DE102006014522A1

DE102006014522A1 - Method for producing a bone substitute material

Info

Publication number: DE102006014522A1
Application number: DE200610014522
Authority: DE
Inventors: Hans-Georg Prof. Dr. Neumann; Ernst-Dieter Dr. Klinkenberg
Original assignee: DOT GmbH
Current assignee: DOT GmbH
Priority date: 2006-03-29
Filing date: 2006-03-29
Publication date: 2007-10-04

Abstract

The method involves imbedding open-cell supporting structure of multiple calcium phosphate phases from sol of oxide compounds in water or alcohol as solvent. The sol with the homogeneously distributed calcium phosphate phases, within the freezing point of the used solvent, is cast into chilled frozen form. The solvent frozen into a gel that includes the frozen solvent is detracted by lyophilization. An open-pore supporting structure develops with imbedded multiple calcium phosphate phases. The oxide compounds are made from the elements of the second to fifth subgroup or main group of the periodic system or periodic table or the mixture. The porosity and the pore size are controlled by concentration of the sol and/or the cooling process during freezing. The polymer-like structure has an additional organic polymer, such as collagen or digest of collagen, embedded and the medical product is an implant.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Knochenersatzmaterials aus einem wässrigen und/oder alkoholischen Sol einer oxidischen Verbindung, bei dem ein oder mehrere Calciumphosphatphasen in einem sich bildenden offenporigen Gelstützgerüst homogen verteilt sind.The The invention relates to a method for producing a bone substitute material from an aqueous and / or alcoholic sol of an oxidic compound, in which one or more calcium phosphate phases in an open pore forming one Gel support framework homogeneous are distributed.

Für die Behandlung von Knochendefekten, die nicht durch den Organismus kompensiert werden können, findet eine Vielzahl von Materialien Anwendung. Sie werden in den Defekt eingeführt und während der Heilung idealerweise vollständig zu körperereigenem Knochen umgebildet.For the treatment of bone defects that are not compensated by the organism can be finds a variety of materials application. They will be in the Defect introduced and while the cure ideally complete to the body's own Bone remodeled.

Den sogenannten „Goldenen Standard" stellt dabei die Nutzung von Eigenknochen dar, d.h. dem Patienten wird aus einem gesunden Bereich, z.B. aus dem Beckenkamm, ein Stück Knochen entnommen und zur Füllung des Defektes benutzt. Bei größeren Knochendefekten oder ungeeignetem Eigenknochen wird auch auf Fremdknochen zurückgegriffen, der entsprechend aufgearbeitet wird. Dem Vorteil, in größeren Mengen zur Verfügung zu stehen, steht bei Fremdknochen der Nachteil gegenüber, dass variierende Aufarbeitungsprozesse zu unterschiedlichen mechanischen Eigenschaften führen können /Pa99/. Außerdem sind bei Fremdknochen Infektionen nicht auszuschließen /Boy99/. Für die Nutzung von entbiologisiertem, tierischem Knochen treffen die gleichen Vorhalte wie für die Nutzung von Fremdknochen zu, so dass verschiedene synthetische Knochenersatzstoffe entwickelt wurden.The so-called "golden Standard "sets the use of autologous bone, i. the patient will be from a healthy area, e.g. from the iliac crest, a piece of bone taken and for filling the defect is used. For larger bone defects or inappropriate self-bone is also resorted to foreign bone, which is worked up accordingly. The advantage in larger quantities to disposal to stand in foreign bones has the disadvantage that varying processing processes to different mechanical Properties lead can / PA99 /. Furthermore are in foreign bone infections can not be excluded / Boy99 /. For the The use of de-biologized animal bones is the same as for the use of foreign bone too, so that different synthetic Bone substitutes have been developed.

Die Vorteile der synthetischen Knochenersatzstoffe bestehen darin, dass neben der Verfügbarkeit die Kontrolle über die chemische Zusammensetzung und Struktur vorhanden ist und die Beeinflussung der biologisch wirksamen Eigenschaften derart vorgenommen werden kann, dass ein optimaler Therapieverlauf erreicht wird. Insbesondere müssen diese synthetischen Materialien eine interkonnektierend offenporige Struktur besitzen, die osteokonduktiv wirken soll. Die Porendurchmesser sollten im Bereich von 20–100 μm liegen /Kla72/ und möglichst osteokonduktiv sein. Eine einstellbar gerichtete Porenstruktur wird angestrebt, kann derzeit aber entsprechend dem Stand der Technik noch nicht realisiert werden.The Advantages of synthetic bone substitutes are that next to the availability the control over the chemical composition and structure is present and the Influencing the biologically active properties made in such a way can be achieved that an optimal course of therapy is achieved. Especially have to These synthetic materials have an interconnecting porous nature Possess structure that should act osteoconductive. The pore diameter should be in the range of 20-100 μm / Kla72 / and if possible be osteoconductive. An adjustable pore structure will desired, but currently can according to the prior art not yet realized.

Die Mehrzahl der synthetischen Knochenersatzstoffe beinhaltet Calcium-Minerale wie, Calciumcarbonat, Calciumsulfat und verschiedene Calciumphosphate. In der Vergangenheit fanden insbesondere Calciumphosphate wie β-Tricalciumphosphat und Hydroxylapatit Anwendung, wobei Hydroxylapatit wesentlicher Bestandteil des natürlichen Knochens ist /Epp02/.The Majority of synthetic bone substitutes include calcium minerals such as, calcium carbonate, calcium sulfate and various calcium phosphates. In the past, in particular, calcium phosphates such as β-tricalcium phosphate have been found and hydroxyapatite application, wherein hydroxyapatite is more essential Part of the natural Bone is / Epp02 /.

Knochenersatzmaterialien auf Calciumphosphatbasis lassen sich in verschiedenen Ausführungsformen für verschiedene Anwendungsbereiche herstellen. Granulate werden z.B. zur dentalen Knochendefektfüllung verwendet, während injizierbare Zemente bei der Stabilisierung von Wirbelkörpern Anwendung finden. Lasttragende Keramikformkörper werden bei Defekten des Schädels und der großen Röhrenknochen eingesetzt.Bone substitutes Calcium phosphate-based can be in various embodiments for different Create application areas. Granules are e.g. to the dental Bone defect filling used while Injectable cements in the stabilization of vertebral bodies application Find. Load bearing ceramic moldings are used in defects of the skull and the big bones used.

Im lasttragenden Fall ergeben sich für Knochenersatzmaterialien aus Calciumphosphaten besondere Schwierigkeiten. Die notwendige offenporige Struktur kann nur bestimmte Maximalkräfte aufnehmen und die natürlich vorhandene Sprödigkeit von synthetischen Calciumphospaten muss durch einen angepassten Herstellungsprozess kompensiert werden. Eine Erhöhung der Festigkeit wird z.B. durch Sinterung erreicht. Nachteilig ist dabei, dass gesinterte Calciumphospate wesentlich langsamer resorbiert werden als das dem normalen Therapieverlauf entsprechen würde /LeG93/. Mit der Sinterung ist außerdem ein Verlust an Nanoporosität zu verzeichnen.in the load bearing case arise for bone replacement materials from calcium phosphates particular difficulties. The necessary open-pore structure can only absorb certain maximum forces and of course existing brittleness of Synthetic calcium phosphate must be through an adapted manufacturing process be compensated. An increase the strength is e.g. achieved by sintering. The disadvantage is in that sintered calcium phosphate absorbs much slower than that would correspond to the normal course of therapy / LeG93 /. With the sintering is as well a loss of nanoporosity to record.

Eine weitere Möglichkeit, die Festigkeit von Calciumphosphat-basierten Knochenersatzmaterialien zu erhöhen, ist die Verdichtung durch kaltes isostatisches Pressen. Die Porosität dieser Formkörper geht dabei jedoch weitgehend verloren, so dass, um diesen diesen Effekt zu kompensieren, eine makroskopische Strukturierung durch mechanische Nachbearbeitung, z.B. Bohrungen, erzeugt werden muss /Tad03/.A another possibility the strength of calcium phosphate-based bone replacement materials to increase, is the compression by cold isostatic pressing. The porosity of this Shaped body goes however, largely lost, so that to this this effect to compensate, a macroscopic structuring by mechanical Post-processing, e.g. Drilling, must be generated / Tad03 /.

Spielt die mechanische Belastbarkeit nicht die wesentliche Rolle, können Knochenersatzstoffe auf der Basis von Calciumphosphaten mit weiteren Verfahren hergestellt werden, die eine bessere Einstellung der Porosität gestatten. Beschränkt man sich auf anorganische Komponenten als Materialbestandteile, so sind insbesondere Sol-Gel-Prozesse gut geeignet, offenporige Netzwerkstrukturen zu erzeugen /Br90/. Über den Sol-Gel-Prozess können auch einige Calciumphosphate wie z.B. Hydroxylapatit direkt dargestellt werden /Lay98/. Im Ergebnis dieser Prozesse werden Calciumphosphate in ein oxidisches Netzwerk eingebettet /Ng04/. Die Calciumphosphat-Bestandteile können jedoch auch in Pulverform dem Sol beigemischt werden. Eine direkte Formung über die Sol-Gel-Route hergestellten Xerogele ist nicht möglich, da sie durch den notwendigen Trocknungsprozess Risse bekommen. Aus diesen Gründen werden diese Materialien in Granulatform verwendet /Neu05/. Ihre Resorbierbarkeit ist sehr gut /Ger03/.plays the mechanical strength is not the essential role, bone substitutes can up the basis of calcium phosphates prepared by further methods which allow a better adjustment of porosity. Limited themselves on inorganic components as material components, so are particularly sol-gel processes well suited, open-pore network structures to produce / Br90 /. about the sol-gel process also some calcium phosphates, e.g. Hydroxylapatite shown directly become / Lay98 /. As a result of these processes, calcium phosphates become embedded in an oxide network / Ng04 /. The calcium phosphate ingredients can However, be added to the sol in powder form. A direct one Shaping over the sol-gel route produced xerogels is not possible because they get cracks through the necessary drying process. Out these reasons these materials are used in granular form / Neu05 /. Your Resorbability is very good / Ger03 /.

Werden zusätzlich organische Komponenten als Binder benutzt, lassen sich Formkörper sowohl in direkt formabbildenden Prozessen erzeugen /Mi05/, z.B. als räumliche Gitterstruktur als auch durch Pressformung /Wei01/ herstellen. Die Porosität dieser Formkörper muss durch den Formgebungsprozess selbst oder durch mechanische Bearbeitung eingestellt werden /Tad03/.If organic components are additionally used as binders, moldings can be produced both in direct mold-forming processes / Mi05 /, eg as a spatial lattice structure and through Press forming / Wei01 / manufacture. The porosity of these moldings must be adjusted by the molding process itself or by mechanical processing / Tad03 /.

Durch die Nutzung von Knochenersatzstoffen, die einstellbare Anteile von Caliciumphosphaten mit unterschiedlichen Löslichkeiten in der Körperflüssigkeit und damit verschiedenen Resorptionsraten beinhalten, kann der Resorptionsverlauf definiert gestaltet werden. Dadurch wird die Belastung über einen Zeitraum, in dem sich neues Knochengewebe bildet und festigt, vom Knochenersatzmaterial mit getragen. Die Calciumphosphate mit geringer Löslichkeit werden erst später, während der Remodellierung des Knochens, vollständig resorbiert /LeG93/.By the use of bone substitutes, the adjustable proportions of Calicophosphates with different solubilities in the body fluid and thus include different absorption rates, the absorption process be designed defined. This will overload the load Period in which new bone tissue forms and consolidates, from Bone replacement material with worn. The calcium phosphates with lower solubility will be later, while Remodeling of the bone, completely resorbed / LeG93 /.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass calciumphosphatbasierte Knochenersatzmaterialien zur Behandlung von einfachen Defekten erfolgreich benutzt werden. Ein Einsatz bei schweren Defekten erfolgt aber, bedingt durch materialtechnische Probleme, derzeit nicht. Diese Probleme liegen vor allem darin, das die aktuellen Verfahren nicht in der Lage sind, zwei wesentliche Anforderungen an das Knochenersatzmaterial bzw. an aus ihm geformte defektfüllende Körper zu erfüllen;

(1) zum einen formschlüssige, d.h. anatomisch bzw. dem Defekt entsprechend geformte Knochenersatz-Formkörper herzustellen, die den Knochendefekt perfekt und auch kraftschlüssig ausfüllen, und
(2) andererseits eine osteoinduktive und leicht resorbierbare Struktur durch gerichtete interkonnektierende Poren im Volumen des Knochenersatzmaterials zu realisieren.

In summary, calcium phosphate-based bone substitutes are successfully used to treat simple defects. A use in case of serious defects is, however, not currently due to material-technical problems. Above all, these problems are that the current methods are unable to meet two essential requirements for the bone substitute material or for the defect-filling body formed therefrom;

(1) on the one hand form-fitting, ie anatomically or the defect correspondingly shaped bone replacement moldings that fill the bone defect perfectly and also non-positively, and
(2) On the other hand, to realize an osteoinductive and easily absorbable structure by directed interconnecting pores in the volume of the bone substitute material.

Außerdem ist es bei Nutzung der aktuellen Herstellungsverfahren sehr schwierig, zusätzliche organische oder anorganische Stoffe mit stark variierenden Konzentrationen in das Knochenersatzmaterial einzufügen sowie eine Verbesserung der lasttragenden Eigenschaften durch eingebettete permanente bzw. resorbierbare Stützstrukturen vorzunehmen.Besides that is making it very difficult to use current manufacturing processes, additional organic or inorganic substances with widely varying concentrations to insert into the bone substitute material as well as an improvement load-bearing properties due to embedded permanent or resorbable support structures make.

Die erfindungsgemäße Aufgabestellung besteht darin, einen formschlüssigen, d.h. einen anatomisch bzw. dem Defekt entsprechend geformten Knochenersatz-Formkörper herzustellen, der den Knochendefekt perfekt und auch kraftschlüssig ausfüllt. Ferner soll es möglich sein, in dem Formkörper eine gerichtete Porenstruktur einzustellen.The Task of the invention is a positive, i.e. produce an anatomically or the defect correspondingly shaped bone replacement molded body, which fills the bone defect perfectly and also non-positively. Furthermore, it should be possible in the molded body a adjusted pore structure.

Die erfindungsgemäße Lösung der Aufgabenstellung ist aus den Ansprüchen ersichtlich.The inventive solution of Task is evident from the claims.

Ein wässriges bzw. alkoholisches Sol eines Oxidbildners wird in vorbestimmten Mengenverhältnissen mit pulverförmigen Calciumphosphatkomponenten vermischt. Die Mischung wird z.B. durch Ultraschall homogenisiert. Danach wird diese flüssige Mischung in eine Form ausgebracht. Die gefüllte Form wird definiert abgekühlt und zwar so, dass z.B. das im Sol befindliche Wasser kristallisiert. Durch die Bildung von räumlich fein verteilten Eiskristallen und deren Wachstum wird dem Sol das Wasser sehr schnell entzogen. Zusammen mit den Calciumphosphatbestandteilen konzentriert sich die oxidische Komponente des Sols in den Zwischenräumen zwischen den Eiskristallen und vollzieht dort eine stark beschleunigte Gelbildung durch Polykondensation. Im Resultat dieses Prozesses kommt es zur Ausbildung eines porigen oxidischen Stützgerüsts, in dem die wasserunlöslichen Calciumphosphatkomponenten eingelagert sind, während die interkonnektierenden Poren durch das gefrorene Wasser ausgefüllt werden. Abschließend werden die Eiskristalle durch Gefriertrocknung (Sublimation) aus dem Material vollständig entfernt.One aqueous or alcoholic sol of an oxide former is in predetermined proportions with powdery Calcium phosphate components mixed. The mixture is e.g. by Ultrasound homogenized. Thereafter, this liquid mixture is in a mold applied. The filled form is cooled in a defined way in such a way that e.g. the water in the sol crystallizes. Through the formation of spatial finely distributed ice crystals and their growth becomes the sol Water deprived very quickly. Together with the calcium phosphate ingredients the oxidic component of the sol concentrates in the spaces between the ice crystals and there performs a greatly accelerated gelation by polycondensation. In the result of this process it comes to Formation of a porous oxidic scaffold, in which the water-insoluble Calcium phosphate components are incorporated while the interconnecting Pores are filled by the frozen water. To conclude completely remove the ice crystals from the material by lyophilization (sublimation).

Im Ergebnis entsteht ein offenporiges Material, das alle vorgenannten Anforderungen vollständig erfüllt. Verfahrensbedingt kann zudem ein großer Variationsbereich für die verschiedenen Materialparameter abgedeckt werden:
Die Mischungsverhältnisse von Sol und Calciumphosphatkomponenten sind in weiten Grenzen einstellbar. Die Porosität kann durch den Wasseranteil des Sols und
die Prozessführung beeinflusst werden. So führen langsame Abkühlraten infolge der Kristallwachstumkinetik zu großen Eiskristallen und damit zu großen Poren. Schockartige Abkühlung hingegen bewirkt eine nanodisperse Porosität.The result is an open-pore material that meets all the above requirements completely. Due to the process, a wide range of variation for the different material parameters can be covered:
The mixing ratios of sol and calcium phosphate components are adjustable within wide limits. The porosity can be determined by the water content of the sols and
the litigation be influenced. Slow cooling rates as a result of crystal growth kinetics lead to large ice crystals and thus to large pores. In contrast, shock-like cooling causes nanodisperse porosity.

Die Erfindung wird nachfolgen an Hand von Abbildungen beispielhaft näher erläutert. Es zeigenThe Invention will be explained in more detail by way of illustrations by way of example closer. It demonstrate

1 – Anisotrophe Abkühlung des Knochenersatzmaterials zur Ausbildung einer gerichteten Porenstruktur 1 Anisotropic cooling of the bone substitute material to form a directed pore structure

2a – Röhren-Formkörper in Gefrierform, Porenstruktur radial gerichtet, kleine Poren außen, große Poren innen 2a - Tube-shaped body in freezing, pore structure radially directed, small pores outside, large pores inside

2b – einen Röhren-Formkörper in Gefrierform, Porenstruktur radial gerichtet, große Poren außen, kleine Poren innen 2 B - A tube-shaped body in freezing, pore structure radially directed, large pores outside, small pores inside

2c – einen Röhren-Formkörper, Porenstruktur in Achsrichtung gerichtet 2c - A tube-shaped body, pore structure directed in the axial direction

2d – einen Röhren-Formkörper, Porenstruktur in Achsrichtung gerichtet, kleine Poren in Nähe des Kältereservoirs 2d - A tube-shaped body, pore structure directed in the axial direction, small pores in the vicinity of the cold reservoir

3 – eine Formkörperherstellung komplizierter Formen durch Gefrierguss 3 - A molding of complicated shapes by freezing

4 – einen Formkörper, durch Gefrierguss hergestellt, mit eingebetteter Stützstruktur. 4 - A molded body, manufactured by freezing, with embedded support structure.

Durch anisotrope Abkühlung kann eine Porenstruktur des Knochenersatzmaterials mit bestimmter Richtungscharakteristik eingestellt werden, vgl. schematische Darstellung in 1. Zwischen zwei Kältereservoirs (1) wird in einem Gefäß mit geringer Wärmeleitfähigkeit (2) die Gefriersuspension (3) zum Gefriergelieren gebracht. Die Volumenausdehnung während der Eisbildung wird über die Öffnungen (4) ausgeglichen. Bedingt durch den Temperaturgradienten innerhalb der Gefriersuspension bilden sich in deren Inneren (3b) weniger aber dafür größere Eiskristalle als in der Nähe des Kältereservoirs (3a) aus. Die Kristallausrichtung und damit die Hauptachse der daraus resultierenden Poren verläuft parallel zur Richtung des Wärmetransports. Die Porenstruktur, die durch diese Bedingungen bei der Gefriertrocknung entsteht, ist somit senkrecht zur Reservoiroberfläche ausgerichtet. Diese Anisotropie der Poren beeinflusst bei Einsatz des Knochenersatzmaterials im Organismus die bevorzugte Wachstumsrichtung der Osteoblasten und läßt sich zur Stimulation der Bildung neuen Knochens in seiner natürlichen Anisotropie nutzen.By anisotropic cooling, a pore structure of the bone substitute material can be adjusted with certain directional characteristics, cf. schematic representation in 1 , Between two cold reservoirs ( 1 ) is in a vessel with low thermal conductivity ( 2 ) the freezing suspension ( 3 ) for freezing gelation. The volume expansion during ice formation is through the openings ( 4 ) balanced. Due to the temperature gradient within the freezing suspension are formed in the interior ( 3b ) less but larger ice crystals than in the vicinity of the cold reservoir ( 3a ) out. The crystal orientation and thus the main axis of the resulting pores runs parallel to the direction of heat transport. The pore structure created by these conditions during freeze-drying is thus oriented perpendicular to the reservoir surface. This pore anisotropy, when using the bone replacement material in the organism, affects the preferred growth direction of the osteoblasts and can be used to stimulate the formation of new bone in its natural anisotropy.

In den 2a, 2b, 2c und 2d sind die sich mit dieser Methode vorhandenen Möglichkeiten zur zielgerichteten Beeinflussung der anisotrophen Porenstruktur dargestellt.In the 2a . 2 B . 2c and 2d are presented with this method available options for targeted influencing the anisotropic pore structure.

Ein Röhren-Formkörper wird mit einer unterschiedlich gerichteten Porenstruktur, die auch eine gerichtete Poren-Größenverteilung aufweist, hergestellt. Die Anordnung des Kältereservoirs im Außenmantel der Gussform führt zu einer radialen Porenverteilung mit zum Zentrum hin wachsenden Poren, vgl. 2a. Wird das Kältereservoir im Inneren der Form plaziert, so ergibt sich ebenfalls ein radialer Porenverlauf aber mit der entgegengesetzten Richtung der Porengrößenverteilung, vgl. 2b. Bilden Boden und Deckel der Gussform dass Kältereservoir so ergibt sich ein axialparalleler Porenverlauf, vgl. 2c. Stellt lediglich der Formboden das Kältereservoir dar, so erhält man eine axialparallele Porenrichtung mit einer axial gerichteten Porenverteilung und zwar mit wachsenden Poren in wachsendem Abstand vom Kältereservoir.A tubular shaped body is produced with a differently oriented pore structure, which also has a directed pore size distribution. The arrangement of the cold reservoir in the outer shell of the casting mold leads to a radial pore distribution with pores growing toward the center, cf. 2a , If the cold reservoir is placed in the interior of the mold, a radial pore profile also results, however, with the opposite direction of the pore size distribution, cf. 2 B , Form the bottom and cover of the mold that cold reservoir so results in an axially parallel pore course, see. 2c , If only the bottom of the mold represents the cold reservoir, an axially parallel pore direction with an axially directed pore distribution, namely with growing pores at increasing distance from the cold reservoir, is obtained.

Bedingt durch die Formstabilität des nach dem Einfrieren erstarrten Materials, die durch den Sublimationsvorgang beim Gefriertrocknen nicht mehr beeinflusst wird, lassen sich komplizierte Formen realisieren, vgl. 3.Due to the dimensional stability of the solidified after freezing material, which is no longer affected by the sublimation process during freeze-drying, complicated shapes can be realized, cf. 3 ,

In das erfindungsgemäße Knochenersatzmaterial lassen sich lasttragende Stützstrukturen (5) aus beliebigen biokompatiblen Materialien zwanglos einbetten, siehe 4. Diese Stützelemente können entweder nach vollständiger Knochenregeneration und Resorption des Calciumphosphatkompositmaterials im Körper verbleiben (z.B. Reintitan bzw. Titanlegierungen) oder im Verlaufe der Heilung ebenfalls resorbiert werden (z.B. Polylactide oder resorbierbare Magnesiumlegierungen).In the bone replacement material according to the invention can be load-bearing support structures ( 5 ) from any biocompatible materials casually embedding, see 4 , These support elements can either remain in the body after complete bone regeneration and resorption of the calcium phosphate composite material (eg pure titanium or titanium alloys) or can also be absorbed in the course of healing (eg polylactides or resorbable magnesium alloys).

Der Anwendungsbereich des erfindungsgemäßen Knochenersatzmaterials lässt sich erweitern, indem thermisch sensitive organische Strukturen, entsprechend kälteresistente Organismen oder Antibiotika eingebettet werden.Of the Field of application of the bone replacement material according to the invention let yourself expand by thermally sensitive organic structures, according to cold-resistant Be embedded in organisms or antibiotics.

Ausführungsbeispieleembodiments

(1) Herstellung des Calciumphosphatkompositmaterials in einer einfachen Gefrierform:(1) Preparation of Calcium Phosphate Composite Material in a simple freezing form:

Eine Suspension aus einem basischen Silica-Sol (36 ml), Hydroxylapatit(HA)-Pulver (18 g) und β-Tricalciumphosphat (β-TCP)-Pulver (12 g) wird in einem Tiegel aus Edelstahl in eine Kühleinheit, die mit –80°C vortemperiert ist, gegeben. Nach einer Gefrierzeit von zwei Stunden wird die Kühleinheit evakuiert und damit die Gefriertrocknung eingeleitet. Bei Erreichen eines Enddrucks der gerätespezifisch ist (z.B. von 0,1 mbar), ist der Trocknungsvorgang abgeschlossen. Das Kompositmaterial kann dem Tiegel zur weiteren Verarbeitung entnommen werden.A Suspension of a basic silica sol (36 ml), hydroxyapatite (HA) powder (18 g) and β-tricalcium phosphate (Β-TCP) powder (12 g) is placed in a stainless steel crucible in a cooling unit, Pre-tempered at -80 ° C is given. After a freezing time of two hours, the cooling unit evacuated and thus initiated the freeze-drying. Upon reaching a final pressure of the device specific is (for example, 0.1 mbar), the drying process is completed. The composite material can be removed from the crucible for further processing become.

(2) Herstellung eines Calciumphosphatkompositmaterial-Formkörpers mit einer radial gerichteten Porenstruktur, die Porengröße wächst in Richtung Zentrum, vgl. 2a:(2) Preparation of a calcium phosphate composite molded article having a radially directed pore structure, the pore size grows toward the center, cf. 2a :

Die Suspension in der beschriebenen Zusammensetzung wird in eine Rohrform bestehend aus Kunststoffwänden gegeben. Das Rohr steht senkrecht. Der Außenmantel der Form besteht aus Edelstahl und ist direkt mit einem Kältereservoir verbunden. Die Suspension füllt die Form vollständig aus. Der Gefriervorgang und die Gefriertrocknung erfolgen wie in Ausführungsbeispiel 1 beschrieben. In Abänderung dazu werden beim Trocknungsvorgang der Boden und der Deckel der Form entfernt.The Suspension in the described composition is composed of a tubular form Plastic walls given. The tube is vertical. The outer shell of the mold is made made of stainless steel and is directly connected to a cold reservoir. The Suspension fills complete the form. The freezing process and the freeze-drying are carried out as in the exemplary embodiment 1 described. In change For this purpose, during the drying process, the bottom and the lid of the Removed form.

Das fertige Kompositmaterial wird nach Trocknungsende aus dem Rohr gedrückt und der weiteren Verarbeitung zugeführt.The finished composite material is pushed out of the tube after drying and supplied for further processing.

(3) Herstellung eines Calciumphosphatkompositmaterial-Formkörpers mit einer radial gerichteten Porenstruktur, die Porengröße nimmt in Richtung Zentrum ab, vgl. 2b:(3) Preparation of a calcium phosphate composite molded article having a radially directed pore structure, the pore size decreases toward the center, cf. 2 B :

Die Suspension in der beschriebenen Zusammensetzung wird in eine Rohrform bestehend aus Kunststoffwänden gegeben. Das Rohr steht senkrecht. Das Innenteil der Form besteht aus Edelstahl und ist direkt mit einem Kältereservoir verbunden. Die Suspension füllt die Form vollständig aus. Der Gefriervorgang und die Gefriertrocknung erfolgen wie in Ausführungsbeispiel 1 beschrieben. In Abänderung dazu werden beim Trocknungsvorgang der Boden und der Deckel der Form entfernt. Das fertige Kompositmaterial wird nach Trocknungsende aus dem Rohr gedrückt und der weiteren Verarbeitung zugeführt.The suspension in the described composition is placed in a tubular form consisting of plastic walls. The tube is vertical. The inner part of the mold is made of stainless steel and is directly connected to a cold reservoir the. The suspension fills the mold completely. The freezing process and the freeze-drying are carried out as described in Example 1. In contrast, during the drying process, the bottom and the lid of the mold are removed. The finished composite material is pressed out of the tube after drying and fed to further processing.

(4) Herstellung eines Calciumphosphatkompositmaterial-Formkörpers mit einer axialparallel gerichteten Porenstruktur, vgl. 2c:(4) Preparation of a calcium phosphate composite molded article having an axially parallel pore structure, cf. 2c :

Die Suspension in der beschriebenen Zusammensetzung wird in eine Rohrform bestehend aus Kunststoffwänden gegeben. Das Rohr steht senkrecht. Der zylinderförmige Boden und der Deckel, die die Form abschließen, bestehen aus Edelstahl und sind jeweils direkt mit einem Kältereservoir verbunden. Die Suspension füllt die Form vollständig aus. Der Gefriervorgang und die Gefriertrocknung erfolgen wie in Ausführungsbeispiel 1 beschrieben. In Abänderung dazu werden beim Trocknungsvorgang der Boden und der Deckel der Form entfernt. Das fertige Kompositmaterial wird nach Trocknungsende aus dem Rohr gedrückt und der weiteren Verarbeitung zugeführt.The Suspension in the composition described is in a tubular form consisting of plastic walls given. The tube is vertical. The cylindrical bottom and the lid, that complete the shape, are made of stainless steel and are each directly connected to a cold reservoir. The suspension fills complete the form. The freezing process and the freeze-drying are carried out as in the exemplary embodiment 1 described. In change For this purpose, during the drying process, the bottom and the lid of the Removed form. The finished composite material is made after drying pressed the tube and supplied for further processing.

(5) Herstellung eines Calciumphosphatkompositmaterial-Formkörpers mit einer axialparallel gerichteten Porenstruktur, die Porengröße wächst mit wachsenden Abstand vom Kältereservoir, vgl. 2d:(5) Preparation of a calcium phosphate composite molding having an axially parallel pore structure, the pore size increases with increasing distance from the cold reservoir, cf. 2d :

Die Suspension in der beschriebenen Zusammensetzung wird in eine Rohrform bestehend aus Kunststoffwänden gegeben. Das Rohr steht senkrecht. Der zylinderförmige Boden, der die Form abschließt, besteht aus Edelstahl und ist direkt mit einem Kältereservoir verbunden. Die Suspension füllt die Form vollständig aus. Der Gefriervorgang und die Gefriertrocknung erfolgen wie in Ausführungsbeispiel 1 beschrieben. In Abänderung dazu werden beim Trocknungsvorgang der Boden und der Deckel der Form entfernt.The Suspension in the composition described is in a tubular form consisting of plastic walls given. The tube is vertical. The cylindrical bottom that completes the mold consists made of stainless steel and is directly connected to a cold reservoir. The Suspension fills the Form completely out. The freezing process and the freeze-drying take place as in Embodiment 1 described. In change For this purpose, during the drying process, the bottom and the lid of the mold away.

(6) Erzeugung eines Formkörpers aus Calciumphosphat-Kompositmaterial:(6) Production of a molded article Calcium phosphate composite:

Die Suspension in der beschriebenen Zusammensetzung wird in eine entsprechend gestaltete Form aus Edelstahl, die direkten Kontakt zu einem Kältereservoir hat, gegeben. Da die Suspension gut fließt, können auch komplizierte Formen erzeugt werden. Um die initiale Ausdehnung beim Einfrieren zu kompensieren, sind entsprechende Ausweichvolumina (Kanäle) vorgesehen. Zur sicheren Entformung des Formkörpers ist die Gefrierform mehrteilig.The Suspension in the composition described is in an accordingly designed form of stainless steel, the direct contact to a cold reservoir has given. As the suspension flows well, even complicated shapes can occur be generated. To compensate for the initial expansion during freezing, appropriate evasion volumes (channels) are provided. For sure Removal of the molding the freezer is multi-part.

(7) Erzeugung eines Formkörpers aus Calciumphosphat-Kompositmaterial mit einer integrierten Stützstruktur:(7) Production of a molded article Calcium phosphate composite material with an integrated support structure:

In die in Ausführungsbeispiel (6) beschriebene mehrteilige Form wird die Stützstruktur (z.B. ein Metallnetz) an zweckmäßiger Stelle eingebracht. Durch den Gefriervorgang ist sie fixiert und behält ihre Lage nach Abschluss der Kompositbildung bei. Nach Entformung kann die Stützstruktur zur sicheren Fixierung des Formkörpers im Knochendefekt bzw. zur mechanischen Stabilisierung des Knochenersatzwerkstoffes unter Last verwendet werden.In in the embodiment (6) becomes the support structure (e.g., a metal mesh) in an appropriate place brought in. Through the freezing process, she is fixed and keeps her Situation after completion of the composite formation at. After demoulding can the support structure for secure fixation of the molding in the bone defect or for the mechanical stabilization of the bone substitute material be used under load.

(8) Erzeugung eines Rund-Granulats aus dem Calciumphosphat-Kompositmaterial:(8) Generation of round granules from the calcium phosphate composite material:

Das kompakte Material, das wie in Ausführungsbeispiel (1) hergestellt wurde, wird durch einen Mahlprozess zerkleinert. Die angestrebte Granulatgröße wird durch die Dauer des Mahlprozesses und eine anschließend erfolgende fraktionierende Siebung erreicht.The compact material, produced as in embodiment (1) was, is crushed by a grinding process. The aspired Granule size is through the duration of the milling process and a subsequent achieved fractional screening.

(9) Erzeugung eines stäbchenförmigen Granulats aus dem Calciumphosphatkompositmaterials:(9) Production of a rod-shaped granule the calcium phosphate composite material:

Die Suspension, wie in Ausführungsbeispiel (1) beschrieben, wird in eine Gefrierform mit Rillen gegeben. Der Querschnitt der Rillen entspricht dem Querschnitt der zu erzeugenden Stäbchen. Nach dem Gefrieren und Trocknen wird die Rillenform entleert, die Länge der Stäbchen wird durch definierten Bruch wie gewünscht festgelegt.The Suspension, as in embodiment (1) described is placed in a freezing mold with grooves. The cross section the grooves correspond to the cross section of the rods to be produced. After this Freezing and drying, the groove shape is emptied, the length of the rod is determined by defined break as desired.

Literaturliterature

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Claims

A method for producing a bone substitute material from a sol of an oxidic compound having water and / or alcohol as solvent, in which one or more calcium phosphate phases are homogeneously embedded in an open porous scaffold that is forming, characterized in that the sol with the calcium phosphate phases homogeneously distributed therein into one is poured below the freezing point of the solvent used cooled frozen form, the solvent is frozen with gelation and then the frozen solvent is removed by freeze-drying, with an open-pored Gelstützgerüst formed with the embedded calcium phosphate phases.

Method according to claim 1, characterized in that that as oxides, oxides of elements of the II. to V. main or subgroup of the periodic table or mixtures thereof be used.

Method according to claim 1 or 2, characterized that the porosity and the pore size through the solvent content the sol and / or the course of cooling during freezing controlled becomes.

Method according to one of claims 1 to 3, characterized that for adjusting the anisotropic characteristic of the pore structure the surfaces the freezing mold are cooled differently.

Method according to one of claims 1 to 4, characterized that in the polymer-like structure additionally organic polymers be embedded.

Method according to claim 5, characterized in that that as organic polymers collagen or digestion products of Collagen can be used.

Method according to one of claims 1 to 6, characterized that in the open-pore gel scaffold antibacterial be embedded acting agents.

Method according to one of claims 1 to 7, characterized that in the open-pored gel scaffold growth-promoting Be embedded.

Method according to one of claims 1 to 8, characterized characterized in that embedded in the open-cell gel scaffold living cells or cell components become.

Method according to one of claims 1 to 9, characterized characterized in that in the molded body load-bearing organic or inorganic, permanent or absorbable holding or support structures introduced become.

Method according to claim 10, characterized in that that the organic support structures by polylactides be formed.

Method according to claim 10, characterized in that the inorganic holding or supporting structures be formed by biocompatible metals or metal alloys.

Method according to claim 10, characterized in that that the inorganic holding or support structures by absorbable Metals or absorbable metal alloys are formed.

Method according to claim 1, characterized in that that the material produced by a precision casting process in granular form will be produced.

Method according to one of claims 1 to 13, characterized that the shaped body in a functional area of a medical device containing the freezing form or forms part of the freezing mold, is inserted directly.

Method according to claim 15, characterized in that that in the molding, which is in a functional area of a medical device containing the freezing form or forms part of the frozen form, is inserted directly, Holding or supporting structures embedded according to claim 10, optionally with the medical device can be connected.

Method according to one of claims 15 or 16, characterized that the medical device is an implant.