DE102006028618A1

DE102006028618A1 - Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranen aus 3-Oxetanen

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Publication number: DE102006028618A1
Application number: DE102006028618A
Authority: DE
Inventors: Peer Dr. Yokohama Kirsch; David Dr. Maillard
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2005-07-15
Filing date: 2006-06-22
Publication date: 2007-01-25

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,5-disubstituierten Tetrahydropyranen, ausgehend von 3-substituierten Oxetanen und Iminoenolaten.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,5-disubstituierten Tetrahydropyranen ausgehend von 3-substituierten Oxetanen und Iminoenolaten.

Tetrahydropyranringe als Bestandteil von chemischen Strukturen sind ein wichtiges Merkmal einer ganzen Reihe von Verbindungsklassen. Eine wichtige Rolle nehmen die Tetrahydropyrane bereits bei der Substanzklasse der Flüssigkristalle ein, wie z. B. in der EP 967261 A1 beschrieben. Von besonderem Interesse auf diesem Gebiet sind 2,5-substituierte Derivate der Tetrahydropyrane in struktureller Analogie zu den üblichen 1,4-substituierten Cyclohexanderivaten. In der EP 967261 A1 werden unter anderem Synthesen von Tetrahydropyranen offenbart. Eine Synthese ausgehend von einem terminalen Aldehyd weist nach drei Reaktionsschritten eine Zwischenstufe in Form eines 2-Oxetans auf, das zur Ausbildung einer C-C-Verknüpfung dient. Nach drei weiteren Schritten wird ein 2,5-disubstituiertes Tetrahydropyran erhalten.

Weitere Synthesen von Pyransystemen, die als Zwischenstufe ein Oxetan aufweisen, sind in der Literatur zu finden. Substituierte Lactone ausgehend von substituierten Oxetanen werden von Yamaguchi et al. (Tetrahedron Lett. 1984, 25, 11, 1159-62) beschrieben. Als Reaktionspartner dienen hier Enolate von Estern oder Amiden. In einem Beispiel wird am entstehenden Pyranonsystem eine Substitution mit Alkylresten in para-Stellung beobachtet.

Eine Reaktion von Iminoverbindungen an Epoxiden wird von Le Borgne (J. Organomet. Chem. 1976, 122, 139-43) offenbart, wobei 2-Hydroxy-Tetrahydrofurane mit bestimmten Substitutionsmustern erhalten werden.

Es besteht daher die Aufgabe, einen allgemeinen Zugang zu in 2-Stellung und in 5-Stellung substituierten Tetrahydropyranen ausgehend von einfachen Edukten zu erschließen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,

das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Oxetan der Formel II

mit einem Iminoenolat der Formel III

wobei M⁺ für ein ein- oder mehrwertiges Kation und
R³ für ein einwertiges, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₁₀-Alkyl, Arylalkyl, Aryl, Heteroalkyl oder Heteroaryl steht,
oder mit einem dem Iminoenolat analogen Imin in Kombination mit einer Base zu Verbindungen der Formel IV

umsetzt, und in einem oder mehreren weiteren Verfahrensschritten die Verbindungen der Formel IV in Verbindungen der Formel I überführt, wobei in den Formeln I, II, III und IV, unabhängig voneinander, gleich oder verschieden,
R¹ und R² für ein C₁-C₁₀-Alkyl, Cycloalkyl, Alkylcycloalky, Aryl, Arylalkyl, Alkylaryl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl, die weiter substituiert oder unsubstituiert sein können, steht.

Die Reste R¹ und R² können in den Produkten der Formel I von denen in den Edukten abweichen. Im einfachsten Fall sind sie gleich, wenn keine weiteren Zwischenschritte oder Parallelreaktionen im Rahmen des Verfahrens stattgefunden haben.

Aryl bezeichnet z. B. Benzol oder Naphthalin, Heteroaryl z. B. Pyridin oder Benzofuran, Arylalkyl z. B. einen Benzylrest, Cycloalkyl z. B. einen Cyclohexylrest, Heterocyclyl z. B. ein Tetrahydropyran und Alkylaryl z. B. einen p-Tolylrest. Weitere Substituenten sind bevorzugt ausgewählt aus C_1-7-n-Alkyl, F, Cl, Br, CN, -CF₃, -OCF₃, -CF₂O-Aryl oder eine der oben genannten Gruppen Cycloalkyl und Aryl, bevorzugt C_1-7-n-Alkyl, F, -CF₃ und -OCF₃.

Die Reste R¹ und R² können in vielfältiger Weise variiert werden, solange sie unter den Reaktionsbedingungen gegen Basen stabil sind. Die Größe der Substituenten hat kaum Auswirkung auf die Reaktion und kann von einfachen Ketten bis zu Systemen mit mehreren Ringen, Ketten und Substituenten reichen.

Die cyclischen Zwischenstufen der Formel IV sind Halbacetale und stehen üblicherweise im Gleichgewicht mit der offenkettigen Form der Formel V gemäß dem folgenden Gleichgewicht:

Die Lage des Gleichgewichts ist abhängig von den Substituenten R¹ und R², insbesondere von den Eigenschaften des Substituenten R², was in der Praxis aber eine untergeordnete Rolle spielt. Daher erstreckt sich das erfindungsgemäße Verfahren auch auf Verbindungen der Formel V wann immer die Verbindungen der Formel IV angesprochen sind. Die Eliminierungsreaktionen an IV führen auch für den Anteil, der in der offenkettigen Form der Formel V vorliegt, über das Gleichgewicht zu den gewünschten ringförmigen Dihydro- und Tetrahydropyranen.

Bevorzugt stehen die Substituenten R¹ und R² für typische mesogene Reste aus dem Bereich der Flüssigkristalle. Die Substituenten R¹ und R² sind daher bevorzugt ein verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₁₀-Alkyl oder Alkenyl, die ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können, ein sechsgliedriges Ringsystem wie 1,4-Phenyl oder Cyclohexan-1,4-diyl, worin auch ein oder zwei -CH₂- durch -O- substituiert sein können, sowie weiter verzweigte und/oder mit Halogen, CN, -OBenzyl, etc. substituierte Kombinationen dieser Alkyl- oder Alkenyl-Ketten und Ringe, wobei die Ketten durch weitere Sauerstoffatome unterbrochen sein können. Ebenso stehen die Substituenten R¹ und R² bevorzugt für Gruppen, die sich dazu eignen, solche mesogenen Verbindungen in wenigen synthetischen Schritten herzustellen. Besonders geeignete Vorstufen sind in der Regel Verbindungen, die eine reaktive Gruppe enthalten, die zu dem erfindungsgemäßen Verfahren kompatibel ist, wie z. B. Halogenaromaten, aromatische Boronate, geschützte Alkohole, Alkene sowie Ester.

Besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von Tetra hydropyran-Derivaten der Formel Ia,

das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Oxetan der Formel IIa

mit einem Iminoenolat der Formel IIIa

wobei M⁺ für ein ein- oder mehrwertiges Kation und
R³ für ein einwertiges, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₁₀-Alkyl, Arylalkyl, Aryl, Heteroalkyl oder Heteroaryl steht,
oder mit einem dem Iminoenolat IIIa analogen Imin in Kombination mit einer Base zu Verbindungen der Formel IVa

umsetzt, und anschließend die Verbindung der Formel IVa in Verbindungen der Formel Ia überführt, wobei in den Formeln Ia, IIa, IIIa und IVa, unabhängig voneinander, gleich oder verschieden,
R¹¹ und R¹² einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, OR⁴ oder CN substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei in diesem Rest auch eine oder mehrere CH₂-Gruppen durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -(CO)O- und/oder -O(CO)- so ersetzt sein können, dass Heteroatome (O, S) nicht direkt miteinander verknüpft sind, oder, für den Fall, dass d+e+f ungleich O, R¹¹ und R¹² auch H, Halogen, CN, NCS oder SF₅ bedeuten,
R⁴ ein verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₁₀-Arylalkyl oder eine andere OH-Schutzgruppe,
A¹, A², A³, A⁴, A⁵, A⁶ 1,4-Phenylen (welches 0-4 mal unabhängig voneinander durch Halogen, CH₃, CHF₂, CH₂F, OCH₃, OCHF₂, OCF₃ substituiert sein kann und wobei ein Ring-CH 0-2 mal durch N substituiert sein kann), Cyclohexan-1,4-diyl (wobei CH₂ 0-2 mal unabhängig voneinander durch O oder S und H durch F substituiert sein kann), Cyclobutan-1,3-diyl, Bicyclo[1.1.1]pentan-1,3-diyl, Bicyclo[2.2.2]octan-1,4-diyl, Spiro[3.3]heptan-2,6-diyl bedeuten,
Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, Z⁶ unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, eine Einfachbindung, -C=C-, -C≡C-, -CH₂CH₂-, -CF₂CH₂-, -CH₂CF₂-, -CF₂CF₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CF₂O-, -OCF₂-, -CH₂CH₂CF₂O-, -OCF₂CH₂CH₂-, -(CO)O- oder -O(CO)- bedeuten, und
a, b, c, d, e, f 0 oder 1 bedeuten, wobei a + b + c + d + e + f ≤ 4 ist. Bevorzugt ist die jeweils direkt an das Oxetan, das Iminoenolat und das Tetrahydropyran gebundene Gruppe (Z^1-6; R¹; R²) nicht über ein Heteroatom (O) angebunden.

Theoretisch wird ein Äquivalent einer Lewis-Säure zur Umsetzung des Iminoenolats mit dem Oxetan benötigt. Daher verwendet man in der Praxis bevorzugt mindestens 0,8 Äquivalente Lewis-Säure, besonders bevorzugt 0,8 bis 5 Äquivalente und insbesondere 0,9 bis 3 Äquivalente.

Als Lewis-Säuren kommen beispielsweise die folgenden Lewis-Säuren zum Einsatz:
BF₃ als Gas oder BF₃-Etherat (BF₃·OEt₂), Di-iso-butylaluminiumchlorid, Trialkylsilyltriflat, sowie B^III(X¹)₃, Al^III(X¹)₃, Ga^III(X¹)₃, In^III(X¹)₃, Sn^IV(X¹)₄, Ti^IV(X¹)₄, Fe^III(X¹)₃, Zn^II(X¹)₂, Zr^IV(X¹)₄, Nb^V(X¹)₅, Au^III(X¹)₃ und Bi^III(X¹)₃ mit X¹ gleich Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt Chlor oder Brom. Bevorzugt werden BF₃, BF₃-Etherat, SnCl₄ oder Trialkylsilyltriflat verwendet, besonders bevorzugt BF₃ oder BF₃-Etherat.

Die genaue Menge an einzusetzender Lewis-Säure kann in einem weiten Bereich variieren und hängt – vor allem was die zu verwendende Mindestmenge betrifft – unter anderem von der pro Molekül Lewis-Säure vorhandenen Anzahl an reaktiven Äquivalenten, also z. B. Halogenatomen X¹ ab. So können im Fall der Lewis-Säuren, deren Atom M die formale Oxidationszahl +4 (+IV) aufweist, bereits 25 mol%, bezogen auf das umzusetzende Iminoenolat der Formel III, ausreichen, um einen vollständigen Umsatz der Reaktionspartner zu gewährleisten.

Der Reaktionspartner Iminoenolat der Formel III und IIIa wird am einfachsten aus einem entsprechenden Imin der Formel VI bzw. VIa

in Kombination mit einer Base durch Deprotonierung hergestellt. Die Herstellung von geeigneten Iminen, z. B. durch Kondensation aus Methylketonen und primären Aminen, erfolgt nach allgemein bekannten Methoden.

Der Substituent am Amin (R³ in den Strukturformeln) taucht nicht im Endprodukt auf. Die Wahl des primären Amins spielt daher mehr eine verfahrenstechnische Rolle, z. B. für die Entfernbarkeit des Amins aus der Reaktionsmischung während der Aufarbeitung. Bevorzugt werden einfache primäre Amine eingesetzt, insbesondere Amine der Formel H₂NR³, wobei R³ wie für Formel III definiert ist. Besonders bevorzugte Reste R³ sind gerade, verzweigte oder cyclische Alkyle, wie z. B. in den Stoffen i-Propylamin oder Cyclohexylamin, wobei die Anzahl der C-Atome im (Cyclo-)Alkylrest bevorzugt zwischen 2 und 15, besonders bevorzugt zwischen 3 und 6 liegt.

Der zweite Substituent am Methylketon bzw. an der entsprechenden Stelle im Iminoenolat (R² in den Strukturformeln) bestimmt den Substituenten in Position 2 des entstehenden Pyranderivates. Durch die Vielfalt der möglichen Edukte, käuflich oder nach Standardmethoden herzustellen, entsteht eine Vielfalt an wertvollen Produkten vom Typ der Tetrahydropyrane oder Dihydropyrane, woraus ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ersichtlich ist. Der Vorteil erhöht sich durch die Tatsache, dass sich die Vielfalt an möglichen Produkten durch Variation der eingesetzten Oxetankomponenten multipliziert.

Die Herstellung der eingesetzten Iminoenolate erfolgt vorzugsweise in situ, also ohne Isolierung der eigentlichen Salze, aus den Vorstufen, bevorzugt aus dem Imin, oder wahlweise direkt aus der Ketonkomponente und der Aminkomponente. Besonders bevorzugt wird ein vorbereitetes Imin in die Reaktion eingesetzt und mit einer Base deprotoniert.

Die eingesetzte Base besteht vorzugsweise aus einem Metallamid oder einer metallorganischen Verbindung der elektropositiven Metalle wie z. B. Li, Na, K, Mg oder Al. Die Base muss die erforderliche Stärke haben, um das Imin zu deprotonieren. Bevorzugt werden Lithiumverbindungen der genannten Art eingesetzt, also Lithiumamide und lithiumorganische Verbindungen. Unter den metallorganischen Verbindungen sind besonders die einfach erhältlichen Metallalkyle bevorzugt, im Falle des Magnesiums auch der Metallalkylhalogenide (Grignard-Verbindungen). Ebenso sind die einfachen Dialkylamide und cyclischen Amide besonders bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt sind insgesamt Dialkylamide und Metallalkyle des Lithiums wie z. B. Lithiumdi-iso-propylamid (LDA) oder das Lithium-Salz des 2,2,6,6-Tetramethylpiperidins (TMP) bzw. n-Butyllithium. Dabei ist es auch möglich, ein sekundäres Amin zusammen mit einem Metall oder Metallalkyl einzusetzen, um ein entsprechendes Metallamid in situ zu erzeugen. Daher besteht das Gegenion M⁺ des Iminoenolats ganz oder teilweise aus einem der genannten Metalle, bevorzugt aus einem Alkalimetall wie z. B. Li, Na oder K, insbesondere Li.

Bevorzugt ist eine erste Variante des Verfahrens, die dadurch gekennzeichnet ist, dass die Umsetzung von Zwischenprodukten der Formel IV zu den Tetrahydropyranen der Formel I durch eine reduktive Dehydroxylierung erfolgt. Dabei wird formal die OH-Gruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt. Für solche reduktiven Eliminierungen sind in der Literatur zahlreiche Verfahrenswege bekannt, wie z. B. mit Et₃SiH und BF₃-Etherat, mit Et₃SiCl, MeI und MeCN, mit NaBH₄ in F₃CCOOH oder mit (H₃C)₂SiI₂; darüber hinaus mittels katalytischer Hydrierung an benzylischer Position, also wenn der benachbarte Ring ein Aromat ist (wenn -[Z⁴A⁴]_d- in Formel IVa bzw. R² in Formel IV ein Aromat ist).

Eine zweite Variante des Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung von Zwischenprodukten der Formel IV zu den Tetrahydropyranen der Formel I durch eine Eliminierung der OH-Gruppe als Wasser und anschließende katalytische Hydrierung des entstandenen Dihydropyrans erfolgt. Als Zwischenprodukt der Eliminierung tritt ein Dihydropyran der Formel VII

auf. Unter Umständen ist diese Variante des Verfahrens gegenüber der reduktiven Eliminierung bevorzugt, wenn die Abspaltung von Wasser sehr leicht erfolgt. Dies ist der Fall, wenn elektronenziehende Substituenten R² an dem Kohlenstoff der OH-Gruppe sitzen, insbesondere wenn es sich beispielsweise um Perfluoralkylgruppen (z. B. Perfluorethyl oder Perfluorpropyl) oder fluorierte Ketten zu einem weiteren Ring handelt (d. h. wenn z. B. die Gruppe Z² -CF₂CF₂- bedeutet).

Die übrigen Reaktionsbedingungen in der Reaktion des Oxetans mit dem Iminoenolat oder dem entsprechenden Imin werden wie im Folgenden gewählt.

Die Reihenfolge der Vereinigung der Reaktionskomponenten kann variieren. Bevorzugt wird das Iminoenolat zuerst aus Imin und Base gebildet und dazu die weiteren Komponenten nacheinander oder gleichzeitig zugefügt. Die Reihenfolge der weiteren Komponenten ist vorzugsweise nacheinander in der Reihenfolge Oxetan – Lewis-Säure. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise –80 bis –40 °C während der Vereinigung des Oxetans und der Lewis-Säure mit dem Iminoenolat. Besonders bevorzugt ist eine Reaktionstemperatur von –70 bis –50 °C. Als Lösemittel werden in der Regel getrocknete, organische Lösemittel verwendet, wahlweise auch superkritisches CO₂ oder ionische Flüssigkeiten. Bevorzugte Lösemittel sind Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dibutylether, Anisol, Dioxan, Mono-, Di-, Tri-, Polyethylenglykolether und andere inerte Lösungsmittel wie Petrolether, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Decalin, Benzol, Toluol, Xylole, Dimethylformamid, Pyridin, N-Methylpyrrolidon oder Acetonitril, insbesondere jedoch die genannten Ether.

Die Reaktion kann als Batch-Reaktion oder kontinuierlich betrieben werden. In der kontinuierlichen Arbeitsweise werden die Reaktanden an verschiedenen Stellen eines thermostatisierten Strömungsrohres oder an verschiedenen Stationen einer Rührkesselkaskade zugegeben, wobei als Ausgangsstoff die gelöste Iminkomponente oder das Iminoenolat dient.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I erhältlich aus dem erfindungsgemäßen Verfahren.

Weitere Ausführungsformen des Verfahrens gebildet aus Kombinationen der offenbarten Verfahrensvarianten ergeben sich aus den Ansprüchen.

Vor- und nachstehend werden folgende Abkürzungen verwendet:

TMP: 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin
n-BuLi: n-Butyllithium
MTB-Ether: Methyl-t-butylether
THF: Tetrahydrofuran
RT: Raumtemperatur

Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele weiter veranschaulicht, ohne auf sie beschränkt werden zu sollen.

Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 (AAV 1): Reaktion von Iminoenolaten der Formel III zu 3-substituierten Oxetanen der Formel II
2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (3,90 ml; 22,90 mmol) wird unter Stickstoffatmosphäre in THF (30 ml) gegeben und unter Rühren auf –78 °C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird langsam eine Lösung von n-BuLi (15 % in Hexan) (14,37 ml; 22,90 mmol) zugegeben und 20 min bei –78 °C nachgerührt. Nun wird eine Lösung von Ketoncyclohexylimin (23,0 mmol) in THF (30 ml) tropfenweise zugegeben, weitere 40 min bei –60 bis –70 °C gerührt und eine Lösung von 3-substituiertem Oxetan der Formel II (16,50 mmol) in THF (20 ml) zugetropft, gefolgt von einer langsamen Zugabe der Lewissäure BF₃·OEt₂ (5,10 ml; 40,60 mmol). Es wird weitere 1,5 h bei –60 °C gerührt, anschließend langsam auf RT erwärmt und weitere 10 h gerührt. Man versetzt mit einer gesättigten NH₄Cl-Lösung (70 ml), vollzieht eine Phasentrennung und extrahiert die wässrige Phase zweimal mit je 30 ml MTB-Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten NaCl-Lösung ausgeschüttelt, über Na₂SO₄ getrocknet, abgefiltert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel (Heptan:Ethylacetat 8:1) filtriert und die entsprechenden Fraktionen vereinigt und zur Trockne eingeengt. Man erhält das Zwischenprodukt der Formel IV als farblose Kristalle. Ölige Produkte kristallisieren nach Stehen, Anreiben oder Animpfen vollständig zu farblosen Kristallmassen. Die Versuchsbeispiele sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 2 (AAV 2): Reduktive Dehydroxylierung der Zwischenprodukte der Formel IV
Das Zwischenprodukt der Formel IV (8,10 mmol) bzw. das Produktgemisch aus IV und V wird unter Stickstoff in Methylenchlorid (100 ml) gelöst und auf –70 °C abgekühlt. Dazu wird zuerst zügig Triethylsilan (2,10 ml; 13,00 mmol) und anschließend langsam BF₃·OEt₂ (0,85 ml; 13 mmol) zugegeben. Bei dieser Temperatur wird noch 3 h gerührt. Die Mischung wird langsam auf RT erwärmt und dann bei 40 °C bis zur Beendigung der Reduktion gerührt. Anschließend wird vorsichtig mit einer 10%igen NaOH-Lösung bis auf pH 7 neutralisiert. Es wird zweimal mit je 40 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 30 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Heptan umkristallisiert und ergibt das trans-Isomer der Formel I. Die Versuchsbeispiele sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Tabelle 1: Versuchsbeispiele 1-14 gemäß AAV1 und AAV 2.

^a Ausbeute vor Kristallisation;
^b Selektivität trans-Isomer (HPLC);
^c Zusatz von 12-Krone-4 Ether;
^d rohes Imin umgesetzt.
R³ ist Cyclohexyl für Beispiel 1-15. Bn: Benzyl.

Allgemeine Arbeitsvorschrift 3 (AAV 3): Dehydroxylierung und Hydrierung der Zwischenprodukte der Formel IV/V mit R² = -CF₂CF₃ und -CF₂CF₂CF₃
Gemäß der AAV 1 werden die Oxetane und Imine zu IV bzw. V umgesetzt, wobei zuletzt nach Zugabe der Lewissäure 1,5 h bei –60 °C gerührt, anschließend langsam auf RT erwärmt und weitere 10 h bei RT gerührt wird.
Gemäß der AAV2 erhält man für die Perfluorethyl- und Perfluorpropylderivate vorwiegend das Dihydropyran VII als Produkt einer Eliminierung an den cyclischen Zwischenstufen der Formel IV. Das Produktgemisch aus I und VII wird einer katalytischen Hydrierung unterworfen bis der Umsatz zum Endprodukt der Formel I vollständig ist. Dazu wird die Mischung aus I und VII (34 mmol) in THF (125 ml) zusammen mit 6 g Pd/C (10 %) für 24 h unter 6 bar Wasserstoffdruck bei 50 °C hydriert. Die Lösung wird filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Die Reinigung erfolgt wie unter AAV 2.
Die zugehörigen Versuchsbeispiele sind in Tabelle 2 wiedergegeben. Tabelle 2: Versuchsbeispiele 15, 16 und 17 gemäß AAV 3.

^a Ausbeute vor Kristallisation;
^b Selektivität trans-Isomer (HPLC);
^c Anteil des cyclischen Enolethers VII.
R³ ist Cyclohexyl für Beispiel 16 und 17.

Beispiel 18 Herstellung des Alkyloxetans
Das Alkyloxetan wird nach B. Delmond et al. (Tetrahedron Lett. 1969, 25, 2089) hergestellt. Gemäß dieser Vorschrift erhält man das Bromhydrin aus dem Diol. Darauf wird das Bromhydrin (140 g; 0,773 mol) unter Stickstoffatmosphäre mit Tributylmethoxyzinn (255,9 g; 0,773 mol) vermischt und unter vermindertem Druck (ca. 100 mbar) auf 50 °C erhitzt. Das bei der Transalkoxylierung entstehende Methanol wird abdestilliert. Direkt anschließend wird die Bromalkoxytributylzinn-Zwischenstufe durch Erhitzen auf 200 °C zersetzt (90 mbar), die Zersetzungsprodukte abdestilliert und unter Trockeneiskühlung aufgefangen. Dabei wird zuerst das Methanol erhalten, danach das erwartete Oxetan als farblose Flüssigkeit (Sdp. 54-56 °C (90 mbar); 69 g, 86 %, für eine n-Propyl-Kette).
Allgemeine Arbeitsvorschrift 4 (AAV 4): Herstellung der Oxetane mit cyclischen Substituenten R¹
Zu einer eisgekühlten Lösung des Diols (0,50 mol) in THF (1,2 l) wird unter Stickstoffatmosphäre langsam n-BuLi in Hexan (15 %, 314 ml; 0,50 mol) zugegeben. Nach 40 min Rühren wird das Kältebad entfernt und eine Lösung aus Tosylchlorid (95,3 g; 0,50 mol) in 300 ml THF tropfenweise zugegeben. Nach einer weiteren Stunde Rühren wird im Eisbad gekühlt und danach ein weiteres Äquivalent n-BuLi (0,50 mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird abschließend 4 h auf 60 °C erhitzt, auf RT abgekühlt und der Großteil des Lösungsmittels unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser (1 l) und MTB-Ether (1,5 l) ins Gleichgewicht gebracht. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit MTB-Ether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Oxetan wird entweder durch Chromatographie oder unter vermindertem Druck (80-90 mbar) destillativ gereinigt. Farblose Öle (46-75 %).
Die Versuchsbeispiele gemäß AAV 4 sind in Tabelle 3 wiedergegeben.
Tabelle 3: Versuchsbeispiele 19-21; Herstellung der Oxetane mit cyclischen Substituenten gemäß AAV 4.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 5 (AAV 5):
Herstellung der Imine
Die Imine werden nach Norton et al. (J. Org. Chem. 1954, 19, 1054) hergestellt unter Abwandlung der Vorschrift nach Bedarf, soweit in der Tabelle vermerkt. Das Methylketon wird mit einem Überschuss Cyclohexylamin und in der Regel etwas p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluss in Toluol hergestellt, wobei das Reaktionswasser kontinuierlich durch azeotrope Destillation entfernt wird. Die Versuchsbeispiele sind in Tabelle 4 wiedergegeben. Tabelle 4: Versuchsbeispiele 22-33; Herstellung der Imine gemäß AAV 5.

^a Ohne Zugabe von p-TsOH.
^b Farblose Kristalle nach Kristallisation aus Toluol.
^c Benzol als Lösungsmittel statt Toluol; Verwendung eines Soxhlet-Extraktors gefüllt mit MgSO₄ anstelle des Wasserabscheiders, abschließende Reinigung durch Destillation.
^d Als 45%ige Mischung des erwarteten Imins erhalten; ohne weitere Reinigung.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyran-Derivaten der Formel I
dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxetan der Formel II
mit einem Iminoenolat der Formel III
wobei M⁺ für ein ein- oder mehrwertiges Kation und R³ für ein einwertiges, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₁₀-Alkyl, Arylalkyl, Aryl, Heteroalkyl oder Heteroaryl steht, oder mit einem Imin der Formel VI
in Kombination mit einer Base zu Verbindungen der Formel IV
umsetzt, und in einem oder mehreren weiteren Verfahrensschritten die Verbindungen der Formel IV in Verbindungen der Formel I überführt, wobei in den Formeln I, II, III und IV, unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, R¹ und R² für ein C₁-C₁₀-Alkyl, Cycloalkyl, Alkylcycloalky, Aryl, Arylalkyl, Alkylaryl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl, die weiter substituiert oder unsubstituiert sein können, steht.
Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von Tetrahydropyran-Derivaten der Formel Ia,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxetan der Formel IIa
mit einem Iminoenolat der Formel IIIa
wobei M⁺ für ein ein- oder mehrwertiges Kation und R³ für ein einwertiges, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₁₀-Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Aryl, Heteroalkyl oder Heteroaryl steht, oder mit einem dem Iminoenolat der Formel IIIa analogen Imin in Kombination mit einer Base zu Verbindungen der Formel IVa
umsetzt, und anschließend die Verbindungen der Formel IVa in Verbindungen der Formel Ia überführt, wobei in den Formeln Ia, IIa, IIIa und IVa, unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, R¹¹ und R¹² einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, OR⁴ oder CN substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei in diesem Rest auch eine oder mehrere CH₂-Gruppen durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -(CO)O- und/oder -O(CO)- so ersetzt sein können, dass Heteroatome (O, S) nicht direkt miteinander verknüpft sind, oder, für den Fall, dass d+e+f ungleich 0, R¹¹ und R¹² auch H, Halogen, CN, NCS oder SF₅ bedeuten, und R⁴ ein verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₁₀-Arylalkyl oder eine andere OH-Schutzgruppe A¹, A², A³, A⁴, A⁵, A⁶ 1,4-Phenylen (welches 0-4 mal unabhängig voneinander durch Halogen, CH₃, CHF₂, CH₂F, OCH₃, OCHF₂, OCF₃ substituiert sein kann und wobei ein Ring-CH 0-2 mal durch N substituiert sein kann), Cyclohexan-1,4-diyl (wobei CH₂ 0-2 mal unabhängig voneinander durch O oder S und H durch F substituiert sein kann), Cyclobutan-1,3-diyl, Bicyclo[1.1.1]pentan-1,3-diyl, Bicyclo[2.2.2]octan-1,4-diyl, Spiro[3.3]heptan-2,6-diyl bedeuten, und Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, Z⁶ unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, eine Einfachbindung, -C=C-, -C≡C-, -CH₂CH₂-, -CF₂CH₂-, -CH₂CF₂-, -CF₂CF₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CF₂O-, -OCF₂-, -CH₂CH₂CF₂O-, -OCF₂CH₂CH₂-, -(CO)O- oder -O(CO)- bedeuten, und a, b, c, d, e, f 0 oder 1 bedeuten, wobei a + b + c + d + e + f ≤ 4 ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass zur Umsetzung des Oxetans der Formel II 0,8 bis 5 Äquivalente einer Lewis-Säure zugegeben werden.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Lewis-Säure BF₃, BF₃-Etherat, SnCl₄ oder Trialkylsilyltriflat verwendet werden.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Iminoenoiat aus einem Imin durch Umsetzung mit einer Base erzeugt wird.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Base zur Erzeugung des Iminoenolates ein Metallamid oder eine metallorganische Verbindung der Metalle Li, Na, K, Mg oder Al eingesetzt werden.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des Oxetans bei –80 bis –40 °C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem cyclischen oder kettenförmigen Ether oder Polyether als Lösungsmittelkomponente durchgeführt wird.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung von Zwischenprodukten der Formel IV zu den Tetrahydropyranen der Formel I durch reduktive Dehydroxylierung erfolgt.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydroxylierung mit Et₃SiH und BF₃-Etherat, mittels katalytischer Hydrierung (wenn -[Z⁴A⁴]_d- in Formel IVa bzw. R² in Formel IV ein Aromat ist), mit Et₃SiCl, MeI und MeCN, mit NaBH₄ in F₃CCOOH oder mit (H₃C)₂SiI₂ erfolgt.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung von Zwischenprodukten der Formel IV zu den Tetrahydropyranen der Formel I nacheinander durch eine Eliminierung der OH-Gruppe zum Dihydropyran und anschließender katalytischer Hydrierung des Dihydropyrans erfolgt.
Verbindung der Formel I erhältlich aus einem Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11.