DE102006019794B4 - Cosmetic preparation with aquaporin stimulators and their use - Google Patents
Cosmetic preparation with aquaporin stimulators and their useInfo
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Abstract
Verwendung von Glycerylglycosiden zur Stimulation der Aquaporin-Expression.Use of glyceryl glycosides to stimulate aquaporin expression.
Description
Die Entwicklung betrifft kosmetische und dermatologische Zubereitungen enthaltend Aquaporin-Stimulatoren, insbesondere Glycerylglycoside, und deren Verwendung zur Verbesserung der Hautbefeuchtung.The development concerns cosmetic and dermatological preparations containing aquaporin stimulators, in particular glyceryl glycosides, and their use to improve skin moisturizing.
Die Haut ist das größte Organ des Menschen. Unter ihren vielen Funktionen (beispielsweise zur Wärmeregulation und als Sinnesorgan) ist die Barrierefunktion, diejenige, die das Austrocknen der Haut (und damit letztlich des gesamten Organismus) verhindert, die wohl Wichtigste. Gleichzeitig wirkt die Haut als Schutzeinrichtung gegen das Eindringen und die Aufnahme von außen kommender Stoffe. Bewirkt wird diese Barrierefunktion durch die Epidermis, welche als äußerste Schicht die eigentliche Schutzhülle gegenüber der Umwelt bildet. Mit etwa einem Zehntel der Gesamtdicke ist sie gleichzeitig die dünnste Schicht der Haut.The skin is the largest organ in the human body. Among its many functions (e.g., thermoregulation and as a sensory organ), its barrier function, which prevents the skin (and thus ultimately the entire organism) from drying out, is arguably the most important. At the same time, the skin acts as a protective barrier against the penetration and absorption of external substances. This barrier function is provided by the epidermis, which, as the outermost layer, forms the actual protective shield against the environment. At about one-tenth of the total thickness, it is also the thinnest layer of the skin.
Die Epidermis ist ein stratifiziertes Gewebe, in dem die äußere Schicht, die Hornschicht (stratum corneum), den für die Barrierefunktion bedeutenden Teil darstellt. Sie wird im Kontakt mit der Umwelt abgenutzt und befindet sich deshalb in einem ständigen Erneuerungsprozess, wobei nach außen kontinuierlich feine Schuppen abgegeben und von innen verhorntes Zell- und Lipidmaterial nachproduziert wird.The epidermis is a stratified tissue in which the outer layer, the horny layer (stratum corneum), represents the important part for the barrier function. It is subject to wear and tear through contact with the environment and is therefore in a constant renewal process, continuously shedding fine scales to the outside and producing new keratinized cell and lipid material from within.
Das heute in der Fachwelt anerkannte Hautmodell von Elias (
Auch mechanische Belastungen, wie beispielsweise Druck-, Stoß- oder Scherkräfte, können in erstaunlichem Maße durch die Hornschicht allein oder im Verbund mit den tieferen Hautschichten abgefangen werden. Größere Druck-, Dreh- oder Scherkräfte werden über die Verzahnung der Epidermis mit der Dermis (Papillenstruktur) an tiefere Hautschichten weitergegeben.Mechanical stresses, such as pressure, impact, or shear forces, can also be absorbed to an astonishing degree by the stratum corneum alone or in conjunction with the deeper skin layers. Larger pressure, rotation, or shear forces are transmitted to deeper skin layers via the interlocking of the epidermis with the dermis (papillary structure).
Die Regulation des Wasser- und Feuchtigkeitsgehaltes ist eine der wichtigsten Funktionen der epidermalen Lipidmembran. Allerdings hat sie nicht nur eine Barrierewirkung gegen externe chemische und physikalische Einflüsse, sondern trägt auch zum Zusammenhalt der Hornschicht bei.Regulating water and moisture content is one of the most important functions of the epidermal lipid membrane. However, it not only acts as a barrier against external chemical and physical influences but also contributes to the cohesion of the stratum corneum.
Die Lipide der Hornschicht bestehen im wesentlichen aus Ceramiden, freien Fettsäuren, Cholesterin sowie Cholesterinsulfat und sind über die gesamte Hornschicht verteilt. Die Zusammensetzung dieser Lipide ist für die intakte Funktion der epidermalen Barriere und damit für die Wasserundurchlässigkeit der Haut von entscheidender Bedeutung.The lipids of the stratum corneum consist primarily of ceramides, free fatty acids, cholesterol, and cholesterol sulfate and are distributed throughout the entire stratum corneum. The composition of these lipids is crucial for the intact function of the epidermal barrier and thus for the water impermeability of the skin.
Bereits bei einer Reinigung der Haut mit Hilfe eines einfachen Wasserbads - ohne Zusatz von Tensiden - kommt es zunächst zu einer Quellung der Hornschicht der Haut. Der Grad dieser Quellung hängt unter anderem von der Dauer des Bads und dessen Temperatur ab. Gleichzeitig werden wasserlösliche Stoffe ab- bzw. ausgewaschen, wie z. B. wasserlösliche Schmutzbestandteile, aber auch hauteigene Stoffe, die für das Wasserbindungsvermögen der Hornschicht verantwortlich sind. Durch hauteigene oberflächenaktive Stoffe werden außerdem auch Hautfette in gewissem Ausmaß gelöst und ausgewaschen. Dies bedingt nach anfänglicher Quellung eine nachfolgende Austrocknung der Haut, die durch waschaktive Zusätze noch deutlich verstärkt werden kann.Even cleansing the skin with a simple water bath—without the addition of surfactants—initially causes the stratum corneum to swell. The degree of this swelling depends, among other things, on the duration of the bath and its temperature. At the same time, water-soluble substances are washed away or out, such as water-soluble dirt particles, but also the skin's own substances responsible for the stratum corneum's water-binding capacity. The skin's own surfactants also dissolve and wash out skin oils to a certain extent. After the initial swelling, this causes subsequent drying of the skin, which can be significantly intensified by detergent additives.
Bei gesunder Haut sind diese Vorgänge im allgemeinen belanglos, da die Schutzmechanismen der Haut solche leichten Störungen der oberen Hautschichten ohne weiteres kompensieren können. Aber bereits im Fall nichtpathologischer Abweichungen vom Normalstatus, z. B. durch umweltbedingte Abnutzungsschäden bzw. Irritationen, Lichtschäden, Altershaut usw., ist der Schutzmechanismus an der Hautoberfläche gestört.In healthy skin, these processes are generally insignificant, as the skin's protective mechanisms can easily compensate for such minor disturbances in the upper layers. However, even in the case of non-pathological deviations from the normal state, e.g., due to environmental wear and tear or irritation, light damage, aging skin, etc., the protective mechanism on the skin's surface is disrupted.
Bei alter Haut beispielsweise erfolgt die regenerative Erneuerung verlangsamt, wobei insbesondere das Wasserbindungsvermögen der Hornschicht nachlässt. Sie wird deshalb inflexibel, trocken und rissig („physiologisch“ trockene Haut). Ein Barriereschaden ist die Folge. Die Haut wird anfällig für negative Umwelteinflüsse wie die Invasion von Mikroorganismen, Toxinen und Allergenen. Als Folge kann es sogar zu toxischen oder allergischen Hautreaktionen kommen. In old skin, for example, regenerative renewal occurs more slowly, with the water-binding capacity of the stratum corneum decreasing in particular. It therefore becomes inflexible, dry, and cracked (“physiologically” dry skin). This results in barrier damage. The skin becomes vulnerable to negative Environmental influences such as the invasion of microorganisms, toxins, and allergens can even lead to toxic or allergic skin reactions.
Bei pathologisch trockener und empfindlicher Haut liegt ein Barriereschaden a priori vor. Epidermale Interzellularlipide werden fehlerhaft oder in ungenügender Menge bzw. Zusammensetzung gebildet. Die Konsequenz ist eine erhöhte Durchlässigkeit der Hornschicht und ein unzureichender Schutz der Haut vor Verlust an hygroskopischen Substanzen und Wasser.In pathologically dry and sensitive skin, barrier damage is a priori present. Epidermal intercellular lipids are produced defectively or in insufficient quantities or composition. The consequence is increased permeability of the stratum corneum and inadequate protection of the skin against loss of hygroscopic substances and water.
Die Barrierewirkung der Haut kann über die Bestimmung des transepidermalen Wasserverlustes (TEWL - transepidermal water loss) quantifiziert werden. Dabei handelt es sich um die Abdunstung von Wasser aus dem Körperinneren ohne Einbeziehung des Wasserverlustes beim Schwitzen. Die Bestimmung des TEWL-Wertes hat sich als außerordentlich informativ erwiesen und kann zur Diagnose rissiger oder schrundiger Haut, zur Bestimmung der Verträglichkeit chemisch verschiedenartig aufgebauter Tenside und dergleichen mehr herangezogen werden.The skin's barrier function can be quantified by determining transepidermal water loss (TEWL). This is the evaporation of water from the body's interior, excluding water loss through perspiration. Determining the TEWL value has proven extremely informative and can be used to diagnose chapped or cracked skin, determine the compatibility of chemically different surfactants, and so on.
Für die Schönheit, Gepflegtheit, sowie für die natürliche Funktion der Haut ist der Wasseranteil in der obersten Hautschicht von größter Bedeutung. Man kann ihn in einem begrenzten Umfang durch Einbringen von Feuchtigkeitsregulatoren (Moisturizern), etwa Glycerin in kosmetischen Formulierungen günstig beeinflussen.The water content in the top layer of the skin is of utmost importance for the beauty, well-groomedness, and natural function of the skin. It can be positively influenced to a limited extent by incorporating moisture regulators (moisturizers), such as glycerin, into cosmetic formulations.
Anionische Tenside, welche im allgemeinen Bestandteile von Reinigungszubereitungen sind, können den pH-Wert in der Hornschicht lang anhaltend erhöhen, was regenerative Prozesse, die der Wiederherstellung und Erneuerung der Barrierefunktion der Haut dienen, stark behindert. In diesem Fall stellt sich in der Hornschicht zwischen Regeneration und dem Verlust essentieller Substanzen durch regelmäßige Extraktion ein neuer, häufig sehr ungünstiger Gleichgewichtszustand ein, der das äußere Erscheinungsbild der Haut und die physiologische Funktionweise der Hornschicht entscheidend beeinträchtigt.Anionic surfactants, which are commonly found in cleansing preparations, can cause a long-lasting pH increase in the stratum corneum, severely impairing regenerative processes that serve to restore and renew the skin's barrier function. In this case, a new, often highly unfavorable equilibrium develops in the stratum corneum between regeneration and the loss of essential substances through regular extraction, which significantly impairs the skin's external appearance and the physiological functioning of the stratum corneum.
Produkte zur Pflege, Behandlung und Reinigung trockener und strapazierter Haut sind an sich bekannt. Allerdings ist ihr Beitrag zur Regeneration einer physiologisch intakten, hydratisierten und glatten Hornschicht umfangmäßig und zeitlich begrenzt.Products for the care, treatment, and cleansing of dry and damaged skin are well known. However, their contribution to the regeneration of a physiologically intact, hydrated, and smooth stratum corneum is limited in scope and duration.
Die Wirkung von Salben und Cremes auf die Barrierefunktion und die Hydratation der Hornschicht beruht im wesentlichen auf der Abdeckung (Okklusion) der behandelten Hautbezirke. Die Salbe oder Creme stellt sozusagen eine (zweite) künstliche Barriere dar, die den Wasserverlust der Haut verhindern soll. Entsprechend leicht kann diese physikalische Barriere - beispielsweise mit Reinigungsmitteln - wieder entfernt werden, wodurch der ursprüngliche, beeinträchtigte Zustand wieder erreicht wird. Darüber hinaus kann die Hautpflegewirkung bei regelmäßiger Behandlung nachlassen. Weiterhin wird kosmetischen Formulierungen zumeist ein Moisturizer zugegeben. Moisturizer sind hautverträgliche, hygroskopische Substanzen (z. B. Glycerin, Harnstoff oder Aminosäuren), die das von der Haut verdunstende Wasser zurückhalten sollen. Nach dem Absetzen der Produktanwendung kehrt die Haut sehr schnell wieder in den Zustand vor Behandlungsbeginn zurück. Bei bestimmten Produkten verschlechtert sich der Zustand der Haut unter Umständen sogar vorübergehend. Eine nachhaltige Produktwirkung wird in der Regel also nicht oder nur in einem eingeschränkten Maße erreicht.The effect of ointments and creams on the barrier function and hydration of the stratum corneum is essentially based on the covering (occlusion) of the treated skin areas. The ointment or cream represents a (second) artificial barrier, so to speak, designed to prevent water loss from the skin. This physical barrier can be easily removed—for example, with cleansers—returning the skin to its original, impaired condition. Furthermore, the skincare effect can diminish with regular treatment. Furthermore, a moisturizer is usually added to cosmetic formulations. Moisturizers are skin-compatible, hygroscopic substances (e.g., glycerin, urea, or amino acids) designed to retain water evaporating from the skin. After discontinuing the product, the skin very quickly returns to its pre-treatment condition. With certain products, the skin's condition may even temporarily deteriorate. A lasting product effect is therefore generally not achieved, or only to a limited extent.
Wassertransport über Zellmembranen hinweg ist ein fundamentaler Prozess des Lebens, der starke Beachtung während des letzten Jahrhunderts erfahren hat. Das Bewusstsein für die physiologische und klinische Bedeutung ist nach der Entdeckung eines spezifischen Wasserkanals in roten Blutkörperchen durch Peter Agre intensiv gestiegen. Peter Agre wurde 2003 mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet.Water transport across cell membranes is a fundamental process of life that has received considerable attention over the past century. Awareness of its physiological and clinical significance increased dramatically following the discovery of a specific water channel in red blood cells by Peter Agre, who was awarded the Nobel Prize in Chemistry in 2003.
Wasser ist für die Funktion der Haut von zentraler Bedeutung. Neben der Aufrechterhaltung aller Transportaufgaben und physiologischen Funktionen in den lebenden Schichten der Epidermis (z. B. stratum basale, s. spinosum, s.granulosum) ist Wasser auch in der Hornschicht (s. corneum) noch von großer Bedeutung. Auch die dort wirksamen Enzyme können ihre Funktionen nur bei ausreichendem Hydratisierungsgrad des S. corneums in ausreichendem Maße erfüllen. Der richtige pH-Wert ist insbesondere eine Voraussetzung für Enzymaktivitäten.Water is crucial for the proper functioning of the skin. In addition to maintaining all transport functions and physiological functions in the living layers of the epidermis (e.g., stratum basale, s. spinosum, s. granulosum), water is also of great importance in the stratum corneum. The enzymes active there can only adequately perform their functions if the stratum corneum is sufficiently hydrated. The correct pH is a prerequisite for enzyme activity.
Exogen appliziert, äußerlich angewendet, ist Glycerin ein preiswerter Moisturizer. Moisturizer (Feuchtigkeitsregulatoren) sind keine Feuchthaltemittel (Humectants) im eigentlichen Sinne, sondern Stoffe oder Stoffgemische, die kosmetischen Mitteln die Eigenschaft verleihen, nach leichtem Einmassieren in die Haut den Feuchtigkeitsgehalt der Hornschicht (Stratum corneum) zu erhöhen. Als Moisturizer werden empfohlen: Argininpyroglutamat, Chondroitinsulfat, Hyaluronsäure, Inosit, Milchsäure (Natriumlactat), Natriumacrylat-Vinylalkohol-Copolymere, Natriumisostearyl-2-lactat, Oligopeptide, Polysiloxane, Pyroaglutaminsäure, 2-Pyrrolidon und Uronsäuren. Moisturizer haben im Gegensatz zur ebenfalls feuchtigkeitserhöhenden Vaseline keine okklusive Wirkung. Die Effektivität eines Moisturizers lässt sich durch Ermittlung des TransEpidermal Water Loss (TEWL) bestimmenWhen applied exogenously, glycerin is an inexpensive moisturizer. Moisturizers (humectants) are not humectants in the true sense, but rather substances or mixtures of substances that give cosmetic products the ability to increase the moisture content of the stratum corneum after being gently massaged into the skin. The following are recommended moisturizers: Arginine pyroglutamate, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, inositol, lactic acid (sodium lactate), sodium acrylate-vinyl alcohol copolymers, sodium isostearyl-2-lactate, oligopeptides, polysiloxanes, pyroglutamic acid, 2-pyrrolidone, and uronic acids. Unlike Vaseline, which also increases moisture, moisturizers do not have an occlusive effect. The effectiveness of a moisturizer can be determined by measuring the TransEpidermal Water Loss (TEWL).
Glycerin sorgt als Moisturizer durch seine wasserbindenden Eigenschaften ebenfalls für eine verbesserte Hydratisierung des stratum corneum.Glycerin acts as a moisturizer and also improves the hydration of the stratum corneum through its water-binding properties.
Endogen ist Glycerin nicht nur Moisturizer, sondern auch ein Metabolit, der für die Triglycerid-Synthese wichtig ist. Glycerin stellt auch eine Energiequelle im Stoffwechsel der Zellen dar. Endogenously, glycerin is not only a moisturizer but also a metabolite important for triglyceride synthesis. Glycerin also represents an energy source in cellular metabolism.
Aquaporine stellen eine in pflanzlichen und tierischen Zell-Membranen vorkommende Gruppe strukturell verwandter Proteine dar, die Kanäle (Poren) für polare Substanzen niederer Molmasse, insbesondere Wasser, ausbilden.Aquaporins are a group of structurally related proteins found in plant and animal cell membranes that form channels (pores) for polar substances of low molecular weight, especially water.
Aquaporine erlauben den schnellen Austausch größerer Mengen Wasser und Glycerin. durch die Plasmamembran und intrazelluläre Membranen, z. B. in Erythrocyten, Epithelzellen oder wachsenden Pflanzenzellen. Im Gegensatz zur unkatalysierten, rein physikalischen Diffusion durch die Lipidschicht ist in Erythrocyten der Aquaporin-vermittelte Transport von Wasser durch die Plasmamembran durch eine geringere Empfindlichkeit gegenüber niedrigen Temperaturen und eine Hemmbarkeit durch Inhibitoren (z. B. HgCl2) gekennzeichnet. Zur Gruppe der Aquaporine gehören aus funktioneller Sichtweise die TIP-Proteine (TIP = tonoplast intrinsic protein) und PIP-Proteine (PIP = plasma membrane intrinsic protein) aus pflanzlichen Zellen sowie die CHIP-Proteine (CHIP = channel forming integral protein) aus der Plasmamembran tierischer Zellen. Durch die Expression von cDNAs der TIP-, PIP- oder CHIP-Gene in Xenopus-Oocyten (Amphibienoocyte, Xenopus-Oocyten-Expressionssystem) wird der Wasseraustausch durch die Plasmamembran dieser Zellen ganz erheblich gesteigert - eine starke Stütze für die Wassertransportfunktion dieser Proteine. Aus genetischer Sicht gehören die TIP-, PIP- und CHIP-Proteine wiederum zu einer evolutionär alten Familie von Kanal-bildenden Membranproteinen, den MIP-Proteinen (MIP = major intrinsic protein) und besitzen 6 Membran-durchspannende Domänen.In der Membran liegen sie tetramer vor.Aquaporins allow the rapid exchange of large amounts of water and glycerol through the plasma membrane and intracellular membranes, e.g., in erythrocytes, epithelial cells, or growing plant cells. In contrast to uncatalyzed, purely physical diffusion through the lipid layer, aquaporin-mediated transport of water through the plasma membrane in erythrocytes is characterized by lower sensitivity to low temperatures and inhibitability by inhibitors (e.g., HgCl2 ). From a functional perspective, the aquaporin group includes the TIP proteins (TIP = tonoplast intrinsic protein) and PIP proteins (PIP = plasma membrane intrinsic protein) from plant cells, as well as the CHIP proteins (CHIP = channel forming integral protein) from the plasma membrane of animal cells. Expression of cDNAs of the TIP, PIP, or CHIP genes in Xenopus oocytes (amphibian oocytes, Xenopus oocyte expression system) significantly increases water exchange through the plasma membrane of these cells—providing strong support for the water transport function of these proteins. From a genetic perspective, the TIP, PIP, and CHIP proteins belong to an evolutionarily ancient family of channel-forming membrane proteins, the MIP proteins (MIP = major intrinsic protein), and possess six membrane-spanning domains. They exist in a tetrameric form within the membrane.
In vielen Organen spielen Aquaporine bei der Regulation des Wasserhaushaltes eine herausragende Rolle, Sie verhindern das die Zellen, zum Beispiel bei einer Änderung der Salzkonzentration in der Umgebung, platzen (osmotische Regulierung). So erfolgt die Primärharnsekretion und Sekundärharnbildung in der Niere mit Hilfe der Aquaporine. Auch die Sekret-Bildung einiger exokriner Drüsen (Speicheldrüse, Tränendrüse) involviert Aquaporine in entscheidendem Maße.In many organs, aquaporins play a key role in regulating water balance. They prevent cells from bursting, for example, due to a change in the salt concentration in the environment (osmotic regulation). Primary urine secretion and secondary urine formation in the kidneys are mediated by aquaporins. Aquaporins also play a crucial role in the secretion production of some exocrine glands (salivary glands, lacrimal glands).
In
Zusammengenommen mit Aquaporinen aus Pflanzen, Bakterien, Amphibien etc. existieren mehr als 150 Isoformen. Die funktionelle Einteilung der Aquaporine sah bislang zwei Gruppen vor:
- a) reine Wasserporen (Aquaporine: AQP-0, 1, -2, -4, -5, -6 und -8) und
- b) Poren, die neben Wasser auch kleine ungeladene Moleküle wie Glycerol und Harnstoff passieren lassen (Aquaglyceroporine: AQP-3, -7, -9 und -10).
- a) pure water pores (aquaporins: AQP-0, 1, -2, -4, -5, -6 and -8) and
- b) Pores that allow the passage of small uncharged molecules such as glycerol and urea in addition to water (aquaglyceroporins: AQP-3, -7, -9 and -10).
An AQP-3-losen Mäusen, konnte nachgewiesen werden, dass der Glyceringehalt der Haut reduziert ist (
Die Haut vermag sich trockenen Umgebungsbedingungen (z. B. Winterklima, Klimaanlagen) durch vermehrte Ceramidsynthese langsam anzupassen und damit einer Austrocknung entgegenzuwirken. Die modernen Lebensumstände (z. B. künstliches Raumklima, extensive Körperreinigung) können die Funktionalität dieses natürlichen Mechanismus allerdings dramatisch einschränken.The skin is able to slowly adapt to dry environmental conditions (e.g., winter climates, air conditioning) through increased ceramide synthesis and thus counteract dehydration. However, modern living conditions (e.g., artificial indoor climates, extensive body cleansing) can dramatically limit the functionality of this natural mechanism.
Es ist bekannt, dass es durch die Anwendung von Meeresmineralien (Baden im „toten Meer“) zu einer Verbesserung des Hautzustandes kommt bzw. dass die Applikation von Meeresmineralien-enthaltenden kosmetischen Formulierungen zu einer Verstärkung der Lipidbarriere der Haut kommt. Im in vitro Zellkulturmodell ist nachweisbar, dass der osmotische Stress, verursacht durch erhöhten Salzgehalt des Kulturmediums und damit erhöhter Osmolarität, eine Steigerung der AQP-3 Expression verursacht. Diese Zunahme der Aquaglycero-Porine lässt auf eine Schutz/Re-Balancereaktion der Haut als „Gegenmaßnahme“ auf diese „in vitro“ simulierte Trockenheit schließen und führt letztendlich zu einer besseren Durchfeuchtung der Haut von Innen und einer verbesserten Aufnahmefähigkeit des in einer kosmetischen oder dermatologischen Zubereitung angebotenen Glycerins und Wassers.It is known that the use of sea minerals (bathing in the Dead Sea) leads to an improvement in the skin's condition and that the application of cosmetic formulations containing sea minerals leads to a strengthening of the skin's lipid barrier. In vitro cell culture models have shown that osmotic stress, caused by increased salt content of the culture medium and thus increased osmolarity, causes an increase in AQP-3 expression. This increase in aquaglyceroporins suggests a protective/rebalancing response of the skin as a "countermeasure" to this "in vitro" simulated dryness and ultimately leads to better hydration of the skin from within and improved absorption of the glycerin and water offered in a cosmetic or dermatological preparation.
Insbesondere trockene Haut leidet an zu geringem Wasser- und Glyceringehalt in den oberen Epidermisschichten, also auch im Stratum Corneum. Trockene Haut wird oftmals durch exogene Faktoren, wie z. B. Stressbedingungen (UV-Strahlung, Winterklima, trockenes Raumklima z. B. durch Klimaanlagen) oder durch endogene Faktoren wie z. B. Hautalterung und Atopie, hervorgerufen.Dry skin, in particular, suffers from insufficient water and glycerol content in the upper epidermal layers, including the stratum corneum. Dry skin is often caused by exogenous factors such as stress conditions (UV radiation, winter climate, dry indoor climate, e.g., due to air conditioning) or by endogenous factors such as skin aging and atopy.
Wichtige Enzyme, wie z. B. zur geregelten Abschuppung der Hornhaut nötig, arbeiten im erforderlichen Maße nur bei hinreichendem Hydratisierungsgrad und spezifischem pH-Wert des Umgebungsmilieus. Die Folge unzureichender Enzymaktivität könnte in diesem Falle ein schuppiges, zu Juckreiz neigendes, auch optisch gestörtes Hautbild sein.Important enzymes, such as those required for regulated exfoliation of the cornea, only function to the required extent when the skin is sufficiently hydrated and at a specific pH level. In this case, insufficient enzyme activity could result in flaky, itchy, and visually disturbed skin.
Der Wassertransport aus den tieferen Hautschichten nach oben ist beschränkt. Der Wasser- und Glycerintransport muss durch die Zellmembranen erfolgen, dafür sind die Aquaporine zuständig. Die Anzahl der in den Zellmembranen der Haut befindlichen Aquaporine ist beschränkt und ist je nach Hauttyp und Hautregion unterschiedlich.Water transport from the deeper layers of the skin upwards is limited. Water and glycerol transport must occur through the cell membranes, which is the responsibility of aquaporins. The number of aquaporins present in the skin's cell membranes is limited and varies depending on the skin type and skin region.
Es ist daher nötig, bestimmte Hautbereiche, insbesondere die Hornschicht, mit feuchtigkeitsspendenden kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen zu behandeln. Herkömmliche Kosmetika wirken nur dem hier ursächlichen Wasserverlust, durch Okklusion und Zufuhr von Lipiden zur Verbesserung der Barriere der Hornhaut, sowie Gabe von Moisturizern, wie z. B. Glycerin oder Harnstoff, entgegen. Die dadurch erzielte Wirkung ist daher meist nur kurzzeitig, da im allgemeinen keine Tiefenwirkung, d. h. keine Befeuchtung tieferer Hautschichten, erzielt wird.It is therefore necessary to treat certain skin areas, especially the stratum corneum, with moisturizing cosmetic and dermatological preparations. Conventional cosmetics only counteract the water loss that causes this problem through occlusion and the supply of lipids to improve the stratum corneum's barrier, as well as the administration of moisturizers such as glycerin or urea. The resulting effect is therefore usually only short-term, as no deep penetration, i.e., no moisturizing of deeper skin layers, is achieved.
Eine Steigerung der Aquaporinexpression ist nach dem Stand der Technik nur über die Verwendung von Steroiden möglich. Bekannt sind Steroide, wie z. B. das Ecdysteroid aus Ajuga Turkestanica, welches die Bildung von Aquaporinen in den Zellmembranen über hormonelle Stimulation des Zellstoffwechsels hervorruft.Currently, increasing aquaporin expression is only possible through the use of steroids. Steroids are known, such as the ecdysteroid from Ajuga Turkestanica, which induces the formation of aquaporins in cell membranes through hormonal stimulation of cellular metabolism.
Steroide sind jedoch aufgrund ihrer Vielzahl von Nebenwirkungen nicht für kosmetische Produkte geeignet. Erfindungsgemäß werden daher Aquaporin-Stimulatoren eingesetzt, die nicht zu den Steroiden zählen, also kein Cyclopentanoperhydrophenanthren-Gerüst (Gonan-Gerüst) aufweisen.However, steroids are unsuitable for cosmetic products due to their numerous side effects. Therefore, the invention uses aquaporin stimulators that are not steroids, i.e., they do not contain a cyclopentanoperhydrophenanthrene (gonane) scaffold.
Dem Stand der Technik mangelt es daher an Zubereitungen, welche die körpereigene Verbesserung der Hydratation der Hornschicht fördern bzw. positiv beeinflussen, ohne schädliche Nebenwirkungen aufzuweisen.The state of the art therefore lacks preparations that promote or positively influence the body's own improvement in the hydration of the stratum corneum without harmful side effects.
Ausgehend von diesem bekannten Stand der Technik ist es Aufgabe der Erfindung, den Feuchtigkeitshaushalt der Haut positiv zu beeinflussen.Based on this known state of the art, the object of the invention is to positively influence the moisture balance of the skin.
Für den Fachmann nicht voraussehbar war, das eine Förderung und Stimulation der Aquaporinexpression und damit eine Steigerung der körpereigenen bzw. endogenen und der exogenen Versorgung der Haut mit Wasser und Moisturizern, wie Glycerol, durch kosmetische und dermatologische Zubereitungen die Glycerylglycoside enthalten, möglich ist.It was not foreseeable for the expert that a promotion and stimulation of aquaporin expression and thus an increase in the body's own or endogenous and exogenous supply of the skin with water and moisturizers, such as glycerol, is possible through cosmetic and dermatological preparations containing glyceryl glycosides.
Dieses Mehr an aufgenommener und besser bioverfügbarer „Feuchtigkeit“ wird im Verlauf der Zeit wieder aus den Zellen abgegeben und führt zu einer verbesserten Hydratation bzw. physiologischen Funktion der oberen Epidermisschichten. Diese Verbesserungen zeichnen sich u. a. aus durch:
- - verbesserte Homöostase (Enzymaktivitäten, Nährstoffzufuhr- Abfallstoffabtransport),
- - verbesserte Elastizität (Faltenreduktion),
- - verbesserter Schutz vor Infektionen,
- - verbessertes Hautgefühl (verringerte Spannungszustände, Rissigkeit, Juckreiz) und
- - verbesserte Energieversorgung
- - improved homeostasis (enzyme activities, nutrient supply, waste removal),
- - improved elasticity (wrinkle reduction),
- - improved protection against infections,
- - improved skin feeling (reduced tension, cracking, itching) and
- - improved energy supply
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es auch, hautpflegende Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, welche die Barriereeigenschaften der Haut erhalten oder wiederherstellen, zumal dann, wenn die natürliche Hydratation, insbesondere der trockenen Haut, nicht ausreicht.The object of the present invention was also to provide skin care preparations which maintain or restore the barrier properties of the skin, especially when the natural hydration, especially of dry skin, is insufficient.
Sie sollen ferner zur Prophylaxe vor Folgeschäden der Hautaustrocknung, beispielsweise Fissuren oder inflammatorischen oder allergischen Prozessen oder auch der Neurodermitis, geeignet sein. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es auch, stabile hautpflegende kosmetische und/oder dermatologische Mittel zur Verfügung zu stellen, die die Haut vor Umwelteinflüssen wie Sonne und Wind schützen. Insbesondere sollte die Wirkung der Zubereitungen schnell und nachhaltig sein.They should also be suitable for the prevention of damage resulting from skin dehydration, such as fissures, inflammatory or allergic processes, or even atopic dermatitis. The present invention also aims to provide stable skin-care cosmetic and/or dermatological agents that protect the skin from environmental influences such as sun and wind. In particular, the effect of the preparations should be rapid and lasting.
AQP-Stimulatoren können auf verschiedenem Wege wirken. Erfindungsgemäß bevorzugte Aquaporin-Stimulatoren verstärken die Expression von Aquaporin AQP3, AQP5, AQP7 und AQP9, insbesondere bei AQP3 sind mit den erfindungsgemäßen Zubereitungen große Steigerungen möglich.AQP stimulators can act in various ways. Preferred aquaporin stimulators according to the invention enhance the expression of aquaporins AQP3, AQP5, AQP7, and AQP9; significant increases are possible, particularly for AQP3, with the preparations according to the invention.
Durch Quantifizieren der mRNA für AQP-3 sowie Western-Blotting lässt sich nachweisen, dass durch Applikation von erfindungsgemäßen Aquaporin-Stimulatoren haltigen Zubereitungen die Anzahl der Aquaporine in der Epidermis signifikant steigt.By quantifying the mRNA for AQP-3 and Western blotting, it can be demonstrated that the number of aquaporins in the epidermis increases significantly upon application of preparations containing aquaporin stimulators according to the invention.
Beim Western-Blotting werden die Proteine aus Lysaten der Haut in Gelen elektrophoretisch dem Molekulargewicht nach aufgetrennt und anschließend auf eine Nitrozellulose-Membran übertragen und dabei immobilisiert. Beim Inkubieren der Proteine auf der Membran in einer für AQP spezifischen Antikörperlösung wird das AQP selektiv markiert und kann mittels nachgeschalteter Detektions- und Färbungsschritte qualitativ und quantitativ erfasst werden.In Western blotting, proteins from skin lysates are electrophoretically separated by molecular weight in gels and then transferred to a nitrocellulose membrane, where they are immobilized. When the proteins on the membrane are incubated in an antibody solution specific for AQP, the AQP is selectively labeled and can be qualitatively and quantitatively determined using subsequent detection and staining steps.
Beim Quantifizieren des mRNA-Spiegels eines Proteins wird die Kopienzahl des Erbgutabschnitts (DNA) für das Protein in einer Zelle bestimmt. Die mRNA-Kopien dienen als Vorlage für die Synthese des Proteins auf zellulärer Ebene und sind als quantifizierbare Größe dem fertigen Protein direkt vorgeschaltet.When quantifying the mRNA level of a protein, the copy number of the genetic material (DNA) for the protein in a cell is determined. The mRNA copies serve as a template for protein synthesis at the cellular level and, as a quantifiable quantity, are directly upstream of the finished protein.
Erfindungsgemäß werden Aquaporinstimulatoren aus der Gruppe der
- • Glycerylglycoside, insbesondere Hexosylglyceride und/oder (Hexosyl)hexosylglyceride
- • cAMP-Analoga,
- • PKA-(Adenylycyclase-)-Aktivatoren und
- • Phosphodiesterase-Hemmer , insbesondere Coffein, Theophyllin
- • Glyceryl glycosides, especially hexosyl glycerides and/or (hexosyl)hexosyl glycerides
- • cAMP analogues,
- • PKA (adenylic cyclase) activators and
- • Phosphodiesterase inhibitors, especially caffeine, theophylline
Entsprechend der erfindungsgemäßen Verwendung sind die kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen dadurch gekennzeichnet, dass das oder die kosmetisch oder pharmazeutisch unbedenklichen Aquaporine-Modulatoren in Konzentrationen von 0,0001 - 20,00 Gew.-%, bevorzugt 0,0005 - 10,00 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,001 - 5,00 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt oder vorliegen.According to the use according to the invention, the cosmetic and dermatological preparations are characterized in that the cosmetically or pharmaceutically acceptable aquaporin modulator(s) is/are present in concentrations of 0.0001 - 20.00 wt.%, preferably 0.0005 - 10.00 wt.%, particularly preferably 0.001 - 5.00 wt.%, in each case based on the total weight of the composition.
Besonders bevorzugt sind Modulatoren für die Bildung der Aquaporine AQP3 und AQP5 zu wählen.Modulators for the formation of the aquaporins AQP3 and AQP5 are particularly preferred.
Erfindungsgemäß besonders vorteilhaft sind die D- und/oder L-Hexosylglyceride, die die Neubildung von Aquaporin-3-Proteinen induzieren. Sie aktivieren die in den Zellen enthaltenen Proteinkinasen, insbesondere die Proteinkinase A, welche die Aquaporin-Expression anregt. Versuche an Zellkulturen haben gezeigt, dass eine Zugabe von erfindungsgemäßen Aquaporin-Stimulatoren zum Kulturmedium zu einer Verdreifachung der AQP-3-Anzahl führen kann (s. Beispiel 1).Particularly advantageous according to the invention are the D- and/or L-hexosylglycerides that induce the formation of aquaporin-3 proteins. They activate the protein kinases contained in the cells, in particular in particular, protein kinase A, which stimulates aquaporin expression. Experiments on cell cultures have shown that adding aquaporin stimulators according to the invention to the culture medium can lead to a tripling of the AQP-3 number (see Example 1).
Mitogen-aktivierte Kinasen (
Bevorzugt wird zur Stimulation der Aquaporin Expression Glycerylglycosid (Glucosylglycerid).Glyceryl glycoside (glucosylglyceride) is preferred for stimulating aquaporin expression.
Die den erfindungsgemäß verwendeten Hexosylglyceriden grundeliegenden Hexosen werden bevorzugt gewählt aus der Gruppe der Aldohexosen, gewöhnlich in ihrer pyranoiden Form, also Allo(pyrano)se, Altro(pyrano)se, Gluco(pyrano)se, Manno(pyrano)se, Gulo(pyrano)se, Ido(pyrano)se, Galakto(pyrano)se und Talo(pyrano)se.The hexoses underlying the hexosylglycerides used according to the invention are preferably selected from the group of aldohexoses, usually in their pyranoid form, i.e. allo(pyrano)se, altro(pyrano)se, gluco(pyrano)se, manno(pyrano)se, gulo(pyrano)se, ido(pyrano)se, galacto(pyrano)se and talo(pyrano)se.
Die den erfindungsgemäßen (Hexosyl)hexosylglyceriden zugrundeliegenden (Hexosyl)hexosen können aus der Gruppe der Pyranosylpyranosen und Furanosylpyranosen mit 1,4-glycosidischer oder 1,6-glycosidischer Bindung gewählt werden. Sie werden bevorzugt gewählt aus der Gruppe Maltose, Leucrose, Lactose.The (hexosyl)hexoses underlying the (hexosyl)hexosylglycerides according to the invention can be selected from the group of pyranosylpyranoses and furanosylpyranoses with 1,4-glycosidic or 1,6-glycosidic bonds. They are preferably selected from the group of maltose, leucrose, and lactose.
Entsprechend lassen sich die erfindungsgemäßen Hexosylglyceride durch die allgemeinen Strukturformeln
D-Hexosylglycoside einzusetzen ist von Vorteil, gleichwohl können auch L-Hexosylglycoside mit hoher Wirksamkeit im Sinne der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.It is advantageous to use D-hexosylglycosides, but L-hexosylglycosides can also be used with high efficacy in the sense of the present invention.
Auch Hexosylglyceride, denen D- oder L-Ketohexosen zugrunde liegen, also Psicose, Fructose, Sorbose oder Tagatose, gewöhnlich in ihrer furanoiden Form vorliegend, können gegebenenfalls vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.Hexosylglycerides based on D- or L-ketohexoses, i.e. psicose, fructose, sorbose or tagatose, usually in their furanoid form, can also be used advantageously in the context of the present invention.
Glucosylglyceride der allgemeinen Formel
Besonders bevorzugtes Hexosylglycerid ist das D-Glucosylglycerol.The particularly preferred hexosylglyceride is D-glucosylglycerol.
Insbesondere ist es vorteilhaft, wenn Hexosylglyceride natürlichem Ursprungs eingesetzt werden.It is particularly advantageous if hexosylglycerides of natural origin are used.
Es war für den Fachmann nicht vorauszusehen gewesen, dass die erfindungsgemäßen Glycosylglyceride bzw. kosmetische oder dermatologische Zubereitungen, diese enthaltend
- - besser als feuchtigkeitsspendendes Agens wirken und
- - besser gegen die Hautalterung wirken
- - act better as a moisturizing agent and
- - work better against skin aging
Erfindungsgemäß enthalten die Zubereitungen 0,001 bis 15 Gew.-% an Glycosylglyceriden, insbesondere 0,01 bis 9,5 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0,1 bis 5 Gew.-%.According to the invention, the preparations contain 0.001 to 15% by weight of glycosylglycerides, in particular 0.01 to 9.5% by weight, very particularly preferably 0.1 to 5% by weight.
Erfindungsgemäß können die kosmetischen Zubereitungen, neben den Aquaporinstimulatoren auch Substanzen die einen osmotischen Stress auf den Behandelten Hautarealen hervorrufen und damit eine weitere Steigerung der Durchfeuchtung erzielen, enthalten.According to the invention, the cosmetic preparations may contain, in addition to the aquaporin stimulators, substances that cause osmotic stress on the treated skin areas and thus achieve a further increase in hydration.
Erfindungsgemäß vorteilhafte Substanzen zur Auslösung osmotischen Stresses sind:
- - Anorganischer Salze (insbesondere Erdalkali- und Alkalisalze welche ein Chlorid-, Sufat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, lineares und/oder cyclisches Oligophosphat-, Carbonat- oder Hydrogencarbonat-Anion aufweisen., ganz besonders NaCl, NaBr, Nal, Na2B4O7, Na2SiO3, Na2CO3, NaHCO3, Na3PO4, Na2HPO4, NaH2PO4, KCI, KI, LiCl, NH4Cl, ZnCl2, Al2SO3, MgCl und MgSO4)
- - Salzen von natürlicherweise in der Haut vorkommenden Säuren (z. B. des Energiestoffwechsels wie Natriumliponat, Natriumcitrat, Ammoniumlactat, Natriumlactat, Natriumbicarbonat, Natriumcitrat) bzw. schwachen Carbonsäuren (z. B. Natriumpropionat)
- - Natürliche Mischungen von Salzen, insbesondere Meeresmineralien
- - Zucker mit einer Molmasse bis 600 g/mol, insbesondere Sorbitol, Mannitol, Sucrose, Glucose
- - Aminosäuren, insbesondere Glycin, Alanin und/oder Asparagin.
- - Inorganic salts (especially alkaline earth and alkali metal salts which have a chloride, sulfate, hydrogen sulfate, phosphate, hydrogen phosphate, linear and/or cyclic oligophosphate, carbonate or hydrogen carbonate anion, especially NaCl , NaBr , NaI , Na2B4O7 , Na2SiO3 , Na2CO3 , NaHCO3 , Na3PO4 , Na2HPO4 , NaH2PO4, KCl, KI, LiCl , NH4Cl , ZnCl2 , Al2SO3 , MgCl and MgSO4 )
- - Salts of acids naturally occurring in the skin (e.g. those involved in energy metabolism such as sodium lipoate, sodium citrate, ammonium lactate, sodium lactate, sodium bicarbonate, sodium citrate) or weak carboxylic acids (e.g. sodium propionate)
- - Natural mixtures of salts, especially sea minerals
- - Sugars with a molecular weight up to 600 g/mol, in particular sorbitol, mannitol, sucrose, glucose
- - Amino acids, especially glycine, alanine and/or asparagine.
Vorteilhaft ist es, die kosmetischen Zubereitungen so zu formulieren, dass neben einer Wasser und/oder Ölphase weitere kosmetisch vorteilhafte Bestandteile enthalten sind. Insbesondere Antioxidantien, Moisturizer, Lichtschutzfilter, Antiinflammatorika und Pigmente weisen zusätzliche synergistische Wirkungen auf.It is advantageous to formulate cosmetic preparations in such a way that, in addition to a water and/or oil phase, they contain other cosmetically beneficial ingredients. Antioxidants, moisturizers, sunscreens, anti-inflammatory agents, and pigments, in particular, exhibit additional synergistic effects.
Beispiel 1: Wirkung von Glycerylglycosiden auf die AQP-3-ExpressionExample 1: Effect of glyceryl glycosides on AQP-3 expression
Dazu wurden Humane Keratinozyten in Zellkultur (37°c, Medium Cambrex Nr. CC-3158 incl. Supplement-Kit Nr. CC-4152; + 0,1mM CaCl2) für 24h wie folgt in Triplikaten behandelt:
- - Unbehandelte Kontrolle (entspricht 330mOsm, isosmolares Kulturmedium)
- - Zusatz von 1% w/v Glycerol zum Kulturmedium (entspricht 450mOsm, osmotischer Stress)
- - Zusatz von 1,5% w/v Glycerolglucosid und von 0,5% w/v Glycerol zum Kulturmedium (entspricht 450mOsm osmotischer Stress, Mischungsverhältnis bezgl. Teilchenanzahl 1:1)
- - Zusatz von 3% w/v Glycerolglucosid zum Kulturmedium (entspricht 450mOsm, osmotischer Stress)
- - Zusatz von 2,25% w/v Glucose zum Kulturmedium (entspricht 450mOsm, osmotischer Stress)
- - Untreated control (corresponds to 330 mOsm, isosmolar culture medium)
- - Addition of 1% w/v glycerol to the culture medium (corresponds to 450mOsm, osmotic stress)
- - Addition of 1.5% w/v glycerol glucoside and 0.5% w/v glycerol to the culture medium (corresponds to 450 mOsm osmotic stress, mixing ratio regarding particle number 1:1)
- - Addition of 3% w/v glycerol glucoside to the culture medium (corresponds to 450mOsm, osmotic stress)
- - Addition of 2.25% w/v glucose to the culture medium (corresponds to 450mOsm, osmotic stress)
Die unterschiedlichen Einsatzmengen sind im unterschiedlichen Molekulargewicht der Substanzen begründet. Denn der Beitrag zur Osmolaritätserhöhung im Kulturmedium ist einzig von der zugesetzten Teilchenzahl abhängig, und diese ist in allen Versuchen gleich.The different amounts used are due to the different molecular weights of the substances. The contribution to the increase in osmolarity in the culture medium depends solely on the number of particles added, which is the same in all experiments.
Aus den Zellen wurde nach Ernte und Lyse die gesamt-RNA isoliert und die relativ enthaltene Aquaporin-3 mRNA mittels quantitativer RT-PCR bestimmt.After harvesting and lysis, total RNA was isolated from the cells and the relative aquaporin-3 mRNA content was determined by quantitative RT-PCR.
Die Konzentrationsangabe w/v bedeutet Masse pro Volumen, wobei 1,0 % w/v einem Gramm Substanz in 100 ml Lösung entspricht.The concentration w/v means mass per volume, where 1.0% w/v corresponds to one gram of substance in 100 ml of solution.
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