DE102006059063A1

DE102006059063A1 - Treatment of tumors, particularly of the brain, comprises use of a specific fluorinated diphenyl ether derivative

Info

Publication number: DE102006059063A1
Application number: DE102006059063A
Authority: DE
Inventors: Olaf Dr. Weber; Verena Dr. Vöhringer; Heinrich Dr. Meier
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2005-12-24
Filing date: 2006-12-14
Publication date: 2007-06-28

Abstract

Use of compound BAY 59-3074 (I), or its salts, solvates or hydrates, to prepare a composition for treatment of tumors in humans or animals. Use of compound BAY 59-3074 of formula (I), or its salts, solvates or hydrates, to prepare a composition for treatment of tumors in humans or animals. An independent claim is also included for a kit comprising, in separate containers, (I) and at least one additional compound (II) that has antitumor, antiedema, antiepileptic, immunomodulatory, analgesic or antidepressant activity. [Image] ACTIVITY : Cytostatic. No biological data given. MECHANISM OF ACTION : Cannabinoid receptor agonist.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von BAY 59-3074 als Einzelsubstanz sowie in Kombinationen mit anderen zur Therapie von Krebserkrankungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von BAY 59-3074 als Einzelsubstanz sowie in Kombinationen mit anderen zur Therapie von Hirntumoren, vorzugsweise von Gliomen. Die Struktur von BAY 59-3074 ist dargestellt in 1. Die Substanz und ihre Herstellung wird z.B. offenbart in WO 02/26702 A1.The present invention relates to the use of BAY 59-3074 as a single substance and in combinations with others for the treatment of cancer. In particular, the present invention relates to the use of BAY 59-3074 as a single substance as well as in combinations with others for the therapy of brain tumors, preferably of gliomas. The structure of BAY 59-3074 is shown in 1 , The substance and its preparation is disclosed, for example, in WO 02/26702 A1.

Die Erfindung betrifft ebenfalls Methoden der Herstellung von Medikamenten, die BAY 59-3074 als wirksame Komponente enthalten oder die auf Kombinationen von BAY 59-3074 mit anderen Substanzen basieren.The Invention also relates to methods of producing medicaments, contain the BAY 59-3074 as an effective component or on combinations from BAY 59-3074 with other substances.

Als Gliome bezeichnet man Hirntumoren, die von Zellen des Gliagewebes abstammen. Sie sind also neuroepithelialen Ursprungs. Sie stellen etwa 30–50% aller diagnostizierten Tumoren des Hirns dar.When Gliomas are called brain tumors, those of cells of the glial tissue descended. So they are of neuroepithelial origin. they provide about 30-50% all diagnosed tumors of the brain.

Eine Unterteilung von Hirntumoren erfolgt auf der Basis einer WHO Klassifikation (Kleihues P, Burger P C, Scheithauer B W (1993) The New WHO Classification of Brain Toumors. Brain Pathology 3: 255–268). Außerdem werden 4 unterschiedliche Malignitätsgrade unterschieden. Etwa 50% sind hochmaligne Glioblastome (Grad IV), ca. 25% sind Astrozytome des Mali nitätsgrades I bis III, 5 bis 18% sind Oligodendrogliome und 2 bis 9% sind so genannte Ependymome. In Europa und in den USA beträgt die Inzidenz ca. 7-11/100.000 Einwohner, wobei Männer häufiger als Frauen erkranken.A Division of brain tumors is based on a WHO classification (Kleihues P, Burger P C, Scheithauer B W (1993) The New WHO Classification of Brain Toumors. Brain Pathology 3: 255-268). There are also 4 different ones malignancy distinguished. About 50% are highly malignant glioblastomas (grade IV), about 25% are astrocytomas of grade I to III, 5 to 18% are oligodendrogliomas and 2 to 9% are so-called ependymomas. In Europe and the US amounts to the incidence of about 7-11 / 100,000 inhabitants, with men more often than women.

Die derzeitigen therapeutischen Möglichkeiten beschränken sich auf die möglichst komplette Resektion des Tumors. Die chirurgische Behandlung reicht für Tumoren des Grades I aus. Bei bösartigeren Gliomen folgt im Allgemeinen eine radiologische Therapie. Bei malignen Glioblastomen muss chemotherapeutisch interveniert werden. Außerdem werden in der Regel unterstützende Maßnahmen angewandt (antiödematöse Behandlung, Antiepileptika, antithrombotische Behandlung sowie neuropsychologische Behandlung).The current therapeutic options restrict focus on the possible complete resection of the tumor. The surgical treatment is enough for tumors of grade I. At more vicious Glioma is generally followed by radiological therapy. In malignant Glioblastomas must be chemotherapeutically intervened. In addition, will usually supportive activities applied (anti-edematous treatment, Antiepileptic drugs, antithrombotic treatment as well as neuropsychological Treatment).

Komplikationen treten z.B. bei Astrozytomen der Grade II bis IV durch fortschreitendes Tumorwachstum und durch eine diffuse Infiltration einzelner Tumorzellen in das umgebende gesunde Hirnparenchym auf. Dadurch ist bei malignen Gliomen eine vollständige chirurgische Tumonesektion praktisch nicht möglich.complications enter e.g. in grade II to IV astrocytomas by progressive Tumor growth and by a diffuse infiltration of individual tumor cells into the surrounding healthy brain parenchyma. This is malignant Gliomen a complete surgical tumor selection practically impossible.

Somit besteht ein großer Bedarf an neuen Medikamenten zur Behandlung von Tumoren des Hirns, insbesondere von malignen Gliomen.Consequently there is a big one Need for new drugs to treat tumors of the brain, especially of malignant gliomas.

Kürzlich wurde gezeigt, dass ein Cannabinoid Rezeptor 2 Agonist Aktivität gegen Gliome in verschiedenen experimentellen Untersuchungsanordnungen zeigte (Sanchez, C. et al. (2001) Inhibition of glioma growth in vivo by selective activation of the CB2 Cannabinoid receptor. Cancer Res. 61, 5784 ff). Es wurde weiterhin gezeigt, daß Cannabinoide die so genannten „Vascular Endothelial Growth Factor" (VEGF(-Signalwege in Gliomas inhibieren (Blazquez C. et al (2004) Cannabinoids inhibit the vascular endothelial growth factor pathways in gliomas. Cancer Res. 64, 5617ff).Recently became demonstrated that a cannabinoid receptor 2 agonist activity against Gliomas in various experimental investigation arrangements (Sanchez, C. et al. (2001) Inhibition of glioma growth in vivo by selective activation of the CB2 cannabinoid receptor. Cancer Res. 61, 5784 ff). It has also been shown that cannabinoids the so-called "Vascular Endothelial Growth Factor "(VEGF signaling pathways in gliomas (Blazquez C. et al. (2004) inhibit cannabinoids inhibit the vascular endothelial growth factor pathways in gliomas. Cancer Res. 64, 5617ff).

BAY 59-3074 (1) ist ein dualer CB1/CB2 Rezeptor Agonist mit einem Ki CB1 von 48 nM und einem Ki gegen CB2 von 45 nM.BAY 59-3074 ( 1 ) is a dual CB1 / CB2 receptor agonist with a Ki CB1 of 48 nM and a Ki against CB2 of 45 nM.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass BAY 59-3074 das Wachstum von Glioma Zellen inhibiert.Surprisingly BAY 59-3074 was found to be the growth of glioma cells inhibited.

Die Erfindung betrifft

1. Verwendung einer Substanz der Formel (BAY 59-3074)
oder deren Salze, Solvate oder Hydrate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von einer Tumorerkrankung bei Mensch und Tier. Die Erfindung schließt auch die Verwendung von BAY 59-3074 als Einzelsubstanz sowie in Kombinationen mit anderen Substanzen zur Therapie von Krebs, insbesondere, jedoch nicht ausschließlich Hirntumoren oder Hirnmetastase, wiederum insbesondere Gliome. Die Behandlung erfolgt vorzugsweise systemisch durch die Applikation des Wirkstoffes parenteral (z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär, vorzugsweise intravenös). Eine systemische Behandlung kann auch oral mit Tabletten, Säften, Emulsionen, Kapseln oder anderen pharmazeutischen Zubereitungen erfolgen. Die Behandlung kann nach verschiedenen zeitlichen Schemata erfolgen (einmalige Behandlung bis zu mehrfach täglich über einen festgelegten Zeitraum von beispielsweise 1 Tag bis zu 5 Monaten). Die Behandlung kann mit unterschiedlichen Dosen erfolgen, vorzugsweise mit Dosen zwischen 0,1 mg und 1000 mg pro Applikation.
2. Verwendung gemäß Punkt 1, wobei es sich um Hirntumoren oder Hirnmetastasen handelt.
3. Verwendung gemäß Punkt 1, 2 oder 3, wobei es sich um Gliome handelt.
4. Verwendung gemäß Punkten 1, 2 oder 3, wobei es sich um Tumoren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus astrocytäre, oligodendrogliale oder ependymale Tumoren handelt.
5. Verwendung gemäß Punkt 1, wobei es sich um Hirnmetastasen von Tumoren außerhalb des Gehirns handelt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, beinhaltend eine Kombination aus einer Substanz der Formel
oder deren Salze, Solvate oder Hydrate mit einer oder mehrerer Substanzen ausgewählt aus der Gruppe der antitumoral wirksamen Mittel, der antiödematös wirksamen Mittel, oder der Antiepileptika.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, beinhaltend eine Kombination aus einer Substanz der Formel
oder deren Salze, Solvate oder Hydrate mit einer oder mehrerer Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asparaginase, Bleomycin, Carboplatin, Carmustin, Chlorambucil, Cisplatin, Colaspase, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin (Adriamycin), Epirubicin, Etoposide, 5-Fluorouracil, Hexamethylmelamin, Hydroxyurea, Ifosfamid, Irinotecan, Leucovorin, Lomustin, Mechlorethamin, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methothrexat, Mitomycin C, Mitoxantron, prednisolone, Prednison, Procarbazin, Raloxifen, Streptozocin, Tamoxifen, Thioguanin, Topotecan, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Amnogluthethimid, L-Asparaginase, Azathioprin, 5-Azacytidin Cladribin, Busulfan, Diethylstilbestrol, 2',2'-Difluorodeoxycytidin, Docetaxel, Erythrohydroxynonyladenin, Ethinylestradiol, 5-Fluorodeoxyuridin, 5-Fluorodeoxyuridinmonophosphat, Fludarabinphosphat, Fluoxymesteron, Flutamid, Hydroxyprogesteroncaproat, Idarubicin, Interferon, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Melphalan, Mitotan, Paclitaxel, Pentstatin, PALA, Plicamycin, Semustin, Teniposid, Testosteronpropionat, Thiotepa, Trimethylmelamin, Uridin, und Vinorelbin, Oxaliplatin, Gemcitabin, Capecitabin, Epothilon, Tositumomab, Trabedectin, und Temozolomid, Trastuzumab, Cetuximab, Bevacizumab, Pertuzumab, ZD-1839 (hessa), OSI-774 Tarceva), CI-1033, GW-2016, CP-724,714, HKI-272, EKB-569, STI-571(Gleevec), PTK-787, SU-11248, ZD-6474, AG-13736, KRN-951, CP-547, 632, CP-673,451 und Sorafenib.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, beinhaltend eine Kombination aus einer Substanz der Formel
oder deren Salze, Solvate oder Hydrate mit mindestens einer Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Immunmodulatoren.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, beinhaltend eine Kombination aus einer Substanz der Formel
oder deren Salze, Solvate oder Hydrate mit mindestens einer Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Analgetika und Antidepressiva.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels unter Verwendung einer Kombination aus einer Substanz der Formel
oder deren Salze, Solvate oder Hydrate mit mindestens einer Substanz ausgewählt aus der Gruppe der antitumoral wirksamen Mittel, der antiödematös wirksamen Mittel, oder der Antiepileptika zur Behandlung von Hirntumoren.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels unter Verwendung einer Kombination aus einer Substanz der Formel
oder deren Salze, Solvate oder Hydrate mit mindestens einer Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asparaginase, Bleomycin, Carboplatin, Carmustin, Chlorambucil, Cisplatin, Colaspase, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin (Adriamycin), Epirubicin, Etoposide, 5-Fluorouracil, Hexamethylmelamin, Hydroxyurea, Ifosfamid, Irinotecan, Leucovorin, Lomustin, Mechlorethamin, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methothrexat, Mitomycin C, Mitoxantron, prednisolone, Prednison, Procarbazin, Raloxifen, Streptozocin, Tamoxifen, Thioguanin, Topotecan, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Amnogluthethimid, L-Asparaginase, Azathioprin, 5-Azacytidin Cladribin, Busulfan, Diethylstilbestrol, 2',2'-Difluorodeoxycytidin, Docetaxel, Erythrohydroxynonyladenin, Ethinylestradiol, 5-Fluorodeoxyuridin, 5-Fluorodeoxyuridinmonophosphat, Fludarabinphosphat, Fluoxymesteron, Flutamid, Hydroxyprogesteroncaproat, Idarubicin, Interferon, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Melphalan, Mitotan, Paclitaxel, Pentstatin, PALA, Plicamycin, Semustin, Teniposid, Testosteronpropionat, Thiotepa, Trimethylmelamin, Uridin, und Vinorelbin, Oxaliplatin, Gemcitabin, Capecitabin, Epothilon, Tositumomab, Trabedectin, und Temozolomid, Trastuzumab, Cetuximab, Bevacizumab, Pertuzumab, ZD-1839 (Iressa), OSI-774 Tarceva), CI-1033, GW-2016, CP-724,714, HKI-272, EKB-569, STI-571(Gleevec), PTK-787, SU-11248, ZD-6474, AG-13736, KRN-951, CP-547, 632, CP-673,451 und Sorafenib zur Behandlung von Hirntumoren.
12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels unter Verwendung einer Kombination aus einer Kombination aus einer Substanz der Formel
oder deren Salze, Solvate oder Hydrate mit mindestens einer Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Immunmodulatoren zur Behandlung von Hirntumoren.

The invention relates

1. Use of a substance of the formula (BAY 59-3074)
or their salts, solvates or hydrates for the manufacture of a medicament for the treatment of a tumor disease in humans and animals. The invention also includes the use of BAY 59-3074 as a single substance and in combination with other substances for the treatment of cancer, in particular, but not exclusively, brain tumors or brain metastasis, again in particular gliomas. The treatment is preferably carried out systemically by the administration of the active ingredient parenterally (for example intravenously, subcutaneously, intramuscularly, preferably intravenously). Systemic treatment may also be oral with tablets, juices, emulsions, capsules or other pharmaceutical preparations. The treatment can be carried out according to different time schedules (single treatment up to several times a day over a fixed period of, for example, 1 day to 5 months). The treatment may be at different doses, preferably at doses between 0.1 mg and 1000 mg per application.
2. Use according to item 1, which is Brain tumors or brain metastases.
3. Use according to item 1, 2 or 3, which are gliomas.
4. Use according to items 1, 2 or 3, which are tumors selected from the group consisting of astrocytäre, oligodendroglial or ependymal tumors.
5. Use according to item 1, which is brain metastasis of tumors outside the brain.
6. A pharmaceutical composition containing a combination of a substance of the formula
or their salts, solvates or hydrates with one or more substances selected from the group of antitumor agents, anti-oedematous agents, or antiepileptics.
7. A pharmaceutical composition containing a combination of a substance of the formula
or their salts, solvates or hydrates with one or more substances selected from the group consisting of asparaginase, bleomycin, carboplatin, carmustine, chlorambucil, cisplatin, colaspase, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin (adriamycin), epirubicin, etoposide , 5-fluorouracil, hexamethylmelamine, hydroxyurea, ifosfamide, irinotecan, leucovorin, lomustine, mechlorethamine, 6-mercaptopurine, mesna, methothrexate, mitomycin C, mitoxantrone, prednisolone, prednisone, procarbazine, raloxifene, streptozocin, tamoxifen, thioguanine, topotecan, vinblastine, Vincristine, vindesine, amnogluthethimide, L-asparaginase, azathioprine, 5-azacytidine, cladribine, busulfan, diethylstilbestrol, 2 ', 2'-difluorodeoxycytidine, docetaxel, erythrohydroxynonyladenine, ethinylestradiol, 5-fluorodeoxyuridine, 5-fluorodeoxyuridine monophosphate, fludarabine phosphate, fluoxymesterone, flutamide, hydroxyprogesterone caproate , Idarubicin, interferon, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, Me lphalan, mitotane, paclitaxel, pentstatin, PALA, plicamycin, semustine, teniposide, testosterone propionate, thiotepa, trimethylmelamine, uridine, and vinorelbine, oxaliplatin, gemcitabine, capecitabine, epothilone, toositumomab, trabedectin, and temozolomide, trastuzumab, cetuximab, bevacizumab, pertuzumab, ZD-1839 (hessa), OSI-774 Tarceva), CI-1033, GW-2016, CP-724,714, HKI-272, EKB-569, STI-571 (Gleevec), PTK-787, SU-11248, ZD- 6474, AG-13736, KRN-951, CP-547, 632, CP-673,451 and sorafenib.
8. A pharmaceutical composition comprising a combination of a substance of the formula
or their salts, solvates or hydrates with at least one substance selected from the group consisting of the immunomodulators.
9. A pharmaceutical composition containing a combination of a substance of the formula
or their salts, solvates or hydrates with at least one substance selected from the group consisting of analgesics and antidepressants.
10. A process for the preparation of a medicament using a combination of a substance of the formula
or their salts, solvates or hydrates with at least one substance selected from the group of the antitumor agents, the anti-oedematous agents, or the antiepileptics for the treatment of brain tumors.
11. A process for the preparation of a medicament using a combination of a substance of the formula
or their salts, solvates or hydrates with at least one substance selected from the group consisting of asparaginase, bleomycin, carboplatin, carmustine, chlorambucil, cisplatin, colaspase, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin (adriamycin), epirubicin, etoposide, 5-fluorouracil, hexamethylmelamine, hydroxyurea, ifosfamide, irinotecan, leucovorin, lomustine, mechlorethamine, 6-mercaptopurine, mesna, methothrexate, mitomycin C, mitoxantrone, prednisolone, prednisone, procarbazine, raloxifene, streptozocin, tamoxifen, thioguanine, topotecan, vinblastine, vincristine , Vindesine, amnogluthethimide, L-asparaginase, azathioprine, 5-azacytidine cladribine, busulfan, diethylstilbestrol, 2 ', 2'-difluorodeoxycytidine, docetaxel, erythrohydroxynonyladenine, ethinylestradiol, 5-fluorodeoxyuridine, 5-fluorodeoxyuridine monophosphate, fludarabine phosphate, fluoxymesterone, flutamide, hydroxyprogesterone caproate, Idarubicin, interferon, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, melph alan, mitotane, paclitaxel, pentstatin, PALA, plicamycin, semustine, teniposide, testosterone propionate, thiotepa, trimethylmelamine, uridine, and vinorelbine, oxaliplatin, gemcitabine, capecitabine, epothilone, toositumomab, trabedectin, and temozolomide, trastuzumab, cetuximab, bevacizumab, pertuzumab, ZD-1839 (Iressa), OSI-774 Tarceva), CI-1033, GW-2016, CP-724,714, HKI-272, EKB-569, STI-571 (Gleevec), PTK-787, SU-11248, ZD 6474, AG-13736, KRN-951, CP-547, 632, CP-673,451 and sorafenib for the treatment of brain tumors.
12. A process for the preparation of a medicament using a combination of a combination of a substance of the formula
or their salts, solvates or hydrates with at least one substance selected from the group consisting of the immunomodulators for the treatment of brain tumors.

Zu den Immunodulatoren gehören z.B. Interferon alpha, Interferon gamma, oder Parapoxvirus ovis (aktiv oder inaktiviert).

13. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels unter Verwendung einer Kombination aus einer Substanz der Formel
oder deren Salze, Solvate oder Hydrate mit mindestens einer Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Analgetika und Antidepressiva zur Behandlung von Hirntumoren.

The immunomodulators include, for example, interferon alpha, interferon gamma, or parapoxvirus ovis (active or inactivated).

13. A process for the preparation of a medicament using a combination of a substance of the formula
or their salts, solvates or hydrates with at least one substance selected from the group consisting of analgesics and antidepressants for the treatment of brain tumors.

Zu den Analgetika gehören beispielsweise Ibuprufen, Acetylsalicylsäure, Naproxen, Acetaminophen, oder Cox-2 Inhibitoren.To which include analgesics for example, ibuphans, acetylsalicylic acid, naproxen, acetaminophen, or Cox-2 inhibitors.

Zu den Antidepressiva zählen beispielsweise selektive Serotonin Inhibitoren oder tricyclische Antidepressiva, Anticonvulsiva, Capsicain, oder Mexiletin.

14. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels unter Verwendung einer Kombination aus einer Substanz der Formel
oder deren Salze, Solvate oder Hydrate mit mindestens einer Substanz ausgewählt aus der Gruppe der antitumoral wirksamen Mittel, der antiödematös wirksamen Mittel, oder der Antiepileptika zur Behandlung von Tumorerkrankungen.
15. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels unter Verwendung einer Kombination aus einer Substanz der Formel
oder deren Salze, Solvate oder Hydrate mit mindestens einer Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asparaginase, Bleomycin, Carboplatin, Carmustin, Chlorambucil, Cisplatin, Colaspase, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin (Adriamycin), Epirubicin, Etoposide, 5-Fluorouracil, Hexamethylmelamin, Hydroxyurea, Ifosfamid, Irinotecan, Leucovorin, Lomustin, Mechlorethamin, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methothrexat, Mitomycin C, Mitoxantron, prednisolone, Prednison, Procarbazin, Raloxifen, Streptozocin, Tamoxifen, Thioguanin, Topotecan, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Amnogluthethimid, L-Asparaginase, Azathioprin, 5-Azacytidin Cladribin, Busulfan, Diethylstilbestrol, 2',2'-Difluorodeoxycytidin, Docetaxel, Erythrohydroxynonyladenin, Ethinylestradiol, 5-Fluorodeoxyuridin, 5-Fluorodeoxyuridinmonophosphat, Fludarabinphosphat, Fluoxymesteron, Flutamid, Hydroxyprogesteroncaproat, Idarubicin, Interferon, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Melphalan, Mitotan, Paclitaxel, Pentstatin, PALA, Plicamycin, Semustin, Teniposid, Testosteronpropionat, Thiotepa, Trimethylmelamin, Uridin, und Vinorelbin, Oxaliplatin, Gemcitabin, Capecitabin, Epothilon, Tositumomab, Trabedectin, und Temozolomid, Trastuzumab, Cetuximab, Bevacizumab, Pertuzumab, ZD-1839 (Iressa), OSI-774 Tarceva), CI-1033, GW-2016, CP-724,714, HKI-272, EKB-569, STI-571(Gleevec), PTK-787, SU-11248, ZD-6474, AG-13736, KRN-951, CP-547, 632, CP-673,451 und Sorafenib zur Behandlung von Tumorerkrankungen.
16. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels unter Verwendung einer Kombination aus einer Kombination aus einer Substanz der Formel
oder deren Salze, Solvate oder Hydrate mit mindestens einer Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Immunmodulatoren zur Behandlung von Tumorerkrankungen.
17. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels unter Verwendung einer Kombination aus einer Substanz der Formel
oder deren Salze, Solvate oder Hydrate mit mindestens einer Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Analgetika und Antidepressiva zur Behandlung von Tumorerkrankungen.
18. Kit, beinhaltend in einer Verpackung zwei getrennte Behältnisse, von denen das eine Behältnis eine Substanz der Formel
oder deren Salze, Solvate oder Hydrate gegebenenfalls gemischt mit geeigneten pharmazeutischen Begleitstoffen und das andere Behältnis mindestens eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe der antitumoral wirksamen Mittel, der antiödematös wirksamen Mittel, oder der Antiepileptika gegebenenfalls gemischt mit geeigneten pharmazeutischen Begleitstoffen enthält.
19. Kit, beinhaltend in einer Verpackung zwei getrennte Behältnisse, von denen das eine Behältnis eine Substanz der Formel
oder deren Salze, Solvate oder Hydrate gegebenenfalls gemischt mit geeigneten pharmazeutischen Begleitstoffen und das andere Behältnis eine oder mehrere Substanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asparaginase, Bleomycin, Carboplatin, Carmustin, Chlorambucil, Cisplatin, Colaspase, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin (Adriamycin), Epirubicin, Etoposide, 5-Fluorouracil, Hexamethylmelamin, Hydroxyurea, Ifosfamid, Irinotecan, Leucovorin, Lomustin, Mechlorethamin, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methothrexat, Mitomycin C, Mitoxantron, prednisolone, Prednison, Procarbazin, Raloxifen, Streptozocin, Tamoxifen, Thioguanin, Topotecan, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Amnogluthethimid, L-Asparaginase, Azathioprin, 5-Azacytidin Cladribin, Busulfan, Diethylstilbestrol, 2',2'-Difluorodeoxycytidin, Docetaxel, Erythrohydroxynonyladenin, Ethinylestradiol, 5-Fluorodeoxyuridin, 5-Fluorodeoxyuridinmonophosphat, Fludarabinphosphat, Fluoxymesteron, Flutamid, Hydroxyprogesteroncaproat, Idarubicin, Interferon, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Melphalan, Mitotan, Paclitaxel, Pentstatin, PALA, Plicamycin, Semustin, Teniposid, Testosteronpropionat, Thiotepa, Trimethylmelamin, Uridin, und Vinorelbin, Oxaliplatin, Gemcitabin, Capecitabin, Epothilon, Tositumomab, Trabedectin, und Temozolomid, Trastuzumab, Cetuximab, Bevacizumab, Pertuzumab, ZD-1839 (Iressa), OSI-774 Tarceva), CI-1033, GW-2016, CP-724,714, HKI-272, EKB-569, STI-571(Gleevec), PTK-787, SU-11248, ZD-6474, AG-13736, KRN-951, CP-547, 632, CP-673,451 und Sorafenib gegebenenfalls gemischt mit geeigneten pharmazeutischen Begleitstoffen enthält.
20. Kit, beinhaltend in einer Verpackung zwei getrennte Behältnisse, von denen das eine Behältnis eine Substanz der Formel
oder deren Salze, Solvate oder Hydrate gegebenenfalls gemischt mit geeigneten pharmazeutischen Begleitstoffen und das andere Behältnis mindestens eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Immunmodulatoren gegebenenfalls gemischt mit geeigneten pharmazeutischen Begleitstoffen enthält.
21. Kit, beinhaltend in einer Verpackung zwei getrennte Behältnisse, von denen das eine Behältnis eine oder Substanz der Formel
oder deren Salze, Solvate oder Hydrate gegebenenfalls gemischt mit geeigneten pharmazeutischen Begleitstoffen und das andere Behältnis mindestens eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Analgetika und Antidepressiva gegebenenfalls gemischt mit geeigneten pharmazeutischen Begleitstoffen enthält.
22. Kit, beinhaltend in einer Verpackung zwei getrennte Behältnisse, von denen das eine Behältnis eine oder mehrere Substanz der Formel
oder deren Salze, Solvate oder Hydrate gegebenenfalls gemischt mit geeigneten pharmazeutischen Begleitstoffen und das andere Behältnis mindestens eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe der antitumoral wirksamen Mittel, der antiödematös wirksamen Mittel, oder der Antiepileptika gegebenenfalls gemischt mit geeigneten pharmazeutischen Begleitstoffen enthält.

Antidepressants include, for example, selective serotonin inhibitors or tricyclic antidepressants, anticonvulsants, capsicain, or mexiletine.

14. A process for the preparation of a medicament using a combination of a substance of the formula
or their salts, solvates or hydrates with at least one substance selected from the group of the antitumorally active agents, the anti-oedematous active agents, or the antiepileptic drugs for the treatment of tumor diseases.
15. A process for the preparation of a medicament using a combination of a substance of the formula
or their salts, solvates or hydrates with at least one substance selected from the group consisting of asparaginase, bleomycin, carboplatin, carmustine, chlorambucil, cisplatin, colaspase, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin (adriamycin), epirubicin, etoposide, 5-fluorouracil, hexamethylmelamine, hydroxyurea, ifosfamide, irinotecan, leucovorin, lomustine, mechlorethamine, 6-mercaptopurine, mesna, methothrexate, mitomycin C, mitoxantrone, prednisolone, prednisone, procarbazine, raloxifene, streptozocin, tamoxifen, thioguanine, topotecan, vinblastine, vincristine , Vindesine, amnogluthethimide, L-asparaginase, azathioprine, 5-azacytidine cladribine, busulfan, diethylstilbestrol, 2 ', 2'-difluorodeoxycytidine, docetaxel, erythrohydroxynonyladenine, ethinylestradiol, 5-fluorodeoxyuridine, 5-fluorodeoxyuridine monophosphate, fludarabine phosphate, fluoxymesterone, flutamide, hydroxyprogesterone caproate, Idarubicin, interferon, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, melph alan, mitotane, paclitaxel, pentstatin, PALA, plicamycin, semustine, teniposide, testosterone propionate, thiotepa, trimethylmelamine, uridine, and vinorelbine, oxaliplatin, gemcitabine, capecitabine, epothilone, toositumomab, trabedectin, and temozolomide, trastuzumab, cetuximab, bevacizumab, pertuzumab, ZD-1839 (Iressa), OSI-774 Tarceva), CI-1033, GW-2016, CP-724,714, HKI-272, EKB-569, STI-571 (Gleevec), PTK-787, SU-11248, ZD 6474, AG-13736, KRN-951, CP-547, 632, CP-673,451 and sorafenib for the treatment of tumor diseases.
16. A process for the preparation of a medicament using a combination of a combination of a substance of the formula
or their salts, solvates or hydrates with at least one substance selected from the group consisting of the immunomodulators for the treatment of tumor diseases.
17. A process for the preparation of a medicament using a combination of a substance of the formula
or their salts, solvates or hydrates with at least one substance selected from the group consisting of analgesics and antidepressants for the treatment of tumor diseases.
18. Kit, containing in a package two separate containers, one of which container is a substance of the formula
or their salts, solvates or hydrates optionally mixed with suitable pharmaceutical excipients and the other container at least one substance selected from the group consisting of antitumor agents, anti-oedematic agents, or antiepileptics optionally mixed with suitable pharmaceutical excipients.
19. Kit, containing in a package two separate containers, one of which container is a substance of the formula
or their salts, solvates or hydrates optionally mixed with suitable pharmaceutical excipients and the other container one or more substances selected from the group consisting of asparaginase, bleomycin, carboplatin, carmustine, chlorambucil, cisplatin, colaspase, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, daunorubicin , Doxorubicin (adriamycin), epirubicin, etoposide, 5-fluorouracil, hexamethylmelamine, hydroxyurea, ifosfamide, irinotecan, leucovorin, lomustine, mechlorethamine, 6-mercaptopurine, mesna, methothrexate, mitomycin C, mitoxantrone, prednisolone, prednisone, procarbazine, raloxifene, streptozocin , Tamoxifen, thioguanine, topotecan, vinblastine, vincristine, vindesine, amnogluthethimide, L-asparaginase, azathioprine, 5-azacytidine cladribine, busulfan, diethylstilbestrol, 2 ', 2'-difluorodeoxycytidine, docetaxel, erythrohydroxynonyladenine, ethinylestradiol, 5-fluorodeoxyuridine, 5- Fluorodeoxyuridine monophosphate, fludarabine phosphate, fluoxymesterone, flutamide, hyd roxyprogesterone caproate, idarubicin, interferon, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, melphalan, mitotane, paclitaxel, pentstatin, PALA, plicamycin, semustine, teniposide, testosterone propionate, thiotepa, trimethylmelamine, uridine, and vinorelbine, oxaliplatin, gemcitabine, capecitabine, epothilone, toositumomab, trabedectin, and Temozolomide, trastuzumab, cetuximab, bevacizumab, pertuzumab, ZD-1839 (Iressa), OSI-774 Tarceva), CI-1033, GW-2016, CP-724,714, HKI-272, EKB-569, STI-571 (Gleevec), PTK-787, SU-11248, ZD-6474, AG-13736, KRN-951, CP-547, 632, CP-673,451 and sorafenib optionally mixed with suitable pharmaceutical excipients.
20. Kit, containing in a package two separate containers, one of which container is a substance of the formula
or their salts, solvates or hydrates optionally mixed with suitable pharmaceutical excipients and the other container at least one substance selected from the group consisting of the immunomodulators optionally mixed with suitable pharmaceutical excipients.
21. Kit, containing in a package two separate containers, one of which is a container or substance of the formula
or their salts, solvates or hydrates optionally mixed with suitable pharmaceutical excipients and the other container contains at least one substance selected from the group consisting of analgesics and antidepressants optionally mixed with suitable pharmaceutical excipients.
22. Kit, containing in a package two separate containers, one of which container one or more substance of the formula
or their salts, solvates or hydrates optionally mixed with suitable pharmaceutical excipients and the other container at least one substance selected from the group of antitumor agents, the anti-oedematous active, or the antiepileptics optionally mixed with suitable pharmaceutical excipients.

Die Erfindung betrifft weiter die Herstellung der oben definierten Kits, umfassend die Schritte auswählen der Substanzen aus den jeweiligen Gruppen für die Behältnisse eins und zwei, sowie das Einbringen der Substanzen in die jeweiligen Behältnisse und das Zusammenführen der beiden Behältnisse zum Kit.The Invention further relates to the preparation of the kits defined above, comprehensively select the steps the substances from the respective groups for the containers one and two, as well as the introduction of the substances into the respective containers and merging the two containers to Kit.

Die oben definierten Kits sind geeignet für den Einsatz in der Behandlung und/oder Prävention von Tumorerkrankungen, insbesondere Tumorerkrankungen des Hirns.The Kits defined above are suitable for use in the treatment and / or prevention of Tumor diseases, in particular tumor diseases of the brain.

Unter astrozytären Tumoren werden z.B. differenzierten Astrozytomen, anaplastischen Astrozytomen, Glioblastomen, oder pilozytischen Astrozytomen verstanden.Under astrocytic Tumors are e.g. differentiated astrocytomas, anaplastic Astrocytomas, glioblastomas, or pilocytic astrocytomas understood.

Unter oligodendroglialen Tumoren werden z.B. differenzierten Oligodendrogliomen, anaplastischen Oligodendrogliomen verstanden.Under oligodendroglial tumors are e.g. differentiated oligodendrogliomas, understood as anaplastic oligodendrogliomas.

Unter ependymalen Tumoren werden z.B. Ependymomen verstanden.Under ependymal tumors are e.g. Understood Ependymomen.

Die Substanz der Formel

oder deren Salze, Solvate oder Hydrate gegebenenfalls gemischt mit geeigneten pharmazeutischen Begleitstoffen sowie deren erfindungsgemäße Kombinationen eigen sich ebenfalls für die Behandlung von anaplastischen Ependymomen, gemischten Gliomen, anaplastischen Oligo-Astrozytomen, Plexus chorioideus-Tumoren, neuroepithelialen Tumoren unsicherer Herkunft, neuronalen und neuronal-glialen Tumoren, Tumoren des Pinealisparenchyms, Embryonalen Tumoren, primitiven neuroektodermale Tumoren, Medulloblastomen, Tumoren der Gehirnnerven, z.B. Schwannomen, Neurofibromen, Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren der Meningen, meningothelialen Tumoren, Meningiomen, oder Haemangioblastomen, Hirnmetsastasen anderer Tumoren.The substance of the formula

or their salts, solvates or hydrates optionally mixed with suitable pharmaceutical excipients and combinations according to the invention are also suitable for the treatment of anaplastic ependymomas, mixed gliomas, anaplastic oligo-astrocytomas, chorioidicus plexus tumors, neuroepithelial tumors of uncertain origin, neuronal and neuronal glial tumors Tumors, tumors of the pineal nerve parenchyma, embryonal tumors, primitive neuroectodermal tumors, medulloblastomas, tumors of the cranial nerves, eg schwannomas, neurofibromas, use in the manufacture of medicaments for the treatment of tumors of the meninges, meningothelial tumors, meningiomas, or hemangioblastomas, brain metastases of other tumors.

Tumor- bzw. Krebserkrankungen des Hirns im Sinne der Erfindung sind z.B. Hirntumoren, Hirnmetastasen, insbesondere Gliome, Hirnmetastasen, wiederum insbesondere Gliome, astrozytäre Tumoren, wie z.B. differenzierte Astrozytome, anaplastische Astrozytome, Glioblastome, pilozytische Astrozytome, oligodendrogliale Tumoren, z.B. differenzierte Oligodendrogliome, anaplastische Oligodendrogliome, ependymale Tumoren, z.B. Ependymome, anaplastische Ependymome, gemischte Gliome, anaplastische Oligo-Astrozytome, Plexus chorioideus -Tumoren, neuroepitheliale Tumoren unsicherer Herkunft, neuronale und neuronal-gliale Tumoren, Tumoren des Pinealisparenchyms, embryonale Tumoren, primitive neuroektodermale Tumoren, Medulloblastomen, Tumoren der Gehirnnerven, z.B. Schwannomen, Neurofibromen, Tumoren der Meningen, meningothelialen Tumoren, Meningiomen, Haemangioblastomen, Hirnmetastasen anderer Tumoren.Tumor- or cancers of the brain according to the invention are e.g. Brain tumors, brain metastases, especially gliomas, brain metastases, turn especially gliomas, astrocytic Tumors, e.g. differentiated astrocytomas, anaplastic astrocytomas, Glioblastomas, pilocytic astrocytomas, oligodendroglial tumors, e.g. differentiated oligodendrogliomas, anaplastic oligodendrogliomas, ependymal tumors, e.g. Ependymomas, anaplastic ependymomas, mixed Gliomas, anaplastic oligo-astrocytomas, choroid-plexus tumors, neuroepithelial tumors of uncertain origin, neuronal and neuronal-glial Tumors, tumors of the pineal nerve parenchyma, embryonic tumors, primitive neuroectodermal tumors, medulloblastomas, tumors of the cranial nerves, e.g. Schwannomas, neurofibromas, tumors of the meninges, meningothelial Tumors, meningiomas, hemangioblastomas, brain metastases of others Tumors.

Die in der erfindungsgemäßen Kombination enthaltenen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze eingesetzt werden, soweit es sich nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.The contained in the combination according to the invention Connections can also used in the form of their salts, solvates and solvates of the salts as far as they are not already salts, solvates and solvates salts.

Die in der erfindungsgemäßen Kombination enthaltenen Verbindungen können auch in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen.The contained in the combination according to the invention Connections can also in dependence of their structure in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers) exist. The invention therefore includes the enantiomers or Diastereomers and their respective mixtures.

Sofern die in der erfindungsgemäßen Kombination enthaltenen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.Provided in the combination according to the invention contained compounds in tautomeric forms may include the present invention all tautomeric forms.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.When Salts are physiologically acceptable in the context of the present invention Salts of the compounds of the invention prefers. Also included are salts that are suitable for pharmaceutical applications themselves are not suitable but for example for insulation or cleaning the compounds of the invention can be used.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.physiological Safe salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and Benzoic acid.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, as exemplified and preferably ethylamine, diethylamine, Triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.When Solvates are in the context of the invention, such forms of the compounds of the invention designated, which in solid or liquid state by coordination with solvent molecules one Complex form. Hydrates are a special form of solvate, at which is coordinated with water.

Die erfindungemäße Kombination kann zur Prävention und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen verwendet werden.The Invention combination can for prevention and / or treatment of tumor diseases.

Tumorerkrankungen sind im Rahmen der Erfindung kanzeröse Erkrankungen der Organe warmblütiger Organismen und ihre Vorstufen.tumor diseases are in the context of the invention cancerous diseases of the organs warmblooded Organisms and their precursors.

Unter Prävention wird eine primäre als auch sekundäre Prävention verstanden. Unter primärer Prävention versteht man in diesem Zusammenhang den Schutz von Patienten vor einer ersten Erkrankung, die eine Organschädigung zur Folge hat. Unter sekundärer Prävention versteht man in diesem Zusammenhang den Schutz von Patienten, die bereits eine Organschädigung in Folge einer Tumorerkrankung erlitten haben, vor einer erneuten Tumorerkrankung.Under prevention becomes a primary one as well as secondary prevention Understood. Under primary prevention In this context, the protection of patients is understood a first disease that causes organ damage. Under secondary prevention In this context, we understand the protection of patients who already an organ damage suffered as a result of a tumor disease, before a renewed Tumor disease.

Gegebenenfalls kann es zweckmäßig sein, die erfindungsgemäße Kombination durch Zusatz von einer oder mehreren weiteren Komponenten zu ergänzen. Als Beispiele seien Vitamin C, Vitamin E und Folsäure genannt. Diese anderen Komponenten können einzeln oder auch gemeinsam zugesetzt werden.Possibly It may be appropriate, the inventive combination supplement by adding one or more other components. When Examples include vitamin C, vitamin E and folic acid. These others Components can individually or jointly added.

Die erfindungsgemäße Kombination zeichnet sich weiterhin durch eine überraschend gute Verträglichkeit aus.The inventive combination is also characterized by a surprisingly good compatibility out.

Die erfindungsgemäße Kombination wird bevorzugt in der Humanmedizin eingesetzt, eignet sich jedoch auch für die Veterinärmedizin, insbesondere zur Behandlung von Säugetieren.The inventive combination is preferably used in human medicine, but is suitable also for veterinary medicine, especially for the treatment of mammals.

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationen kann parenteral, topisch oder oral, bevorzugt topisch oder oral, besonders bevorzugt oral erfolgen.The Administration of the combinations according to the invention can be parenteral, topical or oral, preferably topical or oral, particularly preferably be made orally.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombination zur Herstellung von Darreichungsformen zur Prävention und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen.One Another object of the present invention is the use the combination according to the invention for the preparation of dosage forms for the prevention and / or treatment of tumor diseases.

Unter „Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen), und Kombinationspackungen, die die Komponenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Behandlung oder Prophylaxe derselben Krankheit eingesetzt werden. Die einzelnen Komponenten können dann in unterschiedlichen Darreichungsformen vorliegen (z.B. in unterschiedlichen Tabletten und/oder Kapseln), die dann gleichzeitig oder zeitlich versetzt zur Behandlung oder Prophylaxe derselben Krankheit eingesetzt werden.Under "combinations" within the meaning of the invention not just dosage forms containing all components (so-called fixed combinations), and combination packs, which are the components of each other contained separately, understood, but also simultaneously or temporally added components, if they are for treatment or Prophylaxis of the same disease. The single ones Components can then present in different dosage forms (e.g., in different dosage forms) Tablets and / or capsules), which are then simultaneously or temporally be used for the treatment or prophylaxis of the same disease.

Die Wirkstoffe der Komponenten können in bekannter Weise in Form von Arzneimitteln oder Darreichungsformen in die üblichen Formulierungen überführt werden, wobei es sich um flüssige oder feste Formulierungen handeln kann. Beispiele sind Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Säfte, Salben, Cremes, Puder und Lösungen. Darüber hinaus können mit der erfindungsgemäßen Kombination imprägnierte Pflaster oder Verbände verwendet werden. Vorschriften zur Herstellung dieser Darreichungsformen enthaltend die erfindungsgemäße Kombination sind dem Fachmann bekannt.The Active ingredients of the components can in a known manner in the form of drugs or dosage forms in the usual Formulations are transferred, which is liquid or solid formulations. Examples are tablets, Dragees, pills, capsules, granules, aerosols, syrups, emulsions, Suspensions, juices, Ointments, creams, powders and solutions. About that can out with the combination according to the invention impregnated Plasters or bandages be used. Regulations for the preparation of these dosage forms containing the combination according to the invention are known in the art.

Die topische Behandlung erfolgt durch Auftragen der erfindungsgemäßen Kombination in geeigneten Formulierungen auf die befallene Haut (Hautläsion) oder in die Nähe der zu behandelnden Hautläsionen.The Topical treatment is carried out by applying the combination according to the invention in appropriate formulations on the affected skin (skin lesion) or in the vicinity the skin lesions to be treated.

Da die erfindungsgemäßen Kombinationen gut verträglich und teilweise bereits in niedrigen Dosierungen wirksam sind, lassen sich die verschiedensten Formulierungsvarianten realisieren. So besteht zum einen die Möglichkeit die Einzelkomponenten getrennt zu formulieren. In diesem Fall müssen die Einzelkomponenten A und B nicht unbedingt zur gleichen Zeit eingenommen werden, vielmehr kann eine zeitlich versetzte Einnahme zur Erreichung optimaler Effekte vorteilhaft sein. Bei einer solchen getrennten Darreichung bietet es sich an, die Formulierungen der Einzelkomponenten, beispielsweise Tabletten oder Kapseln, gleichzeitig nebeneinander in einem geeigneten Primärpackmittel zu kombinieren. In dem Primärpackmittel befinden sich die Komponenten jeweils in getrennten Behältern, bei denen es sich z.B. um Röhrchen, Fläschchen oder Blisterpackungen handeln kann. Eine solche getrennte Verpackung der Komponenten in einem gemeinsamen Primärpackmittel wird auch als Kit bezeichnet.There the combinations according to the invention are good compatible and partially already in low dosages are effective to realize the most diverse formulation variants. So exists on the one hand the possibility to formulate the individual components separately. In this case, the Individual components A and B are not necessarily taken at the same time rather, a staggered intake can be achieved optimal effects be beneficial. In such a separate Presentation it is appropriate to the formulations of the individual components, for example, tablets or capsules, simultaneously next to each other in a suitable primary packaging to combine. In the primary packaging the components are each in separate containers, at which are e.g. around tubes, phial or blister packs. Such a separate packaging The components in a common primary packaging is also called a kit designated.

Als weitere Formulierungsvariante für die erfindungsgemäßen Kombinationen eignen sich vorzugsweise auch fixe Kombinationen. Unter „fixe Kombination" sollen hier solche Darreichungsformen verstanden werden, in denen die Komponenten gemeinsam in einem festgelegten Mengenverhältnis vorliegen. Solche fixen Kombinationen können in den bereits erwähnten flüssigen oder festen Formulierungen beispielsweise als Lösungen, Kapseln oder Tabletten realisiert werden.As a further formulation variant for the combinations according to the invention are preferably also fixed combinations. Under "fixed combination" are here such dosage forms be understood, in which the components are present together in a fixed ratio. Such fixed combinations can be realized in the already mentioned liquid or solid formulations, for example as solutions, capsules or tablets.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen können mehrfach täglich dosiert werden, bevorzugt ist eine bis zu 3 mal tägliche Dosierung, bevorzugt sind solche Kombinationen, die eine 1 bis 2 mal tägliche Applikation erlauben.The combinations according to the invention can several times a day be dosed, preferred is a up to 3 times daily dosage, preferred are those combinations which are 1 to 2 times a day allow.

Die Wirkstoffe der Komponenten sind besonders geeignet, in einer fixen Kombination in Form einer festen peroralen Darreichungsform formuliert zu werden. Es ist allgemein bekannt, dass die Einnahmezuverlässigkeit (Compliance) bei Patienten in entscheidendem Maße von den Faktoren Anzahl der Darreichungsformen pro Einnahmezeitpunkt und Größe und Gewicht der (festen peroralen) Arzneiform abhängig ist. Daher sollte sowohl die Anzahl der verschiedenen getrennt einzunehmenden Arzneimittel so gering wie möglich sein (Vorteil einer fixen Kombination), als auch die Größe und das Gewicht einer festen peroralen Darreichungsform so klein wie möglich sein bei voller therapeutischer Wirkstärke, um die Einnahme für den Patienten so angenehm wie möglich zu gestalten. Damit lassen sich fixe Kombinationen in Form von festen peroralen Arzneiformulierungen mit minimaler Größe und minimalem Gewicht realisieren. Die erfindungsgemäßen fixen Kombinationen bieten demnach eine höchstmögliche Patienten Compliance und verbessern dadurch die Sicherheit und Zuverlässigkeit einer Therapie entscheidend.The Active ingredients of the components are particularly suitable in a fixed Combined formulated in the form of a solid peroral dosage form to become. It is well known that the intake reliability (Compliance) in patients to a significant degree by the number factors the dosage forms per administration and size and weight the (solid peroral) dosage form is dependent. Therefore, both should the number of different medicines to be taken separately as low as possible be (advantage of a fixed combination), as well as the size and the Weight of a solid peroral dosage form to be as small as possible at full therapeutic potency, to the intake for the patient as pleasant as possible to design. This allows fixed combinations in the form of fixed peroral drug formulations with minimal size and weight. The fixed according to the invention Combinations therefore offer the highest possible patient compliance and thereby decisively improve the safety and reliability of a therapy.

Durch Kombination der Komponenten und Modifizierung der Zusammensetzung bzw. der Funktionalität lässt sich die Wirkstofffreisetzung steuern. Beispielsweise lässt sich durch verzögerte Wirkstofffreisetzung (Retardierung) einer Komponente die oben angeführte zeitliche Entkopplung des Wirkeintritts auch in Fixkombinationen realisieren.By Combination of components and modification of the composition or the functionality let yourself control drug release. For example, can be delayed by Drug release (retardation) of a component the above temporal Decoupling of the entry into action can also be realized in fixed combinations.

Die hier angeführten festen peroralen Darreichungsformen werden hergestellt nach den allgemeinen Standardverfahren. Inhaltsstoffe sind solche, die pharmazeutisch akzeptiert und physiologisch unbedenklich sind, beispielsweise: als Füllstoffe Cellulosederivate (z.B. Mikrokristalline Cellulose), Zucker (z.B. Lactose), Zuckeralkohole (z.B. Mannitol, Sorbitol), anorganische Füllstoffe (z.B. Calciumphosphate), Bindemittel (z.B. Polyvinylpynolidon, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate), sowie alle weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. Schmiermittel (Magnesiumstearat), z.B. Sprengmittel (z.B. quervernetztes Polyvinylpynolidon, Natriumcarboxy methylcellulose), z.B. Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat), z.B. Retardierungsmittel (z.B. Cellulosederivate, Polyacrylsäuredenvate), z.B. Stabilisatoren, z.B. Aromen, z.B. Farbpigmente.The listed here solid peroral dosage forms are produced according to the general standard procedure. Ingredients are those that are pharmaceutical accepted and physiologically harmless, for example: as fillers Cellulose derivatives (e.g., microcrystalline cellulose), sugars (e.g. Lactose), sugar alcohols (e.g., mannitol, sorbitol), inorganic fillers (e.g., calcium phosphates), binders (e.g., polyvinylpyrrolidone, gelatin, starch and Cellulosederivate), as well as all further auxiliaries, which for the production of drug formulations of the desired Properties needed be, e.g. Lubricant (magnesium stearate), e.g. explosives (e.g., cross-linked polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose), e.g. Wetting agents (e.g., sodium lauryl sulfate), e.g. Retardant (e.g. Cellulose derivatives, polyacrylic acid derivatives), e.g. Stabilizers, e.g. Flavors, e.g. Color pigments.

Flüssige Formulierungen werden ebenfalls nach Standardmethode mit pharmazeutisch gebräuchlichen Hilfsstoffen hergestellt und enthalten die Wirkstoffe entweder gelöst oder suspendiert. Typische Applikationsvolumen dieser Arzneizubereitungen sind 1 bis 10 ml. Beispiele für Hilfsstoffe in diesen flüssigen Formulierungen sind: Lösungsmittel (z.B. Wasser, Alkohol, natürliche und synthetische Öle, z.B. Mittelkettige Triglceride), Lösungsvermittler (z.B. Glycerol, Glykolderivate), Netzmittel (z.B. Polysorbat, Natriumlaurylsulfat), sowie weitere Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. viskositätserhöhende Mittel, z.B. pH-Wert-Korrigenzien, z.B. Süßstoffe und Aromen, z.B. Antioxidantien, z.B. Stabilisatoren, z.B. Konservierungsmittel.Liquid formulations are also used by standard method with pharmaceutically acceptable Prepared excipients and contain the active ingredients either dissolved or suspended. Typical application volumes of these pharmaceutical preparations are 1 to 10 ml. Examples of Excipients in these liquid Formulations are: solvent (e.g., water, alcohol, natural and synthetic oils, e.g. Medium chain triglcerides), solubilizers (e.g., glycerol, glycol derivatives), wetting agents (e.g., polysorbate, sodium lauryl sulfate), as well as other auxiliaries used for the preparation of pharmaceutical formulations the desired Properties needed be, e.g. viscosity increasing agents, e.g. pH corrigents, e.g. Sweeteners and flavors, e.g. antioxidants e.g. Stabilizers, e.g. Preservative.

Hauptbestandteile der Hüllen von Kapselformulierungen sind beispielsweise Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose.Main components the covers of capsule formulations are, for example, gelatin or hydroxypropylmethylcellulose.

Pharmazeutische Hilfsstoffe, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind beispielsweise auch in folgendem Handbuch beschrieben: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weller, P.J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.pharmaceutical Adjuvants, as known to the expert, are, for example also described in the following handbook: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weller, P.J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.

Beschreibung der Figurendescription the figures

1: Struktur von BAY 59-3074 1 : Structure of BAY 59-3074

Ausführungsbeispielembodiment

Colony Formation AssayColony Formation assay

Verwendet werden:
96Well Platten, bisher: Zellkultur-behandelt (351172 BD Biosciences)
DMEM/F 12 Pulver Medium (42400-010 Invitrogen)
oder RPMI Pulver Medium (51800-019 Invitrogen)
Sea Plaque Agarose (50100 Cambrex) (USA: Biowhittaker BMA 50100, 125 grams)
Cell-Titer Blue (Best.# G8080, 20 ml/G8081, 100 ml/G8082, 10×100 ml, Promega)
Zellen: U87 (ATCC# HTB-14); LN-229 (ATCC# CRL-2611), weitere GlioblastomzellenBe used:
96Well Plates, Previously: Cell Culture-Treated (351172 BD Biosciences)
DMEM / F 12 Powder Medium (42400-010 Invitrogen)
or RPMI Powder Medium (51800-019 Invitrogen)
Sea Plaque Agarose (50100 Cambrex) (USA: Biowhittaker BMA 50100, 125 grams)
Cell-Titer Blue (Best. # G8080, 20 ml / G8081, 100 ml / G8082, 10 × 100 ml, Promega)
Cells: U87 (ATCC # HTB-14); LN-229 (ATCC # CRL-2611), other glioblastoma cells

Zunächst wird ein Bottom layer mit doppelt konzentriertem Agar auf 44°C temperiert (Eppendorf-Thermo-Mixer). Dann werden 50 μl Bottom Agar/Well ausplattiert und ca. 30 min. bei Raumtemperatur inkubiert. Danach erfolgt das Aufbringen des Top layers mit den Tumorzellen (HCT 116). Dafür wird die Zellsuspension mit Bottom Agar (44°C) 1:1 schnell und gründlich in 50 ml Falcon gemischt. 50 μl des Gemisches aus Top Agar/Zellen werden ausplattiert ohne dabei den Bottom Agar zu berühren und ca. 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Schließlich wird 8O μl DMEM/F12 (Standard Medium) als Final Layer pro Well zugeben, ohne dass dabei der Soft Agar berührt wird. Die Substanzzugabe erfolgt 24h nach Aussaat. Dabei wird die Substanzen in DMSO 200 × gelöst und direkt vor Zugabe auf die Zellplatte 1:10 mit Medium vorverdünnt, gut gemischt, und 10 μl/well zugegeben (1:20 Verdünnung). Die Inkubation erfolgt über 2 Wochen in Gegenwart von 10 mM Hepes-Puffer. Die Auswertung erfolgt mittels des CTB-Assays entsprechend den Angaben des Herstellers (Promega), die Berechnung der IC₅₀ mit Hilfe des Programmes GraphPad Prism.First, a bottom layer with doubly concentrated agar is heated to 44 ° C (Eppendorf Thermo-Mixer). Then 50 .mu.l of bottom agar / well are plated and about 30 min. incubated at room temperature. This is followed by the application of the top layer with the tumor cells (HCT 116). For this, the cell suspension is mixed with Bottom Agar (44 ° C) 1: 1 quickly and thoroughly in 50 ml Falcon. 50 μl of the mixture of top agar / cells are plated without touching the bottom agar and incubated for about 30 min at room temperature. Finally, add 8O μl of DMEM / F12 (standard medium) as a final layer per well, without touching the soft agar. The substance is added 24 hours after sowing. The substances are dissolved in DMSO 200 × and prediluted before addition to the cell plate 1:10 with medium, mixed well, and 10 .mu.l / well added (1:20 dilution). Incubation is for 2 weeks in the presence of 10 mM Hepes buffer. The evaluation is carried out by means of the CTB assay according to the manufacturer's instructions (Promega), the calculation of the IC ₅₀ using the program GraphPad Prism.

Claims

Use of a substance of the formula

or their salts, solvates or hydrates for the manufacture of a medicament for the treatment of a tumor disease in humans and animals.

Use according to claim 1, which are brain tumors or brain metastases.

Use according to claim 1, 2 or 3, which are gliomas.

Use according to claims 1, 2 or 3, which are tumors selected from the group from astrocytic, oligodendroglial or ependymal tumors.

Use according to claim 1, which is brain metastasis of tumors outside of the brain.

A pharmaceutical composition containing a combination of a substance of the formula

or their salts, solvates or hydrates with at least one substance selected from the group of the antitumor agents, the anti-oedematous agents, or the antiepileptics.

or their salts, solvates or hydrates with at least one substance selected from the group consisting of asparaginase, bleomycin, carboplatin, carmustine, chlorambucil, cisplatin, colaspase, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin (adriamycin), epirubicin, etoposide, 5-fluorouracil, hexamethylmelamine, hydroxyurea, ifosfamide, irinotecan, leucovorin, lomustine, mechlorethamine, 6-mercaptopurine, mesna, methothrexate, mitomycin C, mitoxantrone, prednisolone, prednisone, procarbazine, raloxifene, streptozocin, tamoxifen, thioguanine, topotecan, vinblastine, vincristine , Vindesine, amnogluthethimide, L-asparaginase, azathioprine, 5-azacytidine cladribine, busulfan, diethylstilbestrol, 2 ', 2'-difluorodeoxycytidine, docetaxel, erythrohydroxynonyladenine, ethinylestradiol, 5-fluorodeoxyuridine, 5-fluorodeoxyuridine monophosphate, fludarabine phosphate, fluoxymesterone, flutamide, hydroxyprogesterone caproate, Idarubicin, interferon, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, melph alan, mitotane, paclitaxel, pentstatin, PALA, plicamycin, semustine, teniposide, testosterone propionate, thiotepa, trimethylmelamine, uridine, and vinorelbine, oxaliplatin, gemcitabine, capecitabine, epothilone, toositumomab, trabedectin, and temozolomide, trastuzumab, cetuximab, bevacizumab, pertuzumab, ZD-1839 (hessa), OSI-774 Tarceva), CI-1033, GW-2016, CP-724,714, HKI-272, EKB-569, STI-571 (Gleevec), PTK-787, SU-11248, ZD- 6474, AG-13736, KRN-951, CP-547, 632, CP-673,451 and sorafenib.

or their salts, solvates or hydrates with at least one substance selected from the group consisting of the immunomodulators.

or their salts, solvates or hydrates with at least one substance selected from the group consisting of analgesics and antidepressants.

A process for the preparation of a medicament using a combination of a substance of the formula

or their salts, solvates or hydrates with at least one substance selected from the group of the antitumor agents, the anti-oedematous agents, or the antiepileptics for the treatment of brain tumors.

or their salts, solvates or hydrates with at least one substance selected from the group consisting of asparaginase, bleomycin, carboplatin, carmustine, chlorambucil, cisplatin, colaspase, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin (adriamycin), epirubicin, etoposide, 5-fluorouracil, hexamethylmelamine, hydroxyurea, ifosfamide, irinotecan, leucovorin, lomustine, mechlorethamine, 6-mercaptopurine, mesna, methothrexate, mitomycin C, mitoxantrone, prednisolone, prednisone, procarbazine, raloxifene, streptozocin, tamoxifen, thioguanine, topotecan, vinblastine, vincristine , Vindesine, amnogluthethimide, L-asparaginase, azathioprine, 5-azacytidine, cladribine, busulfan, diethylstilbestrol, 2 ', 2'-difluorodeoxycytidine, docetaxel, erythrohydroxynonyladenine, ethinylestradiol, 5-fluorodeoxyuridine, 5-fluorodeoxyuridine monophosphate, fludarabine phosphate, fluoxymesterone, flutamide, hydroxyprogesterone caproate, Idarubicin, interferon, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, melph alan, mitotane, paclitaxel, pentstatin, PALA, plicamycin, semustine, teniposide, testosterone propionate, thiotepa, trimethylmelamine, uridine, and vinorelbine, oxaliplatin, gemcitabine, capecitabine, epothilone, toositumomab, trabedectin, and temozolomide, trastuzumab, cetuximab, bevacizumab, pertuzumab, ZD-1839 (Iressa), OSI-774 Tarceva), CI-1033, GW-2016, CP-724,714, HKI-272, EKB-569, STI-571 (Gleevec), PTK-787, SU-11248, ZD 6474, AG-13736, KRN-951, CP-547, 632, CP-673,451 and sorafenib for the treatment of brain tumors.

or their salts, solvates or hydrates with at least one substance selected from the group consisting of the immunomodulators for the treatment of brain tumors.

or their salts, solvates or hydrates with at least one substance selected from the group consisting of analgesics and antidepressants for the treatment of brain tumors.

or their salts, solvates or hydrates with at least one substance selected from the group of the antitumorally active agents, the anti-oedematous active agents, or the antiepileptic drugs for the treatment of tumor diseases.

or their salts, solvates or hydrates with at least one substance selected from the group consisting of asparaginase, bleomycin, carboplatin, carmustine, chlorambucil, cisplatin, colaspase, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin (adriamycin), epirubicin, etoposide, 5-fluorouracil, hexamethylmelamine, hydroxyurea, ifosfamide, irinotecan, leucovorin, lomustine, mechlorethamine, 6-mercaptopurine, mesna, methothrexate, mitomycin C, mitoxantrone, prednisolone, prednisone, procarbazine, raloxifene, streptozocin, tamoxifen, thioguanine, topotecan, vinblastine, vincristine , Vindesine, amnogluthethimide, L-asparaginase, azathioprine, 5-azacytidine, cladribine, busulfan, diethylstilbestrol, 2 ', 2'-difluorodeoxycytidine, docetaxel, erythrohydroxynonyladenine, ethinylestradiol, 5-fluorodeoxyuridine, 5-fluorodeoxyuridine monophosphate, fludarabine phosphate, fluoxymesterone, flutamide, hydroxyprogesterone caproate, Idarubicin, interferon, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, melph alan, mitotane, paclitaxel, pentstatin, PALA, plicamycin, semustine, teniposide, testosterone propionate, thiotepa, trimethylmelamine, uridine, and vinorelbine, oxaliplatin, gemcitabine, capecitabine, epothilone, toositumomab, trabedectin, and temozolomide, trastuzumab, cetuximab, bevacizumab, pertuzumab, ZD-1839 (Iressa), OSI-774 Tarceva), CI-1033, GW-2016, CP-724,714, HKI-272, EKB-569, STI-571 (Gleevec), PTK-787, SU-11248, ZD 6474, AG-13736, KRN-951, CP-547, 632, CP-673,451 and sorafenib for the treatment of tumor diseases.

A process for the preparation of a medicament using a combination of a combination of a substance of the formula

or their salts, solvates or hydrates with at least one substance selected from the group consisting of the immunomodulators for the treatment of tumor diseases.

or their salts, solvates or hydrates with at least one substance selected from the group be standing from analgesics and antidepressants for the treatment of tumor diseases.

Kit, containing in a package two separate containers, one of which container is a substance of the formula

or their salts, solvates or hydrates optionally mixed with suitable pharmaceutical excipients and the other container at least one substance selected from the group consisting of antitumor agents, anti-oedematic agents, or antiepileptics optionally mixed with suitable pharmaceutical excipients.

or their salts, solvates or hydrates optionally mixed with suitable pharmaceutical excipients and the other container one or more substances selected from the group consisting of asparaginase, bleomycin, carboplatin, carmustine, chlorambucil, cisplatin, colaspase, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, daunorubicin , Doxorubicin (adriamycin), epirubicin, etoposide, 5-fluorouracil, hexamethylmelamine, hydroxyurea, ifosfamide, irinotecan, leucovorin, lomustine, mechlorethamine, 6-mercaptopurine, mesna, methothrexate, mitomycin C, mitoxantrone, prednisolone, prednisone, procarbazine, raloxifene, streptozocin , Tamoxifen, thioguanine, topotecan, vinblastine, vincristine, vindesine, amnogluthethimide, L-asparaginase, azathioprine, 5-azacytidine cladribine, busulfan, diethylstilbestrol, 2 ', 2'-difluorodeoxycytidine, docetaxel, erythrohydroxynonyladenine, ethinylestradiol, 5-fluorodeoxyuridine, 5- Fluorodeoxyuridine monophosphate, fludarabine phosphate, fluoxymesterone, flutamide, hyd roxyprogesterone caproate, idarubicin, interferon, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, melphalan, mitotane, paclitaxel, pentstatin, PALA, plicamycin, semustine, teniposide, testosterone propionate, thiotepa, trimethylmelamine, uridine, and vinorelbine, oxaliplatin, gemcitabine, capecitabine, epothilone, toositumomab, trabedectin, and Temozolomide, trastuzumab, cetuximab, bevacizumab, pertuzumab, ZD-1839 (Iressa), OSI-774 Tarceva), CI-1033, GW-2016, CP-724,714, HKI-272, EKB-569, STI-571 (Gleevec), PTK-787, SU-11248, ZD-6474, AG-13736, KRN-951, CP-547, 632, CP-673,451 and sorafenib optionally mixed with suitable pharmaceutical excipients.

or their salts, solvates or hydrates optionally mixed with suitable pharmaceutical excipients and the other container at least one substance selected from the group consisting of the immunomodulators optionally mixed with suitable pharmaceutical excipients.

Kit, containing in a package two separate containers, one of which is a container or substance of the formula

or their salts, solvates or hydrates optionally mixed with suitable pharmaceutical excipients and the other container contains at least one substance selected from the group consisting of analgesics and antidepressants optionally mixed with suitable pharmaceutical excipients.

Kit containing in a package two ge separated containers, of which one container is a substance of the formula