethoxystilben, 3-Brom-4,4',5-trimethoxystilben, 2-Amino-3'-hydroxy-3,4,4',5-tetramethoxystilben und 2,3'-Diamino-3,4,4',5-tetramethoxystilben ein.
  • Eine nicht-aromatische Doppelbindung und ein oder mehrere asymmetrische Zentren können in den Z-Stilben-Derivaten der vorliegenden Erfindung vorliegen.
  • Die hier dargelegte chemische Struktur umfasst Mesoverbindungen, racemische Gemische, Enantiomere, Diastereomere, Diastereomergemische, cis-Isomere und trans-Isomere. Die vorliegende Erfindung umfasst alle isomeren Formen, einschließlich Isomere der E-Form und Isomere der Z-Form.
  • Das Anwendungsgebiet der Z-Stilben-Derivate der vorliegenden Erfindung ist nicht beschränkt. Vorzugsweise werden die Z-Stilben-Derivate der vorliegenden Erfindung zum Hemmen der Tubulin-Polymerisation und mit der Tubulin-Polymerisation verbundenen Krebs-Arten oder mit der Blutgefäßbildung verbundenen Erkrankungen verwendet.
  • Zudem stellt die vorliegende Erfindung ferner ein Z-Stilben-Derivat der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassendes Arzneimittel zum Hemmen der Tubulin-Polymerisation oder mit der Tubulin-Polymerisation verbundenen Krebs-Arten oder verbundenen Krankheiten bereit.
  • Die Z-Stilben-Derivate der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen an sich, deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Prodrugs davon. Zum Beispiel kann das Salz durch Umsetzen der positiven Gruppe (wie Amino) der Verbindung mit einem Anion hergestellt werden. Die zu sättigenden Anionen schließen Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Citrat, Alkylsulfonat, Trifluoracetat und Acetat ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Das Salz kann auch durch Umsetzen der negativen Gruppe (wie Carboxy) mit einem Kation hergestellt werden. Die zu sättigenden Kationen schließen Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und Ammonium (wie Tetramethylammonium) ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Die Beispiele für die Prodrugs schließen die von den vorstehend erwähnten Verbindungen abgeleiteten Esterderivate und andere pharmazeutisch verträgliche Derivate ein.
  • Das die Z-Stilben-Derivate der vorliegenden Erfindung umfassende Arzneimittel kann intravenös, oral, nasal, rektal, lokal oder sublingual verabreicht werden. Die intravenöse Verabreichung schließt die subkutane, intraperitoneale, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intraaortäre, intrapleurale, spinale, intrathekale, lokale Injektion an der von einer Erkrankung angegriffenen Stelle oder andere geeignete Verabreichungstechniken ein.
  • Die sterile injizierbare Zusammensetzung kann eine Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, intravenösen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel (wie 1,3-Butandiol) sein. Der verträgliche Träger oder das verträgliche Lösungsmittel kann Mannit oder Wasser sein. Zudem wird das fixierte Öl üblicherweise als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium (wie synthetische Mono- oder Diglyceride) eingesetzt. Die Fettsäure, wie Ölsäure und das Glycerinesterderivat davon, finden bei der Herstellung von pharmazeutisch verträglichen injizierbaren Mitteln, wie Olivenöl oder Rizinusöl, insbesondere in polyoxyethylierter Form, Verwendung. Die ölige Lösung oder Suspension kann Verdünnungsmittel oder eine Dispersion von langkettigen aliphatischen Alkoholen, Carboxymethylcellulose oder eine ähnliche Dispersion umfassen. Beispiele für allgemein verwendete Materialien schließen oberflächenaktive Mittel (z.B. Tween oder Spans), andere ähnliche Emulgatoren, einen pharmazeutisch verträglichen Feststoff, allgemein in der pharmazeutischen Industrie verwendete Flüssigkeiten oder andere bioverfügbare zum Entwickeln von neuen Formulierungen verwendete Potenziermittel ein.
  • Das Arzneimittel kann in einer zur oralen Verwendung geeigneten Form, z.B. als Kapsel, Trochus, Emulgator, flüssige Suspension, Dispersion oder Lösungsmittel vorliegen. Zur Verabreichung in Trochusform ist der allgemein verwendete Träger Lactose oder Getreidestärke, Flotationsreagens (z.B. Magnesiumstearat als elementarer Zusatz). Zur oralen Verabreichung in Kapselform schließen die nützlichen Verdünnungsmittel Lactose oder Getreidestärke ein. Zur oralen Verabreichung in flüssiger Suspension oder Emulgator kann der Wirkstoff in einem einen Emulgator oder eine Suspension enthaltenden öligen Medium suspendiert oder gelöst werden. Gegebenenfalls können geeignete Süßstoffe, Geschmacksstoffe oder Farbmittel zugesetzt werden.
  • Zusammensetzungen, die für ein Nasenaerosol oder zur Inhalation vorgesehen sind, können gemäß beliebigen auf dem Fachgebiet zur Herstellung von Arzneimitteln bekannten Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann die in isotonischer Natriumchloridlösung hergestellte Zusammensetzung ferner Benzylalkohol oder ein anderes geeignetes Konservierungsmittel, ein Aufnahmefördermittel zum Verbessern der Bioverfügbarkeit, einen Fluorkohlenstoff oder eine andere bekannte lösliche Dispersion enthalten. Die eine oder mehrere Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung umfassenden Zusammensetzungen können auch in Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffs verwendet werden.
  • Der Träger des das Z-Stilben-Derivat enthaltenden Arzneimittels muss verträglich sein. Der Begriff „verträglich" bedeutet, dass der Träger mit dem Wirkstoff vereinbar ist (besonders bevorzugt kann der Träger den Wirkstoff stabilisieren) und dem Patienten nicht schadet. Ein oder mehrere Mittel können ein pharmazeutisches Elixier sein, das den Wirkstoff der vorliegenden Erfindung abgeben kann. Beispiele für andere Träger schließen Siliciumoxid, Magnesiumstearat, Cellulose, Natriumlaurylsulfat und D&C Yellow 10 ein.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
    • Keine.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
  • Die Z-Stilben-Derivate der vorliegenden Erfindung, das Analyseverfahren dafür und das Bestimmungsverfahren dafür sind im Folgenden dargelegt:
    Die Schmelzpunkte wurden auf einer Büchi-Schmelzpunktvorrichtung (B-545) bestimmt und sind nicht korrigiert.
  • Die Kernresonanzspektren (1H-NMR und 13C-NMR) wurden mit einem Spektrometer des Typs Bruker DRX-500 (betrieben bei 500 MHz bzw. bei 125 MHz), einem Spektrometer des Typs Varian Mercury-400 (betrieben bei 400 MHz bzw. bei 100 MHz) und einem Spektrometer des Typs Varian Mercury-300 (betrieben bei 300 MHz bzw. bei 75 MHz) mit der chemischen Verschiebung in Parts per million (ppm, δ) feldabwärts von TMS als interner Standard erhalten.
  • Hochauflösungsmassenspektren (HRMS) wurden mit einem Massenspektrometer mit Elektronenbeschuss (EI) des Typs Finnigan (MAT-95XL) gemessen.
  • Die Elementaranalysen wurden auf einem Mikroanalysator des Typs Heraeus CHN-O Rapid durchgeführt.
  • Die Flash-Säulenchromatographie wurde unter Verwendung von Silicagel (Merck Kieselgel 60, Nr. 9385, 230–400 mesh ASTM) durchgeführt.
  • Alle Reaktionen wurden unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff durchgeführt.
  • Die Herstellung umfasste eine Reaktionsfolge (Gesamtausbeute 30–46% in zwei oder drei Schritten): (1) Wittig-Reaktion von (4-Methoxybenzyl)phosphoniumbromid (Schema 1) und (2-Nitro-3,4,5-trimethoxybenzyl)phosphoniumbromid (Schema 2) mit verschiedenen substituierten Benzaldehyden, einschließlich 2-Nitro- oder 3-Nitrobenzaldehyden, unter Erhalt der entsprechenden Z- und E-Stilbene mit einem Verhältnis von etwa 3/1. (2) Reduktion der Nitrogruppe von Z-Stilbenen durch Zn/AcOH zum Erhalt der gewünschten substituierten 2-Amino- und 2'-Aminocombretastatinderivaten. Ylid (Verbindung B2) wurde aus dem 2-Nitro-3,4,5-trimethoxybenzylbromid (Verbindung B1) synthetisiert. Die Methoxy-substituierten Benzaldehyde A3–A6 und B3 sind im Handel erhältlich. Die 2-Nitrobenzaldehyde A1–A2 und 3-(tert-Butyldimethylsilyl)-geschütztes Isovanillin B4 wurden in zwei bis vier Schritten hergestellt.
  • Die Syntheseschemata der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die Prodrugs davon sind im Folgenden dargestellt.
  • Figure 00100001
  • Reagens und Bedingung:
    • a. (4-Methoxybenzyl)triphenylphosphoniumbromid, n-BuLi, THF, –78°C
    • b. Zn, AcOH, Raumtemperatur Schema 1
      Figure 00110001
  • Reagens und Bedingung:
    • c. PPh3, Toluol, Rückfluss
    • d. B2, n-BuLi, THF, –78°C
    • e. Zn, AcOH, Raumtemperatur
    • f. Tetra-n-butylammoniumfluorid, THF, Raumtemperatur
  • Schema 2
  • Herstellungsbeispiele:
  • Verbindung A1: 2-Nitro-3,4,5-trimethoxybenzaldehyd
    Figure 00120001
  • Einer gerührten Lösung von der 3,4,5-Trimethoxy-2-nitrobenzoesäure (2 g, 7,77 mmol) und BH3 (1,0 M in THF, 13,2 ml) in THF (10 ml) wurde für eine Dauer von 3 Stunden gerührt und unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und dann eingedampft, um 4-Methoxy-2-nitrobenzylmethanol zu erhalten. Das rohe 4-Methoxy-2-nitrobenzylmethanol wurde in wasserfreiem CH2Cl2 (20 ml) gelöst und Pyridiniumdichromat, PDC-Oxidation (5,84 g, 15,55 mmol)/Molekularsieb (Pulver, 6 g) bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Std. unterworfen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und mit Wasser und CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (EtOAc : n-Hexan = 1 : 1) gereinigt, um Verbindung A1 als gelben Feststoff zu erhalten. Ausbeute 69%, Schmp. 73,8–75,1°C, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 6H), 7,21 (s, 1H), 9,86 (s, 1H).
  • Verbindung A2: 3,5-Dimethoxy-2-nitrobenzaldehyd
    Figure 00130001
  • Der 3,5-Dimethoxybenzaldehyd (0,5 g, 3 mmol) wurde zu 70%iger Salpetersäure (0,88 ml, 14,44 mmol) bei 0°C portionsweise zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch abgeschreckt und mit Wasser und CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und eingedampft, um einen Rückstand zu erhalten, der durch Flash-Chromatographie (EtOAc : n-Hexan = 1 : 2,5) gereinigt wurde unter Erhalt von braunen Kristallen, Ausbeute 64%. Schmp. 104,0–104,6°C, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3,93 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,76 (d, J = 2,4 Hz), 6,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,94 (s, 1H).
  • Verbindung B1: 2-Nitro-3,4,5-trimethoxybenzylbromid
    Figure 00130002
  • Einer gerührten Lösung der 3,4,5-Trimethoxy-2-nitrobenzoesäure (5 g, 19,40 mmol) in THF (30 ml) wurde BH3 (1,0 M in THF, 29,1 ml) unter Stickstoff zuge setzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 2 Stunden gerührt und unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und dann eingedampft, um 3,4,5-Trimethoxy-2-nitrobenzylmethanol zu erhalten. Das rohe 3,4,5-Trimethoxy-2-nitrobenzylmethanol wurde in wasserfreiem CH2Cl2 (20 ml) gelöst und PBr3 (2,40 ml, 25,22 mmol) in einem Eisbad unterworfen. Nach 2 Std. wurde das Gemisch mit Wasser und CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (EtOAc : n-Hexan = 1 : 2) gereinigt, unter Erhalt von B1 als blassgelbem Öl, Ausbeute 68°C. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3,90 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 6,72 (s, 1H).
  • Verbindung B2: 2-Nitro-3,4,5-trimethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid
    Figure 00140001
  • Eine gerührte Suspension von B1 (4 g, 13,06 mmol) und Triphenylphosphin (3,77 g, 14,37 mmol) in wasserfreiem Toluol (50 ml) wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 3–5 Std. unter N2 gekocht. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und aus CH3OH umkristallisiert, unter Erhalt von B2 als blassgelbem Pulver, Ausbeute 74%. Schmp. 173–174°C, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3,70 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,56 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,72 (m, 15H).
  • Verbindung B4: 3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-4-methoxybenzaldehyd
    Figure 00150001
  • Eine Lösung von 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (1 g, 6,57 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1,32 ml, 9,86 mmol) in THF (20 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Rühren für eine Dauer von 30 Min wurde tert-Butyldimethylsilylchlorid (1,19 g, 7,88 mmol) zugesetzt, dies dann für eine Dauer von 3 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und eingedampft unter Erhalt von B4 als gelbem Feststoff, Ausbeute 92%. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,15 (s, 6H), 0,99 (s, 9H), 3,87 (s, 3H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H).
  • Beispiel 1. 2-Amino-3,4,4',5-tetramethoxy-(Z)-stilben (Verbindung 1)
    Figure 00150002
  • Die Titelverbindung wurde in einer Gesamtausbeute von 39% aus (4-Methoxybenzyl)triphenylphosphoniumbromid und 2-Nitro-3,4,5-trimethoxybenzaldehyd (Verbindung A1) erhalten. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 3,52 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,35 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,55 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H). 13C-NMR (125 MHz, CD3OD) δ 55,6, 56,9, 60,8, 61,3, 110,3, 114,5, 120,0, 125,0, 130,8, 131,2, 131,4, 133,6, 142,8, 143,4, 146,6, 160,4. MS (EI) m/z: 315 (M+, 100%), 300 (58%). HRMS (EI) für C18H21NO4 (M+): berechnet, 315,1469; gefunden, 315,1470. Anal. (C18H21NO4) C, H, N.
  • Beispiel 2. 2-Nitro-3,4,4',5-tetramethoxy-(Z)-Stilben (Verbindung 2)
    Figure 00160001
  • Die Titelverbindung wurde in einer Gesamtausbeute von 53% aus 4-Trimethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid und 3,4,5-Trimethoxy-2-nitrobenzaldehyd (Verbindung A1) erhalten. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3,56 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,35 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,66 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (EI) m/z: 345 (M+, 71%), 194 (100%). HRMS (EI) für C18H19NO6 (M+): berechnet, 346,1202; gefunden, 345,1207.
  • Beispiel 3. 2-Amino-3,4',5-trimethoxy-(Z)-stilben (Verbindung 3)
    Figure 00170001
  • Die Titelverbindung wurde in einer Gesamtausbeute von 40% aus (4-Methoxybenzyl)triphenylphosphoniumbromid und 3,5-Dimethoxy-2-nitrobenzaldehyd (Verbindung A2) erhalten; Schmp. 83,2–86,3°C. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3,63 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,41 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 55,0, 55,5, 98,4, 103,9, 113,4, 123,5, 124,2, 127,2, 129,2, 130,0, 130,8, 148,4, 152,1, 158,8. MS (EI) m/z: 285 (M+, 100%), 270 (29%). HRMS (EI) für C17H19NO3 (M+): berechnet, 285.1369; gefunden; 285,1367. Anal. (C17H19NO3) C, H, N. Beispiel 4. 2-Amino-4,4',5-trimethoxy-(Z)-stilben (Verbindung 4)
    Figure 00170002
  • Die Titelverbindung wurde mit einer Gesamtausbeute von 43% aus 4-Trimethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid und 6-Nitroveratraldehyd (Verbindung A3) erhalten. Schmp. 62,7–63,8°C, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3,65 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,28 (s, 1H), 6,34 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 55,1, 55,6, 56,2, 100,4, 113,0, 113,5, 114,6, 124,0, 129,4, 130,0, 130,1, 137,6, 141,8, 149,2, 158,7. MS (EI) m/z: 285 (M+, 100%), 270 (47%). HRMS (EI) für C17H19NO3 (M+): berechnet, 285,1373; gefunden, 285,1369. Beispiel 5. 3-Brom-4,4',5-trimethoxy-(Z)-stilben (Verbindung 5)
    Figure 00180001
  • Die Titelverbindung wurde mit einer Gesamtausbeute von 45% aus 4-Trimethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid und 5-Bromveratraldehyd (Verbindung A6) erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,61 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,35 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 55,1, 55,7, 60,5, 111,9, 113,5, 117,2, 125,1, 126,9, 129,0, 130,1, 130,4, 134,5, 145,2, 153,0, 158,8. MS (EI) m/z: 350 (M+, 98%), 348 (100%). HRMS (EI) für C17H17BrO3 (M+): berechnet, 350,0312; gefunden, 350,0340.
  • Beispiel 6. 2-Amino-3'-hydroxy-3,4,4',5-tetramethoxy-(Z)-stilben (Verbindung 6)
    Figure 00190001
  • Die Titelverbindung wurde mit einer Gesamtausbeute von 30% aus 2-Nitro-(3,4,5-trimethoxybenzyl)triphenylphosphoniumbromid (Verbindung B2) und 3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-4-methoxybenzaldehyd (Verbindung B4) gemäß der vorstehenden Vorgehensweise und einer zusätzlichen Vorgehensweise, die aus 3 Äquivalenten Tetra-n-butylammoniumfluorid/THF unter 1-ständigem Rühren bei Raumtemperatur bestand, erhalten. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 3,55 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,33 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,50 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H). 13C-NMR (125 MHz, CD3OD) δ 56,3, 57,0, 60,9, 61,3, 110,4, 112,3, 116,5, 120,0, 122,0, 125,1, 131,4, 131,5, 133,5, 142,9, 143,4, 146,7, 147,1, 148,5. MS (EI) m/z: 331 (M+, 100%), 284 (25%). HRMS (EI) für C18H21NO5 (M+): berechnet, 331,1422; gefunden, 331,1421. Anal. (C18H21NO5) C, H, N. Beispiel 7. 2,3'-Diamino-3,4,4',5-tetramethoxy-(Z)-stilben (Verbindung 7)
    Figure 00200001
  • Die Titelverbindung wurde mit einer Gesamtausbeute von 34% aus 2-Nitro-3,4,5-(trimethoxybenzyl)triphenylphosphoniumbromid (Verbindung B2) und 4-Methoxy-3-nitrobenzaldehyd (Verbindung B3) erhalten. Schmp. 97,3–98,1°C. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6) δ 3,54 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 6,26 (d, J = 12,1 Hz), 6,39 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,56 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H). 13C-NMR (125 MHz, Aceton-d6) δ 56,1, 57,1, 61,0, 61,4, 110,5, 111,2, 117,0, 120,4, 120,9, 124,9, 131,3, 132,1, 133,6, 137,3, 143,0, 143,5, 146,8, 148,8. MS (EI) m/z: 330 (M+, 100%), 315 (27%). HRMS (EI) für C18H22N2O4 (M+): berechnet, 330.1578; gefunden, 330.1570. Anal. (C18H22N2O4) C, H, N.
  • Beispiel 8. Biologischer Test
  • (a) Material
  • Die Reagenzien für die Zellkultur wurden von Gibco-BRL Life Technologies (Gaitherburg, MD) erhalten. An mit Mikrotubuli verbundenem Protein (MAP) reiches Tubulin wurde von Cytoskeleton, Inc. (Denver, CO) erworben.
  • [3H]Colchicin (spezifische Aktivität, 60–87 Ci/mmol) wurde von PerkinElmer Life Sciences (Boston, MA) erworben.
  • (b) Zellwachstumshemmungs-Assay
  • Menschliche Mundplattenepithelkarzinom-KB-Zellen, Kolorektalkarzinom-HT29-Zellen, nicht-kleinzellige Lungenkarzinom-H460-Zellen und zwei Magenkarzinom-TSGH-, MKN45-Zellen wurden in RPMI-1640-Medium, geliefert mit 5%igem fötalem Rinderserum, aufbewahrt.
  • KB-VIN10-Zellen wurden in Wachstumsmedium, ergänzt mit 10 nM Vincristin, gebildet aus der Vincristin-gesteuerten Selektion, aufbewahrt und zeigten eine Überexpression von P-gp 170/MDR.
  • Zellen in der logarithmischen Phase wurden mit einer Dichte von 5000 Zellen/mi/Mulde in einer 24-Mulden-Platte gezüchtet. KB-VIN10-Zellen wurden in einem Wirkstofffreien Medium für eine Dauer von 3 Tagen vor der Verwendung gezüchtet. Die Zellen wurden verschiedenen Konzentrationen der Testwirkstoffe für eine Dauer von 72 Stunden ausgesetzt. Der Methylenblau-Farbstoff-Assay wurde zum Bewerten der Wirkung der Testverbindungen auf das Zellwachstum wie vorstehend beschrieben verwendet. Der IC50-Wert, der aus einer 50%igen Hemmung des Zellwachstums resultierte, wurde als Vergleich mit der Kontrolle graphisch berechnet.
  • Das Ergebnis der Untersuchung zeigte, dass unter den Verbindungen 1–7 der vorliegenden Erfindung der IC50 von mindestens fünf Verbindungen < 5 μM ist, und der IC50 der anderen Verbindungen < 50 nM ist.
  • (c) In-vitro-Assay der Tubulin-Polymerisation
  • Turbidimetrische Assays von Mikrotubuli wurden wie von Bollag et al. beschrieben durchgeführt.
  • MAP-reiches Tubulin (2 mg/ml) in 100 μl Puffer, enthaltend 100 mM PIPES (pH 6,9), 2 mM MgCl2, 1 mM GTP und 2 Vol.-% Dimethylsulfoxid, wurden in eine 96-Mulden-Mikrotiterplatte in Gegenwart der Testverbindungen gegeben. Die Zunahme der Absorption wurde bei 350 nm in einem Mikroplattenlesegerät des Typs PowerWave X (BIO-TEK Instruments, Winooski, VT) bei 37°C gemessen und alle 30 Sek. für eine Dauer von 30 Min. aufgezeichnet. Die Fläche unter der Kurve (area under the curve; AUC) wurde zum Bestimmen der Konzentration verwendet, die die Tubulin-Polymerisation um 50% hemmte (IC50). Die AUC der unbehandelten Kontrolle und 10 μM Colchicin wurden auf eine 100%ige bzw. 0%ige Polymerisation eingestellt, und der IC50 wurde durch nicht-lineare Regression in mindestens drei Versuchen berechnet.
  • Gemäß den Ergebnissen zeigen die getesteten Stilben-Derivate (< 5 μM im Durchschnitt) die Eigenschaft des Hemmens der Mikrotubulin-Polymerisation.
  • Wenngleich die vorliegende Erfindung in Bezug auf ihre bevorzugte Ausführungsform erklärt wurde, sollte es klar sein, dass viele andere mögliche Modifikationen und Variationen ohne Verlassen des wie nachstehend beanspruchten Umfangs der Erfindung durchgeführt werden können.

Claims (24)

  1. Z-Stilben-Verbindung der folgenden Formel 1:
    Figure 00230001
    wobei X H, NHR oder Nitro (NO2) ist, wobei R H ist; Y und Z unabhängig H, Halogen, C1-10-Alkyl oder C1-10-Alkoxy sind; und A H, OH oder Amino ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei NHR Amino ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y Methoxy ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z Methoxy ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Halogen F, Cl, Br oder I ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Halogen Br ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2-Amino-3,4,4',5-tetramethoxystilben ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2-Nitro-3,4,4',5-tetramethoxystilben ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2-Amino-3,4',5-trimethoxystilben ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2-Amino-4,4',5-trimethoxystilben ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 3-Brom-4,4',5-trimethoxystilben ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2-Amino-3'-hydroxy-3,4,4',5-tetramethoxystilben ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2,3'-Diamino-3,4,4',5-tetramethoxystilben ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung zum Hemmen der zellulären Mikrotubulus-Polymerisation verwendet wird.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung zum Hemmen eines mit einer Mikrotubulus-Polymerisation verbundenen Krebses verwendet wird.
  16. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der folgenden Formel 1:
    Figure 00250001
    wobei X H, NHR oder Nitro (NO2) ist, wobei R H ist; Y und Z unabhängig H, Halogen, C1-10-Alkyl oder C1-10-Alkoxy sind; und A H, OH oder Amino ist; und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  17. Arzneimittel nach Anspruch 16, wobei Y Methoxy ist.
  18. Arzneimittel nach Anspruch 16, wobei Z Methoxy ist.
  19. Arzneimittel nach Anspruch 16, wobei X Amino ist.
  20. Arzneimittel nach Anspruch 16, wobei das Halogen F, Cl, Br oder I ist.
  21. Arzneimittel nach Anspruch 16, wobei das Halogen Br ist.
  22. Arzneimittel nach Anspruch 16, wobei die Verbindung 2-Amino-3,4,4',5-tetramethoxystilben, 2-Nitro-3,4,4',5-tetramethoxystilben, 2-Amino-3,4',5-trimethoxystilben, 2-Amino-4,4',5-trimethoxystilben, 3-Brom-4,4',5-trimethoxystilben, 2-Amino-3'-hydroxy-3,4,4',5-tetramethoxystilben oder 2,3'-Diamino-3,4,4',5-tetramethoxystilben ist.
  23. Arzneimittel nach Anspruch 16, wobei die Verbindung zum Hemmen der zellulären Mikrotubuli-Polymerisation verwendet wird.
  24. Arzneimittel nach Anspruch 16, wobei die Verbindung zum Hemmen eines mit einer Mikrotubuli-Polymerisation verbundenen Krebses verwendet wird.
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