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DE102006016285A1 - Medicament used to reduce risk of e.g. heart disease and urinary tract disease, comprises 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate, estrogen and/or gestagene, vitamin B6 and/or vitamin B2 and auxiliary or carrier materials - Google Patents

Medicament used to reduce risk of e.g. heart disease and urinary tract disease, comprises 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate, estrogen and/or gestagene, vitamin B6 and/or vitamin B2 and auxiliary or carrier materials Download PDF

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DE102006016285A1
DE102006016285A1 DE102006016285A DE102006016285A DE102006016285A1 DE 102006016285 A1 DE102006016285 A1 DE 102006016285A1 DE 102006016285 A DE102006016285 A DE 102006016285A DE 102006016285 A DE102006016285 A DE 102006016285A DE 102006016285 A1 DE102006016285 A1 DE 102006016285A1
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DE
Germany
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methyl
tetrahydrofolate
dosage units
daily
vitamin
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Withdrawn
Application number
DE102006016285A
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German (de)
Inventor
Kai Strothmann
Gavin Welch Smith
Hartmut Blode
Kristina King
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
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Publication date
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Abstract

Medicament (A) comprises 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate, one or more estrogen and/or gestagene, optionally vitamin B6 and/or vitamin B2 and auxiliary or carrier materials. Independent claims are included for: (1) a kit comprising at least 20 daily dose units of (A), at least a daily dose unit containing 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate and optionally vitamin B6 and/or vitamin B2 (where the amount of all the dose units in the kit is at least 28, and the dose unit of (A) is administrated first and subsequently the dose unit containing 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate); and (2) preparation of the medicament which comprising granulating 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate. ACTIVITY : Cardiant; Uropathic; Cytostatic; Antiinfertility; Tests are described, but no results are given. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Gestagene, Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat enthält, als orales Kontrazeptivum eingesetzt werden kann und dabei folatmangelbedingten Erkrankungen und Fehlbildungen vorbeugt, ohne dabei die Symptome eines Vitamin-B12-Mangels zu maskieren.The present invention relates to a pharmaceutical composition containing progestogens, estrogens and 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, which can be used as an oral contraceptive while preventing folate deficiency-related diseases and malformations without the symptoms of vitamin B 12 deficiency mask.

Die auf dem Gebiet der Fertilitätskontrolle tätigen Pharmaunternehmen sind stetig bemüht, die vorhandenen Kontrazeptiva zu verbessern. Dazu gehört nicht nur die Erhöhung der kontrazeptiven Sicherheit durch Entwicklung neuer Substanzen und ein verbesserter Anwendungskomfort. Vielmehr werden auch innovative Ansätze zur Kombination von Kontrazeption und Krankheitsvorbeugung verfolgt.The in the field of fertility control make Pharmaceutical companies are constantly making an effort to use existing contraceptives to improve. This includes not just the increase contraceptive safety through the development of new substances and improved ease of use. Rather, innovative approaches to Combination of contraception and disease prevention.

Eine Anzahl von Erkrankungen wird als mit einem Folatmangel in Zusammenhang stehend angesehen. So kann die Verabreichung von Folaten zum Beispiel in Form von Folsäure das Risiko von Herz-/Kreislauferkrankungen sowie bestimmter maligner Erkrankungen (wie zum Beispiel Brust- und Colonkarzinom) minimieren.A Number of disorders is considered to be associated with a folate deficiency standing looking. For example, the administration of folates in the form of folic acid the risk of cardiovascular disease and certain malignant Minimize diseases (such as breast and colon carcinoma).

Entwicklungsstörungen von Ungeborenen sind besonders schwerwiegende Folgen eines Folatmangels bei Frauen im gebärfähigen Alter. So haben Frauen mit niedrigen Folatspiegeln gegenüber solchen mit ausreichend hohen Folatspiegeln ein erhöhtes Risiko, Kinder zu gebären, die an angeborenen Fehlbildungen wie Neuralrohr-, Ventrikelklappen- und Urogenitaldefekten leiden.Developmental Disorders of Unborn babies are particularly serious consequences of a folate deficiency in women of childbearing age. So have women with low folate levels over such with sufficiently high folate levels, there is an increased risk of giving birth to children congenital malformations such as neural tube, ventricular valve and urogenital defects.

Neuralrohrdefekte sind die häufigsten angeborenen Fehlbildungen des Zentralnervensystems. Sie entstehen durch einen unvollständigen Verschluss des Neuralrohrs etwa in der dritten bis vierten Woche der embryonalen Entwicklung. Zu den Neuralrohrdefekten gehören die Spina bifida (teilweise mit Meningozele oder Meningomyelozele), die Enzephalozele bzw. Anenzephalien, die durch das teilweise oder vollständige Fehlen von Hirnarealen gekennzeichnet sind. Kinder mit Anenzephalie sind praktisch nicht überlebensfähig.Neural tube defects are the most common congenital malformations of the central nervous system. They arise through an incomplete Closure of the neural tube about in the third to fourth week embryonic development. The neural tube defects include the Spina bifida (sometimes with meningocele or meningomyelocele), the encephalocele or anencephaly caused by the partial or complete absence are characterized by brain areas. Children with anencephaly are practically unable to survive.

Die Spina bifida zeichnet sich durch einen unvollständigen Wirbelbogenschluss aus. Sie führt je nach Art der Läsion zu lebenslangen Behinderungen in Form von unterschiedlichen sensiblen, aber auch motorischen Ausfällen – so sind zum Beispiel zwei Drittel der Kinder und Erwachsenen durch Muskellähmungen rollstuhlabhängig. Eine Therapie erfolgt durch Deckung des Defekts, der Legung eines Shunts zum Ableiten des Liquors und langwierige orthopädische und neurologische Rehabilitation. Die für die medizinische Behandlung aufzuwendenden Kosten liegen bei durchschnittlich 500.000 EUR pro Kind.The Spina bifida is characterized by an incomplete vertebral artery. she leads depending on the type of lesion to life-long disabilities in the form of different sensitive, but also motor failures - so are for example, two thirds of children and adults due to muscle paralysis wheelchair dependent. Therapy takes place by covering the defect, the laying of a Shunts for draining the cerebrospinal fluid and tedious orthopedic and neurological rehabilitation. The expendable for medical treatment Costs average € 500,000 per child.

Jährlich wird von circa 250.000 Neugeborenen mit Neuralrohrdefekten weltweit ausgegangen. In Deutschland und den USA liegt die Rate bei etwa 1–2 geschädigten Neugeborenen je 1.000 Geburten. In Deutschland werden jährlich ca. 500 Säuglinge mit Neuralrohrdefekten lebend geboren, bei weiteren 500 Schwangerschaften erfolgt ein Schwangerschaftsabbruch aufgrund pränataler Ultraschalldiagnose.Annually of approximately 250,000 newborns with neural tube defects worldwide. In Germany and the US, the rate is about 1-2 damaged newborns 1,000 births each. In Germany, about 500 infants each year Born alive with neural tube defects, in another 500 pregnancies abortion occurs due to prenatal ultrasound diagnosis.

Ausreichend hohe Folatspiegel zum Zeitpunkt der Empfängnis und in der ersten Schwangerschaftsphase sind entscheidend zur Vermeidung von Neuralrohrdefekten. Allgemein wird ein Erythrozytenfolatspiegel von mindestens 906 nmol/l als erstrebenwert zur Vermeidung von Neuralrohrdefekten angesehen.Sufficient high folate levels at the time of conception and in the first stage of pregnancy are crucial for avoiding neural tube defects. Generally is an erythrocyte folate level of at least 906 nmol / l as desirable for avoiding neural tube defects.

Es ist bekannt, dass die rechtzeitige perikonzeptionelle Einnahme von Folsäure Neuralrohrdefekte um 50–70% reduzieren kann. In den USA hat die dort praktizierte Anreicherung von Lebensmitteln mit Folsäure die Inzidenz von Neuralrohrdefekten bereits deutlich verringert; in Canada und Chile sogar um mehr als 50%.It It is known that the timely periconceptual intake of folic acid Neural tube defects by 50-70% can reduce. In the USA, the enrichment practiced there has of foods with folic acid the Incidence of neural tube defects already significantly reduced; in Canada and Chile even more than 50%.

Sowohl eine freiwillige Anreicherung von Lebensmitteln wie zum Beispiel in Deutschland als auch die Einnahme von Folsäure-Präparaten erreicht jedoch nicht alle gebärfähigen Frauen in ausreichendem Maße. Zum einen sind sich viele Frauen der Gefahr von Neuralrohrdefekten und der Möglichkeit, ein entsprechendes Risiko durch Einnahme von Folsäure zu minimieren, nicht bewusst. So nehmen in vielen Ländern weit weniger als 10% von ihnen perikonzeptional Folsäure-Präparate ein. Zum anderen sind trotz moderner und immer einfacher anzuwendender Verhütungsmethoden eine hohe Anzahl von Schwan gerschaften – in den USA schätzungsweise bis zu 50% (Inst. of Medicine 1998, NEJM 2004) – ungeplant, so dass eine bewusste Einnahme von Folsäurepräparaten vor der Empfängnis von vornherein ebenfalls ausscheidet. Darüber hinaus nehmen zum Beispiel in den USA circa 5–8% der Anwenderinnen orale Kontrazeptiva nicht zuverlässig ein.Either a voluntary fortification of food such as in Germany as well as the intake of folic acid preparations does not reach all childbearing women sufficiently. To the One is that many women are at risk of neural tube defects and The possibility, to minimize a corresponding risk by taking folic acid, unaware. So far less than 10% take in many countries from them periconzeptional folic acid preparations. Secondly, despite modern and always easier to use contraceptive methods a high number of swans - estimated in the US up to 50% (Inst. of Medicine 1998, NEJM 2004) - unplanned, leaving a conscious Taking folic acid supplements before conception also excretes from the outset. In addition, for example, take in the USA about 5-8% The users do not reliably use oral contraceptives.

Dem Patent US 6,190,693 (Kafrissen et al.) lag daher die Aufgabe zugrunde, bestimmte mittels Folsäure behandelbare Erkrankungen von Konsumentinnen oraler Kontrazeptiva vorzubeugen. Kafrissen löste diese Aufgabe durch Zugabe von Folsäure zu einem oralen Kontrazeptivum. Er offenbarte eine Methode zur Folsäureverabreichung unter Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die sowohl gängige kontrazeptiv wirkende Substanzen als auch Folsäure enthielt.The patent US 6,190,693 (Kafrissen et al.) Therefore, the object was to prevent certain treatable by folic acid diseases of consumers of oral contraceptives. Kafrissen solved this task by adding folic acid to an oral contraceptive. He disclosed a folic acid administration method using a pharmaceutical composition containing both common contraceptive substances and folic acid.

Das Einfügen von Folsäure in orale Kontrazeptiva birgt jedoch ein ernstes Gesundheitsrisiko in sich, da dies die frühen, noch behandelbaren Symptome eines Vitamin-B12-Mangels, wie zum Beispiel eine megaloblastische Anämie maskieren kann. Die durch einen Vitamin-B12-Mangel hervorgerufenen hämatologischen Symptome lassen sich durch eine zusätzlich Folatgabe nämlich so gut behandeln, dass ein Vitamin-B12-Mangel gar nicht, beziehungsweise nur noch sehr schwer diagnostizierbar ist. Die neuropsychiatrischen Symptome, wie zum Beispiel Paresthesie und Ataxie bleiben dann aber unbehandelt und könnten sich irreversibel verschlechtern.However, the incorporation of folic acid into oral contraceptives presents a serious health risk as it may mask the early yet treatable symptoms of vitamin B 12 deficiency, such as megaloblastic anemia. The hematological symptoms caused by a vitamin B 12 deficiency can be treated so well by an additional Folatgabe that a vitamin B 12 deficiency not at all, or is very difficult to diagnose. However, the neuropsychiatric symptoms, such as paresthesia and ataxia, remain untreated and could irreversibly worsen.

Der Patentanmeldung WO 03/070255 (Coelingh Bennink) lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Gesundheitsrisiko, welches bei Konsumentinnen Folsäure enthaltender oraler Kontrazeptiva durch die Maskierung der Symptome eines Vitamin-B12-Mangels entsteht, zu vermeiden. Coelingh Bennink löst diese Aufgabe durch die Zugabe von Vitamin B12 zu einem oralen Kontrazeptivum. Er offenbart ein Kit zur oralen, hormonellen Kontrazeption welches Estrogene und/oder Gestagene, Tetrahydrofolate und zwingend Vitamin B12 enthält.The patent application WO 03/070255 (Coelingh Bennink) was therefore based on the object of avoiding a health risk which arises in consumers of folic acid-containing oral contraceptives by masking the symptoms of a vitamin B 12 deficiency. Coelingh Bennink solves this problem by adding vitamin B 12 to an oral contraceptive. It discloses a kit for oral hormonal contraception containing estrogens and / or progestins, tetrahydrofolates and mandatory vitamin B 12 .

Ein weiteres Problem bei der Verabreichung von Folsäure- und Tetrahydrofolatpräparaten – die kein 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat enthalten – ist der bei ca. 55% der Bevölkerung mischerbig und bei circa 10–15% der Bevölkerung reinerbig vorkommende Polymorphismus der Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR C677T). Dieser Polymorphismus führt zu einer reduzierten Aktivität der Methylentetrahydrofolatreduktase, so dass die betroffenen Frauen das angebotene Folat und Tetrahydrofolat nicht in ausreichendem Maße in das im Organismus aktive 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat metabolisieren können, und damit letztlich zu einer Folat-Unterversorgung. Dieser Polymorphismus ist ein anerkannter Risikofaktor folatmangelbedingter Erkrankungen, insbesondere für Neuralrohrdefekte.One Another problem with the administration of folic acid and Tetrahydrofolatpräparaten - the no 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolat included - is the at about 55% of the population mixed and at about 10-15% of Homozygous population occurring polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR C677T). This polymorphism leads to a reduced activity of methylenetetrahydrofolate reductase, so the affected women offered the folate and tetrahydrofolate not enough into the organism active 5-methyl (6S) -tetrahydrofolat metabolize can, and ultimately to a folate undersupply. This polymorphism is a recognized risk factor for folate deficiency-related diseases, especially for Neural tube defects.

Als weiteres Problem kommt erschwerend hinzu, dass Folsäure kein natürlicherweise in Nahrungsmitteln vorkommender Stoff ist. Um biologisch wirksam zu sein, muss er im Stoffwechsel zuerst durch das Enzym Dihydrofolatreduktase in 7,8-Dihydrofolat und (6S)-Tetrahydrofolat umgewandelt werden. Die metabolische Kapazität, insbesondere der erste Aktivierungsschritt, zur Umwandlung des Provitamins Folsäure in seine aktiven reduzierten Formen ist limitiert und variiert zudem stark von Individuum zu Individuum.When Another problem is compounded that folic acid no naturally food substance. To be biologically effective To be, he must first in metabolism by the enzyme dihydrofolate reductase into 7,8-dihydrofolate and (6S) -tetrahydrofolate. The metabolic capacity, in particular the first activation step, for the conversion of the provitamin folic acid in its active reduced forms is limited and also varies strong from individual to individual.

Um auch Frauen, die unter Methylentetrahydrofolat-Reduktase-Defizienz leiden, ausreichend mit Folat zu versorgen, schlägt EP 0898965 (Müller et al.) die Verwendung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure beziehungsweise entsprechender pharmazeutisch verträglicher Salze als Nahrungsmittelergänzung oder als Bestandteil von Arzneimitteln vor. EP 1044975 A1 offenbart unter anderem stabile kristalline Salze der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure und Verfahren zu deren Herstellung.In order to provide sufficient folate to women suffering from methylene tetrahydrofolate reductase deficiency, suggests EP 0898965 (Müller et al.) The use of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid or corresponding pharmaceutically acceptable salts as a food supplement or as a component of medicines. EP 1044975 A1 discloses, inter alia, stable crystalline salts of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid and processes for their preparation.

Es ist bekannt, dass ein großer Teil der Schwangerschaften kurz nach dem Absetzen des Kontrazeptivums eintritt (Farrow et al., Human Reproduction Vol. 17, No, 10, S. 2754–2761, 2002). Bei unregelmäßiger und unzuverlässiger Applikation kann es sogar während der Einnahme zur Schwangerschaft kommen. Ebenfalls ist bekannt, dass ein Mensch auch nach Beendigung einer zusätzlichen Folatapplikation noch für weitere etwa 90 Tage hiervon profitieren kann (FDA Advisory Committee for Reproductive Health Drugs (ACRHD): The public health issues, including the safety and potential clinical benefit, associated with combining folic acid and an oral contraceptive into a single combination product. 15. Dezember 2003; Summary Minutes, Frage 4). Voraussetzung dafür ist je doch, dass in einem ausreichend langen vorangegangenen Zeitraum Folsäure in genügend hohem Maße zusätzlich zur normalen Nahrung aufgenommen wurde. Dieser sogenannte Depoteffekt beruht auf erhöhten Folatspiegeln in den Erythrozyten.It is known to be a big one Part of pregnancies shortly after discontinuing the contraceptive (Farrow et al., Human Reproduction Vol. 17, No, 10, p. 2754-2761, 2002). In case of irregular and unreliable Application can even do it during the ingestion come to pregnancy. It is also known that a human remains even after completing an additional folate application for more about Benefit from this for 90 days (FDA Advisory Committee for Reproductive Health Drugs (ACRHD): The public health issues, including the safety and potential clinical benefit, associated with combining folic acid and an oral contraceptive into a single combination product. December 15, 2003; Summary Minutes, Question 4). The prerequisite for this is ever, that in a sufficiently long preceding period folic acid in sufficiently high Dimensions in addition to normal food was taken. This so-called depot effect is based on raised Folate levels in the erythrocytes.

Weiterhin ist bekannt, dass niedrige Folat-/hohe Homocysteinspiegel mit mehrfachen Spontanaborten assoziiert sind (Merlen et al., Obstet. et Gynecol. 2000, 95: S. 519–524).Farther It is known that low folate / high homocysteine levels with multiple Spontaneous abortions (Merlen et al., Obstet. Et Gynecol. 2000, 95: p. 519-524).

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein orales Kontrazeptivum zu schaffen, welches zwar folatmangelbedingte Krankheiten vorzubeugen in der Lage ist, dabei aber, die Symptome eines Vitamin-B12-Mangels nicht zu maskieren vermag. Weiterhin liegt der Erfindung die Aufgabe zu Grunde, ein Verabreichungsregime zu offenbaren, welches gewährleistet, dass die Konsumentin der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung auch noch eine gewisse Zeit nach dem Absetzen zuverlässig vor folatmangelbedingten Erkrankungen oder Fehlbildungen, insbesondere vor Neuralrohrdefekten geschützt ist. Beides gilt hier auch im Falle eines homo- bzw. heterozygot vorliegenden Polymorphismus der Methylentetrahydrofolatreduktase der Verwenderin, der die Verwendbarkeit von Folsäure durch den Organismus und damit deren biologische Aktivität zur Vermeidung von Neuralrohrdefekten beeinträchtigt.The object of the present invention is to provide an oral contraceptive which, although it is able to prevent folate deficiency-induced diseases, is unable to mask the symptoms of vitamin B 12 deficiency. Furthermore, the invention is based on the object of disclosing an administration regime which ensures that the consumer of the pharmaceutical composition according to the invention is also reliably protected from folate deficiency-induced diseases or malformations, in particular against neural tube defects, for a certain time after weaning. Both apply here in the case of a homozygous or heterozygous polymorphism of the Methylentetrahy Drofolate reductase of the user, which affects the usefulness of folic acid by the organism and thus their biological activity to prevent neural tube defects.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein oder mehrere Gestagene und/oder Estrogene und 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, sowie pharmazeutisch verträgliche Hilfs- und Trägerstoffe gelöst.The Task is achieved by a pharmaceutical composition containing one or more Progestogens and / or estrogens and 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, as well as pharmaceutically compatible Auxiliaries and carriers solved.

Der Erfindung liegt die, gegenüber WO03/070255 überraschende Erkenntnis zu Grunde, dass eine Behandlung und Vorbeugung folatmangelbedingter Erkrankungen auch ohne Maskierung von Symptomen eines Vitamin-B12-Mangels durch Verabreichung einzig von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat möglich ist. Eine Gabe von Vitamin B12 ist daher nicht mehr erforderlich, um das, in WO 03/070255 geschilderte Gesundheitsrisiko zu vermeiden. Trotz der Verabrei chung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat kann ein Arzt einen Vitamin-B12-Mangel diagnostizieren und gegebenenfalls behandeln.The invention is based on the surprising finding, based on WO03 / 070255, that a treatment and prevention of folate deficiency-induced diseases is possible even without masking symptoms of vitamin B 12 deficiency by administering only 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate. It is therefore no longer necessary to administer vitamin B 12 in order to avoid the health risk described in WO 03/070255. Despite the administration of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, a physician can diagnose a vitamin B 12 deficiency and treat it if necessary.

Im Falle eines bestehenden Vitamin-B12-Mangels kann Vitamin B12 dann natürlich zusätzlich verabreicht werden. Der Zusatz weiterer Vitamine, wie zum Beispiel Vitamin B6 oder Vitamin B2 ist ebenfalls optional möglich. Der Erfindung liegt darüber hinaus die gegenüber WO 03/070255 überraschende Erkenntnis zu Grunde, dass ungleich der Gabe von Folaten oder anderen Tetrahydrofolaten einzig die Verwendung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in einem Kontrazeptivum auch im Falle eines homo- bzw. heterozygot vorliegenden Polymorphismus der Methylentetrahydrofolatreduktase die uneingeschränkte und ausreichende Verwendbarkeit der Folatkomponente durch den Organismus und damit deren biologische Aktivität zur Vermeidung von angeborenen folatmangelbedingten Fehlbildungen möglich macht.In the case of an existing vitamin B 12 deficiency, vitamin B 12 can of course be additionally administered. The addition of other vitamins, such as vitamin B 6 or vitamin B 2 is also optionally possible. The invention is moreover based on the finding, which is surprising in comparison to WO 03/070255, that, unlike the administration of folates or other tetrahydrofolates, the use of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate in a contraceptive is also possible in the case of a homozygous or heterozygous The present polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase makes possible the unrestricted and sufficient usability of the folate component by the organism and thus its biological activity to avoid congenital deficiency-induced malformations.

5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat wird im Stoffwechsel (siehe 1) aus 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolat synthetisiert. Diese biochemische Reaktion wird durch das Enzym Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR), von dem verschiedene genetische Mutationen, die sich zum Teil in einer eingeschränkten biologischen Aktivität manifestieren (MTHFR C677T Polymorphismus), katalysiert. 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat wird in einem weiteren Schritt, welcher durch das Enzym Methioninsynthase (MS) katalysiert wird, in Tetrahydrofolat umgewandelt. Dabei erfolgt die Übertragung der 5-Methylgruppe von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat auf die Aminosäure Homocystein (Hcy), die dabei in die Aminosäure Methionin (Met) umgewandelt wird. Diese Vitamin-B12-abhängige Reaktion wird im Homocysteinstoffwechsel auch als Homocysteinremethylierung bezeichnet. 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat nimmt in der Gruppe der reduzierten Folate eine besondere Stellung ein, da 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat nur durch die Homocysteinremethylierungsreaktion in Tetrahydrofolat umgewandelt werden kann. Tetrahydrofolat ist das eigentliche Trägermolekül für Einkohlenstoffeinheiten unterschiedlicher Oxidationsstufen. Im Stoffwechsel kann 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat nur aus 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolat synthetisiert und nur durch Umwandlung in Tetrahydrofolat weiter metabolisiert werden. Die erste enzymatische Reaktion (MTHFR) ist unter physiologischen Bedingungen nicht reversibel, die zweite enzymatische Reaktion (MS) ist Vitamin-B12 abhängig, das heißt bei Vitamin-B12-Mangel akkumuliert 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat und kann nicht weiter verstoffwechselt werden. Dieses Phänomen ist auch unter dem Begriff Methylfalle (methyl trap) bekannt. Nur 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, nicht aber alle übrigen oxidierten und reduzierten Folate wie Folsäure, 7,8-Dihydrofolat, (6S)-Tetrahydrofolat, 5-Formyl-(6S)-tetrahydrofolat, 10-Formyl-(6R)-tetrahydrofolat, 5,10-Methenyl-(6R)-tetrahydrofolat, 5,10-Methylen-(6R)-tetrahydrofolat, 5-Formimino-(6S)-tetrahydrofolat, weist diese besondere Eigenschaft auf. 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat ist das einzige natürlich vorkommende Folat, welches einen Vitamin-B12-Mangel nicht maskiert. Dies ist von besonderer Bedeutung bei Verwendung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in Kombination mit oralen Kontrazeptiva und Gegenstand der vorliegenden Erfindung.5-Methyl- (6S) -tetrahydrofolate is metabolised (see 1 ) from 5,10-methylene (6R) -tetrahydrofolate. This biochemical reaction is catalyzed by the enzyme methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), from which various genetic mutations that manifest in part in limited biological activity (MTHFR C677T polymorphism) are catalyzed. 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate is converted into tetrahydrofolate in a further step, which is catalyzed by the enzyme methionine synthase (MS). The transfer of the 5-methyl group of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate to the amino acid homocysteine (Hcy), which is thereby converted into the amino acid methionine (Met). This vitamin B 12 -dependent reaction is referred to in homocysteine metabolism as Homocysteinememethylierung. 5-Methyl- (6S) -tetrahydrofolate occupies a special position in the group of reduced folates, since 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate can only be converted into tetrahydrofolate by the homocysteine methylation reaction. Tetrahydrofolate is the actual carrier molecule for single-carbon units of different oxidation states. In metabolism, 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate can only be synthesized from 5,10-methylene- (6R) -tetrahydrofolate and further metabolised only by conversion to tetrahydrofolate. The first enzymatic reaction (MTHFR) is not reversible under physiological conditions, the second enzymatic reaction (MS) is vitamin B 12 dependent, that is, in vitamin B 12 deficiency accumulates 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolat and can not be further metabolized. This phenomenon is also known by the term methyl trap. Only 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, but not all other oxidized and reduced folates such as folic acid, 7,8-dihydrofolate, (6S) -tetrahydrofolate, 5-formyl- (6S) -tetrahydrofolate, 10-formyl- (6R ) -tetrahydrofolate, 5,10-methenyl- (6R) -tetrahydrofolate, 5,10-methylene- (6R) -tetrahydrofolate, 5-formimino- (6S) -tetrahydrofolate, has this particular property. 5-Methyl- (6S) -tetrahydrofolate is the only naturally occurring folate that does not mask vitamin B 12 deficiency. This is of particular importance when using 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate in combination with oral contraceptives and subject of the present invention.

Als Gestagene können in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung die folgenden Substanzen Verwendung finden: Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Dydrogesteron, Drospirenon, 3-beta-Hydroxydesogestrel, 3-Ketodesogestrel (= Etonogestrel), 17-Deacetylnorgestimat, 19-Norprogesteron, Acetoxypregnenolon, Allylestrenol, Amgeston, Clormadinon, Cyproteron, Demegeston, Desogestrel, Dienogest, Dihydrogesteron, Dimethisteron, Ethisteron, Ethynodioldiacetat, Flurogestonacetate, Gastrinon, Gestoden, Gestrinon, Hydroxymethylprogesteron, Hydroxyprogesteron, Lynestrenol (= Lynoestrenol), Mecirogeston, Medroxyprogesteron, Megestrol, Melengestrol, Nomegestrol, Norethindron (= Norethisteron), Norethynodrel, Norgestrel (einschließlich d-Norgestrel und dl-Norgestrel), Norgestrienon, Normethisteron, Progesteron, Quingestanol, (17alpha)-17-Hydroxy-11-methylen-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on, Tibolon, Trimegeston, Algeston, Acetophenid, Nestoron, Promegeston, 17-Hydroxyprogesteronester, 19-Nor-17hydroxyprogesteron, 17alpha-Ethinyl-testosterone, 17alpha-ethinyl-19-nortestosterone, d-17beta-Acetoxy-13beta-ethyl-17alpha-ethinyl-gon-4-en-3-onoxim oder die in WO 00/66570 offenbarten Verbindungen, insbesondere Tanaprogret. Bevorzugt sind Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Drospirenon, Dydrogesteron. Besonders bevorzugt ist Drospirenon.As progestogens, the following substances can be used in the pharmaceutical composition according to the invention: levonorgestrel, norgestimate, norethisterone, dydrogesterone, drospirenone, 3-beta-hydroxydesogestrel, 3-ketodesogestrel (= etonogestrel), 17-deacetylnorgestimate, 19-norprogesterone, acetoxypregnenolone, allylestrenol, Amgestone, clormadinone, cyproterone, demegestone, desogestrel, dienogest, dihydrogesterone, dimethisterone, ethisterone, ethynodiol diacetate, flurogestone acetates, gastrinone, gestodene, gestrinone, hydroxymethylprogesterone, hydroxyprogesterone, lynestrenol (= lynoestrenol), mecirogestone, medroxyprogesterone, megestrol, melengestrol, nomegestrol, norethindrone ( = Norethisterone), norethynodrel, norgestrel (including d-norgestrel and dl-norgestrel), norgestrienone, normethisterone, progesterone, quingestanol, (17alpha) -17-hydroxy-11-methylene-19-norpregna-4,15-diene-20- yn-3-one, tibolone, trimegestone, algestone, acetophenide, nestorone, promegestone, 17-hydroxyprogesterone it, 19-nor-17hydroxyprogesterone, 17alpha-ethynyl-testosterone, 17alpha-ethynyl-19-nortestosterone, d-17beta-acetoxy-13beta-ethyl-17alpha-ethynyl-gon-4-en-3-onoxime or in WO 00 / 66570, especially Tanaprogret. Preferred are levonorgestrel, norgestimate, norethisterone, drospire non, dydrogesterone. Particularly preferred is drospirenone.

Als Estrogene kommen Ethinylestradiol, Mestranol, Quinestranol, Estradiol, Estron, Estran, Estriol, Estetrol und konjugierte equine Estrogene in Frage. Bevorzugt sind dabei Ethinylestradiol, Estradiol und Mestranol, besonders bevorzugt ist Ethinylestradiol.When Estrogens include ethinylestradiol, mestranol, quinestranol, estradiol, Estrone, estran, estriol, estetrol and conjugated equine estrogens in question. Preferred are ethinylestradiol, estradiol and mestranol, particularly preferred is ethinyl estradiol.

Die erfindungsgemäß verwendeten Mengen der jeweiligen Gestagene und/oder Estrogene entsprechen den in Kontrazeptiva üblicherweise bekannten Mengen.The used according to the invention Amounts of the respective progestagens and / or estrogens correspond to the in contraceptives usually known quantities.

Diese betragen normalerweise zum Beispiel für die nachfolgend genannten Gestagene: Drospirenon 0,5–5 mg Levonorgestrel 30–250 μg Norgestimat 180–250 μg Norethisteronacetat 0,5–1 mg Cyproteronacetat 1–2 mg Desogestrel 20–150 μg Dienogest 2–3 mg Gestoden 60–75 μg Tibolon 2,5 mg These are usually for example for the following gestagens: drospirenone 0.5-5 mg levonorgestrel 30-250 μg norgestimate 180-250 μg norethisterone 0.5-1 mg cyproterone acetate 1-2 mg desogestrel 20-150 μg dienogest 2-3 mg gestodene 60-75 μg tibolone 2.5 mg

Gemäß vorliegender Erfindung beträgt die täglich verabreichte bevorzugte Menge zum Beispiel an Drospirenon 0,5 bis 5 mg, besonders bevorzugt 3 mg.According to the present Invention is the daily For example, administered to drospirenone 0.5 bis 5 mg, more preferably 3 mg.

Die erfindungsgemäß verwendete Estrogenmenge beträgt für die nachfolgend genannten Estrogene in etwa: Ethinylestradiol 10–50 μg Estradiol 1–4 mg Mestranol 50 μg The amount of estrogen used according to the invention is approximately the following for the estrogens mentioned below: ethinylestradiol 10-50 μg estradiol 1-4 mg mestranol 50 μg

Gemäß der vorliegenden Erfindung beträgt die täglich verabreichte bevorzugte Menge zum Beispiel an Ethinylestradiol 10 bis 50 μg, besonders bevorzugt 10 bis 30 μg, ganz besonders bevorzugt 20 bis 30 μg.According to the present Invention is the daily For example, given preferred amount of ethinyl estradiol 10 up to 50 μg, particularly preferably 10 to 30 μg, most preferably 20 to 30 μg.

Als 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolate in der erfindungsgemäßen Form bezeichnet sind die freie Säureform sowie pharmazeutisch verträgliche Salze und Modifikationen der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (N-[4-[[(2-amino-1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-5-methyl-(6S)-pteridinyl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutaminsäure).When 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolates in the inventive form are designated the free acid form and pharmaceutically acceptable Salts and modifications of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid (N- [4 - [[(2-amino-1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-5-methyl- (6S ) -pteridin-yl) methyl] amino] benzoyl] -L-glutamic acid).

Pharmazeutisch verträgliche Salze sollten sowohl pharmakologisch wie auch pharmazeutisch verträglich sein. Solche pharmakologisch und pharmazeutisch verträgliche Salze können Alkali- oder Erdalkalimetall-Salze sein, vorzugsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium oder Kalzium-Salze. Besonders bevorzugt ist das Kalziumsalz.pharmaceutical compatible Salts should be both pharmacologically and pharmaceutically acceptable. Such pharmacologically and pharmaceutically acceptable salts can be alkali metal or alkaline earth metal salts, preferably sodium, potassium, Magnesium or calcium salts. Particularly preferred is the calcium salt.

Die verwendete Menge zum Beispiel des erfindungsgemäß besonders bevorzugten Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (Metafolin) liegt zwischen 0, 1 und 10 mg, vorzugsweise 0,4 bis 1 mg, besonders bevorzugt 451 μg (entsprechend 400 μg Folsäure bzw. 416 μg 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure).The used amount for example of the invention particularly preferred calcium salt 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid (Metafolin) is between 0, 1 and 10 mg, preferably 0.4 to 1 mg, more preferably 451 μg (corresponding to 400 μg folic acid or 416 μg 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid).

Als Modifikation der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolate bevorzugt eingesetzt werden kristallinen Modifikationen gemäss EP 1044975 .As a modification of the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate are preferably used crystalline modifications according to EP 1044975 ,

Optional kann Vitamin B6 oder Vitamin B2 enthalten sein. Zur Ausführung der Erfindung ist ein entsprechender Zusatz jedoch nicht erforderlich. Vitamin B6 kann in einer Dosis zwischen 1 mg und 5 mg, vorzugsweise bei normal dosierter Anwendung zwischen 1 mg und 3 mg pro Tag betragen. Vitamin B2 kann in einer Dosis zwischen 1 mg und 5 mg, vorzugsweise bei normal dosierter Anwendung zwischen 1 mg und 2 mg pro Tag und bei hoch dosierter Anwendung zwischen 2 und 5 mg pro Tag eingesetzt werden.Optionally, vitamin B 6 or vitamin B 2 may be included. For carrying out the invention, however, a corresponding addition is not required. Vitamin B 6 may be between 1 mg and 5 mg at a dose of between 1 mg and 5 mg, preferably between 1 mg and 3 mg per day when used in a normal dose. Vitamin B 2 may be used at a dose between 1 mg and 5 mg, preferably at a normal dose of between 1 mg and 2 mg per day, and at a high dose between 2 and 5 mg per day.

Die Gestagene und/oder Estrogene sind dabei die kontrazeptiv wirksamen Substanzen. 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat wird als Vitamin zugesetzt, um folatmangelbedingten Erkrankungen und Fehlbildungen vorzubeugen, ohne dabei jedoch die Symtome eines eventuell vorhandenen Vitamin-B12-Mangels zu maskieren.The gestagens and / or estrogens are the contraceptive active substances. 5-Methyl- (6S) -tetrahydrofolate is added as a vitamin to prevent folate deficiency-related diseases and malformations, without masking the symptoms of a possibly existing vitamin B 12 deficiency.

Zusätzlich profitieren auch jene Frauen von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, die aufgrund einer verminderten MTHFR Enzymaktivität (MTHFR C677T Polymorphismus) nur eingeschränkt zur Metabolisierung von Folsäure aber auch von reduzierten Folaten in der Lage sind.Additionally benefit also those women of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, due to a decreased MTHFR enzyme activity (MTHFR C677T polymorphism) only limited for the metabolism of folic acid but also of reduced folates are able.

In der bevorzugten Variante der vorliegenden Erfindung beträgt die täglich verabreichte Menge an Drospirenon 0,5 bis 5 mg, vorzugsweise 3 mg, die von Ethinylestradiol 10 bis 50 μg, vorzugsweise 10 bis 30 μg, besonders bevorzugt 20 bis 30 μg. Das Kalziumsalz der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure ist in dieser bevorzugten Variante der vorliegenden Erfindung in einer Menge von 0, 1 bis 10 mg, vorzugsweise 0,4 bis 1 mg, besonders bevorzugt 451 μg (entsprechend 400 μg Folsäure) enthalten.In the preferred variant of the present invention is the daily administered Amount of drospirenone 0.5 to 5 mg, preferably 3 mg, of ethinyl estradiol 10 to 50 μg, preferably 10 to 30 μg, especially preferably 20 to 30 μg. The calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid is in this preferred Variant of the present invention in an amount of 0, 1 to 10 mg, preferably 0.4 to 1 mg, particularly preferably 451 μg (corresponding to 400 μg folic acid).

Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln und so weiter verarbeitet und in die gewünschten Applikationsformen, die auch Retardformen einschließen, überführt.The Formulation of pharmaceutical preparations based on the new pharmaceutical composition is carried out in a conventional manner, by using the active ingredients with those used in galenics Excipients fillers, Decomposers, binders, humectants, lubricants, Absorbents, diluents, Taste Correctives, Colorants and so on processed and in the desired application forms, which also include sustained release forms transferred.

Im erfindungsgemäßen Arzneimittel können das Estrogen und das Gestagen sowie das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in gemeinsamen Dosierungseinheiten vorhanden sein. Das Estrogen mit dem Gestagen einerseits sowie das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat andererseits können aber auch in separaten Dosiseinheiten formuliert werden.in the medicaments of the invention can the estrogen and progestin as well as the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate be present in common dosage units. The estrogen with the gestagen on the one hand and the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate on the other hand but can also be formulated in separate dosage units.

Sowohl Vitamin B12, als auch 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat sind gegenüber Luftsauerstoff und Luftfeuchte instabil. Bei dem Versuch Ethinylestradiol und Vitamin B12 miteinander zu formulieren, wurde eine Inkompatibilität dieser beiden Substanzen untereinander festgestellt. Die Messungen der Inkompatibilitäten zwischen den vorgesehenen Formulierungsbestandteilen wurden mittels Thermoanalytischer Methode (DSC, Dynamic Scanning Calorimetry) durchgeführt. Inkompatibilitäten können hierbei durch geringere Schmelzenthalpien und Schmelztemperaturen erkannt werden. Diese werden zum Beispiel durch einen verminderten Anteil an kristalliner Substanz und den Anstieg von Verunreinigungen verursacht. In der Bestimmung wurden binäre Mischungen von Hilfs- oder Wirkstoffen jeweils mit Vitamin B12 untersucht und die Kompatibilität unter dem Einfluss verschiedener Gase und Temperaturen überprüft. Vitamin B12 zeigte bei den beschriebenen Untersuchungen eine starke Interaktion mit Ethinylestradiol. Die Ergebnisse der Inkompatibilitätsmessungen können der Tabelle 1 entnommen werden.Both vitamin B 12 and 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate are unstable to atmospheric oxygen and humidity. In the attempt to formulate ethinylestradiol and vitamin B 12 together, an incompatibility of these two substances was found among themselves. The measurements of the incompatibilities between the intended formulation components were carried out by means of the thermoanalytical method (DSC, Dynamic Scanning Calorimetry). Incompatibilities can be detected by lower melting enthalpies and melting temperatures. These are caused for example by a reduced proportion of crystalline substance and the increase of impurities. In the determination, binary mixtures of excipients or active ingredients were examined with vitamin B 12 in each case and the compatibility was checked under the influence of different gases and temperatures. Vitamin B 12 showed strong interaction with ethinylestradiol in the studies described. The results of the incompatibility measurements can be found in Table 1.

Tabelle 1: Zusammenfassung der Kompatibilitätsuntersuchung

Figure 00110001
Table 1: Summary of the compatibility study
Figure 00110001

Legende:Legend:

  • ++ gute Kompatibilität erwartet unterhalb der angegebenen Temperatur++ good compatibility expected below the specified temperature
  • + Kompatibilität unterhalb der angegebenen Temperatur+ Compatibility below the specified temperature
  • ++/– indifferente Kompatibilität, möglicherweise gute Kompatibilität unterhalb der angegebenen Temperatur++ / - indifferent Compatibility, possibly good compatibility below the specified temperature
  • +/–– indifferente Kompatibilität, scheint unterhalb der angegebenen Temperatur kompatibel zu sein+ / - indifferent Compatibility, seems to be compatible below the specified temperature
  • –(–––) (starke) Interaktion, inkompatibel-(---) (Strength) Interaction, incompatible

Polyvinylpyrrolidon (PVP) ist wegen seiner benetzenden Eigenschaften für Hormonformulierungen besonders geeignet (Moneghini et al., Int J Pharm 175, 1998, 177–183). Eine Formulierung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat mit PVP beschleunigt jedoch den Abbau des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat (vergleiche Tabelle 2 und 3; Prozess 3).polyvinylpyrrolidone (PVP) is because of its wetting properties for hormone formulations particularly suitable (Moneghini et al., Int J Pharm 175, 1998, 177-183). A Formulation of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate accelerated with PVP however, the degradation of the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate (see table 2 and 3; Process 3).

Eine weitere Aufgabe die dieser Anmeldung zugrunde lag und die mit der vorliegenden Erfindung gelöst wird, ist daher die Schaffung einer Möglichkeit Ethinylestradiol in Gegenwart von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat und optional von Vitamin B12 stabil zu formulieren.Another object of this application, which is accomplished with the present invention, is therefore to provide a stable way of formulating ethinylestradiol in the presence of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate and optionally of vitamin B 12 .

Es wurde herausgefunden, dass die Inkompatibilität zwischen Ethinylestradiol und Vitamin B12 überraschenderweise dadurch verhindert werden kann, dass das Ethinylestradiol bei der Formulierung als Ethinylestradiol-beta-Cyclodextrin-Komplex (Ethinylestradiol als β-Cyclodextrin-Clathrat; Herstellung vergleiche WO02/49675) eingesetzt wird.It has been found that the incompatibility between ethinyl estradiol and vitamin B 12 can surprisingly be prevented by using the ethinylestradiol in the formulation as ethinylestradiol-beta-cyclodextrin complex (ethinyl estradiol as β-cyclodextrin clathrate; cf., WO02 / 49675) ,

Entsprechende erfindungsgemäße Formulierungen sind in Ausführungsbeispiel 1 (vergleiche Zusammensetzung A, B und D) beschrieben.Appropriate inventive formulations are in exemplary embodiment 1 (compare compositions A, B and D).

Sie enthalten unter anderem eine Mischung aus Maisstärke und modifizierter Maisstärke (Starch). Stärke besteht aus Amylose und Amylopectin. Beides sind Polysaccharide basierend auf α-Glucoseeinheiten. Anstelle der Maisstärke können in pharmazeutischen Formulierungen aber auch zum Beispiel Reisstärke, Kartoffelstärke oder Weizenstärke verwendet werden. Die Stärke wird gequollen, suspendiert oder gelöst als Binderflüssigkeit oder als Feststoff eingesetzt. Sie kann unmodifiziert oder teilweise modifiziert sein. Die erfindungsgemäß be vorzugt verwendete Maisstärke hat die empirische Formel (C6H10O5)n mit n = 300–1000. Ihr Molekulargewicht beträgt 50,000–160,000.They contain, among other things, a mixture of corn starch and modified corn starch (Starch). Starch consists of amylose and amylopectin. Both are polysaccharides based on α-glucose units. Instead of corn starch, however, it is also possible to use, for example, rice starch, potato starch or wheat starch in pharmaceutical formulations. The starch is swollen, suspended or dissolved as a binder liquid or used as a solid. It can be unmodified or partially modified. The corn starch preferably used according to the invention has the empirical formula (C 6 H 10 O 5 ) n with n = 300-1000. Its molecular weight is 50,000-160,000.

Die in pharmazeutischen Formulierungen verwendete Stärke dient nur zu einem Teil als reiner Füllstoff. Zu einem anderen Teil findet sie als Binder Verwendung. Erfindungsgemäß sind 1–5%, bevorzugt –1,8–3% des Tablettengewichts als Binder in Form von Maisstärke zuzusetzen. Neben der Maisstärke können als Binder auch Starch, eine Starchverbindung wie Maltodextrin, oder Zellulosederivate, wie zum Beispiel Carboxylmethylzellulose, Ethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose oder Methylzellulose eingesetzt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt werden niedrig substituierte Zellulosederivate verwendet. Diese zeigen in einer 2 prozentigen wässrigen Lösung eine Viskosität von 1–20 mPas. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Derivate mit einer Viskosität von 2–20 mPas, besonders bevorzugt solche mit einer Viskosität von 3–6 mPas.The starch used in pharmaceutical formulations serves only part as a pure filler. For another part it is used as a binder. According to the invention 1-5%, preferably -1.8-3% of Add tablet weight as a binder in the form of corn starch. In addition to the cornstarch can as Binder also Starch, a Starch compound such as maltodextrin, or Cellulose derivatives, such as carboxymethylcellulose, ethylcellulose, Hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose or methyl cellulose be used. According to the invention preferred Low substituted cellulose derivatives are used. These show in a 2 percent aqueous solution a viscosity from 1-20 mPas. According to the invention preferred are derivatives with a viscosity from 2-20 mPas, more preferably those having a viscosity of 3-6 mPas.

In der erfindungsgemäß bevorzugten Formulierung kann ein Teil der verwendeten Maisstärke durch niedrig substituierte Hydroxypropylzellulose (HPC) in einer Konzentration von 0,5–5% (w/w), bevorzugt 1–3% (w/w), besonders bevorzugt 2% (w/w) ersetzt werden. Niedrig substituiert ist das Hydroxypropylzellulose vorliegend immer dann, wenn nicht weniger als 5% und nicht mehr als 16% seiner Hydroxylgruppen verestert oder verethert sind.In the invention preferred Formulation can be a part of the cornstarch used by low substituted hydroxypropyl cellulose (HPC) in one concentration from 0,5-5% (w / w), preferably 1-3% (w / w), particularly preferably 2% (w / w) are replaced. Low substituted is the hydroxypropyl cellulose present whenever, if not esterified less than 5% and not more than 16% of its hydroxyl groups or etherified.

In Tabelle 2 ist der Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat je Tablette in % bezogen auf den Sollgehalt von 100% in Abhängigkeit vom verwendeten Binder zeitlich unmittelbar nach der Herstellung dargestellt. Der dargestellte Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat wurde im Content Uniformity Test (CUT) ermittelt. Die Herstellung der untersuchten Formulierung (Prozess 2) erfolgte durch Mischen der Bestandteile, Granulierung mit dem als Binder verwendetem Teil der Maisstärke, Aufziehen des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat nach Abschluss des Granulationsprozesses, erneutem Mischen und Tablettierung. Im Vergleich dazu wurde der Formulierung nach Prozess 3 Polyvinylpyrrolidon anstelle der Maisstärke als Binder zugesetzt. Der Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in der nach Prozess 3 hergestellten Formulierung ist geringer.In Table 2 is the content of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate per tablet in% based on the target content of 100% depending on the binder used shown immediately after production. The illustrated Content of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate was in the content uniformity Test (CUT) determined. The preparation of the investigated formulation (Process 2) was done by mixing the ingredients, granulation with the portion of corn starch used as a binder, raising the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate after completion of the granulation process, remixing and tableting. In comparison, the formulation according to Process 3 became polyvinylpyrrolidone instead of corn starch added as a binder. The content of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate in the formulation prepared according to process 3 is lower.

Tabelle 2: Metafolingehalt in Abhängigkeit vom Binder direkt nach Herstellung

Figure 00140001
Table 2: Metafolin content as a function of the binder directly after production
Figure 00140001

In Tabelle 3 ist der Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in Abhängigkeit vom verwendeten Binder nach einmonatiger Lagerung bei bestimmten Temperaturen und Luftfeuchtigkeiten dargestellt. Der in Tabelle 2 erkennbare Trend, dass mit PVP formuliertes 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat instabiler ist, bestätigt sich insbesondere unter Lagerbedingungen von 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit (rH).In Table 3 shows the content of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate depending from the binder used after storage for a month at certain Temperatures and humidities shown. The in Table 2 recognizable trend of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate formulated with PVP unstable, confirmed especially under storage conditions of 40 ° C and 75% relative humidity (RH).

Tabelle 3: Metafolingehalt in Abhängigkeit vom Binder nach Lagerung

Figure 00140002
Table 3: Metafolin content as a function of the binder after storage
Figure 00140002

Die Herstellung einer oralen Formulierung erfolgt normalerweise mittels Granulierung, Tablettierung und Befilmung. 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat wird aber aufgrund seiner Sauerstoff- und Feuchtigkeitsempfindlichkeit bereits während der Granulation abgebaut. Besonders auffällig ist aber der weitere Abbau von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat bei der Lagerung. In einer Formulierung, in der – wie üblich – alle Komponenten des Arzneimittels einschließlich 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat zuerst gemischt und erst danach granuliert werden, blieb nach einer Lagerzeit von einem Monat bei 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit in geschlossenen Vials nur noch ein Rest von knapp 60% (vergleiche Tabelle 5) des ursprünglich eingesetzten 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat erhalten. Die Verluste während des Granulierungsprozesses können verringert werden, indem das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat erst nach dem Abschluss des Granulationsprozesses aufgezogen wird. Die trockene Zumischung während der Herstellung führt insoweit zu einer Stabilisierung des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat. Überraschenderweise bewirkt dies aber darüber hinaus auch noch eine weitere Stabilisierung während der Lagerung. Der Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, in einer durch späteres Aufziehen hergestellten Formulierung, liegt bei gleichen Lagerzeiten unter identischen Bedingungen oberhalb von 90% (vergleiche Tabelle 5).The Preparation of an oral formulation is usually by means of Granulation, tableting and filming. 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate but is due to its sensitivity to oxygen and moisture already during the granulation degraded. Particularly striking, however, is the further mining of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate during storage. In a formulation in which - as usual - all components of the drug including 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate first mixed and then granulated afterwards, remained after one Storage time of one month at 40 ° C and 75% relative humidity in closed vials only a residue of almost 60% (see Table 5) of the originally used 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate obtained. The losses during the Granulation process can be reduced by the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolat only is raised after completion of the granulation process. The dry admixture during the production leads insofar as stabilizing the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate. Surprisingly does it over it however There is also further stabilization during storage. The salary 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, in one by later Drawing prepared formulation, is the same storage times under identical conditions above 90% (see table 5).

Tabelle 4 zeigt den Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat je Tablette in % in Abhängigkeit vom angewandten Herstellungsprozess zeitlich unmittelbar nach der Herstellung. Der Unterschied zwischen Prozess 1 und Prozess 2 besteht im Zeitpunkt in dem das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat bei der Herstellung der untersuchten Tablette zugegeben wurde. In Prozess 1 war das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat bereits bei der Granulation in der Mischung vorhanden, während es in Prozess 2 erst im Anschluss an die Granulation aufgezogen wurde. Der Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in der nach Prozess 1 hergestellten Formulierung ist deutlich geringer.table 4 shows the content of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate per tablet in% depending on the applied manufacturing process immediately after the Production. The difference between process 1 and process 2 exists at the time when the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate in the preparation the tablet tested was added. In process 1 that was 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate already present at the granulation in the mixture while it is was grown in process 2 only after the granulation. The content of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate in the after process 1 prepared formulation is significantly lower.

Tabelle 4: Metafolingehalt in Abhängigkeit vom Herstellungsprozess direkt nach der Herstellung

Figure 00150001
Table 4: Metafolin content depending on the manufacturing process directly after production
Figure 00150001

Tabelle 5 zeigt Gehalt an 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat in Abhängigkeit vom verwendeten Herstellungsverfahren nach einmonatiger Lagerung bei bestimmten Temperaturen und Luftfeuchtigkeiten. Der in Tabelle 4 erkennbare Trend, dass bereits vor der Granulation zugesetztes 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat instabiler ist, bestätigt sich insbesondere unter Lagerbedingungen von 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit (rH).table 5 shows content of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate depending from the manufacturing process used after one month storage at certain temperatures and humidities. The in table 4 recognizable trend that added already before granulation 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate is more unstable, is confirmed especially under storage conditions of 40 ° C and 75% relative humidity (RH).

Tabelle 5: Metafolingehalt in Abhängigkeit vom Herstellungsprozess nach Lagerung

Figure 00160001
Table 5: Metafolin content depending on the manufacturing process after storage
Figure 00160001

Es ist bekannt, dass bei einer trockenen Zumischung die Freisetzung langsamer erfolgt als im Falle einer Granulation. Überraschenderweise wurde jedoch festgestellt, dass die trockene Zumischung des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolats die Freisetzung nicht verzögert, sondern sogar beschleunigt. Hierzu wurden die Tabletten in einem In-vitro-Dissolution-Versuch mittels einer USP-paddle-Apparatur bei 50 rpm und 37°C in einer 0,03 prozentigen wässrigen Ascorbinsäurelösung untersucht. Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse der In-vitro-Dissolution-Versuche.It is known that in a dry admixture release slower than in the case of granulation. Surprisingly however, it was found that the dry admixture of the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate the release is not delayed, but even accelerated. For this, the tablets were in a In vitro dissolution experiment using a USP paddle apparatus at 50 rpm and 37 ° C in a 0.03 percent aqueous Analyzed ascorbic acid solution. Table 6 shows the results of the in vitro dissolution experiments.

Tabelle 6: Dissolution in %

Figure 00170001
Table 6: Dissolution in%
Figure 00170001

Die regelmäßige Einnahme der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung mit der besonders bevorzugten Dosis von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure pro Tag führt zu einem Anstieg der Folatkonzentrationen im Serum und Erythrozyten bis zum Erreichen eines Fließgleichgewichtes (steady state). Die entsprechende Erythrozytenfolat-Invasionskinetik wird durch eine Halbwertzeit von 6 bis 10 Wochen beschrieben. Auf Basis dieser Halbwertzeit ist das Erreichen von etwa 97% des Erythrozytenfolat steady state Spiegels nach ungefähr 5 Halbwertzeiten (entsprechend etwa 30 bis 50 Wochen zu erwarten. Bei fortgesetzter, täglicher Einnahme der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung bleiben die Erythrozytenfolatspiegel im Bereich der steady state Konzentrationen. Nach Absetzen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung sinken die Erythrozytenfolatspiegel langsam mit einer Halbwertzeit von ebenfalls etwa 6 bis 10 Wochen. Dadurch bleiben die Erythrozytenfolatspiegel auch ohne weitere, fortgesetzte Einnahme der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung mehrere Wochen in einem Bereich oberhalb der Grenze von 906 nmol/l, die allgemein als ausreichend zur Vermeidung von Neuralrohrdefekten angesehen wird. Das erfindungsgemäße Präparat gewährleistet deshalb die Verminderung des Risikos folatmangelbedingter Erkrankungen und folatmangelbedingter angeborener Fehlbildungen, auch nach Beendigung einer längerfristigen Einnahme des erfindungsgemäßen Arzneimittels („Pille").Regular intake of the pharmaceutical composition according to the invention with the particularly preferred dose of 451 μg of the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid per day leads to an increase in the folate concentrations in the serum and erythrocytes until a steady state is reached. The corresponding erythrocyte folate invasion kinetics is described by a half-life of 6 to 10 weeks. Based on this half-life, it is expected to reach about 97% of the steady state level of erythrocyte folate after about half-lives (corresponding to about 30 to 50 weeks.) With continued daily use of the pharmaceutical composition of the present invention, the erythrocyte folate levels remain in the range of steady state concentrations After discontinuation of the pharmaceutical composition according to the invention, the erythrocyte folate levels slowly decrease with a half-life of likewise about 6 to 10 weeks, whereby the erythrocyte folate levels remain in a range above the limit of 906 nmol / l, even without continued continued use of the pharmaceutical composition according to the invention for several weeks as sufficient to avoid Neural tube defects is considered. The preparation according to the invention therefore ensures the reduction of the risk of folate deficiency-induced diseases and congenital congenital malformations, even after the termination of long-term use of the medicament according to the invention ("pill").

Erfindungsgemäß ist auch die Verwendung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, ein oder mehrerer Estrogene und/oder Gestagene, sowie optional von Vitamin B6 und/oder Vitamin B2, sowie pharmazeutisch verträglicher Hilfs- und Trägerstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur mindestens 8 Wochen nach der Beendigung einer vorangegangenen längerfristigen und fortgesetzten Einnahme dieses Arzneimittels andauernden Verminderung des Risikos von folatmangelbedingten Erkrankungen und folatmangelbedingten angeborenen Fehlbildungen.According to the invention, the use of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, one or more estrogens and / or gestagens, and optionally of vitamin B 6 and / or vitamin B 2 , as well as pharmaceutically acceptable excipients and carriers for the manufacture of a medicament at least 8 weeks after the termination of a previous prolonged and prolonged use of this medicinal product, to reduce the risk of folate deficiency-related diseases and congenital congenital malformations.

Erfindungsgemäß ist ebenfalls ein Kit enthaltend mindestens 20 tägliche Dosiseinheiten enthaltend das erfindungsgemäße Arzneimittel und mindestens eine tägliche Dosiseinheit enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, sowie optional Vitamin B12, Vitamin B6 und/oder Vitamin B2, wobei die Anzahl aller im Kit enthaltenen Dosiseinheiten mindestens 28 beträgt und die Dosiseinheiten so angeordnet sind, dass zuerst die das erfindungsgemäße Arzneimittel enthaltenden Dosiseinheiten und anschließend die weder Estrogen noch Gestagen enthalten den Dosiseinheiten einzunehmen sind. Im Falle der zuerst genannten, das erfindungsgemäße Arzneimittel enthaltenden, mindestens 20 täglichen Dosiseinheiten ist es auch möglich, das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat getrennt zu formulieren und als zusätzliche Dosiseinheiten räumlich so anzuordnen, dass sich aus dieser Anordnung die gemeinsame Einnahme beider Dosiseinheiten ergibt.According to the invention is also a kit containing at least 20 daily dosage units containing the medicament of the invention and at least one daily dosage unit containing 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolat, and optionally vitamin B 12 , vitamin B 6 and / or vitamin B 2 , wherein the number of all contained in the kit dose units is at least 28 and the dosage units are arranged so that first the dosage units according to the invention containing the drug and then the no estrogen or progestogen contained dose units are to be taken. In the case of the first mentioned, containing the medicaments of the invention, at least 20 daily dosage units, it is also possible to separately formulate the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolat and spatially arranged as additional dosage units, that from this arrangement, the joint intake of both Dose units results.

Weitere erfindungsgemäße Ausgestaltungen für verschiedene Kits sind in den Ansprüchen 18 bis 22, 38, 39 und 40 wiedergegeben.Further Embodiments of the invention for different Kits are in the claims 18 to 22, 38, 39 and 40 reproduced.

Insbesondere ist es auch möglich, gemäß den Ansprüchen 43 bis 50 das erfindungsgemäße Arzneimittel in einem so genannten „Extended Regime" zu verabreichen. Hierunter wird eine durchgängige, längere als 28 tägige Gabe des Arzneimittels verstanden, wobei der verlängerte Anwendungszyklus durch eine 1 bis 7 tägige Gabe ausschließlich 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat haltiger Dosiseinheiten oder durch Einnahme von 1 bis 7 Placebos (Dosiseinheiten aktiven Wirkstoff) oder 1 bis 7 Blindpillentage (keine Verabreichung jedweder Dosiseinheit) vervollständigt wird.Especially it is also possible according to claims 43 to 50 the drug of the invention in a so-called "Extended Regime ". Below is a consistent, longer than 28 days Understood the use of the drug, with the extended use cycle by a 1 to 7 day Gift exclusively 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate-containing dosage units or by Taking 1 to 7 placebos (dose units of active ingredient) or 1 to 7 blind pill days (no administration of any dose unit) completed becomes.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.The The following examples serve to explain the subject of the invention in more detail. without limiting it to this to want.

Beispiel 1:Example 1:

Die Zusammensetzung erfindungsgemäßer Tabletten (80 mg) kann Tabelle 7 entnommen werden. Tabelle 7: Zusammensetzung erfindungsgemäßer Tabletten

Figure 00200001

  • *: optional als Ethinylestradiol-beta-Cyclodextrin-Komplex; Die Mengenangabe bezieht sich dabei auf unkomplexiertes Ethinylestradiol. Im Falle der Verwendung des Ethinylestradiol-beta-Cyclodextrin-Komplex ist etwa die zehnfache Menge einzusetzen. Der Gehalt von Ethinylestradiol im β-Cyclodextrin-Komplex beträgt nämlich etwa 9,5 bis 12,5% (vergleiche WO02/49675).
  • **: Der mit ** gekennzeichnete Teil der Maisstärke kann durch einen Alternativbinder, wie zum Beispiel 1,6 mg niedrig substituierter Hydroxypropylzellulose ersetzt werden.
  • ***: Die Menge der als Binder eingesetzten Maisstärke** kann zum Beispiel auch 1,8 mg betragen.
The composition of tablets according to the invention (80 mg) can be taken from Table 7. Table 7: Composition of tablets according to the invention
Figure 00200001
  • *: optional as ethinylestradiol-beta-cyclodextrin complex; The quantity refers to uncomplexed ethinylestradiol. In the case of using the ethinylestradiol-beta-cyclodextrin complex is about ten times the amount to use. Namely, the content of ethinylestradiol in the β-cyclodextrin complex is about 9.5 to 12.5% (see WO02 / 49675).
  • **: The portion of corn starch marked ** may be replaced with an alternative binder, such as 1.6 mg low substituted hydroxypropyl cellulose.
  • ***: The amount of corn starch ** used as a binder may also be, for example, 1.8 mg.

Die Herstellung der oralen Formulierung erfolgt durch Mischen der oben genannten Bestandteile, Granulierung mit dem als Binder verwendetem Teil der Maisstärke, Aufziehen des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure nach Abschluss des Granulationsprozesses, erneutem Mischen, Tablettierung und Befilmung.The Preparation of the oral formulation is by mixing the above ingredients, granulation with the binder used Part of the corn starch, Drawing up the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid Completion of the granulation process, remixing, tabletting and Laminating.

Beispiel 2:Example 2:

80 gesunden jungen Frauen im gebärfähigen Alter wird im Abstand von 8 Wochen Blut abgenommen und der Erythrozytenfolatspiegel mit einer validierten mikrobiologischen, immunologischen oder instrumentellen (z. B. HPLC, LCMS/MS) Methode oder einer geeigneten Kombination dieser Methoden bestimmt.80 healthy young women of childbearing age Blood is taken at intervals of 8 weeks and the erythrocyte folate level with a validated microbiological, immunological or instrumental (eg HPLC, LCMS / MS) method or a suitable combination determined by these methods.

8 Wochen nach der ersten Blutentnahme (Screeningphase) wird über einen Zeitraum von 40 Wochen:
täglich 451 μg des Kalziumsalzes von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolates
oder alternativ:
in den jeweils ersten 21 Tagen des jeweiligen Zyklus gleichzeitig 3 mg Drospirenon, 30 μg Ethinylestradiol und 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure verabreicht (Tablette gemäß Zusammensetzung A nach Ausführungsbeispiel 1). In einer sich daran unmittelbar anschließenden Phase wird die Gabe von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure für 7 Tage fortgesetzt (Zusammensetzung C). Für weitere 21 Tage (zweiter Zyklus) werden erneut 3 mg Drospirenon, 30 μg Ethinylestradiol und 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (Zusammensetzung A) und für weitere 7 Tage nur 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (Zusammensetzung C) und so weiter (Medikationsphase)
appliziert.8 weeks after the first blood sampling (screening phase) will be over a period of 40 weeks:
daily 451 μg of the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolates
or alternatively:
in the first 21 days of each cycle simultaneously administered 3 mg drospirenone, 30 ug ethinylestradiol and 451 ug of the calcium salt of 5-methyl (6S) -tetrahydrofolic acid (tablet according to composition A of Example 1). In an immediately subsequent phase, the administration of 451 μg of the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid is continued for 7 days (composition C). For a further 21 days (second cycle), again 3 mg drospirenone, 30 μg ethinylestradiol and 451 μg of the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid (composition A) and for another 7 days only 451 μg of the calcium salt of 5-methyl - (6S) -tetrahydrofolic acid (composition C) and so on (medication phase)
applied.

Nach 48 Wochen wird kein 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat mehr verabreicht. Alternativ können Drospirenon und Ethinylestradiol für weitere 40 Wochen weiter verabreicht oder ebenfalls abgesetzt werden.To For 48 weeks, 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate is no longer administered. Alternatively you can Drospirenone and ethinylestradiol for another 40 weeks administered or discontinued.

Die letzte Blutentnahme erfolgt nach 88 Wochen. Die drop out rate kann wegen des Langzeitcharakters der Studie bis zu 50% betragen.The last blood collection takes place after 88 weeks. The drop out rate can up to 50% due to the long-term nature of the study.

Beispiel 3:Example 3:

80 gesunden jungen Frauen im gebärfähigen Alter wird im Abstand von 8 Wochen Blut abgenommen und der Erythrozytenfolatspiegel mit einer validierten mikrobiologischen, immunologischen oder instrumentellen (z. B. HPLC, LCMS/MS) Methode oder einer geeigneten Kombination dieser Methoden bestimmt.80 healthy young women of childbearing age Blood is taken at intervals of 8 weeks and the erythrocyte folate level with a validated microbiological, immunological or instrumental (eg HPLC, LCMS / MS) method or a suitable combination determined by these methods.

8 Wochen nach der ersten Blutentnahme wird über einen Zeitraum von 40 Wochen in den jeweils ersten 24 Tagen des jeweiligen Zyklus gleichzeitig 3 mg Drospirenon, 20 μg Ethinylestradiol und 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure verabreicht (Zusammensetzung B). In einer sich daran unmittelbar anschließenden Phase wird die Gabe von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure für 7 Tage fortgesetzt (Zusammensetzung C). Für weitere 21 Tage (zweiter Zyklus) werden erneut 3 mg Drospirenon, 20 μg Ethinylestradiol und 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (Zusammensetzung B) und für weitere 7 Tage nur 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure (Zusammensetzung C) und so weiter appliziert.8th Weeks after the first blood draw will be over a period of 40 weeks in the first 24 days of each cycle simultaneously 3 mg drospirenone, 20 μg Ethinylestradiol and 451 μg of the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid (Composition B). In an immediately following phase the dose is 451 μg of the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid for 7 days continued (composition C). For another 21 days (second Cycle) again 3 mg drospirenone, 20 μg ethinylestradiol and 451 μg of the calcium salt 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid (Composition B) and for another 7 days only 451 μg of the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid (Composition C) and so on.

Nach 48 Wochen wird kein 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat mehr verabreicht, während Drospirenon und Ethinylestradiol für weitere 40 Wochen weiter verabreicht oder ebenfalls abgesetzt wird.To No more 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate is administered for 48 weeks, while Drospirenone and ethinylestradiol for another 40 weeks administered or discontinued.

Die letzte Blutentnahme erfolgt nach 88 Wochen. Die drop out rate kann wegen des Langzeitcharakters der Studie bis zu 50% betragen.The last blood collection takes place after 88 weeks. The drop out rate can up to 50% due to the long-term nature of the study.

Der Ausgangswert des Erythrozytenfolatspiegels der Probanden liegt je nach Ernährungsgewohnheiten bei etwa 500 bis 700 nmol/l, in jedem Fall aber unter 906 nmol/l. Dieser Wert steigt bei gleichbleibenden Ernährungsgewohnheiten mit Applikation der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in den folgenden Tagen an und erreicht bereits nach 6 bis 8 Wochen – also nach dem zweiten Zyklus – einen Wert von etwa 906 nmol/l. Nach andauernder Verabreichung von mindestens 30 Wochen (entsprechend dem fünffachen Wert der unteren Grenze der Halbwertszeit) wird bei gleichbleibenden Ernährungs gewohnheiten ein Erythrozytenfolatspiegel von ungefähr 1200 bis 1600 nmol/l erreicht (steady state). Nach Beendigung der Applikation des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolats sinkt der Erythrozytenfolatspiegel kontinuierlich ab. Ausgehend von einer mittleren steady state Konzentration von 1400 nmol/l erfolgt bei gleichbleibenden Ernährungsgewohnheiten die Unterschreitung eines Erythrozytenfolatspiegels von 906 nmol/l und damit der allgemein zur Vermeidung von Neuralrohrdefekten ausreichenden Mindestkonzentration in Erythrozyten voraussichtlich in der elften bis dreizehnten Woche nach dem Absetzen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung.The baseline erythrocyte folate level of subjects is determined by dietary habits at about 500 to 700 nmol / l, but in any case below 906 nmol / l. This value increases with consistent nutritional habits with application of the pharmaceutical composition according to the invention in the following days and reaches already after 6 to 8 weeks - ie after the second cycle - a value of about 906 nmol / l. After prolonged administration of at least 30 weeks (corresponding to five times the lower limit of the half-life), a steady state erythrocyte folate level of about 1200 to 1600 nmol / l is achieved (steady state) with consistent nutritional habits. After completion of the application of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolats the erythrocyte folate level decreases continuously. Starting from an average steady-state concentration of 1400 nmol / l, with a consistent dietary habits, the erythrocyte folate level falls below 906 nmol / l and thus the minimum concentration in erythrocytes generally sufficient to avoid neural tube defects is expected in the eleventh to thirteenth week after discontinuation of the pharmaceutical according to the invention Composition.

Claims (50)

Arzneimittel enthaltend – 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, – ein oder mehrere Estrogene und/oder Gestagene, – optional Vitamin B6 und/oder Vitamin B2, – sowie pharmazeutisch verträgliche Hilfs-/Trägerstoffe.Medicaments containing - 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolat, - one or more estrogens and / or progestins, - optionally vitamin B 6 and / or vitamin B 2 , - and pharmaceutically acceptable excipients / carriers. Arzneimittel nach Anspruch 1 enthaltend mindestens ein Estrogen, ausgewählt aus der Gruppe von Ethinylestradiol, Mestranol, Quinestranol, Estradiol, Estron, Estran, Estriol, Estetrol und konjugierte equine EstrogeneMedicament according to claim 1 containing at least an estrogen, selected from the group of ethinylestradiol, mestranol, quinestranol, estradiol, Estrone, estran, estriol, estetrol and conjugated equine estrogens Arzneimittel nach Anspruch 1 enthaltend mindestens ein Gestagen, ausgewählt aus der Gruppe von Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Dydrogesteron, Drospirenon, 3-beta-Hydroxydesogestrel, 3-Ketodesogestrel (= Etonogestrel), 17-Deacetylnorgestimat, 19-Norprogesteron, Acetoxypregnenolon, Allylestrenol, Amgeston, Clormadinon, Cyproteron, Demegeston, Desogestrel, Dienogest, Dihydrogesteron, Dimethisteron, Ethisteron, Ethynodioldiacetat, Flurogestonacetate, Gastrinon, Gestoden, Gestrinon, Hydroxymethylprogesteron, Hydroxyprogesteron, Lynestrenol (= Lynoestrenol), Mecirogeston, Medroxyprogesteron, Megestrol, Melengestrol, Nomegestrol, Norethindron (= Norethisteron), Norethynodrel, Norgestrel (einschließlich d-Norgestrel und dl-Norgestrel), Norgestrienon, Normethisteron, Progesteron, Quingestanol, (17alpha)-17-Hydroxy-11-methylen-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on, Tibolon, Trimegeston, Algeston, Acetophenid, Nestoron, Promegeston, 17-Hydroxyprogesteronester, 19-Nor-17hydroxyprogesteron, 17alpha-Ethinyl-testosterone, 17alpha-ethinyl-19-nortestosterone, d-17beta-Acetoxy-13beta-ethyl-17alpha-ethinyl-gon-4-en-3-onoxim oder die in WO 00/66570 offenbarten Verbindungen, insbesondere Tanaprogret.Medicament according to claim 1 containing at least a progestin, selected from the group of levonorgestrel, norgestimate, norethisterone, dydrogesterone, Drospirenone, 3-beta-hydroxydesogestrel, 3-ketodesogestrel (= etonogestrel), 17-deacetylnorgestimate, 19-norprogesterone, acetoxypregnenolone, allylestrenol, amgestone, Clormadinone, cyproterone, demegestone, desogestrel, dienogest, dihydrogesterone, Dimethisterone, ethisterone, ethynodioldiacetate, flurogestone acetate, Gastrinone, gestodene, gestrinone, hydroxymethylprogesterone, hydroxyprogesterone, Lynestrenol (= Lynoestrenol), Mecirogestone, Medroxyprogesterone, Megestrol, melengestrol, nomegestrol, norethindrone (= norethisterone), Norethynodrel, norgestrel (including d-norgestrel and dl-norgestrel), Norgestrienone, normethisterone, progesterone, quingestanol, (17alpha) -17-hydroxy-11-methylene-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-one, Tibolone, Trimegestone, Algestone, Acetophenid, Nestoron, Promegestone, 17-hydroxyprogesterone ester, 19-nor-17hydroxyprogesterone, 17alpha-ethynyl-testosterone, 17alpha-ethynyl-19-nortestosterone, d-17beta-acetoxy-13beta-ethyl-17alpha-ethynyl-gon-4-en-3-onoxime or the in WO 00/66570 disclosed compounds, in particular Tanaprogret. Arzneimittel nach Anspruch 1 enthaltend ein kristallines Kalziumsalz der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure.Medicament according to claim 1 containing a crystalline Calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid. Arzneimittel nach Anspruch 1 enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, Drospirenon und Ethinylestradiol.Medicament according to claim 1 containing 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, Drospirenone and ethinyl estradiol. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 0, 1 bis 10 mg 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.Medicament according to claim 5 containing a daily dose from 0.1 to 10 mg of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 0,4 bis 1 mg 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.Medicament according to claim 5 containing a daily dose from 0.4 to 1 mg of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure.Medicament according to claim 5 containing a daily dose of 451 μg of the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 0,5 bis 5 mg Drospirenon.Medicament according to claim 5 containing a daily dose from 0.5 to 5 mg of drospirenone. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 3 mg Drospirenon.Medicament according to claim 5 containing a daily dose of 3 mg drospirenone. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 10 bis 50 μg Ethinylestradiol.Medicament according to claim 5 containing a daily dose from 10 to 50 μg Ethinyl estradiol. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 10 bis 30 μg Ethinylestradiol.Medicament according to claim 5 containing a daily dose from 10 to 30 μg Ethinyl estradiol. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 20 μg Ethinylestradiol.Medicament according to claim 5 containing a daily dose of 20 μg Ethinyl estradiol. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend eine tägliche Dosis von 30 μg Ethinylestradiol.Medicament according to claim 5 containing a daily dose of 30 μg Ethinyl estradiol. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend – eine tägliche Dosis von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, – eine tägliche Dosis von 3 mg Drospirenon und – eine tägliche Dosis von 20 μg Ethinylestradiol.Medicaments according to claim 5 containing - a daily dose of 451 μg the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid, - a daily dose of 3 mg drospirenone and - one daily Dose of 20 μg Ethinyl estradiol. Arzneimittel nach Anspruch 5 enthaltend – eine tägliche Dosis von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, – eine tägliche Dosis von 3 mg Drospirenon und – eine tägliche Dosis von 30 μg Ethinylestradiol.Medicaments according to claim 5 containing - a daily dose of 451 μg the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid, - a daily dose of 3 mg drospirenone and - one daily Dose of 30 μg Ethinyl estradiol. Kit enthaltend – mindestens 20 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der vorstehenden Ansprüche und – mindestens eine tägliche Dosiseinheit enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, sowie optional Vitamin B6 und/oder Vitamin B2, – wobei die Anzahl aller im Kit enthaltenen Dosiseinheiten mindestens 28 beträgt und – die Dosiseinheiten so angeordnet sind, dass zuerst die das Arzneimittel nach einem der vorstehenden Ansprüche enthaltenden Dosiseinheiten und anschließend die nur das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat enthaltenden Dosiseinheiten einzunehmen sind.Kit containing - at least 20 daily dosage units containing a medicament according to any one of the preceding claims and - at least one daily dosage unit containing 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolat, and optionally vitamin B 6 and / or vitamin B 2 , wherein the number of all Kit dose units is at least 28, and - the dosage units are arranged so that first the dose containing the medicament according to any one of the preceding claims and then units containing only the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate are to be taken. Kit nach Anspruch 17 enthaltend – 20–30 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und – 1–10 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.Kit according to claim 17 containing - 20-30 daily dosage units containing a medicament according to any one of claims 1 to 16 and - 1-10 daily doses containing 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate. Kit nach Anspruch 17 enthaltend – 21–26 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und – 2–7 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat – wobei die Anzahl aller im Kit enthaltenen Dosiseinheiten 28 beträgt.Kit according to claim 17 containing - 21-26 daily doses containing a medicament according to any one of claims 1 to 16 and - 2-7 daily doses containing 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate - where the number of all in Kit contained dose units 28. Kit nach Anspruch 17 enthaltend – 21 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und – 7 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.Kit according to claim 17 containing - 21 daily dosage units containing a medicament according to any one of claims 1 to 16 and - 7 daily dosage units containing 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate. Kit nach Anspruch 17 enthaltend – 24 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und – 4 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.Kit according to claim 17 containing - 24 daily dosage units containing a medicament according to any one of claims 1 to 16 and - 4 daily dosage units containing 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate. Kit nach Anspruch 17 enthaltend 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure in jeder täglichen Dosiseinheit.Kit according to claim 17 containing 451 μg of the calcium salt 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid in each daily Dosage unit. Verwendung von – 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, – ein oder mehreren Estrogenen und/oder Gestagenen, – optional Vitamin B6 und/oder Vitamin B2, – sowie pharmazeutisch verträglichen Hilfs-/Trägerstoffen zur Herstellung eines Arzneimittels zur mindestens 6–10 Wochen nach der Beendigung einer vorangegangenen längerfristigen regelmäßigen Einnahme dieses Arzneimittels andauernden Verminderung des Risikos von folatmangelbedingten Erkrankungen und folatmangelbedingten angeborenen Fehlbildungen.Use of - 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, - one or more estrogens and / or gestagens, - optionally vitamin B 6 and / or vitamin B 2 , - and pharmaceutically acceptable excipients / carriers for the manufacture of a medicament for at least 6 -10 weeks after the termination of a previous long-term periodic use of this medicinal product, continuous reduction of the risk of folate deficiency-related diseases and congenital congenital malformations. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die vorausgegangene längerfristige regelmäßige Einnahme mindestens 30 Wochen beträgt.Use according to claim 23, characterized that the previous longer-term regular intake at least 30 weeks. Verwendung nach einem der Ansprüche 23 oder 24, wobei das Estrogen aus der Gruppe von Ethinylestradiol, Mestranol, Quinestranol, Estradiol, Estron, Estran, Estriol, Estetrol oder konjugiertem equinem Estrogen ausgewählt ist.Use according to one of claims 23 or 24, wherein the estrogen from the group of ethinylestradiol, mestranol, quinestranol, estradiol, Estrone, estran, estriol, estetrol or conjugated equine estrogen selected is. Verwendung nach einem der Ansprüche 23 oder 24, wobei das Gestagen aus der Gruppe von Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron, Dydrogesteron, Drospirenon, 3-beta-Hydroxydesogestrel, 3-Ketodesogestrel (= Etonogestrel), 17-Deacetylnorgestimat, 19-Norprogesteron, Acetoxypregnenolon, Allylestrenol, Amgeston, Clormadinon, Cyproteron, Demegeston, Desogestrel, Dienogest, Dihydrogesteron, Dimethisteron, Ethisteron, Ethynodioldiacetat, Flurogestonacetate, Gastrinon, Gestoden, Gestrinon, Hydroxymethylprogesteron, Hydroxyprogesteron, Lynestrenol (= Lynoestrenol), Mecirogeston, Medroxyprogesteron, Megestrol, Melengestrol, Nomegestrol, Norethindron (= Norethisteron), Norethynodrel, Norgestrel (einschließlich d-Norgestrel und dl-Norgestrel), Norgestrienon, Normethisteron, Progesteron, Quingesfanol, (17alpha)-17-Hydroxy-11-methylen-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on, Tibolon, Trimegeston, Algeston, Acetophenid, Nestoron, Promegeston, 17-Hydroxyprogesteronester, 19-Nor-17hydroxyprogesteron, 17alpha-Ethinyl-testosterone, 17alpha-ethinyl-19-nor-testosterone, d-17beta-Acetoxy-13beta-ethyl-17alpha-ethinyl-gon-4-en-3-onoxim oder die in WO 00/66570 offenbarten Verbindungen, insbesondere Tanaprogret ausgewählt ist.Use according to any one of claims 23 or 24, wherein the progestogen from the group of levonorgestrel, norgestimate, norethisterone, dydrogesterone, Drospirenone, 3-beta-hydroxydesogestrel, 3-ketodesogestrel (= etonogestrel), 17-deacetylnorgestimate, 19-norprogesterone, acetoxypregnenolone, allylestrenol, Amgestone, clormadinone, cyproterone, demegestone, desogestrel, dienogest, Dihydrogesterone, dimethisterone, ethisterone, ethynodioldiacetate, Flurogestone acetates, gastrinone, gestodene, gestrinone, hydroxymethylprogesterone, Hydroxyprogesterone, Lynestrenol (= Lynoestrenol), Mecirogestone, Medroxyprogesterone, megestrol, melengestrol, nomegestrol, norethindrone (= Norethisterone), norethynodrel, norgestrel (including d-norgestrel and dl-norgestrel), Norgestrienone, normethisterone, progesterone, quingesfanol, (17alpha) -17-hydroxy-11-methylene-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-one, tibolone, Trimegestone, algestone, acetophenide, nestorone, promegestone, 17-hydroxyprogesterone ester, 19-nor-17hydroxyprogesterone, 17alpha-ethynyl-testosterone, 17alpha-ethynyl-19-nor-testosterone, d-17beta-acetoxy-13beta-ethyl-17alpha-ethinyl-gon-4-en-3-one oxime or the compounds disclosed in WO 00/66570, in particular Tanaprogret selected is. Verwendung nach Anspruch 25 oder 26 zur Verminderung des Risikos von Neuralrohrdefekten.Use according to claim 25 or 26 for reduction the risk of neural tube defects. Verwendung nach Anspruch 25 oder 26 zur Verminderung des Risikos von Herzfehlern, insbesondere von Ventrikelklappendefekten.Use according to claim 25 or 26 for reduction the risk of heart defects, especially ventricular valve defects. Verwendung nach Anspruch 25 oder 26 zur Verminderung des Risikos von Fehlbildungen der Harnwege (Urogenitaldefekten).Use according to claim 25 or 26 for reduction the risk of malformations of the urinary tract (urogenital defects). Verwendung nach Anspruch 25 oder 26 zur Verminderung des Risikos von Lippen-, Kiefer- und Gaumenspalten.Use according to claim 25 or 26 for reduction the risk of lip, jaw and cleft palate. Verwendung nach Anspruch 25 oder 26 zur Verminderung des Risikos von Spontanaborten.Use according to claim 25 or 26 for reduction the risk of spontaneous abortions. Verwendung nach Anspruch 25 oder 26 zur Verminderung des Risikos von malignen Erkrankungen, insbesondere eines Brust- oder Colonkarzinoms.Use according to claim 25 or 26 for reduction the risk of malignant diseases, especially breast disease or colon carcinoma. Verwendung nach Anspruch 25 oder 26 zur Verminderung des Risikos von Herz-/KreislauferkrankungenUse according to claim 25 or 26 for reduction the risk of cardiovascular disease Verwendung von 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat, Drospirenon und Ethinylestradiol nach Anspruch 27 bis 33.Use of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, drospirenone and ethinyl estradiol according to claims 27 to 33. Verwendung von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 3 mg Drospirenon und 20 μg Ethinylestradiol nach Anspruch 27 bis 33.Use of 451 μg of the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid, 3 mg Drospirenone and 20 μg Ethinyl estradiol according to claims 27 to 33. Verwendung von 451 μg des Kalziumsalzes der 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolsäure, 3 mg Drospirenon und 30 μg Ethinylestradiol nach Anspruch 27 bis 33.Use of 451 μg of the calcium salt of 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolic acid, 3 mg Drospirenone and 30 μg Ethinyl estradiol according to claims 27 to 33. Verwendung nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass die vorausgegangene Einnahme zumindest des 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolates in einer Retardform erfolgt.Use according to claim 23 or 24, characterized that the previous ingestion of at least the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolates takes place in a sustained release form. Kit nach Anspruch 17 enthaltend – 21 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach Anspruch 15 und – 7 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.Kit according to claim 17 containing - 21 daily dosage units containing a medicament according to claim 15 and - 7 daily dosage units containing 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate. Kit nach Anspruch 17 enthaltend – 24 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach Anspruch 15 und – 4 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.Kit according to claim 17 containing - 24 daily dosage units containing a medicament according to claim 15 and - 4 daily dosage units containing 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate. Kit nach Anspruch 17 enthaltend – 21 tägliche Dosiseinheiten enthaltend ein Arzneimittel nach Anspruch 16 und – 7 tägliche Dosiseinheiten enthaltend 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat.Kit according to claim 17 containing - 21 daily dosage units containing a medicament according to claim 16 and - 7 daily dosage units containing 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate. Verfahren zur Formulierung des Arzneimittels einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat erst nach dem Granulieren aufgezogen wird.Method of Formulating the Drug the claims 1 to 16, characterized in that the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolat is raised only after granulation. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass niedrig substituierte Hydroxypropylzellulose als Binder verwendet wird.A method according to claim 41, characterized in that low-substituted hydroxypropylcellu Loosely used as a binder. Kit nach Anspruch 17, enthaltend mehr als 28 tägliche Dosiseinheiten, wobei mindestens 28 tägliche Dosiseinheiten ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 enthalten und wobei mindestens eine tägliche Dosiseinheit 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat enthält und wobei die Dosiseinheiten so angeordnet sind, dass zuerst die das Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 enthaltenden Dosiseinheiten und anschließend die nur das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat enthaltenden Dosiseinheiten einzunehmen sind.A kit according to claim 17 containing more than 28 daily dosage units, taking at least 28 daily dosage units a medicament according to any one of claims 1 to 16 and being at least one daily Dose unit 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolat contains and wherein the dosage units are arranged so that the first the drug after a the claims 1 to 16 containing dosage units and then the only the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate are to be taken containing dosage units. Kit nach Anspruch 43, worin die Anzahl die ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 enthaltenden Dosiseinheiten 28 plus 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27 oder ein ganzzahliges Vielfaches von 28 plus 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27 beträgt und wobei die Anzahl der täglichen Dosiseinheiten, die nur das 5-Methyl-(6S)-tetrahydrofolat enthalten, 7, 6, 5, 4, 3, 2 oder 1 beträgt.The kit of claim 43, wherein the number is a drug according to one of the claims 1-16 containing dosage units 28 plus 21, 22, 23, 24, 25, 26 or 27 or an integer multiple of 28 plus 21, 22, 23, 24, 25, 26 or 27 and where the number of daily Dose units containing only the 5-methyl- (6S) -tetrahydrofolate, 7, 6, 5, 4, 3, 2 or 1. Kit nach Anspruch 44, worin das Vielfache 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 beträgt.Kit according to claim 44, wherein the multiple 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12. Kit enthaltend mehr als 28 tägliche Dosiseinheiten, wobei mindestens 28 tägliche Dosiseinheiten ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 enthalten und wobei mindestens eine tägliche Dosiseinheit ein Placebo oder ein Blindpillentag ist, und wobei die Dosiseinheiten so angeordnet sind, dass zuerst die das Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 enthaltenden Dosiseinheiten einzunehmen sind.Kit containing more than 28 daily dosage units, wherein at least 28 daily Dose units a drug according to any one of claims 1 to 16 and wherein at least one daily unit dose is a placebo or a dummy pill day, and wherein the dosage units are arranged in that first the medicament according to one of claims 1 to 16 dose units to be taken. Kit nach Anspruch 46, worin die Anzahl die ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 enthaltenden Dosiseinheiten 28 plus 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27 oder ein ganzzahliges Vielfaches von 28 plus 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27 beträgt und wobei die Anzahl der Placebos oder Blindpillentage 7, 6, 5, 4, 3, 2 oder 1 beträgt.The kit of claim 46, wherein the number is a drug according to one of the claims 1-16 containing dosage units 28 plus 21, 22, 23, 24, 25, 26 or 27 or an integer multiple of 28 plus 21, 22, 23, 24, 25, 26 or 27 and wherein the number of placebos or blind pill days 7, 6, 5, 4, 3, 2 or 1. Kit nach Anspruch 47, worin das Vielfache 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 beträgt.Kit according to claim 47, wherein the multiple 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12. Kit nach einem der Ansprüche 43 bis 48, worin die Arzneimittel enthaltenden Dosiseinheiten ein Arzneimittel nach Anspruch 15 enthalten.A kit according to any one of claims 43 to 48, wherein the drugs containing dosage units containing a pharmaceutical composition according to claim 15. Kit nach einem der Ansprüche 43 bis 48, worin die Arzneimittel enthaltenden Dosiseinheiten ein Arzneimittel nach Anspruch 16 enthalten.A kit according to any one of claims 43 to 48, wherein the drugs containing dosage units containing a pharmaceutical composition according to claim 16.
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