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DE102006039912A1 - Substituierte Spirotetronsäuren und ihre Verwendung - Google Patents

Substituierte Spirotetronsäuren und ihre Verwendung Download PDF

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DE102006039912A1
DE102006039912A1 DE102006039912A DE102006039912A DE102006039912A1 DE 102006039912 A1 DE102006039912 A1 DE 102006039912A1 DE 102006039912 A DE102006039912 A DE 102006039912A DE 102006039912 A DE102006039912 A DE 102006039912A DE 102006039912 A1 DE102006039912 A1 DE 102006039912A1
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Germany
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phenyl
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alkoxy
halogen
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DE102006039912A
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English (en)
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Dirk Dr. Heimbach
Adrian Dr. Tersteegen
Kai Dr. Thede
Reinhold Dr. Welker
Beate Dr. Fast
Arnold Dr. Paeßens
Frank Dr. Dittmer
Rudolf Dr. Schohe-Loop
Axel Dr. Harrenga
Alexander Dr. Hillisch
Kerstin Dr. Henninger
Walter Dr. Hübsch
Marcus Dr. Bauser
Daniela Dr. Paulsen
Alexander Dr. Birkmann
Thomas Dr. Bretschneider
Reiner Dr. Fischer
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Original Assignee
Bayer Healthcare AG
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Spirotetronsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von retroviralen Erkrankungen, bei Menschen und/oder Tieren.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Spirotetronsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von retroviralen Erkrankungen, bei Menschen und/oder Tieren.
  • HIV (Virus der humanen Immundefizienz) verursacht eine chronisch-persistente, progrediente Infektion. Die Erkrankung verläuft über verschiedene Stadien von der asymptomatischen Infektion bis zum Krankheitsbild AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrom). AIDS ist das finale Stadium der durch Infektion hervorgerufenen Erkrankung. Charakteristisch für die HIV/AIDS-Erkrankung ist die lange klinische Latenzzeit mit persistierender Virämie, die im Endstadium zum Versagen der Immunabwehr führt.
  • Durch die Einführung der anti-HIV Kombinationstherapie gelang es dann in den 90-er Jahren, die Krankheitsprogression nachhaltig zu verlangsamen und damit die Lebenserwartung HIV-infizierter Patienten substantiell zu verlängern (Palella et al., N. Engl. J. Med. 1998, 238, 853-860).
  • Die derzeit auf dem Markt befindlichen anti-HIV-Substanzen hemmen die Replikation des HI-Virus durch Inhibition der essentiellen viralen Enzyme Reverse Transkriptase (RT), der Protease oder der HIV-Fusion (Übersicht in Richman, Nature 2001, 410, 995-1001). Es existieren zwei Klassen von RT-Inhibitoren: Nukleosidische RT-Inhibitoren (NRTI) wirken durch kompetetive Inhibition oder Kettenabbruch bei der DNA-Polymerisation. Nicht-Nukleosidische RT-Inhibitoren (NNRTI) binden allosterisch an einer hydrophoben Tasche in der Nähe des aktiven Zentrums der RT und vermitteln eine Konformationsänderung des Enzyms. Die derzeit verfügbaren Proteaseinhibitoren (PI) hingegen blockieren das aktive Zentrum der viralen Protease und verhindern somit die Reifung neuentstehender Partikel zu infektiösen Virionen.
  • Da die Monotherapie mit den momentan verfügbaren anti-HIV-Medikamenten innerhalb sehr kurzer Zeit zum Therapieversagen durch Selektion resistenter Viren führt, erfolgt üblicherweise eine Kombinationstherapie mit mehreren anti-HIV-Substanzen aus verschiedenen Klassen (highly active antiretroviral therapy = HAART; Carpenter et al., J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 381-390).
  • Trotz der Fortschritte in der antiretroviralen Chemotherapie zeigen neuere Untersuchungen, dass mit den zur Verfügung stehenden Medikamenten eine Eradikation von HIV und damit verbunden eine Heilung der HIV-Infektion nicht zu erwarten ist: latentes Virus verbleibt in ruhenden Lymphozyten und stellt ein Reservoir für eine Reaktivierung und damit für eine erneute Virusausbreitung dar (Finzi et al., Nature Med. 1999, 5, 512-517; Ramratnam et al., Nature Med. 2000, 6, 82-85). HIV-infizierte Patienten sind daher zeitlebens auf eine effiziente antivirale Therapie angewiesen. Trotz Kombinationstherapie kommt es nach einiger Zeit zur Selektion resistenter Viren. Da für jede therapeutische Klasse charakteristische Resistenzmutationen akkumulieren, bedeutet das Versagen einer Therapie oft einen Wirkverlust der kompletten Substanzklasse.
  • Begünstigt wird die Entstehung von Resistenzen meist durch die schlechte Compliance der Patienten, die durch ein ungünstiges Nebenwirkungsprofil und kompliziertes Dosierungsschema der anti-HIV-Medikamente hervorgerufen wird.
  • Somit besteht ein dringender Bedarf nach neuen therapeutischen Optionen zur Bekämpfung der HIV-Infektion. Dazu ist die Identifizierung neuer chemischer Leitstrukturen bedeutsam und ein vordringliches Ziel der Therapieforschung zu HIV, die entweder ein neues Target in der Vermehrung des HIV adressieren und/oder gegen die wachsende Zahl resistenter klinischer HIV-Isolate wirksam sind.
  • WO 99/55673 , DE 40 14 420 und WO 2006/000355 beschreiben unter anderem Spirotetronsäuren als Pestizide und Herbizide. WO 96/29333 und WO 95/07901 beschreiben Tetronsäuren zur Behandlung von HIV.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    in welcher
    R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
    Figure 00030001
    bilden,
    wobei
    * das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,
    n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,
    X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 steht,
    wobei
    R14 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)oCOR16, -(CH2)pCONR17R18, -(CH2)qNR24COR25 oder -(CH2)vNR26SO2R27 steht,
    wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminosulfonyl, Benzylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und -OR22,
    worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4- Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    und
    worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-carbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
    worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy-carbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    und
    R22 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht,
    worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    und
    wobei
    o für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
    p für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
    q für eine Zahl 2 oder 3 steht,
    v für eine Zahl 2 oder 3 steht,
    R16 für Cl-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5-bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
    worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    R17 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
    worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4- Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    R18 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R24 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R25 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
    worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    R26 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R27 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
    worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    Y für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR15 steht,
    wobei
    R15 für Cl-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)rCOR19, -(CH2)sCONR20R21, -(CH2)tNR28COR29 oder -(CH2)wNR30SO2R31 steht,
    wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminosulfonyl, Benzylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und -OR23,
    worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    und
    worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Cl-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4- Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
    worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy-carbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    und
    R23 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht,
    worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy-carbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    und
    wobei
    r für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
    s für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
    t für eine Zahl 2 oder 3 steht,
    w für eine Zahl 2 oder 3 steht,
    R19 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
    worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    R20 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
    worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    R21 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R28 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R29 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
    worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    R30 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R31 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
    worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1- C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    R8 für Wasserstoff, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio steht,
    R9 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht,
    R10 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R11 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R12 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R13 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy steht,
    R4 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
    R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkenylsulfonylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl(C1-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino,
    R6 für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht,
    R7 für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht,
    oder
    R5 und R6 sind an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze,
    zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze; die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl sowie die Alkylteile in Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylaminosulfonyl, Alkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino und Alkylsulfonyl(C1-C4-alkyl)amino steht für geradliniges oder verzweigtes Alkyl und umfasst, wenn nicht anders angegeben, C1-C6-Alkyl, insbesondere C1-C4-Alkyl, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl.
  • Alkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger Alkenylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, n-Prop-1-en-1-yl und n-But-2-en-1-yl.
  • Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest insbesondere mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
  • Alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. C1-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Alkylthio steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
  • Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl.
  • Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.
  • Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Aminocarbonyl-Gruppe mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. C1-C3-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Alkylaminosulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Aminosulfonyl-Gruppe mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, Isopropylaminosulfonyl, tert-Butylaminosulfonyl, n-Pentylaminosulfonyl, n-Hexylaminosulfonyl, N,N-Dimethylaminosulfonyl, N,N-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-Methyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-tert-Butyl-N-methylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminosulfonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminosulfonyl. C1-C3-Alkylaminosulfonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminosulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminosulfonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino und tert-Butylcarbonylamino.
  • Alkoxycarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino, t-Butoxycarbonylamino, n-Pentoxycarbonylamino und n-Hexoxycarbonylamino.
  • Alkylsulfonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, tert.-Butylsulfonylamino, n-Pentylsulfonylamino und n-Hexylsulfonylamino.
  • Alkenylsulfonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Vinylsulfonylamino, Allylsulfonylamino, n-Prop-1-en-1-ylsulfonylamino und n-But-2-en-1-ylsulfonylamino.
  • Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Cycloalkylaminocarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropylaminocarbonyl, Cyclobutylaminocarbonyl, Cyclopentylaminocarbonyl, Cyclohexylaminocarbonyl und Cycloheptylaminocarbonyl.
  • Heterocyclyl steht für einen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 3 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetan-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Perhydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.
  • Heteroaryl steht für einen 5- bis 10-gliedrigen aromatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, bevorzugt für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen monocyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N, wobei der Heterocyclus auch in Form des N-Oxides vorliegen kann, beispielsweise für Indolyl, 1H-Indazolyl, 1H-1,2,3-Benzotriazolyl, 1H-Benzimidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Thiadiazolyl, N-Triazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Thienyl, Furyl und Thiazolyl.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind, wenn nichts anderes angegeben ist.
  • Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
  • Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
    Figure 00160001
    bilden,
    wobei
    * das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,
    n für die Zahl 2 steht,
    X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 steht,
    wobei
    R14 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)oCOR16 oder -(CH2)pCONR17R18 steht,
    wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
    worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    und
    wobei
    o für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
    p für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
    R16 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
    worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    R17 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
    worin Phenyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und C1-C4-Alkyl,
    R18 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R8 für Wasserstoff, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio steht,
    R9 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht,
    R10 für Wasserstoff steht,
    R11 für Wasserstoff steht,
    R3 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy steht,
    R4 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
    R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkenylsulfonylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl(C1-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino,
    R6 für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht,
    R7 für Wasserstoff steht,
    oder
    R5 und R6 sind an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze,
    zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
    Figure 00190001
    bilden,
    wobei
    * das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,
    n für die Zahl 2 steht,
    X für NR14 steht,
    wobei
    R14 für C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)oCOR16 oder -(CH2)pCONR17R18 steht,
    wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
    worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    und
    wobei
    o für eine Zahl 1 oder 2 steht,
    p für eine Zahl 1 oder 2 steht,
    R16 für C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl oder Benzyloxy steht,
    R17 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Phenyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
    worin Phenyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und C1-C4-Alkyl,
    R18 für Wasserstoff steht,
    R8 für Wasserstoff C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht,
    R9 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R10 für Wasserstoff steht,
    R11 für Wasserstoff steht,
    R3 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethoxy oder Phenoxy steht,
    R4 für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht,
    R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkenylsulfonylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl(C1-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino steht,
    wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C4-Alkylamino, Morpholinyl und Pyrrolidinyl,
    R6 für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht,
    R7 für Wasserstoff steht,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze,
    zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  • Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
    Figure 00210001
    bilden,
    wobei
    * das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,
    n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,
    X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 steht,
    wobei
    R14 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)oCORR16, -(CH2)pCONR17R18, -(CH2)qNR24COR25 oder -(CH2)vNR26SO2R27 steht,
    wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminosulfonyl, Benzylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und -OR22,
    worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    und
    worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-carbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
    worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    und
    R22 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht, worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    und
    wobei
    o für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
    p für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
    q für eine Zahl 2 oder 3 steht,
    v für eine Zahl 2 oder 3 steht,
    R16 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
    worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    R17 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
    worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    R18 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R24 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R25 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
    worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    R26 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R27 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
    worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    Y für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR15 steht,
    wobei
    R15 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)rCOR19, -(CH2)sCONR20R21, -(CH2)tNR28COR29 oder -(CH2)wNR30SO2R31 steht,
    wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminosulfonyl, Benzylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und -OR23,
    worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    und
    worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-carbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
    worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    und
    R23 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht,
    worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    und
    wobei
    r für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
    s für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
    t für eine Zahl 2 oder 3 steht,
    w für eine Zahl 2 oder 3 steht,
    R19 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
    worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1- C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    R20 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
    worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    R21 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R28 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R29 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
    worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1- C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    R30 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R31 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
    worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    R8 für Wasserstoff, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio steht,
    R9 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht,
    R10 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R11 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R12 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R13 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy steht,
    R4 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
    R5 für Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkenylsulfonylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl(C1-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino,
    R6 für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht,
    R7 für Wasserstoff C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht,
    oder
    R5 und R6 sind an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
    Figure 00300001
    bilden,
    wobei
    * das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,
    n für die Zahl 2 steht,
    X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 steht,
    wobei
    R14 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)oCOR16 oder -(CH2)pCONR17R18 steht,
    wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
    worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    und
    wobei
    o für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
    p für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
    R16 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl,
    worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    R17 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
    worin Phenyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und C1-C4-Alkyl,
    R18 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R8 für Wasserstoff, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio steht,
    R9 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht,
    R10 für Wasserstoff steht,
    R11 für Wasserstoff steht,
    R3 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy steht,
    R4 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
    R5 für Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkenylsulfonylamino, C1-C4- Alkylsulfonyl(C1-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino,
    R6 für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht,
    R7 für Wasserstoff steht,
    oder
    R5 und R6 sind an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
    Figure 00330001
    bilden,
    wobei
    * das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind,
    n für die Zahl 2 steht,
    X für NR14 steht,
    wobei
    R14 für C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)oCOR16 oder -(CH2)pCONR17R18 steht,
    wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,
    worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    und
    wobei
    o für eine Zahl 1 oder 2 steht,
    p für eine Zahl 1 oder 2 steht,
    R16 für C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl oder Benzyloxy steht,
    R17 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Phenyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
    worin Phenyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und C1-C4-Alkyl,
    R18 für Wasserstoff steht,
    R8 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht,
    R9 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R10 für Wasserstoff steht,
    R11 für Wasserstoff steht,
    R3 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethoxy oder Phenoxy steht,
    R4 für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht,
    R5 für Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkenylsulfonylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl(C1-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino steht,
    wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C4-Alkylamino, Morpholinyl und Pyrrolidinyl,
    R6 für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht,
    R7 für Wasserstoff steht,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkenylsulfonylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl(C1-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für C1-C4-Alkylcarbonylamino oder C1-C4-Alkylsulfonylamino steht,
    wobei Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für C1-C4-Alkylsulfonylamino steht,
    wobei Alkylsulfonylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für C1-C4-Alkylsulfonylamino steht,
    wobei Alkylsulfonylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C4-Alkylamino, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für C1-C4-Alkylsulfonyl steht.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei nach Verfahren
    • [A] Verbindungen der Formel
      Figure 00360001
      in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und R32 für Methyl oder Ethyl steht, mit einer Base umgesetzt werden, oder
    • [B] Verbindungen der Formel
      Figure 00370001
      in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel
      Figure 00370002
      in welcher R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und Q für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3 –K+ steht,
    unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden.
  • Entstehen bei der Umsetzung nach Verfahren [A] oder Verfahren [B] Verbindungen mit freien Aminofunktionen, so können diese Aminofunktionen nach dem Fachmann bekannten Reaktions verfahren mit Carbonsäuren, Carbonsäurechloriden, Alkylhalogeniden, Benzylhalogeniden oder Sulfonsäurechloriden umgesetzt und so weitere Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden.
  • Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.
  • Basen sind beispielsweise Kalium-tert.-butylat, Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Natium-, Kalium- oder Lithium-hexamethyldisilylamid. Besonders bevorzugt ist Kalium-tert.-butylat.
  • Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 130°C bei Normaldruck.
  • Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium-Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0), Palladium(II)acetat, Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin oder Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid oder Palladium(II)acetat mit einem Liganden wie Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin.
  • Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium-tert.-butylat, Cäsiumfluorid oder Kaliumphosphat durchgeführt, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie z.B. Kaliumacetat und/oder wässrige Natriumcarbonatlösung.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N-Methylpyrrolidon, oder Gemische der Lösungsmittel mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und/oder Wasser, bevorzugt ist 1,2-Dimethoxyethan.
  • Die Verbindungen der Formel (III) lassen sich nach Verfahren [A] aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem die Verbindungen der Formel
    Figure 00390001
    in welcher
    R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    in der ersten Stufe mit Thionylchlorid oder Oxalsäuredichlorid und in der zweiten Stufe mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00390002
    in welcher
    R1, R2 und R32 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung der Verbindung der Formel (V) mit Thionylchlorid oder Oxalsäuredichlorid in der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Dichlorethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder andere Lösungsmittel wie Chlorbenzol, bevorzugt ist Toluol.
  • Die Umsetzung des entstehenden Carbonsäurechlorids in der zweiten Stufe mit einer Verbindung der Formel (VI) erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder andere Lösungsmittel wie Chlorbenzol, bevorzugt ist Toluol.
  • Die Verbindungen der Formeln (V) und (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • In einem alternativen Verfahren kann die Umsetzung der Verbindungen der Formel (V) mit Verbindungen der Formel (VI) auch über die Thiokohlensäurester der Verbindungen der Formel (V) erfolgen.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden. Syntheseschema:
    Figure 00410001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
  • Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich insbesondere durch ein vorteilhaftes anti-retrovirales Wirkspektrum aus.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Retroviren hervorgerufen werden, insbesondere von HI-Viren.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
    • 1.) Die Behandlung und Prophylaxe von menschlichen Retrovirusinfektionen
    • 2.) Für die Behandlung und Prophylaxe von HIV I (Virus der humanen Immundefizienz; früher HTLV III/LAV genannt) und HIV II verursachten Infektionen und Erkrankungen (AIDS) und den damit assoziierten Stadien wie ARC (AIDS related complex) und LAS (Lymphadenophathie-Syndrom) sowie der durch dieses Virus verursachten Immunschwäche und Enzephalopathie.
    • 3.) Für die Behandlung von HIV-Infektionen hervorgerufen durch Einfach-, Mehrfach- oder Multi-resistente HIV Viren.
  • Resistente HI-Viren bedeutet z.B. Viren mit Resistenzen gegen nukleosidische Inhibitoren (RTI), nicht nukleosidische Inhibitoren (NNRTI) oder Proteaseinhibitoren (PI) oder Viren mit Resistenzen gegen andere Wirksprinzipien z.B. T20 (Fusionsinhibitoren).
    • 4.) Für die Behandlung oder die Prophylaxe des AIDS-carrier Zustandes (AIDS-Überträger-Zustand).
    • 5.) Für die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV-I oder HTLV-II Infektion
  • Als Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise angeführt werden: Infektionen mit
    • a) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen)
    • b) progressivem Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen)
    • c) caprine arthirtis encephalitis Virus (bei Schafen und Ziegen)
    • d) Zwoegerziekte Virus (bei Schafen)
    • e) infektiösem Virus der Anämie (des Pferdes)
    • f) Infektionen verursacht durch das Katzenleukämievirus
    • g) Infektionen verursacht durch das Virus der Katzen-Immundefizienz (FIV)
    • h) Infektionen verursacht durch das Virus der Affen-Immundefizienz (SIV)
  • Bevorzugt werden aus dem Indikationsgebiet in der Humanmedizin die oben aufgeführten Punke 2, 3 und 4.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch vorteilhaft, insbesondere in den oben aufgeführten Punkten 2, 3 und 4, eingesetzt werden als Bestandteile einer Kombinationstherapie mit einer oder mehreren anderen, in diesen Anwendungsbereichen aktiven Verbindungen. Beispielhaft können diese Verbindungen in Kombination mit wirksamen Dosen von antiviral wirksamen Substanzen, die auf den unten aufgeführten Wirkprinzipien beruhen, eingesetzt werden:
    Inhibitoren der HIV Protease; beispielhaft seien genannt: Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir, Tipranavir;
    Nucleosische und nichtnucleosidische Inhibitoren der HIV Reversen Transkriptase; beispielhaft seien genannt: Zidovudin, Lamivudin, Didanosin, Zalzitabin, Stavudin, Abacavir, Tenofovir, Adefovir, Nevirapin, Delavirdin, Efavirenz, Emtricitabin, Etravirin, Rilpivirin;
    Inhibitoren der HIV Integrase, beispielhaft seien genannt: S1360, L870810;
    Inhibitoren der HIV Fusion; beispielhaft seien genannt: Pentafuside, T1249.
    Inhibitoren der Cytochrom P450 Monooxygenase; beispielhaft sei genannt: Ritonavir.
  • Diese Auswahl soll zur Verdeutlichung der Kombinationsmöglichkeiten, nicht jedoch zur Einschränkung auf die hier aufgeführten Beispiele dienen; prinzipiell ist jede Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit antiviral wirksamen Substanzen als im Rahmen der Erfindung zu betrachten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Im Allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von 0.1 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von 1 bis 80 mg/kg, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10 % w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
  • A) Beispiele
  • Abkürzungen:
    • AAV
      Allgemeine Arbeitsvorschrift
      aq.
      wässrig, wässrige Lösung
      DCI
      direkte chemische Ionisation (bei MS)
      DCM
      Dichlormethan
      DIPEA
      Diisopropylethylamin
      DMA
      N,N-Dimethylacetamid
      DME
      Dimethoxyethan
      DMF
      N,N-Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      d.Th.
      der Theorie (bei Ausbeute)
      EDC
      N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HCl
      eq.
      Äquivalent(e)
      ESI
      Elektrospray-Ionisation (bei MS)
      h
      Stunde(n)
      HATU
      O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N;N'-tetramethyluronium-Hexafluorophosphat
      HPLC
      Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
      konz.
      konzentriert
      LC-MS
      Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
      min
      Minute(n)
      MS
      Massenspektroskopie
      NMR
      Kernresonanzspektroskopie
      PyBOP
      Benzotriazol-1-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-Hexafluorophosphat
      Rt
      Retentionszeit (bei HPLC)
      RT
      Raumtemperatur
      TBTU
      O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N,'N'-tetramethyluronium-Tetrafluoroborat
      TFA
      Trifluoressigsäure
      THF
      Tetrahydrofuran
      TMOF
      Trimethylorthoformiat
  • LC-MS- und HPLC-Methoden:
    • Methode 1 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208-400 nm.
    • Methode 2 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 3 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 4 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A → 0.2 min 100%A → 2.9 min 30%A → 3.1 min 10%A → 5.5 min 10%A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • GC/MS-Methoden:
    • Methode 1 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m × 250 μm × 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 250°C; Gradient: 60°C (0.30 min halten), 50°C/min → 120°C, 16°C/min → 250°C, 30°C/min → 300°C (1.7 min halten).
  • Enantiomerentrennung:
    • Methode 1 (HPLC, chiral): Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 250 mm × 20 mm, 5 μm; Eluent: 1:1 iso-Hexan:Ethanol/0.2% Eisessig/1% Wasser; Ofen: 50°C; Fluss: 15ml/min; UV-Detektion: 220 nm.
  • Ausgangsverbindungen:
  • Beispiel 1A
  • 1-Benzyl-4-hydroxypiperidin-4-carbonsäuremethylester
    Figure 00480001
  • Eine Lösung aus 10.52 g (48.64 mmol) 1-Benzyl-4-hydroxypiperidin-4-carbonitril in 60 ml konz. Salzsäure wird eine Stunde bei 90°C gerührt. Die Reaktionslösung wird einrotiert und am Hochvakuum getrocknet. Der erhaltene Rückstand wird in 150 ml Methanol aufgenommen, mit 6 ml konz. Schwefelsäure versetzt und 1 Stunde bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen wird mit Essigsäureethylester verdünnt und mit ges. Natriumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Die organische Phase wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Es werden 10.8 g (43.,6 mmol, 90% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 4): Rt = 2.08 min
    MS (ESIpos): m/z = 250 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35-7.2 (m, 5H), 5.28 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.53-2.4 (m, 2H, teilweise verdeckt durch DMSO), 2.38-2.2 (m, 2H), 1.9-1.78 (m, 2H), 1.59 (d, 2H).
  • Beispiel 2A
  • 3-Hydroxypiperidin-3-carbonsäuremethylester
    Figure 00480002
  • Eine Lösung aus 9 g (33.9 mmol) 1-Benzyl-3-hydroxypiperidin-3-carbonsäuremethylester in 100 ml Ethanol und 100 ml Essigsäureethylester wird mit 1.08 g (1.02 mmol) Palladium auf Aktivkohle 10%ig und 12.84 g (203.6 mmol) Ammoniumformiat versetzt und 3 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen wird die Reaktionslösung über Kieselgel filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Kieselgel/Produktgemisch wird mit einer Lösung aus Ethanol/Ammoniak 20:1 ausgerührt, abgesaugt und das Filtrat einrotiert. Es werden 2.19 g (13.8 mmol, 57% d. Th.) Produkt erhalten.
    GC-MS (Methode 1): Rt = 5.43 min
    MS (ESIpos): m/z = 159 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.6 (s, 3H), 2.7-2.45 (m, 4H, teilweise verdeckt durch DMSO), 1.95-1.8 (m, 1H), 1.65-1.5 (m, 21H), 1.4-1.27 (m, 1H).
  • Beispiel 3A
  • 4-Hydroxypiperidin-4-carbonsäuremethylester
    Figure 00490001
  • Ausgehend von 15.5 g (62.2 mmol) 1-Benzyl-4-hydroxypiperidin-4-carbonsäuremethylester aus Beispiel 1A, 0.662 g (0.62 mmol) Palladium auf Aktivkohle und 11.76 g (186.5 mmol) Ammoniumformiat werden nach dem in Beispiel 2A beschriebenen Verfahren 9.68 g (60.8 mmol, 98% d. Th.) Produkt erhalten.
    GC-MS (Methode 1): R = 5.59 min
    MS (ESIpos): m/z = 160
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.67 (s, 3H), 2.86-2.73 (m, 2H), 2.73-2.6 (m, 2H), 1.85-1.7 (m, 2H), 1.5 (d, 2H).
  • Beispiel 4A
  • 1-Benzyl-3-methyl 3-hydroxypiperidin-1,3-dicarboxylat
    Figure 00500001
  • Eine Lösung aus 5.27 g (29.8 mmol) 3-Hydroxypiperidin-3-carbonsäuremethylester aus Beispiel 2A in 100 ml DMF wird mit 15.57 ml (89.4 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Unter Eiskühlung wird eine Lösung aus 6.1 g (35.75 mmol) Chlorameisensäurebenzylester in 50 ml DMF zugetropft. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Die Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit 1 molarer Salzsäure und mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der erhaltene Rückstand wird über präparative HPLC getrennt. Das erhaltene Produktgemisch wird in 200 ml Methanol gelöst, mit konz. Schwefelsäure versetzt und über Nacht am Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch einrotiert und am Hochvakuum getrocknet. Es werden 4.9 g (16.7 mmol, 54% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.98 min
    MS (ESIpos): m/z = 294 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.4-7.27 (m, 5H), 5.68-5.53 (m, 1H), 5.13-4.95 (m, 2H), 3.72-3.48 (m, 4H), 3.4-3.25 (m, 2H, teilweise verdeckt durch Wasser), 3.2-3.05 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 1H), 1.75-1.6 (m, 2H), 1.5-1.48 (m, 1H).
  • Beispiel 5A
  • 1-Benzyl-4-methyl 4-hydroxypiperidin-1,4-dicarboxylat
    Figure 00500002
  • Ausgehend von 9.7 g (60.75 mmol) 4-Hydroxypiperidin-4-carbonsäuremethylester aus Beispiel 3A und 11.4 g (66.82 mmol) Chlorameisensäurebenzylester werden nach dem in Beispiel 4A beschriebenen Verfahren und nach Reinigung über eine Kieselgel-Säule (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1) 8.27 g (28.2 mmol, 45% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 1.7 min
    MS (ESIpos): m/z = 294 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.4-7.28 (m, 5H), 5.6 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.8-3.7 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.25-3.08 (m, 2H), 1.8-1.7 (m, 2H), 1.6 (d, 2H).
  • Beispiel 6A
  • 4-Brom-5-chlor-2-methyl-phenylessigsäure-(1-ethoxycarbonyl-cyclohexyl)-ester
    Figure 00510001
  • 3.00 g (11.4 mmol) 4-Brom-5-chlor-2-methyl-phenylessigsäure (Beispiel XXIII-8 aus WO 97/01535 ) werden in 30 ml Toluol vorgelegt, mit 2.5 ml (34.3 mmol) Thionylchlorid versetzt und 7 Stunden bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen engt man ein und erhitzt das gebildete Säurechlorid in 30 ml Toluol zusammen mit 1.96 g (11.4 mmol) 1-Hydroxy-cyclohexancarbonsäureethylester zwei Tage unter Rückfluss. Es wird eingeengt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 95:5) gereinigt. Man erhält 4.20 g (88% d. Th.) Produkt.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 3.26 min
    MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.63 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 3H), 1.45-1.20 (m, 3H), 1.10 (t, 3H).
  • AAV 1: Veresterung
  • Die Phenylessigsäure wird in Toluol vorgelegt, mit Thionylchlorid (3 eq) versetzt und bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen engt man ein und erhitzt das gebildete Säurechlorid in Toluol zusammen mit dem Hydroxycarbonsäureester zwei Tage unter Rückfluss. Man engt ein und reinigt bzw. trennt gegebenenfalls Diastereomere mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient). Alternativ kann die Aufreinigung bzw. Diastereomerentrennung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) oder mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure) erfolgen.
  • AAV 2:
  • Die Phenylessigsäure wird in Toluol vorgelegt, mit Oxalsäuredichlorid (5 eq.) versetzt und bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen engt man ein und erhitzt das gebildete Säurechlorid in Toluol zusammen mit dem Hydroxycarbonsäureester über Nacht bei 140°C. Man engt ein und reinigt bzw. trennt gegebenenfalls Diastereomere mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient). Alternativ kann die Aufreinigung bzw. Diastereomerentrennung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) oder mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure) erfolgen.
  • Beispiel 7A
  • (4-Brom-2-ethoxy-5-methyl-phenyl)essigsäure
    Figure 00520001
  • 1 g (4.05 mmol) (4-Brom-2-fluor-phenyl)essigsäure werden in 12 ml einer 21%igen Lösung von Natriumethylat in Ethanol in der Mikrowelle 3 h auf 180° erhitzt, wobei ein Druck von ca. 14 bar entsteht. Nach dem Abkühlen wird mit ges. Kochsalzlösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (RP18- Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 565 mg (49% d. Th.) Kristalle.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.10 min MS (ESIneg): m/z = 271 (M-H)+.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.2 (b, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.0 (q, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.26 (t, 3H)
  • Analog zu Beispiel 6A, der jeweiligen AAV und den allgemeinen Angaben zur Herstellung werden die folgenden Verbindungen hergestellt. Die Phenylessigsäuren sind teilweise bekannt aus WO 97/01535 oder WO 99/55673 bzw. werden hierzu analog hergestellt, die Hydroxycarbonsäureester sind erhältlich aus den entsprechenden Cyanhydrinen gemäß T. Bretschneider, J. Benet-Buchholz, R. Fischer, R. Nauen, Chimia 2003, 57, 697-701.
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Beispiel 35A
  • 1-Benzyl 3-methyl 3-{[(4-brom-5-chlor-2-methylphenyl)acetyl]oxy}piperidin-1,3-dicarboxylat
    Figure 00600001
  • Eine Lösung aus 14.8 g (56.23 mmol) 4-Brom-5-chlor-2-methylphenyl)essigsäure in 250 ml Toluol wird mit 13.1 g (56.23 mmol) Thiokohlensäure-O,O-di-(2-pyridylester), 0.624 g (5.11 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 15.3 g (51.12 mmol) 1-Benzyl-3-methyl-3-hydroxypiperidin-1,3-dicarboxylat aus Beispiel 4A versetzt und 12 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen wird einrotiert und der erhaltene Rückstand wird über präparative HPLC getrennt. Man erhält 5.8 g (20% d. Th.) Produkt.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.96 min
    MS (ESIpos): m/z = 538 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.34 (d, 7H), 5.14-5.02 (m, 2H), 4.42-4.28 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.69-3.51 (m, 5H), 3.45-3.23 (m, 1H, verdeckt durch Wasser), 3.07-2.85 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.07-1.78 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 2H).
  • Beispiel 36A
  • 3-(4-Brom-5-chlor-2-methylphenyl)-4-hydroxy-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
    Figure 00600002
  • Unter Argon legt man bei 0°C 1.29 g (11.5 mmol) Kalium-tert.-butylat in 30 ml DMF vor, tropft eine Lösung aus 3.20 g (7.66 mmol) 4-Brom-5-chlor-2-methyl-phenylessigsäure-(1-ethoxycarbonyl-cyclohexyl)-ester (Beispiel 6A) in 30 ml DMF hinzu und rührt über Nacht bei RT. Anschließend wird die Reaktionsmischung in eiskalte 1N wässrige Hydrochlorid-Lösung gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2.73 g (96% d. Th.) Produkt.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.53 min
    MS (ESIpos): m/z = 371 (M+H)+.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.4 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.89 (dt, 2H), 1.78-1.67 (m, 3H), 1.66-1.52 (m, 4H), 1.34-1.16 (m, 1H).
  • AAV 3: Dieckmann-Kondensation
  • Unter Argon legt man bei 0°C Kalium-tert.-butylat (1.5 eq) in DMF vor, tropft eine Lösung aus Phenylessigsäureester in DMF hinzu und rührt über Nacht bei RT. Anschließend wird die Reaktionsmischung in eiskalte 1N wässrige Hydrochlorid-Lösung gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man reinigt bzw. trennt gegebenenfalls Diastereomere mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure). Alternativ kann die Aufreinigung bzw. Diastereomerentrennung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) oder Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) erfolgen.
  • Falls bei der Gabe auf eiskalte 1N wässrige Hydrochlorid-Lösung kein Niederschlag ausfällt, kann alternativ die wässrige Lösung mit Essigsäureethylester extrahiert werden. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtriert, engt ein und reinigt wie beschrieben auf.
  • Analog zu Beispiel 36A, der AAV 3 und den allgemeinen Angaben zur Herstellung werden die folgenden Verbindungen hergestellt. Ein Teil der Produkte wird nach chromatographischer Trennung der Diastereomeren- bzw. der Enantiomerengemische erhalten.
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Analog zu Beispiel 6A, der jeweiligen AAV und den allgemeinen Angaben zur Herstellung wird die folgende Verbindung hergestellt:
    Figure 00650002
  • Analog zu Beispiel 36A, der AAV 3 und den allgemeinen Angaben zur Herstellung wird die folgende Verbindung hergestellt.
  • Figure 00660001
  • Ausführungsbeispiele
  • Analog zu Beispiel 36A, der AAV 3 und den allgemeinen Angaben zur Herstellung werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Beispiel 17
  • 3-(2-Chlor-5-methyl-biphenyl-4-yl)-4-hydroxy-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
    Figure 00700001
  • Es werden 100 mg (0.27 mmol) 3-(4-Brom-5-chlor-2-methylphenyl)-4-hydroxy-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Beispiel 36A), 36.1 mg (0.30 mmol) Phenylboronsäure, 1.8 mg (0.01 mmol) Palladium(II)acetat, 9.0 mg (0.02 mmol) Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)phosphin und 263 mg (0.81 mmol) Cäsiumcarbonat zusammengegeben. Man entgast und belüftet zweimal mit Argon, setzt 1 ml DME hinzu, entgast und belüftet zweimal mit Argon und erwärmt über Nacht auf 50°C. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in 1N wässrige Hydrochlorid-Lösung, extrahiert die wässrige Phase mit DCM, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Nach präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure) erhält man 62 mg (63% d. Th.) Produkt.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.49 min
    MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.4 (s, 1H), 7.52-7.38 (m, 5H), 7.31 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.92 (dt, 2H), 1.79-1.68 (m, 3H), 1.67-1.52 (m, 4H), 1.34-1.19 (m, 1H).
  • AAV 4: Suzuki-Kupplung (1)
  • Das Arylhalogenid (1.0 eq), die Boronsäure (1.1 eq), der Katalysator Palladium (II)acetat (0.03 eq), der Ligand Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin (0.07 eq) und die Base Cäsiumcarbonat (3 eq) werden zusammengegeben. Man entgast und belüftet zweimal mit Argon, setzt DME hinzu, entgast und belüftet zweimal mit Argon und erwärmt über Nacht auf 50°C. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in 1N wässrige Hydrochlorid-Lösung, extrahiert die wässrige Phase mit DCM, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Man reinigt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure). Alternativ kann die Aufreinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) oder Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) erfolgen.
  • AAV 5: Suzuki-Kupplung (2)
  • Das Arylhalogenid (1.0 eq), die Boronsäure (1.1 eq) und DME werden zusammengegeben und dreimal entgast und mit Argon belüftet. Man gibt den Katalysator Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0.06 eq) und eine entgaste 20%ige wässrige Natriumcarbonat-Lösung (10 eq) hinzu und erwärmt über Nacht auf 80°C. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in 1N wässrige Hydrochlorid-Lösung, extrahiert die wässrige Phase mit DCM, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Man reinigt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure). Alternativ kann die Aufreinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) oder Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) erfolgen.
  • Alternativ kann auch eine Mischung aus Toluol und Ethanol als Lösungsmittel verwendet und unter Rückfluss erhitzt werden.
  • AAV 6: Suzuki-Kupplung (3)
  • Das Arylhalogenid (1.0 eq) und die Boronsäure (1.1 eq) werden in DME, Wasser und Ethanol (3:2:1) zusammengegeben, dreimal entgast und mit Argon belüftet. Man gibt den Katalysator Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0.04 eq) und Cäsiumcarbonat (3eq.) hinzu und erwärmt über Nacht auf 50°C. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung in 1 molare wässrige Hydrochlorid-Lösung, extrahiert die wässrige Phase mit DCM, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Man reinigt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient, 0.1% Ameisensäure). Alternativ kann die Aufreinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) oder Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient) erfolgen.
  • Analog zu Beispiel 17, der jeweiligen AAV und den allgemeinen Angaben zur Herstellung werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00720001
    Figure 00730001
    Figure 00740001
    Figure 00750001
    Figure 00760001
    Figure 00770001
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    Figure 00800001
    Figure 00810001
    Figure 00820001
    Figure 00830001
    Figure 00840001
    Figure 00850001
    Figure 00860001
  • Beispiel 94
  • N-[2'-Chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-5'-methylbiphenyl-3-yl]methansulfonamid-trifluoracetat
    Figure 00860002
  • Eine Lösung aus 44 mg (0.07 mmol) Benzyl-3-{2-chlor-5-methyl-3'-[(methylsulfonyl)amino]biphenyl-4-yl}-4-hydroxy-2-oxo-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dec-3-en-7-carboxylat aus Beispiel 73 in 3 ml Trifluoressigsäure wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird einrotiert und ohne Aufreinigung weiter umgesetzt. Es werden 50 mg (0.09 mmol, 83% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.50 min
    MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H)+
  • Beispiel 95
  • 3-[2-Chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]-4-hydroxy-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one-hydrochlorid
    Figure 00870001
  • Eine Lösung von 1.4 g (2.41 mmol) Benzyl-3-[2-chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]-4-hydroxy-2-oxo-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dec-3-en-7-carboxylat aus Beispiel 74 in 15 ml Trifluoressigsäure wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird einrotiert und der erhaltene Rückstand über präparative HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser + 1 Vol% 1N Salzsäure). Es werden 938 mg (1.9 mmol, 80% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.93 min.
    MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.84-9.67 (m, 1H), 9.0-8.78 (m, 1H), 8.05-7.94 (m, 2H), 7.9-7.72 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 3.66-3.53 (m, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.26-3.2 (m, 1H, verdeckt durch Wasser), 3.0-2.86 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.4-2.27 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.0-1.77 (m, 3H).
  • Beispiel 96
  • 3-[2-Chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]-4-hydroxy-1-oxa-8-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one-hydrochlorid
    Figure 00870002
  • Eine Lösung aus 1.15 g (1.97 mmol) Benzyl-3-[2-chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]-4-hydroxy-2-oxo-1-oxa-8-azaspiro[4.5]dec-3-en-8-carboxylat aus Beispiel 72 in 10 ml Trifluoressigsäure wird 2 Stunden bei 40°C gerührt. Die Reaktionslösung wird einrotiert und der erhaltene Rückstand über präparative HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser + 1 Vol% 1N Salzsäure). Es werden 700 mg (1.4 mmol, 68% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.49 min.
    MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+
    1H-NMR 300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.9-8.67 (m, 1H), 8.67-8.47 (m, 1H), 7.99-7.9 (m, 214), 7.86-7.7 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.29 (s, 114), 3.28 (s, 3H), 3.18-3.0 (m, 3H), 2.3-2.07 (m, 6H), 1.72 (d, 2H).
  • AVV 7:
  • Das Piperidin-Derivat (1 eq.), Kaliumcarbonat (3 eq.) und das Bromderivat (1.1 eq.) werden in DMF 12 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen wird die Reaktionslösung über eine präparative HPLC getrennt.
  • AAV 8:
  • Die entsprechende Säure (1.6 eq.), HATU (1.5 eq.) und N,N-Diisopropylethylamin werden in DMF vorgelegt und mit dem Amin (1 eq.) versetzt. Diese Lösung rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit 1 molarer Salzsäure gequenscht und über eine präparative HPLC getrennt.
  • AAV 9:
  • Das Piperidin-Derivat (1 eq.) wird in Pyridin gelöst, das entsprechende Säurechlorid (1.5 eq.) wird zugegeben und 2 Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wird über präparative HPLC getrennt.
  • AAV 10:
  • Das Piperidin-Derivat (1 eq.) wird in DMF gelöst und mit N,N-Diisopropylethylamin (3 eq.) versetzt. Es wird das entsprechende Säurechlorid (1.3 eq.) zugetropft und 1 Stunde bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird über präparative HPLC getrennt.
  • Aus Beispiel 94 bis 96, der jeweiligen AAV und den allgemeinen Angaben zur Herstellung werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Figure 00950001
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Figure 00990001
  • Figure 01000001
  • Figure 01010001
  • Figure 01020001
  • Figure 01030001
  • Figure 01040001
  • Figure 01050001
  • Beispiel 161
  • 2-{3-[2-Chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]-4-hydroxy-2-oxo-1-oxa-7- azaspiro[4.5]dec-3-en-7-yl}-N-(pyridin-4-ylmethyl)acetamid
    Figure 01050002
  • Eine Lösung aus 47 mg (0.087 mmol) {3-[2-Chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]-4-hydroxy-2-oxo-1-oxa-7-azaspiro[4.5]dec-3-en-7-yl}essigsäure aus Beispiel 160 in 5 ml DMF wird mit 49.8 mg (0.313 mmol) HATU, 0.061 mml (0.349 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 14.2 mg (0.313 mmol) 4-(Aminomethyl)pyridin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 1 ml 1 molarer Salzsäure gequenscht und über eine präparative HPLC getrennt. Es werden 15 mg (0.025 mmol, 28% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.32 min
    MS (ESIpos): m/z = 596 (M+H)+
  • AAV 11:
  • Eine Lösung aus der Säure (1 eq.) in DMF wird mit HATU (1.5 eq), N,N-Diisopropylethylamin (4 eq.) und dem entsprechenden Amin (1.5 eq.) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 1 molarer Salzsäure gequenscht und über präparative HPLC getrennt.
  • Ananlog zu Beispiel 161 und der AAV 11 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 01060001
    Figure 01070001
    Figure 01080001
    Figure 01090001
  • Beispiel 171
  • 3-(4'-Amino-2-chlor-5-methylbiphenyl-4-yl)-4-hydroxy-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
    Figure 01090002
  • Eine Lösung aus 145 mg (0.35 mmol) 3-(2-Chlor-5-methyl-4'-nitrobiphenyl-4-yl)-4-hydroxy-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on aus Beispiel 47 wird in 15 ml Essigsäure vorgelegt und mit 136.9 mg (2.45 mmol) Eisenpulver versetzt. Die Reaktionslösung wird 12 Stunden bei 50°C gerührt. Die Suspension wird abfiltriert, mit DMSO gewaschen und das Filtrat einrotiert. Der erhaltene Rückstand wird über präparative HPLC getrennt. Es werden 130 mg (0.34 mmol, 97% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.05 min
    MS (ESIpos): m/z = 384 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.52 8d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.31 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.05-1.87 (m, 2H), 1.8-1.43 (m, 711), 1.37-1.16 (m, 1H).
  • AAV 12:
  • Die Nitroverbindung (1 eq.) wird in Essigsäure vorgelegt und mit Eisenpulver (7 eq.) versetzt. Die Reaktionslösung wird 12 Stunden bei 50°C gerührt. Die Suspension wird abfiltriert und das Filtrat einrotiert. Der erhaltene Rückstand wird über präparative HPLC getrennt.
  • Analog Beispiel 171 und AAV 12 werden folgende Verbindungen hergestellt:
    Figure 01100001
    Figure 01110001
  • Beispiel 176
  • N-[2'-Chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-5'-methylbiphenyl-3-yl]methansulfonamid
    Figure 01110002
  • Eine Lösung aus 445 mg (1.16 mmol) 3-(3'-Amino-2-chlor-5-methylbiphenyl-4-yl)-4-hydroxy-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on aus Beispiel 172 in 15 ml Pyridin wird mit 0.1 ml (1.27 mmol) Methansulfonylchlorid versetzt und 12 Stunden bei 40°C gerührt. Das Lösungsmittel wird abrotiert und der erhaltene Rückstand wird über präparative HPLC getrennt. Es werden 386 mg (0.84 mmol, 72% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 2): Rt= 2.19 min
    MS (ESIpos): m/z = 462 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.4 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.49-7.38 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.81-1.48 (m, 6H), 1.35-1.17 (m, 1H).
  • AAV 13:
  • Das Amin (1 eq.) wird in Pyridin gelöst und mit dem entsprechenden Säurechlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird 12 Stunden bei 40°C gerührt und nach dem Abkühlen über präparative HPLC getrennt.
  • AAV 14:
  • Die entsprechende Säure (1.6 eq.), HATU (1.5 eq.) und DMAP (4 eq.) werden in DMF vorgelegt und mit dem Amin (1 eq.) versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und reinigt anschließend über präparative HPLC.
  • AAV 15:
  • Das Amin (0.164 mmol, 1 eq.) wird in Pyridin gelöst und mit dem entsprechenden Sulfonsäurechlorid (3 eq.) versetzt und 18 Stunden bei 40°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird extrahiert und über präparative HPLC getrennt.
  • Analog zu Beispiel 176 und der jeweiligen AAV 13 und AAV 14 werden folgende Verbindungen hergestellt:
    Figure 01120001
    Figure 01130001
    Figure 01140001
  • Beispiel 184
  • N-[2'-Chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-4,5'-dimethylbiphenyl-3-yl]acetamid
    Figure 01140002
  • 155 mg (0.308 mmol) 3-(2-Chlor-4',5-dimethyl-3'-nitrobiphenyl-4-yl)-4-hydroxy-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en-2-on aus Beispiel 83 wird in Essigsäure vorgelegt und mit 120.4 mg (2.2 mmol) Eisenpulver versetzt. Es wird 3 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wird einrotiert und das entstandene Zwischenprodukt wird in 4 ml Pyridin aufgenommen. Es wird 42 mg (0.369 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugegeben und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Es werden 69 mg (0.16 mmol, 48% d. Th.) Produkt erhalten
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.18 min
    MS (ESIpos): m/z = 440 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.35 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34-7.23 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.8-1.5 (m, 7H), 1.34-1.19 (m, 1H).
  • Beispiel 185
  • N-[2'-Chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-5'-methylbiphenyl-3-yl]-N-methylmethansulfonamid
    Figure 01150001
  • Eine Lösung von 30 mg (0.065 mmol) N-[2'-Chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-5'-methylbiphenyl-3-yl]methansulfonamid aus Beispiel 176 in 2 ml DMF wird unter Sauerstoffausschluss mit 5.7 mg (0.143 mmol) Natriumhydrid und 9.2 mg (0.065 mmol) Iodmethan versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über präparative HPLC getrennt. Es werden 14 mg (0.03 mmol, 45% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.62 min
    MS (ESIpos): m/z = 476 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.39 (s, 1H), 7.56-7.29 (m, 5H), 3.4-3.22 (m, 3H, teilweise verdeckt durch Wasser), 2.97 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.8-1.66 (m, 3H), 1.66-1.5 (m, 4H), 1.33-1.18 (m, 1H).
  • Beispiel 186
  • 5-{3-[2-Chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]-4-hydroxy-2-oxo-1-oxa-8-azaspiro[4.5]dec-3-en-8-yl}-5-oxopentansäure
    Figure 01160001
  • Eine Lösung aus 60 mg (0.104 mmol) 5-{3-[2-Chlor-5-methyl-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]-4-hydroxy-2-oxo-1-oxa-8-azaspiro[4.5]dec-3-en-8-yl}-5-oxopentansäuremethylester aus Beispiel 138 in 2 ml Ethanol und 5 ml THF wird mit 0.4 ml 50%iger Natriumhydroxid-Lösung versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 1 molarer Salzsäure sauer gestellt und das Gemisch einrotiert. Der erhaltene Rückstand wird über präparative HPLC getrennt. Es werden 27 mg (0.05 mmol, 46% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 1.60 min
    MS (ESIpos): m/z = 562 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.06 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 2H), 7.89-7.74 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 4.51 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.3-3.27 (s, 3H, teilweise verdeckt durch Wasser), 2.84 (t, 1H), 2.41 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.8-1.62 (m, 4H).
  • Analog zu Beispiel 17, der jeweiligen AAV und den allgemeinen Angaben zur Herstellung werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 01170001
  • Analog zu Beispiel 176 und der AAV 15 werden folgende Verbindungen hergestellt:
    Figure 01180001
  • Beispiel 193
  • N-[2'-Chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-5'-methylbiphenyl-3-yl]ethensulfonamid
    Figure 01190001
  • 300 mg (0.657 mmol) der Verbindung aus Beispiel 172 werden in 10 ml THF zusammen mit 60 mg (0.657 mmol) DMAP, 0.45 ml (2.63 mmol) DIPEA und 0.148 ml (1.41 mmol) 2-Chlorethylsulfonylchlorid 4 h bei 40°C gerührt. Danach werden weitere 0.45 ml (2.63 mmol) DIPEA und 0.148 ml (1.41 mmol) 2-Chlorethyl-sulfonylchlorid zugegeben und 6 h bei 60°C gerührt. Der Ansatz wird mit 6.5 ml 1 N Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet eingedampft und der Rückstand über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 101 mg (30% d. Th.) eines Feststoffs.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.28 min
    MS (ESIpos): m/z = 474 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.4 (b, 114), 10.18 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 114), 7.33-7.10 (m, 5H), 6.87-6.78 (d, 1H), 6.18-6.06 (dd, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.81-1.50 (m, 7H), 1.35-1.17 (m, 1H).
  • Beispiel 194
  • 2-Amino-N-[2'-chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-5'-methylbiphenyl-3-yl]ethansulfonamid
    Figure 01190002
  • 30 mg (0.056 mmol) der Verbindung aus Beispiel 193 werden 3 Wochen in 4 ml 7 N methanolischem Ammoniak bei RT stehen gelassen. Es wird zur Trockne eingeengt und über präparative HPLC (Gradient Acetonitril/Wasser (10:90 bis 90:10)) ohne Säurezusatz gereinigt. Man erhält 12.5 mg (41% d. Th.) eines Feststoffs.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.75 min
    MS (ESIpos): m/z = 491 (M+H)+
  • Beispiel 195
  • N-[2'-Chlor-4'-(4-hydroxy-2-oxo-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)-5'-methylbiphenyl-3-yl]-2-(dimethylamino)ethansulfonamid
    Figure 01200001
  • 42.6 mg (0.079 mmol) der Verbindung aus Beispiel 193 werden in 0.5 ml Ethanol gelöst mit 0.5 ml einer 40%igen wässrigen Lösung von Dimethylamin (3.95 mmol) versetzt und 18 h bei RT gerührt. Es wird zur Trockne eingeengt und über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 12 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.85 min
    MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47-7.41 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.21-7.16 2 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.78-1.40 (m, 9H), 1.3-1.167.16-7.22 (m, 1H) (m, 1H).
  • Analog der Vorschrift für Beispiel 195 werden folgende Verbindungen hergestellt:
    Figure 01210001
  • B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
  • Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von durch Retroviren hervorgerufenen Erkrankungen kann in folgenden Assay-Systemen gezeigt werden:
  • In vitro Assays
  • Biochemischer Protease Assay
  • Testsubstanzen werden zur Bestimmung ihrer in vitro Wirkung an HIV-Protease in DMSO aufgelöst und seriell verdünnt. Jeweils 0.5 μl Substanzverdünnung, 20 μl 0.2-1 nM HIV-1 Protease Wildtyp- oder Mutanten-Protein (z.B. multiresistentes Isolat „35513": L10I, I15V, L19I, K20R, E35D, M36I, R41K, I54V, L63P, H69K, A71V, T74P, I84V, L89M, L90M, I93L, AscoProt Biotech, Praha, Tschechische Republik) in Puffer 1 (50 mM Natriumacetat pH 4.9, 0.02% BSA, 0.1 mM EDTA, 0.5 mM DTT) und 20 μl 8 uM Substrat (M1865 von Bachem, Bubendorf, Schweiz; Matayoshi et al., Science 1990, 247, 954-8) in Puffer 1 werden nacheinander in eine 384-Loch Mikrotiterplatte (Greiner, Frickenhausen, Deutschland) gegeben, für 60-180 Minuten bei 32°C inkubiert und die Fluoreszens gemessen (z.B. Tecan Safire, 340 nm Extinktion, 520 nm Emission). IC50-Werte werden anhand der graphischen Auftragung der Substanzkonzentration gegen die prozentuale Inhibition bestimmt.
  • Assembly Assay
  • Der Assembly Assay greift die späte Phase der HIV Replikation ab.
  • Tag 1: 4 × 10e7 HEK293T Zellen einer logarithmisch wachsenden Kultur werden in 40 ml Medium (D-MEM mit 4500 mg/l Glucose, 10% inaktiviertes FKS, 2 mM Glutamin, 100 μg/ml Penicillin/Streptamycin) in eine 225 cm2 Kulturflasche ausgesät und über Nacht in einem Zellkulturinkubator inkubiert.
  • Tag 2: Die Zellen werden mit je 40 μg pGJ3-RT K103N/Y181C und pcz-VSV-Gwt (zur Verfügung gestellt von Jassoy) co-transfiziert (laut Lipofectamine 2000 Protokoll von Invitrogen). Der Transfektionsansatz wird 5 h in einem Zellinkubator inkubiert. Danach werden die Zellen trypsiniert und gezählt. Die transfizierten Zellen werden mit frischem Medium auf 3 × 10e5 Zellen/ml eingestellt und 40 μl der Zellsuspension pro Well auf eine weiße 384 MTP (Greiner) ausgesät, die bereits mit 10 μl/Well Testsubstanzlösung (zu testende Substanzen in Medium ohne Pen/Strep) belegt ist. HEK293T Zellen einer logarithmisch wachsenden Kultur werden mit Medium auf eine Konzentration von 3.5 × 10e5 Zellen/ml eingestellt und 40 μl pro Well dieser Zellsuspension werden auf eine weiße 384 MTP verteilt und über Nacht in einem Zellkulturinkubator inkubiert.
  • Tag 3: 24 h nach Aussaat der transfizierten Zellen auf die Substanzplatte werden von jedem Well 10 μl Überstand abgenommen und damit die am Vortag ausgesäten Zellen infiziert. Die infizierten Zellen werden über Nacht im Zellkulturinkubar inkubiert. Die Luciferaseaktivität der transfizierten Zellen auf der Substanzplatte wird nach Zugabe von 20 μl Luciferase/Tritonpuffer in einem Luminometer gemessen.
  • Tag 4: Die Luciferaseaktivität der infizierten Zellen wird nach Zugabe von 20 μl Luciferase/Tritonpuffer in einem Luminometer gemessen.
  • Der CC50 Wert einer Testsubstanz ergibt sich aus der Luciferaseaktivität der behandelten transfizierten Zellen im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollzellen.
  • Der EC50 Wert einer Testsubstanz ergibt sich aus der Luciferaseaktivität der infizierten Zellen im Vergleich zu nicht infizierten Kontrollzellen.
  • HIV-Infektion in Zellkultur
  • Der HIV-Test wird mit Modifikationen nach der Methode von Pauswels et al. [vgl. Journal of Virological Methods 1988, 20, 309-321] durchgeführt.
  • Primäre menschliche Blutlymphozyten (PBL's) werden über Ficoll-Hypaque angereichert und im RPMI 1640 Medium (from Gibco, Invitrogen Corporation, Karlsruhe, Germany), 20% fötales Kälberserum mit Phythaemagglutinin (90 μg/ml) und Interleukin-2 (40 U/ml) stimuliert. Zur Infektion mit dem infektiösen HIV werden PBL's pelletiert und das Zellpellet anschließend in 1 ml einer geeignet verdünnten HIV-Virusadsorptionslösung suspendiert und 1 Stunde bei 37°C inkubiert (Pelletinfektion). Nicht absobiertes Virus wird anschließend mittels Zentifugation entfernt, und die infizierten Zellen werden in Testplatten überführt (z. B. 96-well Mikrotiterplatten), die die Prüfsubstanzen in geeigneter Verdünnung enthalten.
  • Alternativ werden z.B. HIV-suszeptible, permanente H9-Zellen (ATCC oder NIAID, USA) anstelle von normalen menschlichen Blutlymphozyten zur Testung der antiviralen Effekte der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt. Infizierte H9-Zellen werden für Testzwecke im RPMI 1640 Medium, 2% und/oder 20% fötales Kälberserum, gezüchtet.
  • Die Virusadsorptionslösung wird zentrifugiert und das infizierte Zellpellet in Wachstumsmedium aufgenommen, so dass 1 × 105 Zellen pro ml eingestellt sind. Die derart infizierten Zellen werden ca. 1 × 104 Zellen/Napf in die Näpfe von 96er Mikrotiterplatten pipettiert (Pelletinfektion).
  • Alternativ wird das HIV erst nach Zubereitung der Substanzverdünnungen in den Mikrotiterplatten und nach Zugabe der Zellen separat zupipettiert (Überstandsinfektion).
  • Die erste vertikale Reihe der Mikrotiterplatte enthält nur Wachstumsmedium und Zellen, die nicht infiziert, aber ansonsten genauso wie oben beschrieben, behandelt werden (Zellkontrolle). Die zweite vertikale Reihe der Mikrotiterplatte erhält nur HIV-infizierte Zellen (Viruskontrolle) in Wachstumsmedium. Die übrigen Näpfe enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen, ausgehend von den Näpfen der 3. vertikalen Reihe der Mikrotiterplatte, von der die Prüfsubstanzen in 2er Schritten 210-fach verdünnt werden.
  • Alternativ werden Überstandsinfektionen durchgeführt (s.o.), bei denen die Zellen in 96-well Platten ausgesät werden. Das HIV-Virus wird dann in einem Volumen von 50 μl zugesetzt.
  • Die Testansätze werden so lange bei 37°C inkubiert, bis in der unbehandelten Viruskontrolle die für das HIV typische Synzytienbildung auftritt (zwischen Tag 3 und 6 nach Infektion), die dann entweder mikroskopisch oder über p24 ELISA Nachweisverfahren (Vironostika, BioMerieux, The Netherlands) oder mittels Alamar Blue Indikator Farbstoff photometrisch oder fluorimetrisch ausgewertet wird. In der unbehandelten Viruskontrolle resultieren unter diesen Testbedingungen etwa 20 – 100 Syncytien, während die unbehandelte Zellkontrolle keine Syncytien aufweist. Entsprechend zeigt der ELISA Test Werte kleiner 0.1 für die Zellkontrollen und Werte zwischen 0.1 und 2.9 für die Viruskontrollen auf. Die photometrische Auswertung der Alamar Blue behandelten Zellen zeigt für die Zellkontrollen Extinktionen kleiner 0.1 auf, während die Viruskontrollen Werte zwischen 0.1 und 3 bei entsprechenden Wellenlängen aufweisen.
  • Die IC50-Werte werden als die Konzentration der behandelten und infizierten Zellen ermittelt, bei der 50% (ca. 20 – 100 Syncytien) der virusinduzierten Syncytien durch die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung unterdrückt sind. Entsprechend werden die Cut off-Werte beim ELISA Test und bei der photometrischen oder fluorimetrischen Bestimmung mittels Alamar Blue gesetzt. Neben der Bestimmung der antiviralen Effekte werden die behandelten Zellkulturen auch hinsichtlich zytotoxischer, zytostatischer oder zytologischer Veränderungen sowie hinsichtlich Löslichkeit mikroskopisch untersucht. Wirkverbindungen, die im Konzentrationsbereich der Wirkung zellverändernde, zytotoxische Befunde zeigen, werden nicht in ihrer antiviralen Wirksamkeit beurteilt.
  • Es wird gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen HIV infizierte Zellen vor der virusinduzierten Zellzerstörung schützen.
  • In vivo Assay
  • Die antivirale Aktivität einer Substanz, also die Fähigkeit den Titer des humanen Immundefizienzvirus (HIV) zu reduzieren, wird im murinen HIV Modell getestet.
  • Humane Zellen werden in vitro mit HIV infiziert. Nach Inkubation werden die infizierten Zellen auf einen Collagenschwamm (gelfoam®) transferiert und subkutan auf den Rücken immundefizienter Mäuse transplantiert. Im in vivo Assay werden mindestens drei Gruppen je 5 – 10 Tiere eingesetzt. Eine Gruppe stellt die Negativ-Kontrollgruppe (Placebo) dar. Eine Gruppe wird mit einer bekanntermaßen antiviral wirksamen Substanz (z. B. Sustiva) behandelt und dient als Positiv-Kontrollgruppe. In weiteren Gruppen wird die Substanz mit unbekannter Wirkung getestet. Für jeden zusätzlichen Testansatz wird eine Gruppe mit je 5 – 10 Tieren hinzugenommen. Die Tiere werden für einige Tage (z. B. 4 Tage) auf verschiedene Arten (z. B. oral zweimal täglich) behandelt. Anschließend werden die Tiere getötet. Blut bzw. Gewebeproben für weitere Analysen (z. B. Pharmakokinetik) können genommen werden. Der Collageschwamm wird entnommen und enzymatisch verdaut, so dass die Zellen übrig bleiben. Aus diesen Zellen wird RNA bzw. DNA isoliert und die virale Last z. B. mittels quantitativer PCR bestimmt.
  • Die antivirale Wirksamkeit einer Substanz wird relativ zur Wirkung in der Placebo- bzw. in der Postiv-Kontrolle unter Zuhilfenahme statistischer Methoden bestimmt.
  • C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
    • 100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
    • Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
  • Oral applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung
    • 500 mg der Verbindung von Beispiel 1, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
  • Herstellung
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
  • i.v. Lösung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isoton. Kochsalzlösung, Glucoselösung 5%, PEG 400 Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01280001
    in welcher R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
    Figure 01280002
    bilden, wobei * das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind, n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht, X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 steht, wobei R14 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)oCOR16, -(CH2)pCONR17R18, -(CH2)qNR24COR25 oder -(CH2)vNR26SO2R27 steht, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminosulfonyl, Benzylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und -OR22, worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, und worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl, worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, und R22 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht, worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, und wobei o für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht, p für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht, q für eine Zahl 2 oder 3 steht, v für eine Zahl 2 oder 3 steht, R16 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl, worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, R17 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl, worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, R18 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R24 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R25 für C1-C6 Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl, worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, R26 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R27 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl, worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, Y für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR15 steht, wobei R15 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)rCOR19, -(CH2)sCONR20R21, -(CH2)tNR28COR29 oder -(CH2)wNR30SO2R31 steht, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminosulfonyl, Benzylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und -OR23, worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, und worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl, worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, und R23 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht, worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, und wobei r für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht, s für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht, t für eine Zahl 2 oder 3 steht, w für eine Zahl 2 oder 3 steht, R19 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Amino sulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl, worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, R20 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl, worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, R21 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R28 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R29 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl, worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, R30 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R31 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl, worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, R8 für Wasserstoff, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio steht, R9 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht, R10 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R11 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R12 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R13 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy steht, R4 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht, R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkenylsulfonylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl(C1-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino, R6 für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht, R7 für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht, oder R5 und R6 sind an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
    Figure 01380001
    bilden, wobei * das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind, n für die Zahl 2 steht, X für NR14 steht, wobei R14 für C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)oCOR16 oder -(CH2)pCONR17R18 steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl, worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, und wobei o für eine Zahl 1 oder 2 steht, p für eine Zahl 1 oder 2 steht, R16 für C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl oder Benzyloxy steht, R17 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Phenyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl, worin Phenyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und C1-C4-Alkyl, R18 für Wasserstoff steht, R8 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht, R9 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R10 für Wasserstoff steht, R11 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethoxy oder Phenoxy steht, R4 für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht, R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkenylsulfonylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl(C1-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino steht, wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C4-Alkylamino, Morpholinyl und Pyrrolidinyl, R6 für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht, R7 für Wasserstoff steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  3. Verbindung der Formel (I), in welcher R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
    Figure 01400001
    bilden, wobei * das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind, n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht, X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 steht, wobei R14 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)oCOR16, -(CH2)pCONR17R18, -(CH2)qNR24COR25 oder -(CH2)vNR26SO2R27 steht, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminosulfonyl, Benzylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und -OR22, worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, und worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl, worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, und R22 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht, worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, und wobei o für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht, p für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht, q für eine Zahl 2 oder 3 steht, v für eine Zahl 2 oder 3 steht, R16 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl, worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, R17 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl, worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4- Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, R18 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R24 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R25 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl, worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, R26 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R27 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl, worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, Y für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR15 steht, wobei R15 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)rCOR19, -(CH2)sCONR20R21, -(CH2)tNR28COR29 oder -(CH2)wNR30SO2R31 steht, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkylsulfonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminosulfonyl, Benzylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und -OR23, worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, und worin Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminosulfonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl, worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, und R23 für C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl steht, worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, und wobei r für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht, s für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht, t für eine Zahl 2 oder 3 steht, w für eine Zahl 2 oder 3 steht, R19 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl, worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, R20 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl, worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, R21 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R28 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R29 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl, worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, R30 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R31 für C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroarylcarbonyl, worin Phenyl, Phenoxy und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, R8 für Wasserstoff, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio steht, R9 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht, R10 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R11 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R12 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R13 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenoxy steht, R4 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht, R5 für Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkenylsulfonylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl(C1-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Benzylamino, R6 für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht, R7 für Wasserstoff C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht, oder R5 und R6 sind an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden und bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 1,3-Dioxolan, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind eine Gruppe der Formel
    Figure 01500001
    bilden, wobei * das Kohlenstoffatom bedeutet, an das R1 und R2 gebunden sind, n für die Zahl 2 steht, X für NR14 steht, wobei R14 für C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Benzylsulfonyl, -(CH2)oCOR16 oder -(CH2)pCONR17R18 steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, 5-bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl, worin Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, und wobei o für eine Zahl 1 oder 2 steht, p für eine Zahl 1 oder 2 steht, R16 für C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl oder Benzyloxy steht, R17 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Phenyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl, worin Phenyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und C1-C4-A1kyl, R18 für Wasserstoff steht, R8 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht, R9 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R10 für Wasserstoff steht, R11 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethoxy oder Phenoxy steht, R4 für Wasserstoff, Halogen oder Methyl steht, R5 für Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxymethyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C3-C6-Cycloalkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkylsulfonylamino, C2-C4-Alkenylsulfonylamino, C1-C4-Alkylsulfonyl(C1-C4-alkyl)amino, Benzylsulfonylamino oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylsulfonylamino steht, wobei Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C4-Alkylamino, Morpholinyl und Pyrrolidinyl, R6 für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht, R7 für Wasserstoff steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nach Verfahren [A] eine Verbindung der Formel
    Figure 01530001
    in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, und R32 für Methyl oder Ethyl steht, mit einer Base umgesetzt wird, oder [B] eine Verbindung der Formel
    Figure 01530002
    in welcher R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 01530003
    in welcher R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, und Q für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3–K+ steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt wird.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 oder 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 3 oder 4 in Kombination mit mindestens einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 3 oder 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  9. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von viralen Erkrankungen.
  10. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von HIV Infektionen. Verfahren zur Bekämpfung von viralen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch
  11. Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 3 oder 4, eines Arzneimittels nach Anspruch 7 oder 9 oder eines nach Anspruch 8 erhaltenen Arzneimittels.
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