DE102006056458A1 - Drug preparation of tramadol and acetaminophen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Acetaminophen und eine Tramadol-Komponente, wobei die Löslichkeit des in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltenen Acetaminophens in reinem Wasser bei 23°C größer ist als die Löslichkeit von Acetaminophen in einer physikalischen Vergleichsmischung von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente bei gleichem relativem Gewichtsverhältnis.The invention relates to a pharmaceutical composition comprising acetaminophen and a tramadol component, wherein the solubility of the acetaminophen contained in the pharmaceutical composition in pure water at 23 ° C is greater than the solubility of acetaminophen in a physical comparison mixture of acetaminophen and the tramadol component same relative weight ratio.
Description
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche Acetaminophen und eine Tramadol-Komponente enthält, wobei die Löslichkeit des enthaltenen Acetaminophens in reinem Wasser bei 23°C größer ist als die Löslichkeit von Acetaminophen in einer physikalischen Vergleichsmischung von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente bei gleichem relativem Gewichtsverhältnis. Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und Darreichungsformen, welche die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthalten. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung bzw. Darreichungsform eignet sich insbesondere zur Bekämpfung von Schmerz.The The invention relates to a pharmaceutical composition which Acetaminophen and a tramadol component containing the solubility of the acetaminophen contained in pure water at 23 ° C is greater as the solubility of acetaminophen in a physical comparison mixture of Acetaminophen and the tramadol component with the same relative Weight ratio. Furthermore, the invention relates to processes for the preparation of the composition according to the invention and dosage forms containing the composition of the invention. The composition of the invention or dosage form is particularly suitable for controlling Pain.
Tramadol
und Acetaminophen (Paracetamol) sind seit vielen Jahren als wirksame
Schmerzmittel im Stand der Technik bekannt. Es sind auch Kombinationen
dieser beiden Wirkstoffe beschrieben, welche sich durch eine synergistische
analgetische Wirksamkeit und ein verbessertes Nebenwirkungsprofil
auszeichnen (vgl. z.B.
Da Tramadol und seine Derivate einen intensiv bitteren Geschmack aufweisen, wird der Wirkstoff üblicherweise in festen Darreichungsformen verabreicht. Flüssige Formulierungen, in denen Tramadol gelöst vorliegt, stoßen wegen des als unangenehm empfundenen Geschmacks auf wenig Akzeptanz bei den Patienten.There Tramadol and its derivatives have an intense bitter taste, the drug is usually administered in solid dosage forms. Liquid formulations in which Tramadol solved is present, encounter because of the perceived as unpleasant taste on little acceptance in the patients.
Flüssige Zubereitungen
zur Verabreichung bitterer Substanzen sind im Stand der Technik
bekannt (vgl. z.B.
Flüssige Arzneiformen weisen gegenüber festen Arzneiformen gewisse Vorteile auf. So bereiten sie im Gegensatz zu größeren Tabletten oder Kapseln üblicherweise keine Schluckbeschwerden, was insbesondere bei älteren Patienten von Vorteil sein kann. Ferner weisen sie mitunter verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften auf, da der Wirkstoff bereits gelöst vorliegt und die Bioverfügbarkeit verbessert sein kann. Darüber hinaus lassen sich flüssige Arzneiformen leicht individuell dosieren, z.B. durch Abzählen der Tropfen aus einem geeigneten Dosierspender.Liquid dosage forms opposite solid dosage forms certain advantages. So they prepare in contrast to larger tablets or capsules usually no difficulty in swallowing, which is particularly beneficial for older patients can be. Furthermore, they sometimes have improved pharmacokinetic properties because the active ingredient is already dissolved and the bioavailability can be improved. About that In addition, can be liquid Dosage forms easily individually, e.g. by counting the Drops from a suitable dosing dispenser.
Da die Lagerstabilität der Wirkstoffe in flüssigen Arzneiformen mitunter geringer als in festen Arzneiformen ist, werden flüssige Arzneiformen gelegentlich vom Patienten oder von Pflegepersonal erst kurz vor der Verabreichung durch Auflösen eines Feststoffs, welcher u.a. den oder die Wirkstoff(e) enthält, in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt. Dafür ist es jedoch erforderlich, dass der Feststoff in dem Lösungsmittel eine ausreichende Löslichkeit aufweist, damit er sich in kurzer Zeit vollständig auflöst.There the storage stability the active ingredients in liquid Dosage forms may be lower than in solid dosage forms liquid Dosage forms occasionally from the patient or nurse just before administration by dissolving a solid which et al the active ingredient (s), in a suitable solvent produced. Therefore However, it is necessary that the solid in the solvent a sufficient solubility so that it completely dissolves in a short time.
Weist die erhaltene Lösung zusätzlich einen zumindest von einigen Patienten als eher unangenehm empfundenen Geschmack auf, so sollte das Gesamtvolumen der zu verabreichenden flüssigen Arzneiform möglichst gering sein, damit der Patient nicht größere Mengen der Lösung einnehmen muss, um die gewünschte Wirkstoffdosis zu sich zu nehmen.has the solution obtained additionally At least from some patients felt rather uncomfortable Taste, so should the total volume of the administered liquid Dosage form as possible be low so that the patient does not take larger amounts of the solution must be to the desired To take drug dose.
Weist der Wirkstoff eine große Löslichkeit in dem verwendeten Lösungsmittel auf, so kann die Lösung schnell in einer geringen Menge Lösungsmittel hergestellt werden.has the active ingredient is a big one solubility in the solvent used The solution can be fast in a small amount of solvent getting produced.
Die Herstellung flüssiger Darreichungsformen, welche Tramadol und Acetaminophen enthalten, ist jedoch neben dem bitteren Geschmack des Tramadols bzw. seiner Derivate mit dem Problem der vergleichsweise geringen Löslichkeit von Acetaminophen in wässrigen Lösungsmitteln konfrontiert. So beträgt die Löslichkeit von Acetaminophen in reinem Wasser bei Raumtemperatur weniger als 14 mg/ml. Im Unterschied dazu beträgt die Löslichkeit von Tramadol-Hydrochlorid ca. 675 mg/ml.The Production of liquid Dosage forms containing tramadol and acetaminophen, However, it is next to the bitter taste of tramadol or his Derivatives with the problem of comparatively low solubility of acetaminophen in aqueous solvents faced. So is the solubility of acetaminophen in pure water at room temperature less than 14 mg / ml. In contrast, the solubility of tramadol hydrochloride about 675 mg / ml.
Darüber hinaus wird auch der Geschmack von Acetaminophen von vielen Patienten als unangenehm empfunden.Furthermore Also the taste of acetaminophen is considered by many patients uncomfortable.
Es besteht ein Bedarf an Arzneiformen, welche die Vorteile der Kombination von Acetaminophen mit Tramadol auf sich vereinen und sowohl den Nachteil des bitteren Geschmacks der Tramadol-Komponente als auch den Nachteil der geringen Löslichkeit des Acetaminophens in Wasser und dessen unangenehmen Geschmack überwinden.It There is a need for dosage forms that demonstrate the benefits of the combination of acetaminophen with tramadol and both the Disadvantage of the bitter taste of the tramadol component as well the disadvantage of low solubility of the acetaminophen in water and overcome its unpleasant taste.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, welche Acetaminophen und eine Tramadol-Komponente enthalten und welche Vorteile gegenüber den Zusammensetzungen des Standes der Technik aufweisen. Die Zusammensetzungen sollten sich durch einen günstigen Geschmack und durch eine verbesserte Löslichkeit des enthaltenen Acetaminophens auszeichnen.The invention has for its object to provide pharmaceutical compositions containing acetaminophen and a tramadol component and which advantages over the co Compositions of the prior art. The compositions should be distinguished by a favorable taste and by an improved solubility of the contained acetaminophen.
Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der Patentansprüche gelöst.These The object is solved by the subject matter of the claims.
Es wurde überraschend gefunden, dass mit bestimmten Methoden Feststoffe aus Acetaminophen und einer Tramadol-Komponente hergestellt werden können, bei denen die Löslichkeit des enthaltenen Acetaminophens größer ist als die Löslichkeit von Acetaminophen in der vorstehend erwähnten physikalischen Mischung von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente bei gleichem relativem Gewichtsverhältnis (physikalische Vergleichsmischung).It was surprising found that with certain methods solids from acetaminophen and a tramadol component can be made which the solubility the acetaminophen contained is greater than the solubility of acetaminophen in the above-mentioned physical mixture of acetaminophen and the tramadol component at the same relative weight ratio (physical comparison mixture).
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische, vorzugsweise feste Zusammensetzung umfassend Acetaminophen und eine Tramadol-Komponente, wobei die Löslichkeit des in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltenen Acetaminophens in reinem Wasser bei 23°C größer ist als die Löslichkeit von Acetaminophen in einer physikalischen Vergleichsmischung von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente bei gleichem relativem Gewichtsverhältnis.The The invention relates to a pharmaceutical, preferably solid composition comprising acetaminophen and a tramadol component, wherein the solubility of the acetaminophen contained in the pharmaceutical composition in pure water at 23 ° C is larger as the solubility of acetaminophen in a physical comparison mixture of Acetaminophen and the tramadol component with the same relative Weight ratio.
Bevorzugt wird die verbesserte Löslichkeit des Acetaminophens durch die Anwesenheit der Tramadol-Komponente als solche bewirkt, d.h. es sind in der pharmazeutischen, vorzugsweise festen Zusammensetzung bevorzugt keine (weiteren) Stoffe vorhanden, welche einen begünstigenden Einfluss auf die Löslichkeit von Acetaminophen haben. Sind jedoch weitere Stoffe in der Zusammensetzung enthalten, welche einen begünstigenden Einfluss auf die Löslichkeit von Acetaminophen haben, so ist die Löslichkeit des Acetaminophens in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in reinem Wasser bei 23°C vorzugsweise größer als die Löslichkeit des Acetaminophens in einer physikalischen Vergleichsmischung von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente bei gleichem relativem Gewichtsverhältnis und bei gleichem Gehalt an diesen weiteren Stoffen, welche einen begünstigenden Einfluss auf die Löslichkeit von Acetaminophen haben.Prefers will the improved solubility of the acetaminophen due to the presence of the tramadol component as such, i. they are in the pharmaceutical, preferably solid composition preferably no (further) substances present, which one favoring Influence on the solubility of acetaminophen. However, there are other substances in the composition which have a favorable one Influence on the solubility of acetaminophen, so is the solubility of the acetaminophen in the composition of the invention in pure water at 23 ° C preferably greater than the solubility of the acetaminophen in a physical comparison mixture of Acetaminophen and the tramadol component with the same relative weight ratio and at the same content of these other substances, which one favorable Influence on the solubility of acetaminophen.
Eine "physikalische Vergleichsmischung" im Sinne der Beschreibung ist eine Mischung von Partikeln, welche Acetaminophen enthalten, und Partikeln, welche eine Tramadol-Komponente enthalten, wobei die Partikel, welche Acetaminophen enthalten, im wesentlichen keine Tramadol-Komponente enthalten und umgekehrt.A "physical comparison mixture" in the sense of the description is a mixture of particles containing acetaminophen, and particles containing a tramadol component, wherein the particles containing acetaminophen substantially none Tramadol component included and vice versa.
Im Unterschied zu einer solchen physikalischen Mischung zeichnet sich die erfindungsgemäße, vorzugsweise feste Zusammensetzung dadurch aus, dass zumindest einige Partikel sowohl Acetaminophen als auch die Tramadol-Komponente enthalten. Diese Partikel sind beispielsweise durch Schmelzverfahren oder durch Cokristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln erhältlich.in the Difference to such a physical mixture is apparent the inventive, preferably solid composition characterized in that at least some particles contain both acetaminophen and the tramadol component. These particles are, for example, by melting or by Cocrystallization available from suitable solvents.
Liegt die erfindungsgemäße Zusammensetzung als Feststoff vor, so kann es sich beispielsweise um Pulver, Granulate, Pellets, etc. handeln. Liegt die erfindungsgemäße Zusammensetzung als Suspension vor, so kann das Pulver bzw. können die Granulate, Pellets, etc. in einer Flüssigkeit suspendiert vorliegen.Lies the composition of the invention as a solid, it may, for example, to powder, granules, Pellets, etc. act. Is the composition of the invention as a suspension before, so the powder or can the granules, pellets, etc. are suspended in a liquid.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen, vorzugsweise festen Zusammensetzung ist die Löslichkeit des enthaltenen Acetaminophens in reinem Wasser bei 23°C um wenigstens 5%, bevorzugter wenigstens 10%, noch bevorzugter wenigstens 15%, am bevorzugtesten wenigstens 20% und insbesondere wenigstens 25% größer als die Löslichkeit von Acetaminophen in einer physikalischen Vergleichsmischung von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente bei gleichem relativem Gewichtsverhältnis.In a preferred embodiment the inventive, preferably solid composition is the solubility of the contained acetaminophen in pure water at 23 ° C at least 5%, more preferably at least 10%, even more preferably at least 15%, most preferably at least 20% and especially at least 25% greater than the solubility of acetaminophen in a physical comparison mixture of Acetaminophen and the tramadol component with the same relative Weight ratio.
Bevorzugt liegt das relative Gewichtsverhältnis von Acetaminophen zur Tramadol-Komponente in der erfindungsgemäßen, vorzugsweise festen Zusammensetzung im Bereich von 15:1 bis 1:1, bevorzugter 14:1 bis 2:1 und noch bevorzugter 13:1 bis 3:1. Dabei ist die Menge der Tramadol-Komponente als Äquivalentmasse bezogen auf die freie Tramadol-Base. Die Tramadol-Komponente Tramadol-Hydrochlorid weist beispielsweise ein Molekulargewicht von 299,85 g/mol auf, die freie Tramadol-Base hingegen nur 263,38 g/mol. 1,00 g Tramadol-Hydrochlorid entsprechen demnach einer Äquivalentmasse von ca. 0,88 g der freien Tramadol-Base.Prefers is the relative weight ratio from acetaminophen to the tramadol component in the invention, preferably solid composition in the range of 15: 1 to 1: 1, more preferably 14: 1 to 2: 1 and more preferably 13: 1 to 3: 1. Here is the amount the tramadol component as equivalent mass based on the free tramadol base. The tramadol component tramadol hydrochloride has, for example, a molecular weight of 299.85 g / mol, the free tramadol base, however, only 263.38 g / mol. 1.00 g of tramadol hydrochloride accordingly correspond to an equivalent mass of about 0.88 g of the free tramadol base.
Bevorzugt beträgt die Löslichkeit des in der erfindungsgemäßen, vorzugsweise festen Zusammensetzung enthaltenen Acetaminophens in reinem Wasser bei 23°C mindestens 16,0 mg/g, bevorzugter mindestens 16,5 mg/g, noch bevorzugter mindestens 17,0 mg/g, am bevorzugtesten mindestens 17,5 mg/g und insbesondere mindestens 18,0 mg/g. In diesem Zusammenhang bedeutet "in reinem Wasser", dass die Zusammensetzung mit reinem Wasser versetzt wird und die Löslichkeit des Acetaminophens bestimmt wird. Die zusätzlich in der vorzugsweise festen Zusammensetzung enthaltene Tramadol-Komponente und ggf. weitere Hilfsstoffe der Zusammensetzung sind dann zusätzlich in dem reinen Wasser gelöst oder suspendiert.Preferably, the solubility of the acetaminophen present in the preferred solid composition of the present invention in pure water at 23 ° C is at least 16.0 mg / g, more preferably at least 16.5 mg / g, even more preferably at least 17.0 mg / g, most preferably at least 17.5 mg / g and in particular at least 18.0 mg / g. In this context, "in pure water" means adding pure water to the composition and determining the solubility of the acetaminophen. The additional in the preferably solid composition contained tramadol component and optionally further excipients of the composition are then additionally dissolved or suspended in the pure water.
Der Begriff "Acetaminophen" im Sinne der Beschreibung umfasst sowohl die freie Verbindung, als auch deren pharmazeutisch verträglichen Salze, beispielsweise Alkali- und Erdalkalimetallsalze.Of the Term "acetaminophen" in the sense of the description includes both the free compound and its pharmaceutical acceptable Salts, for example alkali and alkaline earth metal salts.
Die
erfindungsgemäße, vorzugsweise
feste Zusammensetzung enthält
neben Acetaminophen eine Tramadol-Komponente. Die Tramadol-Komponente
ist vorzugsweise ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Tramadol, Tramadol-N-oxid, O-Demethyltramadol,
deren physiologisch verträglichen
Salzen und/oder Stereoisomeren, wie z.B. (+)-Tramadol, (–)-Tramadol,
(+)-O-Demethyltramadol, (–)-O-Demethyltramadol
oder weitere Metaboliten, wie beispielsweise die sulfatisierten
oder glucuronisierten Derivate des Tramadols bzw. des O-Demethyltramadol.
Diese Substanzen und geeignete Verfahren zu ihrer Herstellung und
Rufreinigung bzw. Enantiomerentrennung sind dem Fachmann bekannt
(vgl.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen, vorzugsweise festen Zusammensetzung liegt die Tramadol-Komponente als Salz eines Zuckeraustauschstoffs vor. Ein besonders bevorzugter Zuckeraustauschstoff ist Saccharin, so dass es sich bei der Tramadol-Komponente bevorzugt um (±)-Tramadol-Saccharinat, (+)-Tramadol-Saccharinat, (–)-Tramadol-Saccharinat, (±)-O-Demethyltramadol-Saccharinat (+)-O-Demethyltramadol-Saccharinat oder (–)-O-Demethyltramadol-Saccharinat handelt.In a preferred embodiment the inventive, preferably solid composition is the tramadol component as a salt Sugar substitute before. A particularly preferred sugar substitute is saccharin, so it is preferred in the tramadol component to (±) -tramido-saccharinate, (+) - tramadol saccharinate, (-) - tramadol saccharinate, (±) -O-Demethyltramadol Saccharinate (+) - O-Demethyltramadol Saccharinate or (-) - O-demethyltramadol saccharinate is.
Die erfindungsgemäße, vorzugsweise feste Zusammensetzung kann neben Acetaminophen und einer Tramadol-Komponente eine weitere Tramadol-Komponente und/oder übliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten. Bevorzugt enthält die Zusammensetzung einen Träger, vorzugsweise SiO2, wobei der Anteil des Trägers bevorzugt höchstens 10,0 Gew.-%, bevorzugter höchstens 7,5 Gew.-%, noch bevorzugter höchstens 5,0 Gew.-%, am bevorzugtesten höchstens 2,5 Gew.-% und insbesondere höchstens 2,0 Gew.-% beträgt. Bevorzugte Träger sind pharmazeutisch verträgliche Metall- oder Halbmetalloxide, Metallcarbonate, insbesondere Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonate, beispielsweise CaCO3 oder MgCO3. Ein besonders bevorzugter Träger ist SiO2.In addition to acetaminophen and a tramadol component, the preferably solid composition according to the invention may contain a further tramadol component and / or customary pharmaceutical auxiliaries. Preferably, the composition contains a carrier, preferably SiO 2 , wherein the content of the carrier is preferably at most 10.0 wt%, more preferably at most 7.5 wt%, even more preferably at most 5.0 wt%, most preferably at most 2.5 wt .-% and in particular at most 2.0 wt .-% is. Preferred carriers are pharmaceutically acceptable metal or semimetal oxides, metal carbonates, in particular alkali metal or alkaline earth metal carbonates, for example CaCO 3 or MgCO 3 . A particularly preferred carrier is SiO 2 .
Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße, vorzugsweise feste Zusammensetzung Macrogol (Polyethylenoxid), vorzugsweise mit einem mittleren Molekulargewicht von wenigstens 10.000 g/mol, bevorzugter wenigstens 20.000 g/mol, noch bevorzugter wenigstens 25.000 g/mol und insbesondere wenigstens 30.000 g/mol (z.B. Macrogol 35.000).Prefers contains the inventive, preferably solid composition Macrogol (polyethylene oxide), preferably with an average molecular weight of at least 10,000 g / mol, more preferably at least 20,000 g / mol, more preferably at least 25,000 g / mol and especially at least 30,000 g / mol (e.g., Macrogol 35,000).
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße, vorzugsweise feste Zusammensetzung neben Acetaminophen und einer Tramadol-Komponente keine weiteren Bestandteile, d.h. sie besteht aus den beiden Wirkstoffen.In another preferred embodiment contains the inventive, preferably solid composition besides acetaminophen and a tramadol component none other ingredients, i. It consists of the two active ingredients.
Die erfindungsgemäße, vorzugsweise feste Zusammensetzung eignet sich besonders vorteilhaft zur Bereitstellung einer Lösung/Saftformulierung unmittelbar vor der Einnahme durch den Patienten. Beispielsweise kann die Zusammensetzung vom Patienten in einer geeigneten Flüssigkeit, z.B. in Wasser oder Saft, aufgelöst und dann eingenommen werden. Durch die erhöhte Löslichkeit des Acetaminophens geht dieses besser in Lösung und kann in größeren Konzentrationen bereitgestellt werden, als bei herkömmlichen Formulierungen von Acetaminophen.The according to the invention, preferably solid composition is particularly advantageous for providing a solution / juice formulation immediately before being taken by the patient. For example the composition can be prepared by the patient in a suitable liquid, e.g. in water or juice, dissolved and then taken. Due to the increased solubility of the acetaminophen this is better in solution and may be in larger concentrations be provided as in conventional formulations of Acetaminophen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen, vorzugsweise festen Zusammensetzung umfassend eine der beiden Alternativen (a1) und (a2)
- (a1) Herstellen einer Lösung von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, Aceton und Ethylacetat; ggf. Zugeben eines in dem organischen Lösungsmittel unlöslichen Hilfsstoffs; und anschließendes Verdampfen des organischen Lösungsmittels aus der erhaltenen Lösung; oder
- (a2) Herstellen einer Schmelze von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente; ggf. Zugeben eines Hilfsstoffs mit einem Schmelzpunkt, welcher oberhalb der Temperatur der Schmelze liegt; und anschließendes Abkühlen der erhaltenen Schmelze.
- (a 1 ) preparing a solution of acetaminophen and the tramadol component in an organic solvent, preferably selected from the group consisting of ethanol, acetone and ethyl acetate; optionally adding an auxiliary insoluble in the organic solvent; and then evaporating the organic solvent from the resulting solution; or
- (a 2 ) preparing a melt of acetaminophen and the tramadol component; optionally adding an adjuvant having a melting point which is above the temperature of the melt; and then cooling the resulting melt.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Verfahren den Schritt
- (b) Mahlen des in Schritt (a1) bzw. (a2) erhaltenen Feststoffs.
- (b) grinding the solid obtained in step (a 1 ) or (a 2 ).
Es wurde überraschend gefunden, dass durch Alternative (a1) pharmazeutische Zusammensetzungen erhalten werden, welche im wesentlichen nicht verfärbt sind.It has surprisingly been found that by alternative (a 1 ) pharmaceutical compositions are obtained which are not substantially discolored.
Bevorzugt enthält das erfindungsgemäße Verfahren zusätzlich den Schritt:
- (c) Sieben des in Schritt (b) erhaltenen, gemahlenen Feststoffs.
- (c) sieving the ground solid obtained in step (b).
Bevorzugt wird über ein Sieb mit einer Maschenweite von ≤ 400 μm, bevorzugter ≤ 300 μm und am bevorzugtesten ≤ 200 μm gesiebt.Prefers will over a screen with a mesh size of ≤ 400 μm, more preferably ≤ 300 μm, and most preferably ≤ 200 μm.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft eine pharmazeutische, vorzugsweise feste Zusammensetzung, welche durch das vorstehend beschriebene Verfahren erhältlich ist. Das erfindungsgemäße Verfahren hat zur Folge, dass die Löslichkeit des Acetaminophens, welches in der auf diese Weise hergestellten, vorzugsweise festen Zusammensetzung enthaltenen ist, größer ist als die Löslichkeit von Acet aminophen in einer physikalischen Vergleichsmischung von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente bei gleichem relativem Gewichtsverhältnis.One Another object of the invention relates to a pharmaceutical, preferably solid composition which is characterized by the above described method available is. The inventive method has the consequence that the solubility of the acetaminophen produced in the thus prepared preferably solid composition is greater as the solubility of acetaminophen in a physical comparison mixture of Acetaminophen and the tramadol component with the same relative Weight ratio.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft eine Darreichungsform, welche die vorstehend beschriebene pharmazeutische Zusammensetzung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.One Another object of the invention relates to a dosage form, which is the above-described pharmaceutical composition and a pharmaceutically acceptable carrier includes.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt die erfindungsgemäße Darreichungsform als wässrige Lösung oder Suspension vor, in der das Acetaminophen gelöst ist. Vorzugsweise ist auch die Tramadol-Komponente darin gelöst. Bevorzugt beträgt die Konzentration des gelösten Acetaminophens mindestens 16,2 mg/g, bevorzugter mindestens 16,5 mg/g, noch bevorzugter mindestens 17,0 mg/g, am bevorzugtesten mindestens 17,5 mg/g und insbesondere mindestens 18,0 mg/g. Der pharmazeutisch verträgliche Träger umfasst in diesem Fall das Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser.In a preferred embodiment is the dosage form of the invention as watery solution or suspension in which the acetaminophen is dissolved. Preferably, the tramadol component is dissolved therein. Prefers is the concentration of the dissolved Acetaminophen at least 16.2 mg / g, more preferably at least 16.5 mg / g, more preferably at least 17.0 mg / g, most preferably at least 17.5 mg / g and in particular at least 18.0 mg / g. The pharmaceutically acceptable carrier comprises in this case the solvent, preferably water.
Demnach betrifft ein Gegenstand der Erfindung eine flüssige Darreichungsform umfassend Acetaminophen und eine Tramadol-Komponente, wobei zumindest das Acetaminophen gelöst ist und die Konzentration des Acetaminophens mindestens 16,2 mg/g, bevorzugter mindestens 16,5 mg/g, noch bevorzugter mindestens 17,0 mg/g, am bevorzugtesten mindestens 17,5 mg/g und insbesondere mindestens 18,0 mg/g beträgt. Bevorzugt wurde zur Herstellung dieser Darreichungsform die vorstehend beschriebene, vorzugsweise feste erfindungsgemäße Zusammensetzung eingesetzt.Therefore relates to an object of the invention comprising a liquid dosage form Acetaminophen and a tramadol component, wherein at least the Acetaminophen solved and the concentration of the acetaminophen is at least 16.2 mg / g, more preferably at least 16.5 mg / g, more preferably at least 17.0 mg / g, most preferably at least 17.5 mg / g and especially at least 18.0 mg / g. For the preparation of this dosage form, the above was preferred described, preferably solid composition according to the invention used.
Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße flüssige Darreichungsform Macrogol (Polyethylenoxid), vorzugsweise mit einem mittleren Molekulargewicht von wenigstens 10.000 g/mol, bevorzugter wenigstens 20.000 g/mol, noch bevorzugter wenigstens 25.000 g/mol und insbesondere wenigstens 30.000 g/mol (z.B. Macrogol 35000). Es wurde überraschend gefunden, dass Macrogol vergleichsweise hohen Molekulargewichts den bitteren Geschmack von Tramadol unterdrückt. Es scheint, dass das Macrogol vergleichsweise hohen Molekulargewichts die Geschmacksknospen der Zunge belegt und so den Geschmack unterdrückt. Dies sollte jedoch nicht als Bindung an eine wissenschaftliche Theorie aufgefasst werden. Gleichzeitig hat Macrogol einen begünstigenden Einfluss auf die Löslichkeit des Acetaminophens.Prefers contains the liquid dosage form according to the invention Macrogol (polyethylene oxide), preferably with an average molecular weight of at least 10,000 g / mol, more preferably at least 20,000 g / mol, even more preferably at least 25,000 g / mol and especially at least 30,000 g / mol (e.g., Macrogol 35000). It was surprisingly found that Macrogol comparatively high molecular weight the bitter taste suppressed by tramadol. It seems that the macrogol comparatively high molecular weight the taste buds of the tongue and thus suppresses the taste. This should be but not as a commitment to a scientific theory become. At the same time, macrogol has a favorable influence on the solubility of the acetaminophen.
Die erfindungsgemäße flüssige Darreichungsform eignet sich daher besonders gut als Saft zur oralen Verabreichung.The Liquid dosage form according to the invention is therefore particularly suitable as a juice for oral administration.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen flüssigen Darreichungsform kommen wahlweise weitere Zusatzstoffe in Frage, umfassend die folgenden Hilfsstoffklassen: Süßmittel, Zucker und Zuckerersatzstoffe (wie z.B. Saccharin, Natriumsaccharinat, Natriumcyclamat, Neohesperidin, Sucralose; Zuckeralkohole wie Sorbit, Xylit, Mannit, etc.; Saccharide wie Saccharose, Fructose, etc.); Geschmackskorrigenzien (wie z.B. Natriumchlorid, Aromen, Natriumglutamat); Stabilisatoren und Konservierungsstoffe (wie z.B. Methylparaben, Propylparaben, Kaliumsorbat, Benzoesäurederivate, etc.); Antioxidantien (wie z.B. Natriumdisulfit, Ascorbinsäure, Cystein, etc.), Lösungsmittel und die Patabilität beeinflussende Substanzen (wie z.B. Wasser, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykole, Polyethylenglykolderivate, insbesondere Macrogol 6000 und/oder Macrogol 35000, etc). Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Darreichungsform keine Zucker, jedoch Zuckerersatzstoffe, wie z.B. Natriumcyclamat, Aspartam, Neohesperidin, Sucralose oder deren Mischungen; und/oder Zuckeralkohole, wie Sorbit.to Preparation of the liquid dosage form according to the invention Optionally other additives come into question, including the following Classes of excipients: sweeteners, Sugar and sugar substitutes (such as saccharin, sodium saccharinate, Sodium cyclamate, neohesperidin, sucralose; Sugar alcohols such as sorbitol, xylitol, Mannitol, etc .; Saccharides such as sucrose, fructose, etc.); taste correctors (such as sodium chloride, flavors, sodium glutamate); stabilizers and preservatives (such as methylparaben, propylparaben, Potassium sorbate, benzoic acid derivatives, Etc.); Antioxidants (such as sodium disulfite, ascorbic acid, cysteine, etc.), solvents and the patibility affecting substances (such as water, glycerine, propylene glycol, Polyethylene glycols, polyethylene glycol derivatives, in particular macrogol 6000 and / or Macrogol 35000, etc). The dosage form according to the invention preferably contains no sugar, but sugar substitutes, e.g. sodium cyclamate, Aspartame, neohesperidin, sucralose or mixtures thereof; and or Sugar alcohols, such as sorbitol.
Eine erfindungsgemäß besonders bevorzugte flüssige Darreichungsform enthält bevorzugt neben Acetaminophen und der Tramadol-Komponente ein Macrogol oder mehrere Macrogole (vorzugsweise Macrogol 6000 in Kombination mit Macrogol 35000) und einen Zuckerausstauschstoff oder mehrere Zuckeraustauschstoffe bzw. Zuckeralkohole (vorzugsweise Sorbit, Natriumcyclamat, Neohesperidin, oder deren Mischung). Ferner enthält die Darreichungsform vorzugsweise Propylenglykol und/oder Glycerin. Als Lösungsmittel ist Wasser bevorzugt. Als Konservierungsstoffe kommen beispielsweise Methylparaben und/oder Propylparaben in Frage. Dabei ist es erfindungsgemäß nicht zwangsläufig erforderlich, dass diese flüssige Darreichungsform die erfindungsgemäße Kombination aus Acetaminophen und einer Tramadol-Komponente enthält, wobei die Löslichkeit des in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltenen Acetaminophens in reinem Wasser bei 23°C größer ist als die Löslichkeit von Acetaminophen in einer physikalischen Vergleichsmischung von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente bei gleichem relativem Gewichtsverhältnis. Vielmehr ist es bei dieser Ausführungsform auch möglich, dass Acetaminophen und die Tramadol-Komponente in einer physikalischen Mischung vorliegen.A particularly preferred liquid administration form according to the invention preferably contains, besides acetaminophen and the tramadol component, one macrogol or several macrogols (preferably Macrogol 6000 in combination with Macrogol 35000) and one sugar substitute or several sugars substitutes or sugar alcohols (preferably sorbitol, sodium cyclamate, neohesperidin, or a mixture thereof). Furthermore, the dosage form preferably contains propylene glycol and / or glycerol. As the solvent, water is preferable. Suitable preservatives are, for example, methylparaben and / or propylparaben. It is not necessarily required according to the invention that this liquid dosage form contains the inventive combination of acetaminophen and a tramadol component, wherein the solubility of the acetaminophen contained in the pharmaceutical composition in pure water at 23 ° C is greater than the solubility of acetaminophen in one physical comparison mixture of acetaminophen and the tramadol component at the same relative weight ratio. Rather, it is also possible in this embodiment that acetaminophen and the tramadol component are present in a physical mixture.
Es wurde überraschend gefunden, dass diese erfindungsgemäße flüssige Darreichungsform (a) einen angenehmen Geschmack aufweist, ohne dass dazu der Einsatz von Zucker erforderlich ist; (b) aufgrund der ggf. verbesserten Löslichkeit des Acetaminophens besser hergestellt werden kann; und (c) ein vorteilhaftes pharmakologisches Profil aufweist.It was surprising found that this liquid dosage form according to the invention (a) has a pleasant taste, without the use of it sugar is required; (b) due to the possibly improved solubility the acetaminophen can be better prepared; and (c) a beneficial pharmacological Profile.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die erfindungsgemäße Darreichungsform als Feststoff vor.In another preferred embodiment is the dosage form of the invention as a solid.
In einer bevorzugten Ausführungsform setzt die als Feststoff vorliegende Darreichungsform bzw. pharmazeutische Zusammensetzung unter physiologischen Bedingungen, vorzugsweise in künstlichem Magensaft, nach 10 Minuten mindestens 65%, bevorzugter mindestens 67,5%, noch bevorzugter mindestens 70%, am bevorzugtesten mindestens 72,5% und insbesondere mindestens 75% des enthaltenen Acetaminophens und/oder der enthaltenen Tramadol-Komponente frei.In a preferred embodiment sets the present as a solid dosage form or pharmaceutical Composition under physiological conditions, preferably in artificial Gastric juice, at least 65% after 10 minutes, more preferably at least 67.5%, more preferably at least 70%, most preferably at least 72.5% and in particular at least 75% of the acetaminophen contained and / or the contained tramadol component.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform setzt die als Feststoff vorliegende Darreichungsform bzw. pharmazeutische Zusammensetzung unter physiologischen Bedingungen, vorzugsweise in künstlichem Magensaft, nach 30 Minuten höchstens 80%, bevorzugter höchstens 75%, noch bevorzugter höchstens 70%, am bevorzugtesten höchstens 65% und insbesondere höchstens 60% des enthaltenen Acetaminophens und/oder der enthaltenen Tramadol-Komponente frei.In another preferred embodiment sets the present as a solid dosage form or pharmaceutical Composition under physiological conditions, preferably in artificial gastric juice, after 30 minutes at most 80%, more preferably at most 75%, more preferably at most 70%, most preferably at most 65% and in particular at most 60% of the contained acetaminophen and / or the contained tramadol component free.
Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße, als Feststoff vorliegende Darreichungsform Macrogol (Polyethylenoxid), vorzugsweise mit einem mittleren Molekulargewicht von wenigstens 10.000 g/mol, bevorzugter wenigstens 20.000 g/mol, noch bevorzugter wenigstens 25.000 g/mol und insbesondere wenigstens 30.000 g/mol (z.B. Macrogol 35000).Prefers contains the invention, as Solid dosage form Macrogol (polyethylene oxide), preferably having an average molecular weight of at least 10,000 g / mol, more preferably at least 20,000 g / mol, more preferably at least 25,000 g / mol and in particular at least 30,000 g / mol (e.g., Macrogol 35000).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung einer vorstehend beschriebenen, vorzugsweise festen pharmazeutischen Zusammensetzung oder einer vorstehend beschriebenen, als Feststoff vorliegenden Darreichungsform zur Herstellung einer vorzugsweise wässrigen Lösung von Acetaminophen und der Tramadol-Komponente. Bevorzugt beträgt die Konzentration des gelösten Acetaminophens in der vorzugsweise wässrigen Lösung mindestens 16,2 mg/g, bevorzugter mindestens 16,5 mg/g, noch bevorzugter mindestens 17,0 mg/g, am bevorzugtesten mindestens 17,5 mg/g und insbesondere mindestens 18,0 mg/g.One Another object of the invention relates to the use of a described above, preferably solid pharmaceutical composition or one described above, present as a solid Dosage form for the preparation of a preferably aqueous solution of acetaminophen and the tramadol component. The concentration is preferably of the solved Acetaminophens in the preferably aqueous solution at least 16.2 mg / g, more preferably at least 16.5 mg / g, more preferably at least 17.0 mg / g, most preferably at least 17.5 mg / g and especially at least 18.0 mg / g.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung von Acetaminophen und einer Tramadol-Komponente zur Herstellung einer vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung oder einer vorstehend beschriebenen Darreichungsform zur Bekämpfung von Schmerz.One Another object of the invention relates to the use of acetaminophen and a tramadol component for the preparation of one described above pharmaceutical composition or one described above Dosage form to combat of pain.
Bevorzugt ist der Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz und chronischem Schmerz, insbesondere Entzündungsschmerz oder neuropathischem Schmerz, wobei der Schmerz schwach, mittelstark, stark oder stärkst sein kann.Preferably, the pain is selected from the group consisting of acute pain and chroni pain, especially inflammatory pain or neuropathic pain, where the pain may be weak, moderate, strong or strong.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, sind jedoch nicht einschränkend hinsichtlich ihres Umfangs auszulegen.The The following examples serve to illustrate the invention are but not restrictive interpreted in terms of their scope.
Beispiel 1:Example 1:
Es
wurden die Löslichkeiten
von Acetaminophen (A), Tramadol-Base (T-B) und Tramdol-Hydrochlorid (T-HCl)
bei 23°C
bestimmt. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengefasst:
Beispiel 2:Example 2:
Es
wurden Mischungen aus Acetaminophen (A) und Tramadol-Base (T-B)
bzw. Tramadol-Hydrochlorid (T-HCl) hergestellt und geschmolzen.
Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurden die erstarrten Schmelzen gemahlen und
die Löslichkeiten
bestimmt. Mischungsverhältnisse;
Löslichkeiten
und gemessene pH-Werte sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst:
Beispiel 3:Example 3:
Es
wurden Mischungen aus Acetaminophen (A) und Tramadol-Base (T-B)
bzw. Tramadol-Hydrochlorid (T-HCl) hergestellt und in Ethanol gelöst. Danach
wurde das Ethanol abgedampft, der Rückstand gemahlen und die Löslichkeiten
bestimmt. Mischungsverhältnisse,
Löslichkeiten
und gemessene pH-Werte sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst:
- A = Acetaminophen
- T-B = Tramadol-Base
- T-HCl = Tramadol-Hydrochlorid
- n.b. = nicht bestimmt
- A = acetaminophen
- TB = tramadol base
- T-HCl = tramadol hydrochloride
- nb = not determined
Beispiel 4 (Vergleich):Example 4 (comparison):
Es
wurden physikalische Vergleichsmischungen aus Acetaminophen und
Tramdol-Hydrochlorid
hergestellt (physikalisches Mischen und Sieben über 200 μm Sieb). Mischungsverhältnisse
und Löslichkeiten
sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst:
Beispiel 5:Example 5:
Analog
Beispiel 2 (Nr. 15) bzw. 3 (Nr. 16) wurden Mischungen aus Acetaminophen
(A) und Tramadol-Hydrochlorid (T-HCl) hergestellt. Im Vergleich
dazu wurden physikalische Vergleichsmischungen durch Mischen/Sieben
(Nr. V-17) bzw. Mischen in Turbula/Mörsern (Nr. V-18) hergestellt.
Das
Freisetzungsverhalten der in Nr. 15, 16, V-17 und V-18 erhaltenen
Zusammensetzungen wurde in Wasser und in künstlichem Magensaft bestimmt.
Die erhaltenen Messergebnisse, als Mittelwerte über jeweils drei Messungen,
sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst:
Die
jeweiligen Ergebnisse getrennt nach Wirkstoffen und Freisetzungsmedien
sind in
Beispiel 6:Example 6:
Es
wurden 75 ml Wasser vorgelegt und bei 44°C unter Rühren 50 g Macrogol 6000 und
50 g Macrogol 35000 eingerührt.
Man gab 16,250 g Acetaminophen, 50 g Propylenglykol, 0,650 g Methylparaben
und 0,100 g Propylparaben hinzu. 2,795 g Tramadolsaccharinat wurden
in 150 ml Wasser gelöst
und mit 25 g Karion® F (Sorbitollösung) und
50 g Glycerin versetzt. Man gab 0,5 g Natriumchlorid, 0,625 g Natriumcyclamat,
50 mg Neohesperidin, 50 mg Natriumdisulfit und 50 mg Sucralose hinzu.
Beide Lösungen
wurden vereint und mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt. Es wurde mit 1 g Aprikose
(
Beispiel 7:Example 7:
- a) Es wurden 150 ml Wasser vorgelegt und bei 35°C unter Rühren 100 g Macrogol 6000 und 100 g Macrogol 35000 eingerührt. Man gab 32,5 g Acetaminophen, 100 g Propylenglykol, 1,3 g Methylparaben und 0,2 g Propylparaben hinzu. 3,75 g Tramadolhydrochlorid wurden in 150 ml Wasser gelöst und mit 50 g Karion® F (Sorbitollösung) und 100 g Glycerin versetzt. Man gab 1 g Natriumchlorid, 1,25 g Natriumcyclamat, 100 mg Neohesperidin, 100 mg Natriumdisulfit und 100 mg Sucralose hinzu. Beide Lösungen wurden vereint und mit Wasser auf 1000 ml aufgefüllt.a) There were submitted to 150 ml of water and stirred at 35 ° C with stirring 100 g Macrogol 6000 and 100 g Macrogol 35000 stirred. 32.5 g of acetaminophen, 100 g of propylene glycol, 1.3 g of methylparaben and 0.2 g of propylparaben were added. 3.75 g of tramadol hydrochloride were dissolved in 150 ml of water and 50 g Karion ® F (sorbitol), and 100 g of glycerol was added. 1 g of sodium chloride, 1.25 g of sodium cyclamate, 100 mg of neohesperidin, 100 mg of sodium bisulfite and 100 mg of sucralose were added. Both solutions were combined and made up to 1000 ml with water.
Man
teilte die erhaltene Lösung
in gleiche Portionen auf und versetzte mit verschiedenen Aromastoffen.
Die verwendeten Aromastoffe, ihre jeweilige Konzentration und der
Geschmackseindruck der erhaltenen Lösungen sind in nachfolgender
Tabelle zusammengefasst:
b) Vergleichsversuchb) comparative experiment
Es wurden 150 ml Wasser vorgelegt und bei 40°C unter Rühren 200 g Macrogol 6000 eingerührt. Man gab 32,5 g Acetaminophen und 100 g Propylenglykol hinzu. 1,3 g Methylparaben und 0,2 g Propylparaben wurden in 150 ml Wasser gelöst und mit 3,75 g Tramadolhydrochlorid versetzt. Beide Lösungen wurden vereint. Anschließend gab man 2,50 g Natriumcyclamat und 200 mg Sucralose hinzu.It 150 ml of water were introduced and stirred at 40 ° C with stirring 200 g Macrogol 6000. One gave Add 32.5 g of acetaminophen and 100 g of propylene glycol. 1.3 g of methylparaben and 0.2 g of propylparaben were dissolved in 150 ml of water and washed with Added 3.75 g of tramadol hydrochloride. Both solutions were combined. Then gave add 2.50 g sodium cyclamate and 200 mg sucralose.
Beim Geschmackstest der erhaltenen Lösung war die Süße kaum erkennbar. Ein Fremdgeschmack setzte sofort ein.At the Taste test of the resulting solution the sweetness was barely recognizable. A foreign taste started immediately.
Claims (16)
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