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DE102006036307A1 - Medicament, useful to treat or prevent malignantly transformed cells, e.g. adeno-carcinoma, prostate carcinoma and breast carcinoma, comprises a mixture of quercetin and myrecetin and/or anisomycin and rapamycin as kinase inhibitors - Google Patents

Medicament, useful to treat or prevent malignantly transformed cells, e.g. adeno-carcinoma, prostate carcinoma and breast carcinoma, comprises a mixture of quercetin and myrecetin and/or anisomycin and rapamycin as kinase inhibitors Download PDF

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DE102006036307A1
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mixture
rapamycin
quercetin
anisomycin
myrecetin
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Withdrawn
Application number
DE102006036307A
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German (de)
Inventor
Ulrich Dr. med. Kübler
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KUEBLER, ULRICH, DR. MED., DE
Original Assignee
Dr Kuebler GmbH
Kuebler Dr GmbH
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Publication date
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Abstract

Zur therapeutischen und/oder präventiven Behandlung von malignen transformierten Zellen eines Individuums mittels Kinase-Inhibitoren sind als Kinase-Inhibitoren in einem Arzneimittel und für dessen Verwendung ein Gemisch aus Quercetin und Myrecitin und/oder ein Gemisch aus Anisomycin und Rapamycin vorgesehen.For the therapeutic and / or preventive treatment of malignant transformed cells of an individual by means of kinase inhibitors are provided as kinase inhibitors in a drug and for its use, a mixture of quercetin and myrecitin and / or a mixture of anisomycin and rapamycin.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittel und auf dessen Verwendung zur therapeutischen und/oder präventiven Behandlung von malignen transformierten Zellen eines Individuums mittels Kinase-Inhibitoren.The This invention relates to a pharmaceutical and to its use for therapeutic and / or preventive Treatment of malignant transformed cells of an individual by means of kinase inhibitors.

Kinasen sind Enzyme, spezielle Eiweiße (Proteine), welche Phosphatgruppen auf wieder andere Proteine übertragen. Diese sogenannte Phosphorylierung hat einen ähnlichen Effekt wie ein EIN/AUS-Schalter. So kann eine einzelne Kinase eine Vielzahl von Proteinen aktivieren. Erst nach erfolgter Aktivierung beginnen diese Proteine dann, ihre mannigfaltigen Aufgaben zu verrichten. So werden Reize, die außen an einer Zelle ankommen, ins Zellinnere übertragen und bis in den Zellkern hinein weitergeleitet.kinases are enzymes, special proteins (Proteins), which transfer phosphate groups to other proteins. This so-called phosphorylation has a similar effect as an ON / OFF switch. So For example, a single kinase can activate a variety of proteins. Only after activation these proteins then start their to perform various tasks. So are stimuli that are outside on one Cell arrive, transferred to the cell interior and forwarded to the nucleus.

Auf diese Art und Weise sind Kinasen an allen fundamentalen Prozessen, wie Wachstum, Differenzierung und Selbstzerstörung von Zellen beteiligt. Diese Enzyme spielen daher eine Schlüsselrolle bei der Weiterleitung von Wachstumssignalen. Störungen in diesem System verlaufen allerdings oft katastrophal und ziehen massive pathophysiologische Folgen nach sich. Bei vielen Krebserkrankungen sind die Ursachen darin zu suchen, dass Kinasen überaktiv sind und Regulierungsmechanismen nicht mehr greifen. Diese „übereifrigen" Kinasen verursachen ein unkontrolliertes Wachstum von Geweben und sind essentiell an der Versorgung von Tumoren mit neuen Blutgefäßen (Angiogenese) beteiligt.On these are kinases in all fundamental processes, involved in the growth, differentiation and self-destruction of cells. These enzymes therefore play a key role in forwarding of growth signals. disorders however, this system is often catastrophic and dragging massive pathophysiological consequences. For many cancers The causes are that kinases are overactive and regulatory mechanisms do not grab anymore. These "overzealous" kinases cause An uncontrolled growth of tissues and are essential the supply of tumors involved with new blood vessels (angiogenesis).

Kinase-Inhibitoren, also Substanzen die die Aktivität von Kinasen hemmen, stellen innovative Ziele für die Krebstherapie dar. Aufgrund ihrer spezifischen Wirkung sind sie mit drastisch weniger Nebenwirkungen behaftet als eine konventionelle Chemotherapie. Außerdem besteht die Möglichkeit, im Vorfeld festzustellen, ob bei einem behandelten Patienten tatsächlich eine Störung der entsprechenden Kinasen vorliegt. So kann die Therapie auf das Kinase-Profil des Patienten individuell abgestimmt werden.Kinase inhibitors, So substances are the activity inhibiting kinases are innovative targets for cancer therapy Their specific effects are with drastically fewer side effects Afflicted as a conventional chemo. There is also the possibility, determine in advance whether a treated patient actually has a disorder the corresponding kinases is present. So the therapy on the Kinase profile of the patient can be customized.

Dysregulierte Tyrosinkinasen sind der Motor der Tumorentstehung. Sie vermitteln ausgehend von extrazellulären Rezeptoren die intrazelluläre Kommunikation von wachstumsfördernden Signalen an den Zellkern. Ausgehend von einer Mutation oder Überexpresssion der EGF-, VEGF- und anderer Rezeptoren

  • a) verweigern sie den Stoppsignalen der Zellteilung die Wirkung,
  • b) verhindern sie die Selbstzerstörung der Tumorzelle und
  • c) verursachen sie deren Eindringen und deren Verteilung durch den Kreislauf (Metastasierung durch Angiogenese).
Dysregulated tyrosine kinases are the motor of tumorigenesis. Starting from extracellular receptors, they mediate the intracellular communication of growth-promoting signals to the nucleus. Based on a mutation or overexpression of the EGF, VEGF and other receptors
  • a) deny the stop signals of cell division the effect
  • b) prevent the self-destruction of the tumor cell and
  • c) cause their penetration and their distribution through the circulation (metastasis by angiogenesis).

Das Wachstum und die Ausbreitung von Tumorzellen über den Kreislauf unterliegt einem komplexen Netzwerk kinaseabhängiger Signalketten:
Botenstoffe, deren Rezeptoren Tyrosinkinase-Aktivitäten haben, sind:

  • 1. das Insulin,
  • 2. der Plättchenwachstumsfaktor (PDGF),
  • 3. der epitheliale Wachstumsfaktor EGF,
  • 4. der transformierende Wachstumsfaktor TGF,
  • 5. der Stammzell-Wachstumsfaktor SCF,
  • 6. der Fibroblasten-Wachstumsfaktor FGF,
  • 7. VEGF.
The growth and spread of tumor cells via the circulation is subject to a complex network of kinase-dependent signaling chains:
Messengers whose receptors have tyrosine kinase activities are:
  • 1. the insulin,
  • 2. the platelet growth factor (PDGF),
  • 3. the epithelial growth factor EGF,
  • 4. the transforming growth factor TGF,
  • 5. the stem cell growth factor SCF,
  • 6. the fibroblast growth factor FGF,
  • 7. VEGF.

Kinase-Inhibitoren funktionieren durch Blockade der Energiezufuhr von ATP in das aktive Zentrum eines kinaseabhängigen Enzyms.Kinase inhibitors work by blocking the energy input from ATP into the active one Center of a kinase-dependent Enzyme.

Als Kinase-Inhibitoren sind in der Vergangenheit unter anderem Quercetin und Myrecetin untersucht worden (siehe „ Quercetin Induces Necrosis and Apoptosis in SCC-9 Oral Cancer Cells" in NUTRITION AND CANCER, 2005, 53(2), 220–231 ; „Flavone Inhibition of Tumor Growth via Apoptosis in Vitro and in Vivo" in INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY 25; 661–670, 2004 ). Die betreffenden Kinase-Inhibitoren sind jedoch jeweils nur einzeln angewandt worden.Quercetin and myrecetin, among others, have been studied as kinase inhibitors in the past (see Quercetin Induces Necrosis and Apoptosis in SCC-9 Oral Cancer Cells "in NUTRITION AND CANCER, 2005, 53 (2), 220-231 ; "Flavone Inhibition of Tumor Growth via Apoptosis in Vitro and in Vivo" in INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY 25; 661-670, 2004 ). However, the kinase inhibitors in question have each been used individually.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein zur Kinase-Inhibierung wirksameres Arzneimittel bereitzustellen als dies mit den bisher bekannten Kinase-Inhibitoren möglich ist sowie die bei Einsatz von Monokinase-Inhibitoren drohende Resistenzentwicklung zu vermeiden bzw. hinauszuzögern, und eine Verwendung eines solchen Arzneimittels anzugeben.Of the Invention is based on the object, one for kinase inhibition To provide more effective drug than with the previous known kinase inhibitors possible is as well as the threat of use of monokinase inhibitors resistance development to avoid or delay and to indicate a use of such a medicine.

Gelöst wird die vorstehend aufgezeigte Aufgabe bei einem Arzneimittel der eingangs genannten Art erfindungsgemäß dadurch, dass die Kinase-Inhibitoren ein Gemisch aus Quercetin und Myrecetin und/oder ein Gemisch aus Anisomycin und Rapamycin enthalten.The above-mentioned object is achieved in a pharmaceutical of the type mentioned according to the invention in that the kinase inhibitors contain a mixture of quercetin and myrecetin and / or a mixture of anisomycin and rapamycin.

Die Erfindung bringt den Vorteil mit sich, dass durch die kombinierte Anwendung von Kinase-Inhibitoren in einem zumindest zwei Inhibitorstoffe umfassenden Gemisch deutlich effizientere Kinase-Inhibierungen erreicht werden können als bei Einzelanwendung der Kinase-Inhibitoren und Resistenzentwicklungen, wie sie bei Monokinase-Inhibitoren oft eintreten, langsamer erfolgen.The Invention brings the advantage that by the combined Use of kinase inhibitors in at least two inhibitors comprehensive mixture achieved significantly more efficient kinase inhibition can be as in single use of kinase inhibitors and resistance developments, as they often occur in monokinase inhibitors, slower.

Vorzugsweise enthält die tägliche Applikationsdosis des genannten Gemisches aus Quercetin und Myrecetin für einen Menschen 10–100 mg Quercetin und 50–100 mg Myrecetin. Dadurch lassen sich, wie weiter unten noch näher ersichtlich werden wird, deutlich höhere Kinase-Inhibitorwerte mit diesem Gemisch erreichen. Von Vorteil ist ferner, dass ein das betreffende Gemisch aus Quercetin und Myrecetin enthaltende Arzneimittel aufgrund der geringen Applikationsmengen an Anisomycin und Rapamycin weniger toxisch ist.Preferably contains the daily Application dose of said mixture of quercetin and myrecetin for one People 10-100 mg quercetin and 50-100 mg myrecetin. As a result, as can be seen in more detail below will be, much higher Achieve kinase inhibitor levels with this mixture. Advantageous is further that a mixture of quercetin and myrecetin containing drugs due to the low application rates is less toxic to anisomycin and rapamycin.

Zweckmäßigerweise enthält die tägliche Applikationsdosis des genannten Gemisches aus Anisomycin und Rapamycin für einen Menschen 2–5 mg Anisomycin und 0,5–2 mg Rapamycin. Auch hierdurch ergibt sich der Vorteil wie weiter unten noch näher ersichtlich werden wird, deutlich höhere Kinase-Inhibitorwerte mit diesem Gemisch zu erreichen. Außerdem wird hierdurch der weitere Vorteil erzielt, dass auch ein das betreffende Gemisch aus Anisomycin und Rapamycin enthaltende Arzneimittel aufgrund der geringen Applikationsmengen an Anisomycin und Rapamycin besser verträglich ist.Conveniently, contains the daily Application dose of said mixture of anisomycin and rapamycin for one People 2-5 mg anisomycin and 0.5-2 mg of rapamycin. This also gives the advantage as further closer still below will be apparent, significantly higher kinase inhibitor levels to reach with this mixture. In addition, this is the further Advantage that also a mixture of anisomycin and rapamycin-containing drugs due to the low application rates Anisomycin and rapamycin is better tolerated.

Vorzugsweise enthält das Arzneimittel gemäß der vorliegenden Erfindung in oraler Verabreichungsform als Füllstoff DAB. Dieser Füllstoff beinhaltet Mannitol und Aerosil. Damit kann das Arzneimittel gemäß der Erfindung einfach verabreicht werden.Preferably contains the drug according to the present Invention in oral dosage form as filler DAB. This filler includes mannitol and aerosil. Thus, the drug according to the invention be administered easily.

Gelöst wird die oben angegebene Aufgabe ferner durch die Verwendung eines Gemisches aus Quercetin und Myrecetin und/oder eines Gemisches aus Anisomycin und Rapamycin als Arzneimittel zur therapeutischen und/oder präventiven Behandlung von malignen transformierten Zellen eines Individuums. Im Zuge dieser Verwendung des jeweiligen Gemisches kann eine besonders wirksame Behandlung von malignen transformierten Zellen, also von Tumorzellen eines Individuums erreicht werden.Is solved the above object further by the use of a mixture from quercetin and myrecetin and / or a mixture of anisomycin and rapamycin as a therapeutic and / or preventive drug Treatment of malignant transformed cells of an individual. In the course of this use of the respective mixture, a particular effective treatment of malignant transformed cells, ie of Tumor cells of an individual can be achieved.

Zweckmäßigerweise enthält bei der genannten Verwendung das Gemisch als tägliche Applikationsdosis für einen Menschen 10–1000 mg Quercetin und 50–100 mg Myrecetin und/oder vorzugsweise 2–5 mg Anisomycin und 0,5–2 mg Rapamycin. Mit derartigen Applikationsdosen lassen sich besonders gute Kinase-Inhibierungen bei der Verwendung des jeweiligen Gemisches aus Kinase-Inhibitoren erreichen.Conveniently, contains in the said use, the mixture as a daily application dose for a People 10-1000 mg quercetin and 50-100 mg myrecetin and / or preferably 2-5 mg anisomycin and 0.5-2 mg rapamycin. With such application doses can be particularly good kinase inhibition achieve when using the respective mixture of kinase inhibitors.

Eine besonders einfache, aber gleichwohl wirksame Verwendung des Gemisches aus Quercetin und Myrecetin und/oder aus Anisomycin und Rapamycin ergibt sich dadurch, dass das betreffende Gemisch für eine orale Verabreichung als Füllstoff DAB enthält. Damit ist eine problemlose Applikationsan- bzw. -verwendung des betreffenden Gemisches ermöglicht.A particularly simple but nevertheless effective use of the mixture from quercetin and myrecetin and / or from anisomycin and rapamycin This results from the fact that the mixture in question for an oral Administration as a filler DAB contains. This is a trouble application application or use of relevant mixture.

Im folgenden wird die vorliegende Erfindung näher erläutert.in the Following, the present invention will be explained in more detail.

Zunächst werden ein Arzneimittel und dessen Verwendung gemäß der Erfindung mit einem Gemisch aus Quercetin und Myrecetin beschrieben.First, be a medicament and its use according to the invention with a mixture of Quercetin and myrecetin are described.

Quercetin ist ein antioxidatives Flavonol aus der Gruppe der Polyphenole.quercetin is an antioxidant flavonol from the group of polyphenols.

Der Erfinder hat festgestellt, dass Quercetin an aus der Blutbahn durch ein Verfahren, wie es beispielsweise in DE 4228389 C2 angegeben ist, isolierten hämatogen disseminierenden Tumorzellen die Expression der von Kinasen abhängigen epithelialen Wachstumsrezeptoren EGFR und des erb/B2 um 10–11% reduziert.The inventor has found that quercetin comes from the bloodstream through a procedure such as in DE 4228389 C2 isolated hematogen disseminating tumor cells reduced the expression of kinase-dependent epithelial growth receptors EGFR and erb / B2 by 10-11%.

Ausgehend von einem Menschen mit 70 kg Körpergewicht wurde eine Tagesdosis von 100 mg (möglich sind 10–1000 mg) in Zellkultur mit einer Dosis von 2 Mikrogramm pro Milliliter Zellkulturlösung eingesetzt. Dies führte für Ouercetin allein beim EGFR zu einer Reduzierung der EGFR-exprimierenden Zellen um 10%, beim erb/B2 um 11%.outgoing from a human with 70 kg body weight was a daily dose of 100 mg (possible 10-1000 mg) used in cell culture at a dose of 2 micrograms per milliliter of cell culture solution. This led for Ouercetin EGFR alone reduces EGFR-expressing cells by 10%, with erb / B2 by 11%.

Setzte man Myrecetin hinzu, steigerte sich die Reduktion der EGFR-exprimierenden Zellen noch einmal um 5% auf insgesamt 15%, beim erb/B2 um 6% auf insgesamt 17%.sat Adding myrecetin increased the reduction of EGFR-expressing Cells increased again by 5% to a total of 15%, in the case of erb / B2 by 6% a total of 17%.

Struktur und Vorkommen von FlavonoidenStructure and occurrence of flavonoids

Flavonoide sind polyphenolische Verbindungen, die in höheren Pflanzen als sogenannte sekundäre Metabolite synthetisiert werden. Das charakteristische chemische Grundgerüst der Flavonoide ist ein Flavankern. Dieser setzt sich aus zwei Benzolringen sowie einem heterozyklischen Ring zusammen.flavonoids are polyphenolic compounds found in higher plants than so-called secondary metabolites be synthesized. The characteristic chemical skeleton of flavonoids is a Flavankern. This is made up of two benzene rings as well a heterocyclic ring together.

Hiervon leiten sich die Untergruppen der Flavonoide ab, die anhand der Oxidation am zentralen Ring des Flavankernes unterschieden werden. Bisher war nur eine Quercetin-Monotherapie üblich. Klinische Studien an Patienten zeigten einheitlich keine Nebenwirkungen, und zwar bei einer oralen Einzelgabe von bis zu 4 g oder 500 mg zweimal täglich Tiber einen Monat siehe hierzu Lamson D.W. et al – Antioxidants and Cancer III: Quercetin in ALTERNATIVE MEDICINE REVIEW 2000, 5(3): 196–208 ).From this, the subgroups of flavonoids are derived, which are distinguished by the oxidation at the central ring of the flavone nucleus. So far, only a Quercetin monotherapy was common. Clinical trials in patients consistently showed no side effects, for a single oral dose of up to 4 g or 500 mg twice daily for one month see Lamson DW et al - Antioxidants and Cancer III: Quercetin in ALTERNATIVE MEDICINE REVIEW 2000, 5 (3): 196-208 ).

Myrecetin ist chemisch betrachtet 3,3'4'5,5',7 HexahydroxiflavonMyrecetin is chemically 3,3'4'5,5 ', 7 Hexahydroxiflavon

Vorstehend ist ein erstes wirksames Gemisch aus Kinase-Inhibitoren beschrieben worden, welches zur therapeutischen und/oder präventiven Behandlung von malignen transformierten Zellen eines Individiuums verwendet werden kann.above is a first effective mixture of kinase inhibitors described which is used for the therapeutic and / or preventive treatment of malignant transformed cells of an individual can be used.

Im folgenden wird ein zweites Gemisch aus Kinase-Inhibitoren beschrieben, die Anisomycin und Rapamycin umfassen.in the The following describes a second mixture of kinase inhibitors, which include anisomycin and rapamycin.

Wegen der Existenz der Substanzklasse der Flavone werden auch Antibiotika, wie Rapamycin als Kinase-Inhibitoren eingesetzt in Kombination mit Quercetin und Myrecetin in einer Dosis von 10–500 mg, vorzugsweise 100 mg Quercetin und einer Dosis von 10–500 mg, vorzugsweise 100 mg Myrecetin.Because of the existence of the substance class of flavones will also be antibiotics, like rapamycin used as kinase inhibitors in combination with Quercetin and myrecetin in a dose of 10-500 mg, preferably 100 mg Quercetin and a dose of 10-500 mg, preferably 100 mg Myrecetin.

Signalketten in gesunden und malignen Zellen verbinden den äußeren Teil der Zellmembran über eine sogenannte extrazelluläre Domäne mit der intrazellulären Domäne des Rezeptors und führen von dort zum Zellkern bzw. zum Cytosol.signal chain in healthy and malignant cells connect the outer part of the cell membrane via a so-called extracellular domain with the intracellular domain of the receptor and lead from there to the nucleus or to the cytosol.

Innerhalb dieser Signalketten übernehmen phosphorübertragende Enzyme, die Kinasen, die Aufgaben der Verstärkung der Signale, indem sie diese Phosphoratome auf verschiedene Rezeptoren übertragen können. So entstehen Krebszellen, wenn eine hyperaktive Tyrosinkinase Tyrosinreste phosphoryliert. Es gibt Serin-Kinasen, Threonin-Kinasen und Tyrosin-Kinasen.Within take over these signal chains phosphorus transmitting Enzymes, the kinases, the tasks of amplifying the signals by these phosphorus atoms can be transferred to different receptors. That's how cancer cells develop when a hyperactive tyrosine kinase phosphorylates tyrosine residues. There are serine kinases, threonine kinases and tyrosine kinases.

Allgemein kann man sagen, dass das komplexe Signalsystem der Kinasen einzigartige und überlappende Interaktionen umfasst. Es werden daher verschiedene Substanzen getestet, die entweder einzelne Kinasen oder mehrere Kinasen inhibieren können.Generally It can be said that the complex signaling system of kinases is unique and overlapping Includes interactions. Therefore different substances are tested which can inhibit either single kinases or multiple kinases.

Wegen der Interdependenz der Signalwege ist ein monistischer Ansatz wenig zielführend. Außerdem scheinen nach Suppression nur einzelner Kinasen maligne transformierte Zellen relativ rasch (in Monaten) neue Signalwege erschließen zu können und dadurch therapieresistent zu werden.Because of the interdependence of the signaling pathways is a monistic approach little effective. Besides, they seem after suppression of only single kinases malignant transformed cells relatively fast (in months) to open up new signaling pathways and to become resistant to therapy.

Es wird nunmehr ein weiterer therapeutischer und/oder präventiver Ansatz mit einem zweiten Gemisch aus Kinase-Inhibitoren, nämlich aus Anisomycin und Rapamycin aufgezeigt, der es durch Kombination dieser verschiedenen Kinase-Inhibitoren erlaubt, die einzelne Substanz möglichst niedrig dosiert einzusetzen und durch kombinatorische Effekte multikinaseinhibierende Wirkungen zeigt. Durch dieses Arzneimittel und durch dessen Verwendung können die Zeitdauer bis zur Resistenzentwicklung und damit der Zeitraum des progressionsfreien Überlebens von Patienten verlängert werden.It is now another therapeutic and / or preventive Approach with a second mixture of kinase inhibitors, namely from Anisomycin and rapamycin are shown by combining these different Kinase inhibitors allow the single substance as possible Use low doses and multikinaseinhibierende by combinatorial effects Shows effects. By this medicine and by its use can the time until the development of resistance and thus the period of progression-free survival extended by patients become.

So wurde bisher üblicherweise, Rapamycin allein in Dosen von 10–40 mg täglich oder einmal pro Woche eingesetzt, während ge mäß der vorliegenden Erfindung mit 0,5 bis 2 mg in Kombination mit Anisomycin ausgekommen wird, welches bisher in einer Dosierung von 10 mg und monistisch eingesetzt worden ist, während es gemäß der vorliegenden Erfindung in Kombination mit Rapamycin lediglich in einer Dosis von 2–5 mg eingesetzt wird, um einen kinaseinhibierenden Effekt an hämatogen disseminierenden Tumorzellen zu zeigen.So has been customary so far, Rapamycin alone at doses of 10-40 mg daily or once a week used while ge according to the present Invention with 0.5 to 2 mg in combination with anisomycin which is currently in a dosage of 10 mg and monistic has been used while it according to the present Invention in combination with rapamycin only in one dose from 2-5 mg is used to induce a kinase inhibiting effect on hematogenous to show disseminating tumor cells.

Während Rapamycin allein nur die mTOR-abhängigen Signalketten inhibiert, war es möglich durch die Kombination von Rapamycin mit Anisomycin folgende Signalketten zu inhibieren:
c-myc
ck-ras
VEGF
Erb/B2
EGFR
c-kit
src
PDGF
mTORWhile rapamycin alone inhibits only the mTOR-dependent signaling pathways, it was possible to inhibit the following signaling pathways by combining rapamycin with anisomycin:
c-myc
ck-ras
VEGF
Erb / B2
EGFR
c-kit
src
PDGF
mTOR

Nach bisherigen Forschungsergebnissen inhibiert in der angegebenen Dosis Rapamycin die vom mTOR abhängige mRNA-Translation, die zu einer reduzierten Gentranskription, einer reduzierten VEGF-Synthese und damit zu einem reduzierten Zellwachstum und zu einer reduzierten Metastasierng durch Angiogenese führt.To previous research results inhibited in the specified dose Rapamycin the mTOR dependent mRNA translation leading to reduced gene transcription, a reduced VEGF synthesis and thus reduced cell growth and leads to a reduced metastasis by angiogenesis.

Durch Hinzunahme von Anisomycin zum Rapamycin entsteht somit ein Multikinase-Ansatz in einer Dosis von 0,5 mg bis 5 mg Rapamycin und 0,5 mg bis 10 mg Anisomycin.By Addition of anisomycin to rapamycin thus creates a multikinase approach at a dose of 0.5 mg to 5 mg rapamycin and 0.5 mg to 10 mg Anisomycin.

Anisomycin allein inhibiert mit dem vorliegenden Verfahren beispielsweise bei hämatogen Prostatakarzinomzellen die Expression von Kinase-abhängigen Onkoproteinen um 7–17% und in Kombination mit Rapamycin zwischen 9 und 29%, so dass der in hibierende Effekt mehr als nur additiv ist. Dabei werden durch die Kombination von Rapamycin und Anisomycin nicht nur die mTOR-abhängigen onkogenen Kinase-Signale in Tumorzellen inhibiert, sondern tatsächlich folgende Signalketten:
c-myc
ck-ras
VEGF
Erb/B2
EGFR
c-kit
src
PDGF
mTORAnisomycin alone inhibits the expression of kinase-dependent oncoproteins by 7-17% and in combination with rapamycin between 9 and 29% with the present method, for example in hematogenous prostate carcinoma cells, so that the hibierende effect is more than just additive. The combination of rapamycin and anisomycin not only inhibits the mTOR-dependent oncogenic kinase signals in tumor cells, but actually the following signal chains:
c-myc
ck-ras
VEGF
Erb / B2
EGFR
c-kit
src
PDGF
mTOR

In der nachstehenden Tabelle sind Messergebnisse bezüglich des Einsatzes und damit der Verwendung von Anisomycin und Rapamycin jeweils allein und in Kombination als Gemisch in der Auswirkung auf verschiedene Signalketten von Tumorzellen angegeben. Tabelle Signalketten Kontrolle ohne Wirkstoff Anisomycin 10 mg Rapamycin 5 mg Kombination Anisomycin & Rapamycin EGFR 1180 1080 1090 1020 –9% –8% –13% c-erb/B2 1400 1160 1320 980 –17% –6% –29% ras 1420 1320 1360 1260 –7% –4% –9% VEGF 1220 1200 1230 1210 –2% +1% –1% mTOR 1080 1120 930 900 +3% –14% –17% TKTL1 1460 1280 1320 1180 –12% –9% –19% In the table below, measurement results regarding the use and thus the use of anisomycin and rapamycin each alone and in combination as a mixture in the effect on different signal chains of tumor cells are given. table signal chain Control without active ingredient Anisomycin 10 mg Rapamycin 5 mg Combination anisomycin & rapamycin EGFR 1180 1080 1090 1020 -9% -8th% -13% c-erb / B2 1400 1160 1320 980 -17% -6% -29% ras 1420 1320 1360 1260 -7% -4% -9% VEGF 1220 1200 1230 1210 -2% + 1% -1% mTOR 1080 1120 930 900 + 3% -14% -17% TKTL1 1460 1280 1320 1180 -12% -9% -19%

Bei den in der vorstehenden Tabelle angegebenen dimensionslosen Zahlen handelt es sich um die absoluten Zahlen apheretisch isolierter und in Kultur aufgenommener Kinase-positiver Tumor-Stammzellen mit bzw. ohne Wirkstoff.at the dimensionless numbers given in the table above these are the absolute numbers apheretically isolated and in culture recorded kinase-positive tumor stem cells with or without active ingredient.

Die vorstehend erläuterten Gemische aus Quercetin und Myrecetin einerseits und aus Rapamycin und Anisomycin andererseits können nun jeweils als Einzelgemische, aber auch gemeinsam und überdies gleichzeitig als Kombinationsgemische bei Vorliegen von epithelialen Tumoren verwendet werden, bei denen mTOR und/oder TKTL-1 sowie VEGF und/oder VEGF exprimiert werden. Damit können die betreffenden Gemische entweder einzeln oder in Kombination als Arneimittel zur Behandlung aller Kinaseexprimierender Tumoren verwendet werden, beispielsweise beim
Adeno-Karzinom der Niere,
Prostata-Karzinom,
Glioblastom,
Mamma-Karzinom,
Malignes Melanom.The above-mentioned mixtures of quercetin and myrecetin on the one hand and of rapamycin and anisomycin on the other hand can now be used both as individual mixtures, but also together and also simultaneously as combination mixtures in the presence of epithelial tumors in which mTOR and / or TKTL-1 and VEGF and / or VEGF. Thus, the subject mixtures may be used either individually or in combination as an agent for the treatment of all kinase-expressing tumors, such as in the
Adenocarcinoma of the kidney,
Prostate carcinoma,
glioblastoma,
Mammary carcinoma,
Malignant melanoma.

Durch die vorliegende Erfindung werden somit ein Arzneimittel sowie dessen Verwendung zur therapeutischen und/oder präventiven Behandlung von malignen transformierten Zellen eines Individuums mittels Multikinase-Inhibitoren bereitgestellt, die für eine Vielzahl von malignen transformierten Zellen eines Individuums also tumorspezifisch, aber auch individuumsspezifisch wirksam sind.By the present invention thus becomes a medicament as well as its Use for the therapeutic and / or preventive treatment of malignant transformed cells of an individual by means of multikinase inhibitors provided for a variety of malignant transformed cells of an individual So tumor-specific, but also are specific to the individual effect.

Claims (8)

Arzneimittel zur therapeutischen und/oder präventiven Behandlung von malignen transformierten Zellen eines Individuums mittels Kinase-Inhibitoren, dadurch gekennzeichnet, dass die Kinase-Inhibitoren ein Gemisch aus Quercetin und Myrecetin und/oder ein Gemisch aus Anisomycin und Rapamycin enthalten.Medicaments for the therapeutic and / or preventive treatment of malignant transformed cells of an individual by means of kinase inhibitors, characterized in that the kinase inhibitors contain a mixture of quercetin and myrecetin and / or a mixture of anisomycin and rapamycin. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die tägliche Applikationsdosis des genannten Gemisches aus Quercetin und Myrecetin für einen Menschen 10–100 mg Quercetin und 50–100 mg Myrecetin enthält.Medicament according to Claim 1, characterized that daily Application dose of said mixture of quercetin and myrecetin for one People 10-100 mg quercetin and 50-100 contains myrecetin mg. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die tägliche Applikationsdosis des genannten Gemisches für einen Menschen 2–5 mg Anisomycin und 0,1–2 mg Rapamycin enthält.Medicament according to Claim 1, characterized that daily Application dose of said mixture for a human 2-5 mg anisomycin and 0,1-2 mg contains rapamycin. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es in oraler Verabreichungsform als Füllstoff DAB enthält.Medicament according to one of claims 1 to 3, characterized in oral dosage form it contains DAB as a filler. Verwendung eines Gemisches aus Quercetin und Myrecetin und/oder eines Gemisches aus Anisomycin und Rapamycin als Arzneimittel zur therapeutischen und/oder präventiven Behandlung von malignen transformierten Zellen eines Individuums.Use of a mixture of quercetin and myrecetin and / or a mixture of anisomycin and rapamycin as a drug for therapeutic and / or preventive Treatment of malignant transformed cells of an individual. Verwendung eines Gemisches nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das betreffende Gemisch aus Quercetin und Myrecetin als tägliche Applikationsdosis für einen Menschen 10–100 mg Quercetin und 50–100 mg Myrecetin enthält.Use of a mixture according to claim 5, characterized characterized in that the mixture of quercetin and myrecetin as daily Application dose for a man 10-100 mg quercetin and 50-100 contains myrecetin mg. Verwendung eines Gemisches nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das betreffende Gemisch als tägliche Applikationsdosis für einen Menschen 2–5 mg Anisomycin und 0,1–2 mg Rapamycin enthält.Use of a mixture according to claim 5, characterized characterized in that the mixture in question as a daily application dose for one People 2-5 mg anisomycin and 0.1-2 mg contains rapamycin. Verwendung eines Gemisches nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es in oraler Verabreichungsform als Füllstoff DAB enthält.Use of a mixture according to one of claims 5 to 7, characterized in that it is in oral administration form as a filler DAB contains.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3157517A4 (en) * 2014-06-19 2018-06-20 Quercegen Pharmaceuticals LLC Method for treating cancer with a combination of quercetin and a chemotherapy agent
US11872241B2 (en) 2018-11-30 2024-01-16 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Compositions and methods for reducing major thrombotic events in cancer patients
US12403122B2 (en) 2021-05-19 2025-09-02 Quercis Pharma AG Method for treating amyotrophic lateral sclerosis using quercetin-containing compositions

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3157517A4 (en) * 2014-06-19 2018-06-20 Quercegen Pharmaceuticals LLC Method for treating cancer with a combination of quercetin and a chemotherapy agent
US11872241B2 (en) 2018-11-30 2024-01-16 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Compositions and methods for reducing major thrombotic events in cancer patients
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US12403122B2 (en) 2021-05-19 2025-09-02 Quercis Pharma AG Method for treating amyotrophic lateral sclerosis using quercetin-containing compositions

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