DE102006038292A1

DE102006038292A1 - Transdermale Anwendung von Triazinen zur Bekämpfung von Coccidien-Infektionen

Info

Publication number: DE102006038292A1
Application number: DE102006038292A
Authority: DE
Inventors: Iris Dr. Heep; Hans-Christian Dr. Mundt
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2006-08-16
Filing date: 2006-08-16
Publication date: 2008-02-21
Also published as: CA2660762C; RU2009109159A; US20100179151A1; IL196864A0; RU2484825C9; CR10618A; CN101505756A; NZ574885A; AU2007286507B2; GT200900031A; WO2008019785A3; MY151858A; KR20090047520A; RU2484825C2; AU2007286507A1; EP2054064A2; JP5340936B2; UA98117C2; KR101489763B1; ZA200900913B

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die transdermale Anwendung von Triazinen wie Toltrazuril oder Ponazuril zur Bekämpfung von Coccidien-Infektionen bei Tieren und Menschen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die transdermale Anwendung von Triazinen wie Toltrazuril oder Ponazuril zur Bekämpfung von Coccidien-Infektionen bei Tieren und Menschen.
Coccidiosen stellen bei Tieren häufig auftretende, parasitöse Infektionserkrankungen dar. So verursachen z.B. Protozoen der Gattungen Eimeria, Isospora, Neospora, Sarkosporidien und Toxoplasma weltweit verbreitete Coccidiosen. Wirtschaftlich bedeutsam sind z.B: Infektionen von Schweinen mit Coccidien der Gattung Isospora oder von Rindern mit Coccidien der Gattung Eimeria. Injektionen mit Isospora suis wurden erst in den letzten Jahren als Ursache von Ferkeldurchfällen erkannt und intensiv erforscht. In der Regel erfolgt eine Infektion von der Umwelt auf die Ferkel oder von Ferkel zu Ferkel über Oocysten, die jeweils zwei Sporocysten mit je zwei Sporozoiten enthalten. Die Vermehrung der Parasitenstadien erfolgt in den Epithelzellen der Dünndarmzotten, das Vorhandensein extraintestinaler Stadien in Leber, Milz und Lymphknoten wird diskutiert. Zur klinischen Erscheinung der Erkrankung gehört eine nekrotische, entzündliche Zerstörung der Darmepithelzellen mit Zottenatrophie und dadurch Verdauungs- und Resorptionsstörungen. Kennzeichen einer akuten Erkrankung ist ein wässriger, weißlicher bis gelber Durchfall, der zumeist in der 2. bis 3. Lebenswoche auftritt. Infizierte Ferkel haben eine reduzierte Gewichtszunahme. Die Behandlung und Therapie der Erkrankung sind bisher unzureichend gelöst. Antibiotika sind unwirksam, Sulfonamide werden zwar empfohlen, doch kommt eine Therapie in der Regel zu spät. Weitere Behandlungsmöglichkeiten sind widersprüchlich: Durch Verabreichung von z.B. Monensin, Amprolium oder Furazolidon konnte bei experimentell infizierten Ferkeln eine Erkrankung nicht verhindert werden. Bei neueren Untersuchungen konnte in einzelnen Betrieben trotz guter Hygiene bei bis zu 92% aller Würfe Isospora suis identifiziert werden.
Triazine, inbesondere Toltrazuril und Ponzazuril, sowie ihre Wirkung gegen Coccidien sind aus einer Reihe von Veröffentlichungen bekannt, siehe u.a. DE-OS 27 18 799 und DE-OS 24 13 722 . Aus WO 99/62519 sind halbfeste wässrige Zubereitungen von Toltrazuril-Sulfon (Ponazuril) bekannt. Bekannt ist auch, dass inbesondere Toltrazuril zur Behandlung der Coccidiose (z.B. Isospora suis) in Schweinen geeignet ist. Siehe auch beispielsweise die folgenden Veröffentlichungen: Don't forget coccidiosis, update an Isosporosis in piglets. Part I, Pig Progress volume 17, No 2, 12–14; Mundt., H.-C., A. Daugschies, V. Letkova (2001): be aware of piglet coccidiosis diagnostits. Part II, Pig Progress volume 17, No 4, 18–20; Mundt, H.-C., G.-Pl Martineau, K. Larsen (2001): control of coccidiosis Part III, Pig Progress volume 17, No 6, 18–19.
Coccidiosen bei Rindern durch Infektionen mit verschiedenen pathogenen Eimeria spp. (z.B. E. bovis und E. Zürnii) äußern sich als Durchfallerkrankungen unterschiedlichen Schweregrades (blutige Durchfälle mit Mortalität).
Die transdermale Applikation von Arzneimitteln ist bei Tieren besonders einfach und bequem. Im Vergleich zur traditionellen, oralen Applikation ist sie bei Tieren auch deshalb von Vorteil, weil die transdermale Applikation mit weniger Stress für die Tiere verbunden ist. Da es aber oft schwierig ist zufriedenstellende transdermale Formulierungen zu entwickeln, ist die transdermale Anwendung bei der Bekämpfung von Coccidien-Infektionen bislang in der Praxis nicht üblich. Handelsprodukte dieser Art sind demnach bisher nicht vorhanden.
In WO 96/38140 , DE 100 49 468 oder WO 00/37063 werden Mittel gegen Coccidiose bei Tieren beschrieben. Neben anderen Anwendungsarten wird dort in allgemeiner Forma auch die äußerliche Anwendung erwähnt.
Es ist jedoch auch bekannt, dass sich die Haut verschiedener Tierspezies deutlich voneinander unterscheidet und deswegen bei verschiedenen Tierspezies nicht unbedingt vergleichbar ist. So kann nicht davon ausgegangen werden, dass ein Wirkstoff transdermal bei beliebigen Tierspezies oder auch beim Menschen wirksam ist, wenn dies nur an einer Tierspezies gefunden wurde.
Es wurde nun gefunden, dass Triazin-Wirkstoffe auch als transdermal zu applizierende Formulierung systemisch gegen Coccidien-Infektionen vor allem bei Tieren, insbesondere Säugetieren und hier insbesondere Nutzsäugetieren (landwirtschaftliche Nutztiere) wirksam sind.
Entscheidend für eine in der Praxis wirksame transdermale Formulierung ist, dass ein ausreichend hoher Blutspiegel des Wirkstoffs im Serum erreicht wird und die Wirkstoffe die Erreger erreichen. Wünschenswert ist dabei volle Wirksamkeit bei üblichen Dosierungen.
Überraschenderweise haben wir gefunden, dass im Fall der Triazine bei transdermaler Applikation volle Wirksamkeit erreicht werden kann, selbst wenn nur die bei der oralen Anwendung übliche Dosierung eingesetzt wird. Üblicherweise muss bei der transdermalen Applikation eine deutlich höhere Dosis verabreicht werden als z.B. bei oraler Applikation. Der Fachmann erwartet in der Regel für die Dosis bei der dermalen Applikation mindestens ein Mehrfaches der oralen Dosis (J.H. Vaile and P. Davis, Topical NSAIDs for musculoskeletal conditions, Drugs, 1998 Nov., 56 (5), 783–799. G. Graziani, G.A. Abbiati, E. Dolfini, R. Tests and G.P. Velo, Pharmacokinetic, Pharmacodynamic, and toxicological properties of naproxen gel in laboratory animals, Current therapeutic research, Sept. 1987, 42 (3), 480–490. 3 P. Clays, A. Barel, J. Taeymans, Perkutane Penetration von Medikamenten-Anwendung in der Physiotherapie, Sportverletzungen und Sportschäden, Sportphysiotherapie aktuell, Dez. 1997, 19–23).
So konnte beispielsweise gezeigt werden, dass mit transdermalen Formulierungen der Wirkstoffe am Kaninchen, Schwein und Rind Serumspiegel erzielt werden konnten, die für eine Wirksamkeit gegen Coccidien-Infektionen notwendig sind.
Beispielsweise wurde nach pour-on Verabreichung von Formulierungen mit Toltrazuril der Wirkstoff von allen Tieren perkutan aufgenommen. Dies erfolgt erstaunlicherweise sogar bei Tierarten, die wenig behaart sind. Wenig behaarte Tiere, wie das Schwein, gewährleisten die schützende Funktion der äußeren Körperdecke über eine dickere Epidermis. Es ist völlig überraschend, dass der Wirkstoff durch diese dickere Haut und insbesondere auch durch die beim Schwein besonders dicke Hornschicht der Haut (Stratum corneum) absorbiert wird. Zudem kann der Wirkstoff auch nicht, wie bei anderen, stärker behaarten Tierarten, über die zahlreichen Haarfollikel aufgenommen werden. So war es überraschend, dass in Untersuchungen an Schweinen eine massive Infektion mit Isospora suis, dem Erreger der Saugferkelcoccidiose, durch eine pour-on Behandlung mit Toltrazuril kontrolliert werden konnte. Die Wirksamkeit wurde sowohl klinisch (verringerte Durchfallinzidenz, bessere Gewichtsentwicklung) als auch parasitologisch (geringere Oozystenausscheidung) gezeigt. Daneben wurde die perkutane Resorption auch durch Nachweis des Wirkstoffes und seines Hauptmetaboliten in verschiedenen Körpergeweben nachgewiesen (Serum, Muskulatur, Haut, Leber, Niere).
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Triazinen der Formeln (I) oder (II)
worin
R¹ für R³-SO₂- oder R³-S- steht,
R² für Alkyl, Alkoxy, Halogen oder SO₂N(CH₃)₂ steht und
R³ für Halogenalkyl steht
R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Cl stehen und
R⁶ für Fluor oder Chlor steht.
sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze
zur Herstellung von Mitteln zur transdermalen Behandlung von Coccidien-Infektionen bei Tieren oder Menschen.
Die Triazine sind als Wirkstoffe gegen Coccidien-Infektionen per se gut bekannt, genannt seien die Triazintrione wie z.B. Toltrazuril und Ponazuril sowie die Triazindione wie z.B. Clazuril, Diclazuril und Letrazuril.
Die Triazindione werden durch Formel (II) wiedergegeben:
Clazuril (R⁴ = Cl, R⁵ = H, R⁶= Cl in Formel (II))
Letrazuril (R⁴ = Cl, R⁵ = Cl, R⁶ = F in Formel (II)) und
Diclazuril (R⁴ = Cl, R⁵ = Cl, R⁶ = Cl in Formel (II)).
Von diesen 1,2,4-Triazindionen ist Diclazuril am meisten bevorzugt.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind die Triazintrione der Formel (I) als Wirkstoffe:
R² steht bevorzugt für Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl.
R³ steht bevorzugt für Perfluoralkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt für Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.
Die bevorzugten Triazintrione werden durch die Formel (I) wiedergegeben:
Toltrazuril (R¹ = R³-S-, R² = CH₃, R³ = CF₃)
Ponazuril (R¹ = R³-SO₂-, R² = CH₃, R³ = CF₃)
Kombinationen mit anderen Wirkstoffen sind ebenfalls möglich, beispielsweise mit solchen, die für andere Indikationen eingesetzt werden, wie z.B. Anthelmintika, Antibiotika oder dermale Antiparasitika.
Die Dosierung des Triazins kann – wie oben erläutert – je nach Tierspezies variieren. Übliche Dosierungen liegen bei 1 bis 60 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht (mg/kg) des zu behandelnden Tieres pro Tag, bevorzugt 5 bis 40 mg/kg und besonders bevorzugt 10 bis 30 mg/kg.
Die Dosierung bei der erfindungsgemäßen transdermalen Behandlung kann etwa gleich oder niedriger als bei der oralen Anwendung sein. Dabei soll unter „etwa gleich oder niedriger" verstanden werden, dass die dermale Dosierung pro Tag nicht mehr als 200%, bevorzugt nicht mehr als 150%, besonders bevorzugt nicht mehr als 110%, insbesondere nicht mehr als 100% der entsprechenden oralen Dosierung bei ansonsten gleichen Bedingungen ist.
Toltrazuril wird bei der oralen Anwendung üblicherweise wie folgt dosiert:

Schwein: 20 mg/kg Körpergewicht

Rind: 15 mg/kg Körpergewicht

Schaf: 20 mg/kg Körpergewicht

Geflügel: 15 mg/kg Körpergewicht
Außer bei Geflügel wird Toltrazuril pro Behandlung nur einmal verabreicht, sodass z.B. bei Schwein, Rind und Schaf die angegebenen Dosierungen sowohl pro Tag als auch pro Behandlung gelten. Bei Geflügel wird die angegebene Dosis auf zwei aufeinanderfolgende Tage verteilt.
Für Tiere geeignete Zubereitungen sind: Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, die als sogenanntes Spot-on oder Pour-on (Aufgießformulierungen) z.B. auf den Rücken oder Nacken der Tiere aufgegeben werden. Lösungen sind bevorzugt.
Aufgießformulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Lösungsvermittler resorptionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, Haftmittel, pH-Wert regulierende Substanzen, Lichtschutzmittel oder Farbstoffe zugefügt.
Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole, wie z.B. einwertige Alkanole (z.B. Ethanol oder n-Butanol), mehrwertige Alkohole, wie Glykole (z.B. Ethylenglykol, Propylenglykol), Polyethylenglykole (z.B. Tetraglykol), Polypropylenglykole, Glycerin; aromatisch substituierte Alkohole wie Benzylalkohol, Phenylethanol, Phenoxyethanol; Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ethyloleat; Ether wie Alkylenglykolalkylether (z.B. Dipropylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmonobutylether); Ketone wie Aceton, Methylethylketon; aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle; Glycerinformal, Solketal (2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan), N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon, N,N-Dimethylacetamid, Glycofurol, Dimethylisosorbit, Lauroglykol, Propylencarbonat, Octyldodecanol, Dimethylformamid, sowie Gemische der genannten Lösungsmittel.
Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.
Resorptionsfördernde Stoffe sind

• ionische Substanzen wie z.B. Natriumlaurylsulfat.
• Dialkylsulfoxide wie z.B. Dimethylsulfoxid und Decylmethylsulfoxid.
• Omega-Aminosäuren und deren Derivate wie z.B. Dodecylazacycloheptan-2-on (Azone^®), N-Dodecyl-2-pyrrolidon oder Dodecyloxycarbonylpentylammonium-dodecyloxycarbonylpentylcarbamat (Transkarbam 12).
• Dipolar aprotische Lösungsmittel wie z.B. Dimethylacetamid, Dimethylformamid, 2-Pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon.
• Aliphatische Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Ethanol oder Isopropanol.
• Polyalkohole wie Glycerin oder Polyethylenglykol, Propylenglykol, Diethylenglykol oder Dipropylenglykol.
• Fettalkohole wie z.B. Dodecanol, Oleylalkohol oder Isostearylalkohol.
• Ester und Amide organischer Carbonsäuren: z.B. kurzkettige Ester, wie Ethylacetat; Fettsäureester, wie Glycerinmonolaurat, Glycerinmonooleat, Oleyloleat, Propylenglykoldiester der Capryl-/Caprinsäure; Aminogruppen enthaltende Ester, wie Dodecyl-N,N-dimethylaminoacetat, oder das Capsaicin-analoge Nonivamid.
• Emulgatoren der Klassen Polyoxyethylenfettalkoholether z.B. Polyoxyethylenglyerolmonostearat, Polysorbate z.B. Polyoxyethylen-20-sorbitan-monooleat oder Sorbitanfettsäureester z.B: Sorbitanmomolaurat
• Amine wie z.B. Dodecylamin
• Harnstoff oder Verbindungen von Harnstoff.
• cyclische Acetale, z.B. 2-Nonyl-4-hydroxy-methyl-dioxolan, 2-Nonyl-1,3-dioxolan.
• Fettsäuren wie Ölsäure oder Laurinsäure.
• Ätherische Öle, insbesondere aus der Klasse der Terpene, wie Linolen, Limonen, 1,8-Cineol, Nerolidol (C15) oder Menthol.
• Spreitende Öle wie Silikonöle, Isopropylmyristat oder Isopropylpalmitat.
• Triglyceride wie Mittelkettige Triglyceride der Kettenlänge C₈-C₁₂.

Antioxidantien sind Sulfate oder Metabisulfite wie Kalium- oder Natriummetabisulfit, Natrium- oder Kaliumdisulfit Ascorbinsäure, Iso-Ascorbinsäure, Ascorbinsäurepalmitat, Gallussäureester, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol oder Tocopherol.
Synergisten dieser Antioxidantien können sein: Aminosäuren (z.B. Alanin, Arginin, Methionin, Cystein), Citronensäure, Weinsäure, Edetinsäure oder deren Salze, Phosphorsäurederivate oder Polyalkohole (Polyethylenglykol).
Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Benzalkoniumchlorid, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäureester, n-Butanol, Chlorocresol, Cresol, Phenol, Benzoesäure, Citronensäure, Weinsäure oder Sorbinsäure.
Verdickungsmittel sind: anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, Kieselsäure (z.B. amorphe, kolloidale oder hochdisperse Kieselsäure), Aluminiumstearate, organische Verdickungsmittel wie Cellulosederivate z.B. Hydroxypropylmethylcellulose 4000, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Methacrylate.
Haftmittel sind z.B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Polymere wie Alginate, Gelatine.
pH-Wert regulierende Substanzen sind pharmazeutisch übliche Säuren oder Basen. Zu den Basen zählen Alkali- oder Erdalkalihydroxide (z.B. NaOH, KOH), basische Salze wie z.B. Ammonium chlorid, basische Aminosäuren wie z.B. Arginin, Cholin, Meglumin, Ethanolamine oder auch Puffer wie z.B. Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Citronensäure- oder Phosphatpuffer. Zu den Säuren gehören z.B Salzsäure, Essig-, Wein-, Citronen-, Milch-, Bernstein-, Adipin-, Octan- oder Linolensäure sowie saure Aminosäuren wie z.B. die Asparaginsäure.
Lichtschutzmittel sind z.B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novantisolsäure.
Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier oder Menschen zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.
Emulsionen als Aufgießformulierung sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.
Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe, homogenisiert.
Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge C_8-12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter, eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der C₈/C₁₀-Fettsäuren.
Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylenglykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C₁₆-C₁₈, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C₁₂-C₁₈, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u.a.
Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol.
Fettsäuren wie z.B. Ölsäure und ihre Gemische.
Als hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z.B. Propylenglykol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.
Als Emulgatoren seien genannt: Tenside (beinhaltet Emulgatoren und Netzmittel), wie

1. nichtionogene, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethoyliertes Sorbitan-Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Ethylalkohol, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolylglykolether,
2. ampholytische, wie Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat oder Lecithin,
3. anionaktive, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykoletherorthophosphorsäureester-Monoethanolaminsalz,
4. kationaktive wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.

Als weitere Hilfsstoffe sind geeignet:
Viskositätserhöhende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.
Suspensionen als Aufgießformulierung können ebenfalls kutan angewandt werden. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Verdickungsmittel, Haftmittel, Konservierungsstoffe, Antioxidantien oder Lichtschutzmittel suspendiert.
Als Trägerflüssigkeiten seien genannt alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische.
Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien genannt:
Tenside (beinhaltet Emulgatoren und Netzmittel) wie

1. anionaktive, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykoletherorthophosphorsäureester-Monoethanolaminsalz, Ligninsulfonate oder Dioctylsulfosuccinat,
2. kationaktive wie Cetytrimethylammoniumchlorid,
3. ampholytische wie Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat oder Lecithin,
4. nichtionogene, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Ethylalkohol, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylenstearat, Alkylphenolpolyglykolether, Pluronic^®.

Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.
Die Wirkstoffe können auch in Form eines Aerosols angewandt werden. Dazu wird der Wirkstoff in geeigneter Formulierung unter Druck fein verteilt.
Als bevorzugt genannt seien transdermal zu verabreichende Lösungen, enthaltend Verbindungen der Formel (I) oder (II), die dadurch gekennzeichnet sind, dass

a) der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1–30 Gew.-%, insbesondere 2–25 Gew.-% und speziell 5–20 Gew.-% vorliegt,
b) sie gegebenenfalls Substanzen zur Regulierung des pH-Wertes enthalten
c) sie gegebenenfalls Substanzen zur Beeinflussung der transdermalen Resorption in einer Konzentration von 0,1–50 Gew.-%, besonders 1–20 Gew.-% und speziell 1–10 Gew.-% enthalten,
d) sie gegebenenfalls Konservierungsmittel für eine ausreichende Konservierung einzeln oder in Kombination mit sogenannten Synergisten enthalten. Die Konservierungsmittel sind üblicherweise in Konzentrationen von 0,01–5 Gew.-% und speziell mit 0,05–1 Gew.-% enthalten.
e) sie gegebenenfalls Antioxidantien in einer Konzentration von 0,1 bis 1 Gew.-% enthalten,
f) der pH-Wert der Lösung 3–10 insbesondere 4–9 und speziell 5–8 beträgt.

Als Lösungsmittel für diese bevorzugten Lösungen können die weiter oben genannten Lösungsmittel verwendet werden, als bevorzugte Beispiele für Lösungsmittel seien N-Methylpyrrolidon und Dimethylacetamid genannt.
Auch Substanzen zur Beeinflussung der transdermalen Resorption (sogenannte „Penetrations-Enhancer") wurden bereits weiter oben genannt, bevorzugte Beispiele sind: Isopropanol, Dodecylazacycloheptan-2-on (Azone^®), Limonen und 1,8-Cineol.
Als Antioxidantien werden in den genannten Formulierungen bevorzugt BHA oder BHT eingesetzt. Die Konservierungsmittel können für eine ausreichende Konservierung einzeln oder in Kombination auch mit sogenannten Synergisten eingesetzt werden. Synergisten wie Citronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure oder das Natriumsalz der Editinsäure sind üblicherweise in Konzentrationen von 0,01–1 Gew.-%, speziell mit 0,05–0,15 Gew.-% enthalten.
Wie bereits weiter oben erwähnt können die bevorzugten Lösungen ein Verdickungsmittel zur Einstellung der geeigneten Konsistenz enthalten, und zwar üblicherweise bevorzugt in Konzentrationen von 0,5 bis 2 Gew.-%. Als Beispiel für ein bevorzugtes Verdickungsmittel sei Hydroxypropylmethylcellulose genannt.
Zum Einstellen des pH-Wertes werden bevorzugt Salzsäure (z.B. 1N-HCl) oder Natronlauge (z.B. 1N-NaOH) eingesetzt.
Systemisch wirksame Aufgießformulierungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körperhöhlen werden aufgegossen, aufgeträufelt, aufgestrichen, aufgespritzt, eingerieben, aufgesprüht oder gebadet, wobei der Wirkstoff die Haut durchdringt und systemisch wirkt. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Anwendung eines möglichst geringen Volumens in Form einer Pour-on- oder Spot-on-Anwendung
Die Wirkstoffe eignen sich bei überraschend geringer Warmblütertoxizität zur erfindungsgemäßen Bekämpfung von Coccidien, die in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Stämme wirksam. Durch die Bekämpfung der parasitischen Protozoen sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z.B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern usw.) vermindert werden, so dass durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist.
Zu den Coccidien zählen:
Mastigophora (Flagellata) wie z.B. Trypanosomatidae z.B. Trypanosoma brucei, T. gambiense, T. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, T. percae, T. simiae, T. vivax, Leishmania brasiliensis, L. donovani, L. tropica, wie z.B. Trichomonadidae z.B. Giardia lamblia, G. canis.
Sarcomastigophora (Rhizopoda) wie Entamoebidae z.B. Entamoeba histolytica, Hartmanellidae z.B. Acanthamoeba sp., Hartmanella sp.
Apicomplexa (Sporozoa) wie Eimeridae z.B. Eimeria acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchillae, E. clupearum, E. columbae, E. contorta, E. crandalis, E. debliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E. flavescens, E. gallopavonis, E. hagani, E. intestinalis, E. iroquoina, E. irresidua, E. labbeana, E. leucarti, E. magna, E. maxima, E. media, E. meleagridis, E. meleagrimitis, E. mitis, E. necatrix, E. ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva, E. pavonis, E. perforans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra, E. spec., E. stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. truttae, E. zuernii, Globidium spec., Isospora belli, I. canis, I. felis, I. ohioensis, I. rivolta, I. spec., I. suis, Neospora caninum, N. hugesi, Cystisospora spec., Cryptosporidium spec. wie Toxoplasmadidae z.B. Toxoplasma gondii, wie Sarcocystidae z.B. Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, S. neurona, S. ovicanis, S. ovifelis, S. spec., S. suihominis wie Leucozoidae z.B. Leucozytozoon simondi, wie Plasmodiidae z.B. Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. spec., wie Piroplasmea z.B. Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spec., Theileria parva, Theileria spec., wie Adeleina z.B. Hepatozoon canis, H. spec.
Ferner Myxospora und Microspora z.B. Glugea spec. Nosema spec.
Ferner Pneumocystis carinii, sowie Ciliophora (Ciliata) wie z.B. Balantidium coli, Ichthiophthirius spec., Trichodina spec., Epistylis spec.
Ganz besonders hervorzuheben sind diejenigen Protozoen Gattungen und Arten, die beim Schwein zu subklinischen oder klinischen Infektionen führen, insbesondere: Eimeria debliecki, E. suis, E. scabra, E. perminuta, E. spinosa, E. polita, E. porci, E. neodebliecki, Isospora suis, Cryptosporidium, Toxoplasma gondii, Sarcocystis miescheriana, S. suihominis, Babesia trautmanni, B. perroncitoi, Balantidium coli.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z.B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben, Strauße, Vogelarten für Heim- und Zoohaltung. Ferner gehören dazu Nutz- und Zierfische. Besonders hervorgehoben seien dabei Schweine, Rinder, Schafe und Hunde in allen Arten, Unterarten und Rassen.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.
Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch einzuschränken:
Bespiele
I. Formulierungsbeispiele
Formulierung 1

5% Ponazuril oder Toltrazuril
0,1% Butylhydroxyanisol
ad 100% N-Methylpyrrolidon

Formulierung 2

4% Toltrazuril
0,1% Butylhydroxyanisol
ad 100% Solketal

Formulierung 3

10% Ponazuril
2% Benzylalkohol
5% Hochdisperses Siliciumdioxid (z.B. Aerosil 200)
ad 100% Dimethylacetamid

Formulierung 4

10% Toltrazuril
3% n-Butanol
0,1% Butylhydroxyanisol
ad 100% 2-Pyrrolidon

Formulierung 5

5% Toltrazuril
ad 100% Tetraglykol

Formulierung 6

20% Toltrazuril
0,8% Hydroxypropylmethylcellulose 4000
79,2% N-Methylpyrrolidon

Formulierung 7

20% Toltrazuril
0,8% Hydroxypropylmethylcellulose 4000
79,2% Dimethylacetamid

Formulierung 8

20% Toltrazuril
1% Hydroxypropylmethylcellulose 4000
10% Isopropanol
69% N-Methylpyrrolidon

Formulierung 9

20% Toltrazuril
1% Hydroxypropylmethylcellulose 4000
10% Ölsäure
69% N-Methylpyrrolidon

Formulierung 10

5% Toltrazuril
ad 100% N-Methylpyrrolidon

Formulierung 11

20% Toltrazuril
1% Hydroxypropylmethylcellulose 4000
10% Dodecylazacycloheptan-2-on (Azone^®)
ad 100% N-Methylpyrrolidon

Formulierung 12

20% Toltrazuril
1% Hydroxypropylmethylcellulose 4000
10% Limonen
ad 100% N-Methylpyrrolidon

Formulierung 13

20% Toltrazuril
1% Hydroxypropylmethylcellulose 4000
10% 1,8-Cineol
ad 100% N-Methylpyrrolidon

Die Substanzen werden gemischt und gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Dabei werden Antioxidantien zunächst in dem Lösungsmittel gelöst, die Wirkstoffe ergänzt und anschließend die Verdickungsmittel zugegeben. Die Herstellung kann auch in einer anderen Reihenfolge durchgeführt werden, z.B. indem zuerst das Verdickungsmittel dem Lösungsmittel zugefügt wird, dann gegebenenfalls das Antioxidans und gleichzeitig oder anschließend der Wirkstoff zugegeben und gelöst wird. Die Lösungen können (müssen aber nicht) abschließend filtriert werden und werden in geeignete Behältnisse überführt.
II. Wirksamkeitsuntersuchungen bei Tieren:
A. Bestimmung der Serumkonzentrationen von Toltrazuril und Ponazuril nach pour-on Applikation bei Kalbern und Kaninchen

Am Tag 0 wurden jeweils drei Kälber bzw. Kaninchen die Formulierung des Beispiels 10 äußerlich in einer Dosis von 20 mg pro kg (Körpergewicht) appliziert. Zu den in den Tabellen angegebenen Zeitpunkten wurden die Serumkonzentrationen von Toltrazuril sowie von dessen Metaboliten Ponazuril (Toltrazurilsulfon) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 und 2 dargestellt. Tabelle 1: Serumwerte von Toltrazuril/Ponazuril bei Kälbern.

		Tier 1	Tier 2	Tier 3
Toltrazuril in mg/L am Tag nach Behandlung	0	< LoQ	< LoQ	< LoQ
dito	1	2180	650	2281
dito	7	9246	2042	2275
dito	13	2194	1806	702
dito	21	462	371	430
Ponazuril in mg/L am Tag nach Behandlung	0	< LoQ	< LoQ	< LoQ
dito	1	156	44	146
dito	7	9715	2735	2615
dito	13	4506	3440	1905
dito	21	1394	733	1172

< LoQ = unterhalb der Messgrenze (below the limit of quantitation [25 μg/L]

		Tier 1	Tier 2	Tier 3
Toltrazuril in mg/L am Tag nach Behandlung	1	9,06	8,67	9,67
dito	2	10,39	6,03	8,03
dito	3	6,66	5,07	6,70
Ponazuril in mg/L am Tag nach Behandlung	1	1,79	1,38	1,38
dito	2	4,72	2,63	2,83
dito	3	5,03	4,07	3,42

Die vorliegenden Untersuchungen zeigen, dass Toltrazuril nach pour-on Applikation sowohl bei Kaninchen als auch bei Kälbern perkutan resorbiert und metabolisiert wird.
B. Wirksamkeit von Toltrazuril pour-on gegen künstlich hervorgerufene Infektionen bei Saugferkeln mit Isospora suis:

3 Gruppen mit 4 bis 11 Tieren wurden gebildet. Gruppe A wurde mit Oocysten infiziert und mit der Toltrazuril Pour-on-Formulierung gemäß Beispiel 10 behandelt. Gruppe B wurde nicht infiziert aber in gleicher Weise behandelt, wobei die Dosierung der Gruppe A und B jeweils 20 mg/kg Körpergewicht betrug. Gruppe C wurde mit Oocysten infiziert aber nicht mit Toltrazuril behandelt. Der Erfolg der Behandlung wurde durch Kontrolle der Lebendmasse der Tiere ermittelt. Hierzu wurden die Tiere am verschiedenen Tagen gewogen und die Gewichtszunahme der einzelnen Tiere bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3: durchschnittliche Lebendmasse je Ferkel (g)

Gruppe	Tag 0	Tag 7	Tag 14	Tag 21	Tag 28
infizierte, behandelte Gruppe A (n* = 4)	1702	3000	3635	7097	9337
nicht infizierte, behandelte Gruppe B (n* = 7)	1829	3426	5327	7363	9903
infizierte, unbehandelte Gruppe C (n* = 11)	1773	3015	3708	5725	7815

* zu Beginn der Studie

Wie in Tabelle 3 zu sehen ist, liegt das Gewicht der infizierten, mit Toltrazuril pour-on behandelten Tiere der Gruppe A um durchschnittlich 1520 g höher als das der infizierten, unbehandelten Tiere der Gruppe C. Diese Werte zeigen eindeutig, dass die Formulierung in der gewünschten Form wirksam ist.

Claims

Verwendung von Triazinen der Formeln (I) oder (II)
worin R¹ für R³-SO₂- oder R³-S- steht, R² für Alkyl, Alkoxy, Halogen oder SO₂N(CH₃)₂ steht und R³ für Halogenalkyl steht R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Cl stehen und R⁶ für Fluor oder Chlor steht. sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung von Mitteln zur transdermalen Behandlung von Coccidien-Infektionen bei Tieren oder Menschen.
Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur transdermalen Behandlung von Schweinen, Schafen, Rindern, Hunden und Katzen.
Verwendung gemäß Anspruch 2 zur transdermalen Behandlung von Schweinen.
Verwendung gemäß Anspruch 1 zur transdermalen Behandlung von Puten, Gänsen oder Tauben.
Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff der Formeln (I) oder (II) bei der transdermalen Applikation etwa gleich oder niedriger als bei der oralen Anwendung dosiert wird.
Verwendung von Toltrazuril gemäß einem der vorstehenden Ansprüche.
Verwendung von Ponazuril gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5.