-
Die
vorliegende Erfindung betrifft schnell zerfallende orale Darreichungsformen
zur Applikation von Wirkstoffkombinationen zur Raucherentwöhnung mit
einem Gehalt an Nikotin, einem Nikotinsalz, einem Mikotinderivat
oder einem Stoff mit nikotinerger Wirkung, in Kombination mit einem
weiteren Wirkstoff.
-
Die
Erfindung betrifft ferner die Verwendung solcher Darreichungsformen
zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit,
zur Nikotinsubstitution oder zur Raucherentwöhnung, sowie die Verwendung
von Nikotin bzw. seiner Salze oder Derivate zur Herstellung von
Arzneiformen zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit.
-
Ca.
30 % der Weltbevölkerung
rauchen und konsumieren dabei jährlich
etwa 6 Billionen Zigaretten. Rauchen gehört wie der Alkoholgenuss zu
den gesellschaftlich akzeptierten und weit verbreiteten Arten des
Drogenkonsums, wobei das im Tabak hauptsächlich vorkommende Alkaloid
Nikotin eine anderen Rauschmitteln vergleichbare suchterzeugende
Wirkung besitzt, die zu einer physischen Abhängigkeit führt. Die toxischen Effekte
des Nikotins, das ein starkes Nervengift ist, werden dabei bei Rauchern
durch Gewöhnung
zurückgedrängt.
-
Nikotin
erreicht bereits kurz nach der Inhalation das Gehirn und wirkt dort
an Acetylcholinrezeptoren, wobei es eine Reihe physiologischer Reaktionen
auslöst.
Dadurch kommt es zur Zunahme der Herzfrequenz, Verengung der Blut gefäße mit einhergehendem
Blutdruckanstieg und einer deutlichen Abnahme der Hauttemperatur.
Darüber
hinaus werden über
zentrale Effekte die psychomotorische Leistungsfähigkeit sowie Aufmerksamkeits-
und Gedächtnisleistungen
gesteigert.
-
Das
hohe Suchtpotential wird neben der direkten Wirkung auf die nikotinergen
Acetylcholinrezeptoren vor allem der Beeinflussung des Dopaminsystems
zugeschrieben, von dem angenommen wird, das es maßgeblich
für den
Belohnungseffekt des Rauchens verantwortlich ist.
-
Da
durch regelmäßigen Nikotinkonsum
eine Vermehrung der zentralen nikotinergen Acetylcholinrezeptoren
eintritt, führt
ein Ausbleiben der Nikotinzufuhr zu Entzugserscheinungen.
-
Neben
Nikotin konnten im Tabakrauch bisher mehr als 4000 Verbindungen
identifiziert werden, von denen viele eine cancerogene Wirkung aufweisen oder
zumindest im Verdacht stehen, krebserzeugend zu sein.
-
Nikotinkonsum
ist eine wesentliche Ursache für
Gefäßerkrankungen,
Bluthochdruck, Krebs und Asthma sowie die damit einhergehenden Spätfolgen wie
Schlaganfall, Herzinfarkt, chronische Bronchitis, COPD (chronisch
obstruktive Lungenerkrankungen), Raucherbein, Arteriosklerose und
Sehstörungen.
-
Statistiken
zeigen, daß bestimmte
schwerwiegende Erkrankungen unmittelbar ursächlich auf das Rauchen zurückzuführen sind.
So betreffen z.B. 90 % bis 95 % der Lungenkrebserkrankungen, 90
% der Amputationen sowie nahezu alle Herzinfarkte vor dem 40. Lebensjahr
Raucher. Insgesamt werden sogar 30 % aller Krebserkrankungen dem
Zigarettenkonsum zugeschrieben. Es hat sich weiterhin gezeigt, daß das Thromboserisiko
bei Einnahme oraler Kontrazeptiva bei Raucherinnen 10-fach höher ist, während neuere
Studien zeigen sollen, daß erektile Dysfunktion
bei rauchenden Männern
deutlich häufiger
auftritt.
-
Insgesamt
liegt die Lebenserwartung von Rauchern in Deutschland um ca. 10
% unter der von Nichtrauchern und nahezu ein Viertel aller "vorzeitigen" Todesfälle ist
auf Folgeerkrankungen des Rauchens zurückzuführen.
-
Darüber hinaus
wird die Zahl der vorzeitigen Invaliden durch Rauchen auf 70.000
bis 100.000 pro Jahr geschätzt
und die Zahl derer, die an den Folgen des "Passivrauchens" sterben, auf ca. 500 bis 3500.
-
Die
gesamten durch das Rauchen verursachten Kosten belaufen sich nach
Schätzungen
der Deutschen Gesellschaft für
Nikotinforschung auf ca. 75 Milliarden Euro jährlich.
-
Aufgrund
der einleitend diskutierten negativen Folgen und der gesundheitlichen
Risiken ist das Rauchen vermehrt in den Fokus der gesundheitspolitischen
Diskussion geraten. Nicht zuletzt auch deshalb, weil mittlerweile
nachgewiesen wurde, daß auch
Passivrauchen zu ernsthaften Erkrankungen führen kann.
-
Der
Raum für
Raucher wird zunehmend eingeschränkt
und Rauchen ist an vielen öffentlichen Plätzen und
am Arbeitsplatz weitgehend verboten. In den USA, Italien und Irland
ist das Rauchverbot in Restaurants und Gaststätten bereits durch entsprechende
Gesetze bestätigt.
-
Hinzu
kommt, daß die
Kosten für
Tabakwaren in Deutschland in den letzten Jahren stark angestiegen
sind und weitere Kosten auf Raucher, z.B. durch einen erhöhten Krankenkassenbeitrag
zur Deckung der durch das Rauchen verursachten zusätzlichen
Kosten im Gesundheitswesen, zukommen werden. Tabakgenuß wird somit
zunehmend ein Luxus mit nicht zu vernachlässigenden finanziellen Aspekten.
So verbrennt ein Raucher beispielsweise bei ca. 20 Zigaretten am
Tag bei einem Preis von ca. 20 Cent pro Zigarette runde 1.500 Euro
pro Jahr.
-
Angesichts
der zuvor genannten Zahlen und der bekannten gesundheitsschädlichen
Auswirkungen des Tabakrauchens gibt es demnach viele gute Gründe, außer den
ohnehin offenkundigen finanziellen Aspekten, nicht zu rauchen oder
aufzuhören.
-
Dennoch
ist für
die meisten Nikotinabhängigen
eine Beendigung der Abhängigkeit
nur schwer möglich.
Der Hauptgrund dafür
liegt in den Entzugserscheinungen, welche sich nach Beendigung des Tabakkonsums
einstellen.
-
Der
Ausstieg aus dieser Suchtabhängigkeit wird
deshalb erleichtert, wenn der Nikotinbedarf zumindest während einer
Entwöhnungsphase
auf andere Weise gedeckt wird, z.B. im Rahmen einer Nikotin-Substitutionstherapie.
Dies kann beispielsweise mittels sogenannter Nikotinpflaster erfolgen,
die Nikotin über
die Haut an den menschlichen Organismus abgeben und so die Nikotin-Entzugserscheinungen
unterdrücken,
wodurch die Raucherentwöhnung erleichtert
wird. Nachteilig an diesen transdermalen therapeutischen Systemen
(TTS) ist aber, daß diese über einen
langen Zeitraum auf der Haut verbleiben und als störend empfunden
werden. In ungünstigen Fällen können sowohl
durch das Nikotin als auch durch den Kleber Reizungen der Haut und
allergische Reaktionen hervorgerufen werden. Darüber hinaus wird über die
TTS zwar kontinuierlich Nikotin an den Organismus abgegeben, Spitzenkonzentrationen,
wie sie beim Rauchen auftreten und die für die Belohnungseffekte verantwortlich
sein können,
bleiben aber aus.
-
Es
hat sich weiterhin gezeigt, daß bei
vielen Rauchern neben der wirkstoffbezogenen, d. h. nikotinbezogenen,
physischen Abhängigkeit
zusätzlich eine
psychische Abhängigkeit
vorliegt, die durch Nikotinsubstitution alleine nicht behandelt
werden kann.
-
Dieses
wird insbesondere deutlich, wenn man die kurze Halbwertzeit des
Nikotins berücksichtigt,
die zwischen 30 min und 120 min liegt. Demnach müßten Raucher zumindest morgens
starke Entzugssymptome zeigen. Die Erfahrung zeigt aber, daß das Bedürfnis nach
einer Zigarette und der Zeitraum bis zur nächsten Zigarette oft stark
von äußeren Faktoren
wie Streß,
Sport, Gesellschaft und dergleichen abhängt und nicht von echten physischen
Symptomen bestimmt wird. So können
sowohl der Tabakkonsum als auch seine Frequenz in Abhängigkeit
von der psychischen Verfassung stark schwanken.
-
Vielfach
ist auch die psychische Abhängigkeit
verantwortlich für
das Auftreten von Rückfällen.
-
In
diesem Zusammenhang ist es erwähnenswert,
daß sich
in klinischen Studien gezeigt hat, daß insbesondere die Kombination
von Nikotin mit einem Antidepressivum die Erfolgsraten bei der Raucherentwöhnung verbessern
kann.
-
Allerdings
ist die unterstützende
Verabreichung von Psychopharmaka wegen des Nebenwirkungsrisikos
und der Gefahr von Über-
bzw. Unterdosierungen nicht unproblematisch.
-
Die
Kombination von Nikotin oder nikotinerg wirkender Stoffe mit einem
Antidepressivum in einer Arzneimittelform ist deshalb wünschenswert,
da so die Einnahme für
den Patienten erleichtert und auch das Risiko fehlerhafter Anwendungen
minimiert wird.
-
Weil
Raucher in vielen Situationen des täglichen Lebens das Bedürfnis nach
einer Zigarette haben, sollte für
diese Art der Therapie eine Applikationsform gewählt werden, die eine einfache
und unauffällige
Applikation gewährleistet
und möglichst nicht
an die klassische Arzneiform Tablette erinnert, da die Raucherentwöhnung keine
Krankheit im klassischen Sinn darstellt, so daß sichergestellt ist, daß die Darreichungsform
eine gute Compliance aufweist.
-
Zudem
sollte die Verabreichung an den Patienten so einfach wie möglich erfolgen
und der Patient keine Vorbehalte gegen die Einnahme der Medikation,
z.B. aufgrund der Größe der Darreichungsform oder
dergleichen haben. Die Nachteile bekannter Darreichungsformen sollten
dabei vermieden werden.
-
Es
war deshalb die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Nikotinhaltige
pharmazeutische Darreichungsformen bereitzustellen, die gleichzeitig
die Verabreichung eines zusätzlichen
Wirkstoffs, vorzugsweise eines Antidepressivums, zur Bekämpfung der
psychischen Abhängigkeit
im Rahmen einer Raucherentwöhnungs-Therapie
ermöglichen.
Bei der Verabreichung dieses zusätzlichen
Wirkstoffs sollten Nebenwirkungen weitgehend ausgeschlossen werden,
und die Anwendung sollte für
den Patienten auf einfache und zuverlässige Weise erfolgen können.
-
Es
hat sich gezeigt, daß diese
Aufgabe durch flächenförmige Darreichungsformen
aus einem hydrophilen Polymerfilm, der in der Mundhöhle zerfällt, gelöst wird,
in den mindestens zwei Wirkstoffe eingearbeitet sind, wobei mindestens
einer der Wirkstoffe Nikotin, ein Nikotinsalz, ein Nikotinderivat
oder ein Stoff mit nikotinerger Wirkung ist, und mindestens ein weiterer
Wirkstoff enthalten ist, wobei dieser weitere Wirkstoff zur Gruppe
der psychisch wirksamen Substanzen gehört.
-
Demgemäß enthalten
die erfindungsgemäßen Darreichungsformen eine Kombination des Wirkstoffs
Nikotin, oder eines Nikotinsalzes, eines Nikotinderivates oder eines
Stoffes mit nikotinerger Wirkung, zusammenfassend auch als nikotinerge
Wirkstoffe bezeichnet, mit mindestens einem weiteren auf das zentrale
Nervensystem wirkenden Stoff.
-
Die
Kombination der Wirkstoffe in der erfindungsgemäßen Darreichungsform erleichtert
dem Patienten die Einnahme beider Wirkstoffe.
-
Zudem
wird das Risiko von Medikationsfehlern verringert, da der Patient
nur ein Medikament für beide
Wirkstoffe einnehmen muß.
Dadurch werden Compliance und Therapieerfolg verbessert.
-
Infolge
der Möglichkeit
der direkten Resorption bestimmter Wirkstoffe über die Schleimhaut wird außerdem die
Zeit bis zum Wirkungseintritt deutlich verringert, so daß der Patient
innerhalb kürzester
Zeit eine Linderung der Entzugssymptome spürt.
-
Durch
die Kombination nikotinerg wirkender Substanzen, zu denen selbstverständlich auch
Nikotin, Nikotinsalze und Nikotinderivate zählen, mit einem zentral wirkenden
Wirkstoff, z.B. einem Antidepressivum, können sowohl die physischen
als auch die psychischen Entzugserscheinungen wirksam unterdrückt werden.
Darüber
hinaus bietet die erfindungsgemäße Darreichungsform
gegenüber
den TTS den Vorteil, daß die
Wirkstoffe so gering dosiert werden können, daß der unter Entzug Leidende
immer dann, wenn er zur Zigarette greifen würde, eine Darreichungsform
appliziert. Auf diese Weise wird auch der Drang, etwas aktiv gegen
den Entzug zu unternehmen, der sich unter normalen Umständen im Anzünden einer
Zigarette manifestiert, befriedigt. Die Befriedigung dieses Dranges
ist bei der Raucherentwöhnung
eine nicht zu unterschätzende
Komponente, da das Rauchen nicht nur mit der Aufrechterhaltung des
Nikotinspiegels, sondern auch immer mit einer als entspannend empfundenen
Tätigkeit
verbunden war.
-
Darüber hinaus
werden bei Applikation des Wafers Konzentrationsspitzen von Nikotin
im Blut erzeugt, so daß im
Gegensatz zur kontinuierlichen Abgabe von Nikotin aus einem TTS
mit einem konstanten Plasmaspiegel ein dem Rauchen analoger Konzentrationsverlauf
erhalten wird.
-
Um
die Applikation der Darreichungsform zusätzlich mit einem Belohnungseffekt
zu verbinden, können
dieser besonders angenehm empfundene Geschmacks- oder Aromastoffe
zugesetzt sein.
-
Da
die Applikation der Darreichungsform die Entzugssymptome unterdrückt und
die Stimmung verbessert, kann eine gute Compliance und eine optimale
Wirksamkeit gewährleistet
werden.
-
Die
Verabreichung dieser Wirkstoffkombinationen in flächenförmigen Darreichungsformen
(Wafern) ermöglicht
nicht nur, wie bereits dargelegt, eine einfache Einnahme, sondern
auch eine exakte Abstimmung der Wirkstoffkomponenten untereinander, so
daß Fehldosierungen
durch vergessenene oder doppelte Einnahme nur eines Wirkstoffs und
somit eine unzureichende Therapie einer Suchtkomponente unterbleiben.
-
Durch
die Variation des Verhältnisses
der Wirkstoffe zueinander können
zudem die Dosierungen an die jeweiligen Bedürfnisse angepaßt werden. So
kann z.B. der Nikotingehalt im Laufe der Entwöhnung langsam gesenkt werden,
so daß sich
die Zahl nikotinerger Acetylcholinrezeptoren wieder den normalen
physiologischen Gegebenheiten anpaßt. Ebenso können die
zur Unterdrückung
der psychischen Abhängigkeit
gegebenen Antidepressiva ausschleichend dosiert werden.
-
Aufgrund
der einfachen und kostengünstigen Herstellung
der Wafer ist es möglich,
eine große
Anzahl von Arzneimitteln mit unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen
bereitzustellen.
-
Ist
der Wafer aus einem Laminat aufgebaut, so kann bei der Herstellung
z.B. nur die Schichtdicke einer wirkstoffhaltigen Schicht oder die
Konzentration des Wirkstoffes verändert werden.
-
Andererseits
können
Arzneimittel mit unterschiedlichem Wirkstoffgehalt aber gleichem
Wirkstoffverhältnis
einfach über
unterschiedliche Flächenzuschnitte
der Darreichungsform hergestellt werden.
-
Darüber hinaus
können
die erfindungsgemäßen Wafer
mit den Wirkstoffkombinationen aufgrund ihrer flachen Form leicht
mitgeführt
werden, z.B. in der Brieftasche, und sind auch unterwegs sofort
verfügbar
und einfach einzunehmen.
-
Als
wasserlösliche
oder quellfähige
Polymere für
den hydrophilen wasserlösliche
und/oder quellfähige
Polymerfilm eignen sich als Grundpolymer Polymere aus der Gruppe,
die Dextran, Polysaccharide, einschließlich der Stärke und
Stärkederivate,
Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natrium-Carboxymethyl cellulose
(z.B. Walocel), Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylethylcellulose,
Polyvinylalkohole, Polyethylenglykole, Polyacrylsäuren, Polyacrylate,
Polyvinylpyrrolidone, Alginate, Pektine, Gelatine, Alginsäure, Kollagen,
Chitosan, Arabinogalactan, Galactomannan, Agar-Agar, Agarose, Carrageen
natürliche
Gummen, Tragant, hochdisperses Siliziumdioxid, Bentonit, sowie Derivate
der vorgenannten hydrophilen Polymere bzw. Kombinationen aus zwei oder
mehreren dieser Polymere umfaßt.
Alternativ kann der Polymerfilm auch aus einem Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer
hergestellt sein.
-
Der
Polymeranteil an einer erfindungsgemäßen Darreichungsform beträgt vorzugsweise
5 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt 15 bis 75 Gew.-%, bezogen auf
die Trockenmasse der Darreichungsform.
-
Bei
dem in den erfindungsgemäßen Darreichungsformen
zusätzlich
zu Nikotin enthaltenen, auf das zentrale Nervensystem wirkenden
Stoff handelt es sich vorzugsweise um einen Wirkstoff aus der Gruppe
der Psychopharmaka, welche die Wirkstoffgruppen der Antidepressiva,
Tranquilizer, Nootropika, Neuroleptika, Psychotonika oder Psychomimetika
umfaßt.
-
Besonders
bevorzugt sind dabei Wirkstoffe aus der Gruppe der Antidepressiva,
da sie sich hinsichtlich der Überwindung
der psychischen Abhängigkeit
als sehr geeignet erwiesen haben. Die Erfindung umfaßt ferner
auch nikotinhaltige Darreichungsformen der genannten Art, welche
zwei oder mehrere Psychopharmaka aus den genannten Wirkstoffgruppen
als zusätzliche
Wirkstoffe enthalten.
-
Insbesondere
kann der zusätzliche,
auf das Zentralnervensystem wirkende Stoff ausgewählt sein aus
der Gruppe, die Phenothiazine, Azaphenothiazine, Thioxanthene, Butyrophenone,
Diphenylbutylpiperidine, Iminodibenzylderivate, Iminostilbenderivate,
Dibenzocycloheptadienderivate, Dibenzodiazepinderivate, Dibenzoxepinderivate,
Benzodiazepine, Indolderivate, Phenylethylaminderivate und Hypericinderivate
sowie pharmazeutisch akzeptable Salze oder Derivate dieser Verbindungen
umfaßt,
wobei der Wirkstoff aus der Gruppe, die Chlorpromazin, Perphenazin,
Sulpirid, Clozapin, Risperidon, Reserpin, Lorazepam, Mirtazapin,
Maprotilin, Mianserin, Tranylcypromin, Moclobemid, Oxitriptan, Viloxazin, Reboxetin,
Meprobamat, Hydroxyzin, Buspiron, Coffein, Fenetyllin, Methylphenidat,
Prolintan, Fenfluramin, Meclofenoxat, Nicergolin, Piracetam, Pyritinol sowie
pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Wirkstoffe umfaßt, ausgewählt ist.
-
Bevorzugt
werden Brotizolam, Triazolam und Buprion als Antidepressiva eingesetzt.
-
Als
Nikotinsalze bzw. Nikotinderivate können in den erfindungsgemäßen Darreichungsformen
vorzugsweise Nikotinhydrochlorid, Nikotindihydrochlorid, Nikotinsulfat,
Nikotinbitartrat, Nikotin-Zinkchlorid und Nikotinsalicylat eingesetzt
werden, entweder einzeln oder in Kombination, oder auch in Kombination mit
Nikotin.
-
Als
Substanzen mit nikotinerger Wirkung, d. h. Substanzen mit Wirkung
am Nikotin-Rezeptor, werden neben Nikotin selbst bevorzugt Lobelin,
Succinylcholin und andere periphere Muskelrelaxantien eingesetzt.
-
Die
für eine
Behandlung der psychischen Abhängigkeit
geeigneten Wirkstoffdosen und Plasmaspiegel sind dem Fachmann bekannt.
Vorzugsweise wird die Dosis des auf das Zentralnervensystem wirkenden
Stoffes auf die in der Darreichungsform vorhandene Nikotindosis
abgestimmt, derartig, daß beide
Wirkstoffe möglichst
den jeweils therapeutisch günstigen
Plasmaspiegel aufbauen.
-
In
einer bevorzugten Darreichungsform enthält die erfindungsgemäße Arzneimittelzubereitung eine
Kombination aus zwei Wirkstoffen, nämlich Nikotin, einem Nikotinsalz,
einem Nikotinderivat oder einem Stoff mit nikotinerger Wirkung,
sowie als weitere Wirkstoffkomponente zusätzlich einen auf das Zentralnervensystem
wirkenden Stoff, welcher aus den oben genannten Stoffen oder Stoffgruppen
ausgewählt
werden kann.
-
In
einer anderen Ausführungsform
enthält die
Arzneimittelzubereitung zwei nikotinerge Wirkstoffe, wobei diese
auch Nikotin, ein Nikotinsalz oder ein Nikotinderivat sein können, und
einen der vorhergehend definierten zentral wirkenden Stoffe, wobei die
maximale Anzahl der kombinierten Wirkstoffe fünf nicht überschreitet.
-
In
einer anderen Ausführungsform
enthält die
Arzneimittelzubereitung einen nikotinergen Wirkstoff, wobei dieser
auch Nikotin, ein Nikotinsalz oder ein Nikotinderivat sein kann,
und mindestens zwei der vorhergehend definierten zentral wirkenden
Stoffe, wobei die maximale Anzahl der kombinierten Wirkstoffe fünf nicht überschreitet.
-
Die
erfindungsgemäßen Darreichungsformen
ermöglichen
nicht nur eine Nikotinsubstitution, sondern sie gestatten gleichzeitig
eine Behandlung der psychischen Abhängigkeitskomponente der Nikotinsucht.
-
Zur
Verbesserung der physiko-chemischen Eigenschaften, z.B. Verringerung
der Brüchigkeit oder
Versprödung,
können
dem Film Feuchthaltemittel zugesetzt sein, wie z.B. Glycerin, Propylenglycol, Sorbitol,
Mannitol, Polyethylenglycol, Polyglycerinester und dergleichen.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
können dem
Wafer zur Stabilisierung des Films und der Wirkstoffe Antioxidantien
zugesetzt sein, z.B. Vitamin C (Ascorbinsäure), Ascorbylpalmitat, Vitamin
E (Tocopherolacetat), Hydroxybenzoesäurederivate. Weiterhin können auch
saure und basische Ionentauscher als Stabilisatoren verwendet werden.
-
In
weiteren Ausführungsformen
können
dem Film weitere Inhaltsstoffe wie Farbstoffe, Pigmente, Geschmacksstoffe,
natürliche
und/oder synthetische Aromastoffe, Süßstoffe, puffernde Systeme
zugesetzt sein. Insbesondere Geschmacks- und Aromastoffe können dabei den oft schlechten
Eigengeschmack oder Geruch der Wirkstoffe überdecken und/oder der Darreichungsform
einen angenehmen Geschmack verleihen, so daß die Bereitschaft zur Einnahme
der Medikation durch den Patienten deutlich verbessert wird.
-
Der
Zusatz von puffernden Systemen dient zum einen der Stabilisierung
des Films und der Wirkstoffe gegen äußere Einflüsse und bei der Lagerung, zum
anderen kann so der pH-Wert
der Darreichungsform auf einen physiologisch akzeptablen pH-Wert eingestellt
werden, so daß Schleimhautreizungen vermieden
werden. Durch ein Puffersystem kann auch die Löslichkeit von aciden oder basischen
Wirkstoffen in der Matrix verbessert werden.
-
Die
erfindungsgemäßen Darreichungsformen
sind dünn,
beispielsweise in Form einer Oblate gestaltet. Die Dicke der Darreichungsform
beträgt vorzugsweise
0,1 bis 5 mm, besonders bevorzugt 0,5 bis 1 mm. Die untere Grenze
für die
Dicke der Darreichungsformen liegt bei etwa 50 μm. Die Fläche der Darreichungsform beträgt dabei
zwischen 0,09 cm2 und 12 cm2,
bevorzugt zwischen 1 cm2 und 8 cm2, und besonders bevorzugt zwischen 3 cm2 und 6 cm2.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
enthalten die Wafer der vorliegenden Erfindung ein Sprengmittel
oder ein Dochtmittel, z.B. ein Bicarbonat-Säure-Gemisch oder ein Aerosil,
daß durch
Kontakt mit Flüssigkeit
aktiviert wird und den Zerfall des Wafers nach Applikation und somit
auch die Wirkstofffreisetzung beschleunigt.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform
liegt der Wafer als Schaum vor, so daß die Wirkstoffabgabe aufgrund
der vergrößerten Oberfläche noch schneller
erfolgt. Hierbei können
in den Hohlräumen des
Schaums auch einer oder mehrere der Wirkstoffe in flüssiger Form
vorliegen.
-
Zur
Verbesserung der Resorption der Wirkstoffe durch die Schleimhaut
können
in dem Film auch Permeationsförderer,
z.B. Stoffe aus den Gruppen der Fettalkohole, Fettsäuren, Polyoxyethylenfettalkoholether,
Polyoxyethylenfettsäureester,
Fettalkoholester und Fettsäureester,
insbesondere Sorbitanmonolaurat oder Ester von langkettigen Fettsäuren mit
Methyl-, Ethyl- oder Isopropylalkohol, oder Ester von Fettalkoholen
mit Essigsäure
oder Milchsäure, oder
auch Stoffe wie DMSO (Dimethylsulfoxid) und Ölsäurediethanolamin zugesetzt
sein. Der Mengenanteil dieser Stoffe beträgt 0,1 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise
von 1 bis 10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Wirkstoffmatrix.
-
Darüber hinaus
können
in der Zusammensetzung des Wafers Verbindungen enthalten sein, die die
Wirkstofffreisetzung verzögern
(z.B. Mikroverkapselung).
-
In
einer weiteren Ausführungsform
besitzt der Wafer mukoadhäsive
Eigenschaften, so daß dieser
an der Schleimhaut bis zur vollständigen Auflösung haftet.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform
ist mindestens einer der Wirkstoffe an einen Ionentauscher gebunden,
so daß das
hydrophile Polymer schnell im Mundraum zerfällt, die Freisetzung des Wirkstoffes
aber erst verzögert
oder bei verändertem pH-Wert,
z.B. im Gastrointestinaltrakt erfolgt. Auf diese Weise können Wirkstoffe
mit unterschiedlichem Wirk- und
Resorptionsmechanismus in einer Darreichungsform verabreicht werden,
d.h. mindestens einer der freigesetzten Wirkstoffe wird entweder
am Applikationsort resorbiert, z.B. über die Mundschleimhaut oder
er wird weitertransportiert und an einem anderen Ort resorbiert.
-
Der
Wafer kann auch als Laminat mit unterschiedlichen Schichten aufgebaut
sein, wobei die Wirkstoffe in diskreten Schichten enthalten sind,
die räumlich
voneinander getrennt sind und sich in ihrem Aufbau voneinander unterscheiden.
Die Wirkstoffe können
so an unterschiedlichen Wirkorten oder aber auch verzögert freigesetzt
werden, wenn sich die Zerfallszeit der unterschiedlichen Schichten
das Wafers unterscheidet.
-
Ebenso
können
die Wirkstoffe in Schichten angeordnet sein, die unterschiedlich
schnell zerfallen, so daß die
gesamte Zubereitung einen Retardeffekt aufweist.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
kann eine der äußeren Schichten
mukoadhäsiv
sein, um das Anhaften der Darreichungsform auf der Schleimhaut zu
begünstigen
und die Wirkstoffresorption über
die Schleimhaut durch den direkten Kontakt zu vereinfachen.
-
Der
Zerfall in wäßrigem Medium
der erfindungsgemäßen Darreichungsform
erfolgt vorzugsweise im Bereich von 1 s bis 5 min, stärker bevorzugt im
Bereich von 5 s bis 1 min, und am meisten bevorzugt im Bereich von
10 s bis 30 s.
-
Die
erfindungsgemäßen Darreichungsformen
eignen sich in vorteilhafter Weise für die Verabreichung von Medikamenten
in der Mundhöhle
oder zur rektalen, vaginalen oder intra nasalen Verabreichung. Sie
können
in der Humanmedizin wie auch in der Veterinärmedizin eingesetzt werden.
-
Die
vorliegende Erfindung ist weiterhin auf die Verwendung einer der
erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination
zur Herstellung einer oralen Darreichungsform zur Raucherentwöhonung gerichtet,
wobei die Darreichungsform bevorzugt als Wafer formuliert wird.
-
Weiterhin
ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur therapeutischen
Raucherentwöhnung
gerichtet, wobei die Verabreichung einer zuvor beschriebenen Wirkstoffkombination
von Nikotin und zentral wirkendem Stoff mittels einer oral applizierbaren
Darreichungsform mit transmukosaler Resorption erfolgt.
-
Schließlich ist
die vorliegende Erfindung auch auf ein Verfahren zur Herstellung
einer flächenförmigen Darreichungsform
gerichtet, das die folgenden Schritte umfaßt:
- – Herstellen
einer Lösung,
die zumindest ein Polymer und mindestens zwei Wirkstoffe, von denen einer
Nikotin, ein Nikotinsalz, ein Nikotinderivat oder eine nikotinerg
wirkende Substanz und der andere ein Psychopharmakon ist, enthält;
- – Ausstreichen
der Lösung
auf eine Beschichtungsunterlage; und
- – Verfestigen
der ausgestrichenen Lösung
durch Trocknen und Entzug des Lösemittels.