DE102006021984B4

DE102006021984B4 - Bioreaktor

Info

Publication number: DE102006021984B4
Application number: DE102006021984A
Authority: DE
Inventors: Dr. Reif Oscar-Werner; Dr. Greller Gerhard
Original assignee: Sartorius Stedim Biotech GmbH
Current assignee: Sartorius Stedim Biotech GmbH
Priority date: 2006-05-10
Filing date: 2006-05-10
Publication date: 2013-05-08
Anticipated expiration: 2026-05-11
Also published as: DE202007005868U1; DE102006021984A1

Abstract

Bioreaktor (1), insbesondere Einweg-Bioreaktor mit flexiblen Wänden, mit einem von einer Seitenwandung (5), einem Bodenteil (6) und einem Deckenteil (7, 7'') umgrenzten Reaktorinnenraum (2, 2', 2''), in dem mindestens ein Mischer (3, 3', 3'') bestehend aus mindestens einem Mischelement (8, 8'') und einem am Deckenteil (7, 7'') angeordneten Mischerschaft (9, 9', 9''), der von einem außerhalb des Reaktorinnenraumes (2, 2', 2'') angeordneten Antrieb antreibbar ist (10), angeordnet ist, dadurch gekennzeichnet, dass der Mischer (3, 3', 3'') zur variablen Anpassung an unterschiedliche Größen des Reaktorinnenraumes (2, 2', 2'') aus größenmäßig standardisierten Bauteilen (4) zusammengesetzt ist, dass der Mischerschaft (9, 9', 9'') aus einer Mehrzahl von ineinander verrastbaren Schaftelementen (11, 13, 13'') zusammensetzbar ist und dass die einzelnen Schaftelemente an (11, 11'', 13, 13'') einem Ende ein weibliches Anschlussteil (21) und am entgegengesetzten Ende ein in ein weibliches Anschlussteil (21) einsetzbares männliches Anschlussteil (22) aufweisen.

Description

Die Erfindung betrifft einen Bioreaktor, insbesondere Einweg-Bioreaktor mit flexiblen Wänden, mit einem von einer Seitenwandung, einem Bodenteil und einem Deckenteil umgrenzten Reaktorinnenraum, in dem mindestens ein Mischer bestehend aus mindestens einem Mischelement und einem am Deckenteil angeordneten Mischerschaft, der von einem außerhalb des Reaktorinnenraumes angeordneten Antrieb antreibbar ist, angeordnet ist.
Bioreaktoren werden insbesondere als Einweg-Bioreaktoren mit flexiblen Wänden der Pharmazie und Biotechnologie zunehmend verwendet. Um Produktionsverfahren bzw. Verfahrensentwicklungen zur Kultivierung von Zellen und Mikroorganismen zu optimieren, werden die Produktionsverfahren bzw. die Verfahrensentwicklung zur Kultivierung von Zellen zunächst in einem verkleinerten Maßstab durchgeführt und optimiert, um sie dann später im vergrößerten Maßstab in Anlagen mit einem Reaktorinnenraumvolumen bis 1000 m³ durchzuführen.
Nachteilig dabei ist, dass beim so genannten Scale up in jedem Fall nachoptimiert werden muss.
Ein bereits verbesserter Bioreaktor ist aus der WO 03/012027 bekannt. Der bekannte Bioreaktor weist bereits für im Labormaßstab verwendete Bioreaktoren Einbauten, wie Mischer auf, die für eine effiziente turbulente Durchmischung der Reaktionsflüssigkeit sorgen.
Nachteilig dabei ist, dass bei verschieden großen Bioreaktoren unterschiedlich große Mischer benötigt werden, um Up-Scale-Probleme zu verringern bzw. zu vermeiden. Die Vorhaltung von Mischern in unterschiedlichen Größen ist relativ kostenaufwendig.
Aus der DE 10 2004 013 078 A1 ist ein Bioreaktor mit einem Vibrationsmischer, dessen Schaft (Stange) mit der flexiblen Behälterwandung des Bioreaktors durch Schweißen oder Kleben fluiddicht verbunden ist, bekannt. Bei auftretenden Durchmischungsproblemen/stagnierenden Toträumen ohne Durchmischung, wie sie auch bei Maßstabsvergrößerungen auftreten können, wird vorgeschlagen, mehrere Mischeinrichtungen gleicher oder geringerer Größe im Bioreaktor anzuordnen.
Weiterhin ist aus der DE 100 16 554 A1 ein Bioreaktor bekannt, der ein formstabiles Deckelteil aufweist, welches die verschiedenen Zu- und Ableitungen sowie einen Träger für Zellen trägt und aus einem topf- oder beutelförmigen Plastikschlauch besteht, dessen Öffnung gegen den Deckel abgedichtet und befestigt ist. Durch die Anordnung von Zellträgern bzw. Trägerplatten besteht für einen zentralen Mischer kein Raum. Über ein zentrales Zuführungsrohr, an dem die Platten radial angeordnet sind, wird dem Innenraum des Bioreaktors Nährlösung zugeführt, wobei diese Zuführung vorzugsweise aus mehreren kurzen Rohrstücken besteht, an denen entsprechend breite Platten befestigt sind und die Rohrstücke durch Zwischenstücke verbunden sind, die als Austrittsdüsen für die Nährflüssigkeit dienen. Alternativ kann dabei auch über separate Zuführungsleitungen im äußeren Bereich zwischen den radialen Platten eine Eindüsung der Nährlösung erfolgen. Die Zu- und Abführungsleitungen bestehen aus kurzen Rohrstücken mit zwischengesetzten Bindungsstücken, um in der Länge und damit in der Kapazität veränderbare Bioreaktoren leicht zusammensetzen zu können. Nachteilig dabei ist, dass die einzelnen Rohrstücke bzw. Bauelemente über spezielle Verbindungsstücke zusammengesetzt werden.
Aus der DE 32 45 556 A1 ist eine Kolonneneinrichtung zur Durchführung von Stoffaustauschprozessen bekannt, die aus einem vertikal stehenden zylindrischen Gehäuse, das mittels horizontaler Trennwände in mehrere Kolonnenstufen unterteilt ist, durch die eine angetriebene, zentrisch angeordnete Welle geführt ist, an der drehfest Einbauten (z. B. Rührblätter) befestigt sind, die in den einzelnen Kolonnenstufen in Horizontalebenen umlaufen. Jede horizontale Trennwand besteht dabei aus einer drehfest an der Welle sitzenden kreisförmigen Scheibe sowie aus einer diese mit lichtem Abstand umgreifenden stationären kreisringförmigen Scheibe.
Aus der DE 20 61 882 A ist ein Mehrstromrührer mit einer Rührerwelle und an dieser rechtwinklig zur Rührerwellenachse unter einem Anstellwinkel zur Vertikalebene befestigten Rührarmen bekannt. An den Enden der Rührarme sind dabei Rührblätter unter einem Anstellwinkel zur Rührarmachse angeordnet. Die mehrere Rührarme tragende Rührwellenachse ist dabei einteilig ausgebildet.
Weiterhin ist aus der GB 2 202 549 A ein Fermenter mit flexibler Wandung und einer starren äußeren Unterstützung sowie einer mechanischen Rührvorrichtung bekannt, die an einer Rührachse zwei in einem Abstand zueinander angeordnete Rührer aufweist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, unterschiedlich große Bioreaktoren zur Verfügung stellen zu können, die kostengünstig und effektiv für eine Maßstabvergrößerung geeignet sind.
Diese Aufgabe wird in Verbindung mit dem Oberbegriff des Anspruches 1 dadurch gelöst, dass der Mischer zur variablen Anpassung an unterschiedliche Größen des Reaktorinnenraumes aus größenmäßig standardisierten Bauteilen zusammengesetzt ist, dass der Mischerschaft aus einer Mehrzahl von ineinander verrastbaren Schaftelementen zusammensetzbar ist und dass die einzelnen Schaftelemente an einem Ende ein weibliches Anschlussteil und am entgegengesetzten Ende ein in ein weibliches Anschlussteil einsetzbares männliches Anschlussteil aufweisen.
Dadurch, dass der Mischer aus größenmäßig standardisierten Bauteilen zusammengesetzt ist, kann er kostengünstig und effektiv nicht nur bei Bioreaktoren mit relativ kleinem Reaktorinnenraum sondern auch bei Bioreaktoren in vergrößertem Maßstab eingesetzt und an deren Reaktorinnenraum angepasst werden. Dies kann durch die Verwendung von standardisierten Bauteilen bei minimalem Lageraufwand besonders kostengünstig und trotzdem effektiv durchgeführt werden.
Je nach Höhe des verwendeten Reaktorinnenraumes wird der verwendete Mischer bzw. sein Mischerschaft aus zwei oder mehr ineinander verrastbaren Schaftelementen zusammengesetzt. Dadurch, dass die Schaftelemente ineinander verrastbar sind, wird eine einfache und kostengünstige Montage ohne spezielle Werkzeuge erreicht.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Mischerschaft zur Maßstabsvergrößerung mit einer Mehrzahl von Mischerelementen versehbar.
Durch die Verwendung mehrerer Mischelemente lässt sich die Fläche der Mischelemente leicht an einen vergrößerten Maßstab anpassen. So besteht der Mischer nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung aus einem ersten Mischelement, das an einem ersten dem Deckenteil abgewandten Ende des Mischerschaftes angeordnet ist, und mindestens einem weiteren Mischelement, das beispielsweise zwischen zwei Schaftelementen angeordnet ist. Durch die Anordnung zweier Mischelemente in einem Abstand zueinander übereinander wird so nicht nur eine größere Fläche der Mischelemente erzielt sondern auch eine optimierte Flächenverteilung bei entsprechend größeren, d. h. insbesondere höherem Reaktorinnenraum.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist am Deckenteil ein Aufnahmeteil angeordnet, an dem im Rektorinnenraum der Mischer ankoppelbar ist und an dem nach außen hin der Antrieb ankoppelbar ist.
Für unterschiedliche Mischergrößen und für unterschiedlich große Deckenteile ist ein Aufnahmeteil ausreichend, an dem nach innen hin der Mischer und nach außen hin der Antrieb einfach ankoppelbar ist. Das Schaftelement kann dabei ebenfalls mit dem Aufnahmeteil verrastet werden.
Das männliche Anschlussteil kann im weiblichen Anschlussteil dabei formschlüssig gegen Verdrehen gesichert sein. Dies ist insbesondere bei Verwendung eines Rotationsmischers bzw. eines Rührers von Vorteil. Hierzu kann das männliche Anschlussteil an zwei einander gegenüber liegenden Seiten eine Abflachung aufweisen, so dass durch eine korrespondierende Innenform des weiblichen Teiles eine Verdrehung verhindert wird. Das männliche Anschlussteil kann aber auch als Vier- oder Sechskant ausgebildet sein oder seitliche Führungen aufweisen.
Der Mischer kann aber auch als ein in longitudinale Schwingungen versetzbarer Vibrationsmischer ausgebildet sein.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist mindestens eine aus standardisierten Bauteilen zusammensetzbare Medienzuführungseinheit vorgesehen.
Dadurch, dass auch die Medienzuführungseinheit aus standardisierten Bauteilen mit insbesondere standardisierten Baulängen zusammengesetzt ist, kann die Medienzuführungsöffnung optimal gegenüber dem Mischer bzw. dessen Mischerelementen positioniert werden.
Die Medienzuführungseinheit ist aus einer Mehrzahl von ineinander verrastbaren Elementen zusammensetzbar wobei die einzelnen Elemente an einem Ende ein weibliches Anschlussteil und am entgegensetzten Ende ein in ein weibliches Anschlussteil einsetzbares männliches Anschlussteil aufweisen Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist insbesondere die Medienzuführungseinheit als eine Begasungseinheit ausgebildet.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist in dem Reaktorinnenraum mindestens eine aus standardisierten Bauteilen zusammensetzbare Schikane angeordnet.
Die Schikane ist aus einer Mehrzahl von ineinander verrastbaren Elementen zusammensetzbar, wobei die einzelnen Elemente an einem Ende ein weibliches Anschlussteil und am entgegengesetzten Ende ein in ein weibliches Anschlussteil einsetzbares männliches Anschlussteil aufweisen.
Weitere Einzelheiten der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden ausführlichen Beschreibung und den beigefügten Zeichnungen, in denen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beispielhaft veranschaulicht sind.
In den Zeichnungen zeigen:
1: eine Seitenansicht eines Bioreaktors mit Mischer und zwei einander gegenüberliegenden Schikanen;
2: eine Seitenansicht eines Bioreaktors mit einem gegenüber 1 vergrößerten Reaktorinnenraum mit zusätzlichem Mischelement und zusätzlicher Schikanenfläche;
3: eine Seitenansicht eines weiteren Bioreaktors mit gegenüber 1 vergrößerten Reaktorinnenraum, einem Vibrationsmischer mit einem zusätzlichen Mischelement und zusätzlicher Schikanenfläche;
4: eine Seitenansicht eines Schaftelementes in vergrößerter Darstellung;
5: eine Seitenansicht zweier miteinander verrasteter Schaftelemente im Halbschnitt und Ausriss in vergrößerter Darstellung; und
6: eine vergrößerte Darstellung eines Mischelementes mit Anschlussstück.
Ein Bioreaktor 1 besteht im Wesentlichen aus einem Reaktorinnenraum 2, in dem ein Mischer 3 aus standardisierten Bauteilen 4 angeordnet ist.
Der Bioreaktor 1 im Beispiel ist als Einweg-Bioreaktor ausgebildet und umgrenzt den Reaktorinnenraum 2 mit einer flexiblen Seitenwandung 5, einem flexiblen Bodenteil 6 und einem flexiblen Deckenteil 7.
Der aus den Standardisierten Bauteilen 4 zusammengesetzte Mischer 3 besteht aus einem Mischerelement 8, einem Mischerschaft 9 und einem außerhalb des Reaktorinnenraumes 2 angeordneten Antrieb 10. Der Mischerschaft 9 nach dem Ausführungsbeispiel der 1 besteht aus einem ersten Schaftelement 11, das über eine Rastverbindung 12 mit einem zweiten Schaftelement 13 verbunden ist. Das zweite Schaftelement 13 ist über eine Rastverbindung 12 mit einem an dem Mischerelement 8 angeordneten Koppelteil 14 des Mischerelementes 8 verbunden (6).
Am Deckenteil 7 ist ein Aufnahmeteil 15 angeordnet, das eine rotierbare Verbindung zwischen Antriebsachse 16 des Antriebes 10 und dem Mischerschaft 9 herstellt. Zu diesem zweck weist das Anschlussteil 15 im Reaktorinnenraum 2 einen Rastansatz 17 auf, der mit dem freien Ende des ersten Schaftelementes 11 eine Rastverbindung 18 bildet. Entsprechend ist auf der dem Reaktorinnenraum 2 abgewandten Außenseite 19 eine Rastverbindung 20 zum Verbinden der Antriebsachse 16 über das Aufnahmeteil 15 mit dem ersten Schaftelement 11 vorgesehen.
Die Schaftelemente 11, 13 weisen an einem Ende ein weibliches Anschlussteil 21 und am entgegengesetzten Ende ein in ein weibliches Anschlussteil 21 einsetzbares männliches Anschlussteil 22 auf. Die Anschlussteile 21, 22 zweier miteinander verbundener Schaftelemente 11, 13 bilden die Rastverbindung 12 (4 und 5).
Der Mischer 3 im Ausführungsbeispiel der 1 ist als ein Rotationsmischer ausgebildet, der das Mischerelement 8 um die Schaftlängsachse 23 des Mischerschaftes 9 rotiert.
Die Bioreaktor 1 weist eine in seinen Reaktorinnenraum 2 hineinreichende Medienzuführungseinheit 24 auf, die ebenfalls aus standardisierten Bauteilen 25 zusammensetzbar ist. Die Medienzuführungseinheit 24 weist an dem Deckenteil 7 zum Reaktorinnenraum 2 hin ein weibliches Anschlussteil 26 und nach außen ein männliches Anschlussteil 27 auf. An das weibliche Anschlussteil 26 ist ein Rohrelement 28 mit seinem männlichen Anschlussteil 27 anschließbar. Das weibliche Anschlussteil 26 des Rohrelementes 28 ist dann mit einem entsprechenden männlichen Anschlussteil 27 eine Begasungselementes 29 verbindbar. An das äußere männliche Anschlussteil 27 des Deckenteiles 7 ist eine Gaszuführungsleitung 30 mit einem entsprechenden weiblichen Anschlussteil 26 anschließbar.
Der Bioreaktor 1 weist in seinem Reaktorinnenraum 2 der flexiblen Seitenwandung 5 benachbart zwei einander gegenüberliegende Schikanen 31 auf, die ebenfalls aus standardisierten Bauteilen 32 zusammengesetzt sind. Die Schikane 31 weist dabei ein erstes Stangenelement 33 auf, das mit einem Ende an dem Deckenteil 7 verrastet ist. Mit seinem dem Deckenteil 7 abgewandten zweiten Ende ist das erste Stangenelement mit einem ersten Ende eines zweiten Stangenelementes 34 verrastet. An dem den ersten Stangenelement 33 abgewandten zweiten Ende ist das zweite Stangenelement 34 mit einem Schikanenelement 35 verrastet, das die eigentliche Schikanenfläche 36 trägt.
Am Deckenteil 7 ist ein weiterer Medienanschluss 37 und am Bodenteil 6 ist ein Medienanschluss 38 angeordnet.
Der Bioreaktor 1' gemäß 2 weist gegenüber dem Bioreaktor 1 in 1 einen größeren Reaktorinnenraum 2' auf. Entsprechend ist an dem Mischerschaft 9' des Mischers 3' ein zusätzliches Mischerelement 8' angeordnet. Die Schikanen 31' weisen ein zusätzliches Schikanenelement 35' auf.
Der Bioreaktor 1'' nach dem Ausführungsbeispiel von 3 weist einen Reaktorinnenraum 2'' auf, in dem ein als Vibrationsmischer ausgebildeter Mischer 3'' angeordnet ist. Der Mischer 3'' weist zwei Mischerelemente 8'', 8''' an seinem Mischerschaft 9' auf. Zwischen den beiden Mischerelementen 8'', 8''' ist ein zweites Schaftelement 13'' angeordnet, das den Abstand zwischen den beiden Mischerelementen 8'', 8''' vergrößert. Entsprechend werden die Schikanenelemente 35'' durch ein Stangenelement 34''' beabstandet. Ein Begasungselement 29'' ist über zwei Rohrelemente 28'' an dem Deckenteil 7'' befestigt.

Claims

Bioreaktor (1), insbesondere Einweg-Bioreaktor mit flexiblen Wänden, mit einem von einer Seitenwandung (5), einem Bodenteil (6) und einem Deckenteil (7, 7'') umgrenzten Reaktorinnenraum (2, 2', 2''), in dem mindestens ein Mischer (3, 3', 3'') bestehend aus mindestens einem Mischelement (8, 8'') und einem am Deckenteil (7, 7'') angeordneten Mischerschaft (9, 9', 9''), der von einem außerhalb des Reaktorinnenraumes (2, 2', 2'') angeordneten Antrieb antreibbar ist (10), angeordnet ist, dadurch gekennzeichnet, dass der Mischer (3, 3', 3'') zur variablen Anpassung an unterschiedliche Größen des Reaktorinnenraumes (2, 2', 2'') aus größenmäßig standardisierten Bauteilen (4) zusammengesetzt ist, dass der Mischerschaft (9, 9', 9'') aus einer Mehrzahl von ineinander verrastbaren Schaftelementen (11, 13, 13'') zusammensetzbar ist und dass die einzelnen Schaftelemente an (11, 11'', 13, 13'') einem Ende ein weibliches Anschlussteil (21) und am entgegengesetzten Ende ein in ein weibliches Anschlussteil (21) einsetzbares männliches Anschlussteil (22) aufweisen.
Bioreaktor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Mischerschaft (9', 9'') zur Maßstabsvergrößerung mit einer Mehrzahl von Mischelementen (8, 8', 8'', 8''') versehbar ist.
Bioreaktor nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Mischer (3'') aus einem ersten Mischelement (8''), das an seinem ersten dem Deckenteil (7'') abgewandten Ende des Mischerschaftes (9'') angeordnet ist, und mindestens einem weiteren zwischen zwei Schaftelementen (11'', 13'') angeordneten Mischelement (8''') zusammengesetzt ist.
Bioreaktor nach einem der Ansprüche 2 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass am Deckenteil (7) ein Aufnahmeteil (15) angeordnet ist, an dem im Reaktorinnenraum (2) der Mischer (3) ankoppelbar ist und an dem nach außen hin der Antrieb (10) ankoppelbar ist.
Bioreaktor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das männliche Anschlussteil (22) im weiblichen Anschlussteil (21) formschlüssig gegen Verdrehen gesichert ist.
Bioreaktor nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Mischer (3, 3') als ein Rotationsmischer ausgebildet ist.
Bioreaktor nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Mischer (3'') als ein in longitudinale Schwingungen versetzbarer Vibrationsmischer ausgebildet ist.
Bioreaktor nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine aus größenmäßig standardisierten Bauteilen (25) zusammensetzbare Medienzuführungseinheit (24) vorgesehen ist.
Bioreaktor nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Medienzuführungseinheit (24) aus einer Mehrzahl von ineinander verrastbaren Elementen (26, 27, 29, 30) zusammensetzbar ist und dass die einzelnen Elements (25, 27, 29, 30) an einem Ende ein weibliches Anschlussteil (21) und am entgegensetzten Ende ein in ein weibliches Anschlussteil (21) einsetzbares männliches Anschlussteil (22) aufweisen.
Bioreaktor nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Medienzuführungseinheit (24) als eine Begasungseinheit ausgebildet ist.
Bioreaktor nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Reaktorinnenraum mindestens eine aus großenmäßig standardisierten Bauteilen (32) zusammensetzbare Schikane (31, 31') angeordnet ist.
Bioreaktor nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Schikane (31, 31') aus einer Mehrzahl von ineinander verrastbaren Elementen (33, 34, 35) zusammensetzbar ist und dass die einzelnen Elemente an einem Ende ein weibliches Anschlussteil (21) und am entgegengesetzten Ende ein in ein weibliches Anschlussteil (21) einsetzbares männliches Anschlussteil (22) aufweisen.