[go: up one dir, main page]

DE102006005179A1 - Aminoindazolderivate - Google Patents

Aminoindazolderivate Download PDF

Info

Publication number
DE102006005179A1
DE102006005179A1 DE102006005179A DE102006005179A DE102006005179A1 DE 102006005179 A1 DE102006005179 A1 DE 102006005179A1 DE 102006005179 A DE102006005179 A DE 102006005179A DE 102006005179 A DE102006005179 A DE 102006005179A DE 102006005179 A1 DE102006005179 A1 DE 102006005179A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
het
compounds
salts
hal
solvates
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102006005179A
Other languages
English (en)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE102006005179A priority Critical patent/DE102006005179A1/de
Priority to EP07702672A priority patent/EP1981879A1/de
Priority to PCT/EP2007/000172 priority patent/WO2007090494A1/de
Priority to CA002641350A priority patent/CA2641350A1/en
Priority to US12/278,325 priority patent/US20090036508A1/en
Priority to JP2008553640A priority patent/JP2009525996A/ja
Priority to AU2007214086A priority patent/AU2007214086A1/en
Priority to ARP070100442A priority patent/AR059293A1/es
Publication of DE102006005179A1 publication Critical patent/DE102006005179A1/de
Priority to IL193210A priority patent/IL193210A0/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Verbindungen der Formel I, $F1 worin X, Y, R<SUP>1</SUP>, R<SUP>2</SUP>, R<SUP>3</SUP> und R<SUP>4</SUP> die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind Inhibitoren der CHK1-CHK2- und SGK-Kinasen und können u.a. zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden.

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter Krankheiten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation insbesondere der CHK1- und CHK2 – Kinase, sowie der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase oder SGK) eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung CHK1-, CHK2- und SGK-bedingter Krankheiten.
  • Zellzyklus-Kontrollpunkte sind Regulationswege, die die Reihenfolge und den Zeitpunkt von Zellzyklusübergängen steuern. Sie gewährleisten, daß wichtige Ereignisse, wie DNA-Replikation und Chromosomensegregation, mit hoher Zuverlässigkeit abgeschlossen werden. Die Steuerung dieser Zellzyklus-Kontrollpunkte ist eine wichtige Determinante der Art und Weise, wie Tumorzellen auf viele Chemotherapien und Bestrahlung antworten. Viele effiziente Krebstherapien wirken, indem sie eine DNA-Schädigung hervorrufen; Resistenz gegen diese Mittel bleibt jedoch eine erhebliche Einschränkung bei der Behandlung von Krebs. Es gibt verschiedene Mechanismen der Arzneistoffresistenz; einen wichtigen führt man auf die Verhinderung der Zellzyklus-Progression aufgrund der Steuerung der kritischen Aktivierung eines Kontrollpunkt-Weges zurück, der den Zellzyklus arretiert, um Zeit für die Reparatur bereitzustellen, und die Transkription von Genen induziert, so daß die Reparatur erleichtert und sofortiger Zelltod verhindert wird.
  • Im Zellzyklus gibt es zwei dieser Kontrollpunkte – den G1/S-Kontrollpunkt, der durch p53 gesteuert wird, und den G2/M-Kontrollpunkt, der durch die Ser/Thr-Kinase Checkpoint-Kinase 1 (CHK1) überwacht wird.
  • Gelänge es, Kontrollpunkt-Arretierungen, beispielsweise am G2-Kontrollpunkt, aufzuheben, ließe sich möglicherweise synergistisch der durch DNA-Schädigung induzierte Tumorzelltod verbessern und die Resistenz umgehen. (Shyjan et al., U.S.-Patent 6,723,498 (2004)). Humane CHK1 spielt eine Rolle bei der Steuerung der Zellzyklus-Arretierung, indem sie die Phosphatase cdc25 an Serin 216 phosphoryliert, was möglicherweise dazu beiträgt, die Aktivierung von cdc2/Cyclin B zu verhindern und die Mitose einzuleiten. (Sanchez et al., Science, 277:1497 (1997)). Daher sollte die Hemmung von CHK1 die Wirkung DNA-schädigender Substanzen verstärken, indem die Mitose eingeleitet wird, bevor die DNA-Reparatur abgeschlossen ist, und dadurch den Tumorzelltod hervorrufen. Ein Ansatz für das Design von Chemosensibilisatoren, die den G2/M-Kontrollpunkt aufheben, besteht darin, Inhibitoren der regulatorischen Schlüssel-G2/M-Kinase CHK1 zu entwicke n. In einer Reihe von Konzeptüberprüfungsstudien wurde gezeigt, daß dieser Ansatz funktioniert (Koniaras et al., Oncogene, 2001, 20:7453; Luo et al., Neoplasia, 2001, 3:411; Busby et al., Cancer Res., 2000, 60:2108; Jackson et al., Cancer Res., 2000, 60:566).
  • Eine weitere essentielle Checkpoint Kinase, die eine kritische Rolle bei der p53-abhängigen Apoptosis spielt, ist CHK2 zu nennen. Die Inhibierung von CHK2 kann normales empfindliches Gewebe gegen chemotherapeutische Agenzien schützen (B.-B S. Zhou et al., Progress in Cell Cycle Research, Vol. 5, 413-421, 2003).
  • Für Verbindungen der Formel I kann gezeigt werden, daß sie die Checkpoint-Kinase-Aktivität hemmen. Für Inhibitoren der Checkpoint-Kinase kann gezeigt werden, daß sie es den Zellen ermöglichen, unangebracht zur Metaphase der Mitose voranzuschreiten, was zur Apoptose betroffener Zellen führt, und deshalb antiproliferative Wirkungen besitzen. Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung von neoplastischer Erkrankung verwendet werden können. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können gegen neoplastische Erkrankungen, wie Karzinom des Hirns, der Brust, der Eierstöcke, der Lunge, des Dickdarms, der Prostata, der Haut oder anderer Gewebe sowie gegen Leukämien und Lymphome, Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems und andere Tumortypen, wie Melanom, Sarkom, Fibrosarkom und Osteosarkom verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I sind auch zur Behandlung anderer proliferativer Erkrankungen geeignet. Die Verbindungen der Formel I können auch in Kombination mit einem breiten Spektrum von DNA-schädigenden Mitteln verwendet werden, können aber auch als einzelne Substanz verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, bei denen eine Hemmung der CHK1- und/oder CHK2 – Aktivität vorteilhaft ist.
  • Wie CHK1 und CHK2 gehört SGK zu den Serin/Threonin-Kinasen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel I, wobei die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase oder SGK) eine Rolle spielt, zur Behandlung SGK-bedingter Krankheiten.
  • Die SGK mit den Isoformen SGK-1, SGK-2 und SGK-3 sind eine Serin/Threonin-Proteinkinase Familie (WO 02/17893).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren der SGK-1. Ferner können sie Inhibitoren der SGK-2 und/oder SGK-3 sein.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung der Verbindungen der Formel I, die die Signaltransduktion der SGK hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten und Leiden wie Diabetes (z.B. Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie), Fettsucht, metabolisches Syndrom (Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen (z.B. kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz, Arteriosklerose) und Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie, Störung der Elektrolytausscheidung), allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen (z.B. Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch das Wachstum von Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Koagulopathien, wie z.B. Dysfibrinogenämie, Hypoprokonvertinämie, Hämophilie B, Stuart-Prower-Defekt, Prothrombin-Komplex-Mangel, Verbrauchskoagulopathie, Hyperfibrinolyse, Immunokoagulopathie oder komplexer Koagulopathien, wie auch bei neuronaler Erregbarkeit, z.B. Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung eines Glaukoms oder Katarakt therapeutisch eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Behandlung bakterieller Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit therapeutisch eingesetzt werden. Darüberhinaus wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen der Zellalterung und Stress entgegen und steigern somit die Lebenserwartung und die Fitness im Alter.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Behandlung von Tinitus.
  • Die Identifikation von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der SGK hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.
  • Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
  • So zeigen sie auch inhibierende Eigenschaften der SGK.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
  • Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z.B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
  • Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden.
  • Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-González, R. und Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535).
  • Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay-Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbin dung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
  • Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung mit mit einem zweiten Peroxidasekonjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemolumineszenz nachweisbar (Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981).
    •
  • STAND DER TECHNIK
  • Andere Indazolderivate sind als Proteinkinase-Inhibitoren in der WO 03/064397 beschrieben.
  • In Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 3059-3062 beschreibt J. Witherington et al. die Herstellung anderer indazolderivate.
  • Andere Indazolderivate sind als Kinaseinhibitoren in WO 2003097610 beschrieben.
  • Andere Indazolderivate sind als GSK-3-Inhibitoren in WO 2003051847 offenbart.
  • Die Herstellung von Indazolverbindungen, die als Rho-Kinase-Inhibitoren wirken, kennt man aus WO 2005035506.
  • Die Herstellung von Aminoindazolen, die als Protein Tau Phosphorylierungs-Inhibitoren wirken, ist in WO 2004062662, FR 2848554, WO 2004022544 und FR 2844267 offenbart.
  • In der WO 00/62781 ist die Verwendung von Arzneimitteln enthaltend Hemmstoffe der zellvolumenregulierten humanen Kinase H-SGK beschrieben.
  • Die Verwendung von Kinase-Inhibitoren in der antiinfektiösen Therapie ist von C.Doerig in Cell. Mol. Biol. Lett. Vol.8, No. 2A, 2003, 524-525 beschrieben.
  • Die Verwendung von Kinase-Inhibitoren bei Fettsucht ist von N.Perrotti in J. Biol. Chem. 2001, März 23; 276(12):9406-9412 beschrieben.
  • In nachstehenden Literaturstellen wird die Verwendung von SGK-Hemmern bei der Behandlung von Krankheiten nahegelegt und/oder beschrieben:
    • 1: Chung EJ, Sung YK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY, Hwang YJ, Kim YI, Han HS, Kim JC, Kim MK. Gene expression profile analysis in human hepatocellular carcinoma by cDNA microarray. Mol Cells. 2002;14:382-7.
    • 2: Brickley DR, Mikosz CA, Hagan CR, Conzen SD. Ubiquitin modification of serum and glucocorticoid-induced protein kinase-1(SGK-1). J Biol Chem. 2002;277:43064-70.
    • 3: Fillon S, Klingel K, Warntges S, Sauter M, Gabrysch S, Pestel S, Tanneur V, Waldegger S, Zipfel A, Viebahn R, Haussinger D, Broer S, Kandolf R, Lang F. Expression of the serine/threonine kinase hSGK1 in chronic viral hepatitis. Cell Physiol Biochem. 2002;12:47-54.
    • 4: Brunet A, Park J, Tran H, Hu LS, Hemmings BA, Greenberg ME. Protein kinase SGK mediates survival signals by phosphorylating the forkhead transcription factor FKHRL1 (FOXO3a). Mol Cell Biol 2001;21:952-65
    • 5: Mikosz CA, Brickley DR, Sharkey MS, Moran TW, Conzen SD. Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated with induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol Chem. 2001;276:16649-54.
    • 6: Zuo Z, Urban G, Scammell JG, Dean NM, McLean TK, Aragon I, Honkanen RE. Ser/Thr protein phosphatase type 5 (PP5) is a negative regulator of glucocorticoid receptor-mediated growth arrest. Biochemistry. 1999;38:8849-57.
    • 7: Buse P, Tran SH, Luther E, Phu PT, Aponte GW, Firestone GL. Cell cycle and hormonal control of nuclear-cytoplasmic localization of the serum- and glucocorticoid-inducible protein kinase, Sgk, in mammary tumor cells. A novel convergence point of anti-proliferative and proliferative cell signalling pathways. J Biol Chem. 1999;274:7253-63.
    • 8: M. Hertweck, C. Göbel, R. Baumeister: C.elegans SGK-1 is the critical component in the Akt/PKB Kinase complex to control stress response and life span. Developmental Cell, Vol. 6, 577-588, April, 2004.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
    Figure 00100001
    worin
    R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, -[C(R5)2]nN(R5)2, -[C(R5)2]N(R5)2[C(R5)2]nOR5, -[C(R5)2]nCOOR5, -[C(R5)2]nAr, -[C(R5)2]nHet, -[C(R5)2]nC≡CH, O-[C(R5)2]nC≡CH, -[C(R5)2]nCON(R5)2, -[C(R5)2]nCONR5N(R5)2, -COAr, -COHet, -COA, CHO, -CO-C≡CR5, -SOAr, -SOHet, -SOA, -SO-C≡CR5, -SO2Ar, -SO2Het, -SO2A, -SO2-C≡CR5 -SO2N(R5)2, -SO2NHAr, -SO2NHHet, -SO2NH-C≡CR5, -SO2NAAr, -SO2NAHet, -SO2NA-C≡CR5, -CON(R5)2, -CONHAr, -CONHHet, -CONH-C≡CR5, -CONAAr, -CONAHet oder -CONA-C≡CR5,
    R3 H oder A,
    R4 H, A, -[C(R5)2]Ar oder -[C(R5)2]nHet,
    X -(E)-CR5=CR5-, -(E)-CHal=CHal-, -C≡C-, Ar-diyl oder Het1-diyl,
    Y H, A, Ar, Het, -C(R5)2Ar oder C(R5)2Het,
    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch Hal, A, OR5, SR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5CON(R5)2, NR5SO2A, COR5, SO2N(R5)2, S(O)mA, -[C(R5)2]n-COOR5 und/oder -O[C(R5)2]o-COOR5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
    Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CON(R5)2, SO2N(R5)2, N(R5)2, OCON(R5)2, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCON(R5)2, NACON(R5)2, SO2A, =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
    Het1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CON(R5)2, SO2N(R5)2, N(R5)2, OCON(R5)2, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCON(R5)2, NACON(R5)2, SO2A, =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
    R5 H oder A,
    A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    m 0, 1 oder 2,
    n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5,
    o 0, 1 oder 2
    bedeuten,
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
  • Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
  • Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z.B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
  • Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z.B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
  • Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
  • Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat:
    verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
  • Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000.
  • Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
  • Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man
    • a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 H bedeuten, eine Verbindung der Formel II
      Figure 00130001
      worin L F, Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte ON-Gruppe bedeutet und X, Y, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Hydrazin umsetzt, oder
    • b) eine Verbindung der Formel III
      Figure 00140001
      worin L F, Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und X, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel IV
      Figure 00140002
      worin Y, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
  • Vor- und nachstehend haben die Reste X, Y, R1, R2, R3 und R4 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
  • A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
  • A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1,1,1-Trifluorethyl.
  • R1 bedeutet vorzugsweise H.
  • R2 bedeutet vorzugsweise H; A, wie z.B. Methyl, Ethyl oder Propyl;
    -[C(R5)2]nN(R5)2, wie z.B. NH2 oder CH2NH2;
    -[C(R5)2]nN(R5)2[C(R5)2]nOR5, wie z.B. CH2NHCH2CH2OH;
    -[C(R5)2)nCOOR5, wie z.B. CH2COOH;
    -[C(R5)2]nAr, wie z.B. Benzyl;
    -[C(R5)2]nHet, wobei n vorzugsweise 0, 1 oder 2 bedeutet und Het vorzugsweise Piperidin-4-yl, Morpholin-4-yl, 1-Methylpiperidin-4-yl, Piperazin-4-yl, Pyrrolidin-2-yl oder Pyrrolidin-1-yl bedeutet;
    -[C(R5)2]nCON(R5)2, wie z.B. CH2CONH2;
    -[C(R5)2]nCONR5N(R5)2, wie z.B. CH2CONHNH2;
    -COAr, wie z.B. Benzoyl;
    -COHet, wobei Het vorzugsweise einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder Hal substituiert sein kann,
    bedeutet,
    wie z.B. 2-Chlor-thien-5-ylcarbonyl;
    -COA, wie z.B. Acetyl oder Propionyl; CHO;
    -SOAr, wie z.B. -SO-Phenyl;
    -SOHet, wobei Het vorzugsweise einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder Hal substituiert sein kann, bedeutet;
    -SOA, wie z.B. SOCH3; -SO2Ar, wie z.B. -SO2Phenyl;
    -SO2Het, wobei wobei Het vorzugsweise einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder Hal substituiert sein kann, bedeutet;
    -SO2A, wie z.B. -SO2Methyl;
    -SO2N(R5)2, wie z.B. -SO2NH2, -SO2NH(CH3) oder -SO2N(CH3)2;
    -SO2NHAr, wie z.B. -SO2NHPhenyl;
    -SO2NHHet, wobei Het vorzugsweise einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder Hal substituiert sein kann, bedeutet;
    -SO2NAAr, wie z.B. -SO2(CH3)Phenyl;
    -SO2NAHet, wie z.B. -SO2(CH3)Het, wobei Het vorzugsweise einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder Hal substituiert sein kann, bedeutet;
    -CON(R5)2, wie z.B. -CONH2 oder -CONHCH3;
    -CONHAr, wie z.B. -CONHPhenyl;
    -CONHHet, wobei Het vorzugsweise einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder Hal substituiert sein kann, bedeutet;
    -CONAAr, wie z.B. -CON(CH3)Phenyl oder
    -CONAHet, wie z.B. -CON(CH3)Het, wobei Het vorzugsweise einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder Hal substituiert sein kann, bedeutet.
  • R2 bedeutet besonders bevorzugt H, -COAr, -COHet, -COA, -SO2Ar, -SO2Het, -SO2A, -SO2N(R5)2, -SO2NHAr oder -SO2NHHet.
  • R2 bedeutet ganz besonders bevorzugt H, -COAr1, -COHet, -COA, -SO2Ar1, -SO2Het oder -SO2A, worin
    Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch Hal und/oder A substituiertes Phenyl,
    Het einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder Hal substituiert sein kann,
    bedeuten.
  • R3 bedeutet vorzugsweise H.
  • R4 bedeutet vorzugsweise H oder A.
  • R5 bedeutet H oder A, vorzugsweise H oder CH3, besonders bevorzugt H.
  • X bedeutet vorzugsweise Ar-diyl oder Het1-diyl.
  • X bdeutet besonders bevorzugt Het1-diyl, wobei Het1 einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder Hal substituiert sein kann, bedeutet.
  • Y bedeutet vorzugsweise Ar, ferner H.
  • Y bedeutet besonders bevorzugt Ar2, wobei Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hal, OH, OA und/oder A substituiertes Phenyl bedeutet, ferner auch H.
  • Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Ureidophenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxymethyl-phenyl, o-, m- oder p-Carboxymethoxy-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-Iodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
  • Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, Hal, OA und/oder OH substituiertes Phenyl.
  • Het bedeutet, ungeachtetet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.
  • Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
  • Het kann also z.B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-fury, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
  • Het bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, Hal und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann.
  • Het bedeutet besonders bevorzugt Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Triazolyl, Pyridyl, Isoxazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Thiazolyl, [1,3,4]Thiadiazolyl, [1,2,4]Thiadiazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl oder Pyraziyl, wobei die Reste ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, Hal und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein können.
  • Het bedeutet besonders bevorzugt einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, wie z.B. Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl oder Tetrazolyl, der ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder Hal substituiert sein kann, wobei A vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Isopropyl oder Trifluormethyl bedeutet.
  • Het1 bedeutet vorzugsweise einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, wie z.B. Thienyl oder Furyl, der ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder Hal substituiert sein kann, wobei A vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Isopropyl oder Trifluormethyl bedeutet.
  • Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
  • Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
  • Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Io ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
    in Ia R1 H bedeutet;
    in Ib R2 H, A, -[C(R5)2]nN(R5)2, -[C(R5)2]nN(R5)2[C(R5)2]nOR5, -[C(R5)2]nCOOR5, -[C(R5)2]nAr, -[C(R5)2]nHet, -[C(R5)2]nCON(R5)2, -[C(R5)2]nCONR5N(R5)2, -COAr, -COHet, -COA, CHO, -SOAr, -SOHet, -SOA, -SO2Ar, -SO2Het, -SO2A, -SO2N(R5)2, -SO2NHAr, -SO2NHHet, -SO2NAAr, -SO2NAHet, -CON(R5)2,-CONHAr, -CONHHet, -CONAAr oder -CONAHet bedeutet;
    in Ic R2 H, A, -(CH2)nN(R5)2, -(CH2)nN(R5)2(CH2)nOR5, -(CH2)nCOOR5, -(CH2)nAr, -(CH2)nHet, -(CH2)nCON(R5)2, -(CH2)nCONR5N(R5)2, -COAr, -COHet, -COA, CHO, -SOAr, -SOHet, -SOA, -SO2Ar, -SO2Het, -SO2A, -SO2N(R5)2, -SO2NHAr, -SO2NHHet, -SO2NAAr, -SO2NAHet, -CON(R5)2, -CONHAr, -CONHHet, -CONAAr oder -CONAHet bedeutet;
    in Id R2 H, -COAr, -COHet, -COA, -SO2Ar, -SO2Het, -SO2A, -SO2N(R5)2, -SO2NHAr oder -SO2NHHet bedeutet;
    in Ie R2 H, -COAr, -CO-Het, -COA, -SO2Ar, -SO2Het oder -SO2A bedeutet;
    in If R2 H, -COAr1, -COHet, -COA, -SO2Ar1, -SO2Het oder -SO2A,
    Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch Hal und/oder A substituiertes Phenyl,
    Het einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder Hal substituiert sein kann,
    bedeuten;
    in Ig R2 H, -COHet oder -SO2Het,
    Het einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder Hal substituiert sein kann,
    bedeuten;
    in Ih R3 H bedeutet;
    in Ii R4 H oder A bedeutet;
    in Ij X Ar-diyl oder Het1-diyl bedeutet;
    in Ik X Het1-diyl,
    Het1 einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder Hal substituiert sein kann,
    bedeuten;
    in Il Y H oder Ar bedeutet;
    in Im Y H oder Ar2,
    Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hal, OH, OA und/oder A substituiertes Phenyl,
    bedeuten;
    in In R1 H,
    R2 H, -COAr, -COHet, -COA, -SO2Ar, -SO2Het, -SO2A, -SO2NHR5, -SO2NHAr oder -SO2NHHet,
    R3 H,
    R4 H oder A,
    X Het1-diyl,
    Het1 einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder Hal substituiert sein kann,
    Y H oder Ar,
    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch Hal, A, OR5, SR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5CON(R5)2, NR5SO2A, COR5, SO2N(R5)2, S(O)mA, -[C(R5)2]n-COOR5 und/oder -O[C(R5)2]o COOR5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
    Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CON(R5)2, SO2N(R5)2, N(R5)2, OCON(R5)2, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCON(R5)2, NACON(R5)2, SO2A, =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
    R5 H oder A,
    A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    m 0, 1 oder 2,
    n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5,
    o 0, 1 oder 2
    bedeuten;
    in Io R1 H,
    R2 H, -COHet oder -SO2Het,
    Het einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder Hal substituiert sein kann,
    R3 H,
    R4 H oder A,
    X Het1-diyl,
    Het1 einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder Hal substituiert sein kann,
    Y H oder Ar2,
    Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hal, OH, OA und/oder A substituiertes Phenyl,
    A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    bedeuten,
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  • Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
  • Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
  • Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Hydrazin umsetzt.
  • In den Verbindungen der Formel II bedeutet L vorzugsweise F, Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy). In den Verbindungen der Formel II bedeutet L vorzugsweise F.
  • Die Verbindungen der Formel II sind in der Regel neu.
  • Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 15° und 120°, besonders bevorzugt zwischen 50 und 100°C.
  • Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel, besonders bevorzugt ist Butanol.
  • Verbindungen der Formel I können weiterhin erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV umsetzt.
  • In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise F, Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy). In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise OH.
  • Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;) beschrieben.
  • Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z.B. durch Zusatz von HOBt, N-Hydroxysuccinimid oder DAPECI (N-(3-Dimethylaminpropyl)-N'-ethylcarbodümidhydrochlorid).
  • Die Verbindungen der Formel III sind in der Regel neu, die der Formel IV sind in der Regel bekannt.
  • Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 15° und 120°, besonders bevorzugt zwischen 20 und 100°C.
  • Als Lösungsmittel eignen sich die oben genannten, bevorzugt ist DMF.
  • Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente der Formel IV kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
  • Als inerte Lösungsmittel eignen sich die oben erwähnten.
  • Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Zwischenverbindungen der Formel Ia zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
    Figure 00270001
    worin
    L F, Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte ON-Gruppe,
    R3 H oder A,
    R4 H, A, -[C(R5)2]nAr oder -[C(R5)2]nHet,
    X -(E)-CR5=CR5-, -(E)-CHal=CHal-, -C≡C-, Ar-diyl oder Het1-diyl,
    Y H, A, Ar, Het, -C(R5)2Ar oder C(R5)2Het,
    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch Hal, A, OR5, SR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5CON(R5)2, NR5SO2A, COR5, SO2N(R5)2, S(O)mA, -[C(R5)2]n-COOR5 und/oder -O[C(R5)2]o COOR5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
    Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CON(R5)2, SO2N(R5)2, N(R5)2, OCON(R5)2, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCON(R5)2, NACON(R5)2, SO2A, =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
    Het1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CON(R5)2, SO2N(R5)2, N(R5)2, OCON(R5)2, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCON(R5)2, NACON(R5)2, SO2A, =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
    R5 H oder A,
    A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    m 0, 1 oder 2,
    n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5,
    o 0, 1 oder 2
    bedeuten,
    sowie ihre Salze.
  • L bedeutet vorzugsweise F, Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy), ganz besonders bevorzugt ist F.
  • Bevorzugte Bedeutungen der Reste R3, R4, X, Y, Ar, Het, Het2, R5, A, Hal, m, n und o sind die, wie bei den Verbindungen der Formel I angegeben.
  • Pharmazeutische Salze und andere Formen
  • Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Iodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
  • Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer Ionenaustauscherharze, z.B.
  • Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C1-C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10-C18)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Laryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(C1-C4)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
  • Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
  • Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel 1 werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
  • Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
  • Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
  • Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
  • Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
  • Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungseinheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
  • Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoffen) oder Hilfsstoffen) zusammengebracht wird.
  • An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
  • So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.ä. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
  • Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
  • Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.ä. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.ä. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.ä. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
  • Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.ä. können ebenfalls zugegeben werden.
  • Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.ä.
  • Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
  • Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
  • An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels Iontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
  • An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
  • Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-Öl-Basis formuliert werden.
  • Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
  • An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
  • An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einläufen dargereicht werden.
  • An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
  • An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
  • An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
  • Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
  • Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers; dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandeln den Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
    • (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
    • (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
  • Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
    und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
  • VERWENDUNG
  • 1. Die offenbarten Verbindungen der Formel I sind besonders bei therapeutischen Anwendungen in Verbindung mit einer durch CHK1 vermittelten Störung geeignet. Wie hier verwendet, umfasst der Begriff "durch CHK1 vermittelte Störung" jede Störung, jede Erkrankung oder jeden Zustand, die/der durch einen Anstieg der CHK1-Expression oder – Aktivität verursacht wird oder gekennzeichnet ist oder der CHK1-Aktivität erfordert. Der Begriff "durch CHK1 vermittelte Störung" umfasst ferner jede Störung, jede Erkrankung oder jeden Zustand, bei der/dem eine Hemmung der CHK1-Aktivität vorteilhaft ist.
  • CHK1-Hemmung kann dazu verwendet werden, eine günstige therapeutische oder prophylaktische Wirkung, beispielsweise bei Patienten mit einer proliferativen Störung, zu erzielen. Nichtbeschränkende Beispiele für proliferative Störungen sind u.a. chronische entzündliche proliferative Störungen, z.B. Psoriasis und rheumatoide Arthritis, proliferative Augenstörungen, z.B. diabetische Retinopathie, gutartige proliferative Störungen, z.B. Hämangiome, sowie Krebs. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Krebs" eine zelluläre Störung, die durch eine unkontrollierte oder falsch regulierte Zellproliferation, verringerte Zelldifferenzierung, die unangemessene Fähigkeit, in umgebendes Gewebe einzudringen, und/oder die Fähigkeit, neues Wachstum an ektopischen Stellen zu etablieren, gekennzeichnet ist. Der Begriff "Krebs" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf, solide Tumoren und im Blut entstehende Tumoren. Der Begriff "Krebs" umfasst Erkrankungen von Haut, Geweben, Organen, Knochen, Knorpel, Blut und Gefäßen. Der Begriff "Krebs" umfasst ferner primäre und metastasierende Krebserkrankungen.
  • Nichtbeschränkende Beispiele für solide Tumoren, die mit den offenbarten CHK1-Inhibitoren behandelt werden können, sind u.a. Pankreaskrebs, Blasenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, einschließlich metastasierendem Brustkrebs, Prostatakrebs, einschließlich androgenabhängigem und androgenunabhängigem Prostatakrebs, Nierenkrebs, einschließlich z.B. metastasierendem Nierenzellkarzinom, Leberzellkrebs, Lungenkrebs, einschließlich z.B. nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), Bronchioloalveolarkarzinom (BAC) und Adenokarzinom der Lunge, Ovarkrebs, einschließlich z.B. progressivem epithelialem oder primären Peritonealkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Magenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Kopf- und Halskrebs, einschließlich z.B. Schuppenzellkarzinom des Kopfes und des Halses, Melanom, neuroendokriner Krebs, einschließlich metastasierender neuroendokriner Tumoren, Hirntumoren, einschließlich z.B. Gliom, anaplastischem Oligodendrogliom, Glioblastoma multiforme bei Erwachsenen und anaplastischem Astrozytom bei Erwachsenen, Knochenkrebs und Weichgewebesarkom.
  • Nichtbeschränkende Beispiele für hämatologische Malignitäten, die mit den offenbarten CHK1-Inhibitoren behandelt werden können, sind u.a. akute myeloische Leukämie (AML), chronische myeologene Leukämie (CML), einschließlich beschleunigter CML und CML-Blastenphase (CML-BP), akute lymphoblastische Leukämie (ALL), chronische lymphozytische Leukämie (CLL), Hodgkin-Erkrankung (HD), Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), einschließlich follikulärem Lymphom und Mantelzelllymphom, B-Zell-Lymphom, T-Zell-Lymphom, multiples Myelom (MM), Waldenström-Makroglobulinämie, myelodysplastische Syndrome (MDS), einschließlich refraktärer Anämie (RA), refraktärer Anämie mit Ringsideroblasten (RARS), refraktärer Anämie mit Blastenüberschuss (RAEB) und RAEB in Transformation (RAEB-T), sowie myeloproliferative Syndrome.
  • Die offenbarten Verbindungen der Formel I eignen sich besonders zur Behandlung von Krebsarten oder Zelltypen, bei denen CHK1-Protein oder -Aktivität hochreguliert ist, einschließlich, ohne Beschränkung, schnell proliferierender Zellen und arzneistoffresistenter Zellen (Shyjan et al., U.S.-Patent Nr. 6,723,498 (2004)) sowie Retinoblastomen, wie Rb-negative oder inaktivierte Zellen (Gottifredi et al., Mol. Cell Biol., 21:1066 (2001)), oder bei denen der ARF14/p19-Locus inaktiviert oder falsch reguliert ist. Die offenbarten CHK1-Inhibitoren eignen sich auch besonders zur Behandlung von Krebsarten oder Zelltypen, bei denen ein anderer Kontrollpunkt-Weg mutiert oder aufgehoben ist, einschließlich, ohne Beschränkung, Krebsarten oder Zelltypen, bei denen p53 oder der p53-Weg inaktiviert oder aufgehoben ist.
  • Die offenbarten Verbindungen der Formel I können in Verbindung mit anderen Therapeutika, einschließlich Antikrebsmitteln, verabreicht werden. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Antikrebsmittel" jedes Mittel, das einem Patienten mit Krebs zum Zweck der Behandlung des Krebses verabreicht wird.
  • Die hier definierte Antikrebsbehandlung kann als alleinige Therapie angewendet werden oder zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung herkömmliche Operation oder Strahlungstherapie oder Chemotherapie umfassen. Eine derartige Chemotherapie kann eine oder mehrere der folgenden Kategorien von Antitumormitteln umfassen:
    • (i) antiproliferative/antineoplastische/DNA schädigende Mittel und Kombinationen davon, wie in der medizinischen Onkologie verwendet, wie Alkylierungsmittel (zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Nitrogen Mustard, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan und Nitrosoharnstoffe); Antimetaboliten (z.B. Antifolate, wie Fluorpyrimidine, wie 5- Fluoruracil und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat, Cytosinarabinosid, Hydroxyharnstoff und Gemcitabin); Antitumor-Antibiotika (z.B. Anthracycline, wie Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin); antimitotische Mittel (zum Beispiel Vinca-Alkaloide, wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin, und Taxoide, wie Taxol und Taxoter); Topoisomerase-Inhibitoren (zum Beispiel Epipodophyllotoxine, wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan, Irinotecan und Camptothecin) und zelldifferenzierende Mittel (zum Beispiel all-trans-Retinsäure, 13-cis-Retinsäure und Fenretinid);
    • (ii) zytostatische Mittel, wie Anti-Östrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen und Iodoxyfen), den Östrogenrezeptor nach unten regulierende Mittel (zum Beispiel Fulvestrant), Anti-Androgene (z.B. Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH-Antagonisten oder LHRH-Agonisten (zum Beispiel Goserelin, Leuprorelin und Buserelin), Progesterone (zum Beispiel Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren (zum Beispiel Anastrozol, Letrozol, Vorazol und Exemestan) und Inhibitoren der 5α-Reduktase, wie Finasterid;
    • (iii) Mittel, die die Invasion von Krebszellen hemmen (zum Beispiel Metalloproteinase-Inhibitoren, wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-Plasminogenaktivator-Rezeptor-Funktion);
    • (iv) Inhibitoren der Wachstumsfaktor-Funktion, zum Beispiel umfassen solche Inhibitoren Wachstumsfaktor-Antikörper, Wachstumsfaktor-Rezeptor-Antikörper (zum Beispiel den Anti-erbb2-Antikörper Trastuzumab [HerceptinTM] und den Anti-erbb1-Antikörper Cetuximab [C225]), Farnesyltransferase-Inhibitoren, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin/Threonin-Kinase-Inhibitoren, zum Beispiel Inhibitoren der epidermalen Wachstumsfaktor-Familie (zum Beispiel Inhibitoren der Tyrosinkinasen der EGFR-Familie, wie N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (Gefitinib, AZD1839), N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (Erlotinib, OSI-774) und 6-Acrylamido-N- (3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (Cl 1033)), zum Beispiel Inhibitoren der von Plättchen abstammenden Wachstumsfaktor-Familie und zum Beispiel Inhibitoren der Hepatozytenwachstumsfaktor-Familie;
    • (v) antiangiogene Mittel, wie solche, die die Wirkungen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors hemmen (zum Beispiel der Antikörper gegen den vaskulären Endothelzell-Wachstumsfaktor Bevacizumab [AvastinTM], Verbindungen, wie die in den veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 und WO 98/13354 offenbarten) und Verbindungen, die durch andere Mechanismen wirken (zum Beispiel Linomid, Inhibitoren der Integrin-ανß3-Funktion und Angiostatin);
    • (vi) gefäßschädigende Mittel, wie Combretastatin A4 und in den internationalen Patentanmeldungen WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 und WO 02/08213 offenbarte Verbindungen;
    • (vii) Antisense-Therapien, zum Beispiel diejenigen, die gegen die vorstehend aufgelisteten Ziele gerichtet sind, wie ISIS 2503, ein anti-Ras-Antisense;
    • (viii) Genetherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ansätze zum Ersetzen von veränderten Genen, wie verändertem p53 oder verändertem BRCA1 oder BRCA2, GDEPT- (gene-directed enzyme pro-drug-Therapie-) Ansätze, die diejenigen, die Cytosindesaminase, Thymidinkinase oder ein bakterielles Nitroreduktase-Enzym verwenden, sowie Ansätze zur Erhöhung der Patiententoleranz gegenüber Chemotherapie oder Strahlungstherapie, wie Multi-Drug-Resistence-Gen-Therapie; und
    • (ix) Immuntherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ex-vivo- und In-vivo-Ansätzen zur Erhöhung der Immunogenität von Patiententumorzellen, wie Transfektion mit Cytokinen, wie Interleukin 2, Interleukin 4 oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor, Ansätze zur Verringerung der T-Zell-Anergie, Ansätze unter Verwendung transfizierter Immunzellen, wie mit Cytokin transfizierter dendritischer Zellen, Ansätze unter Verwendung mit Cytokin transfizierter Tumorzelllinien und Ansätze unter Verwendung anti-idiotypischer Antikörper.
  • Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der nachstehenden Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel I kombiniert.
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Eine derartige gemeinsame Behandlung kann mithilfe gleichzeitiger, aufeinander folgender oder getrennter Dosierung der einzelnen Komponenten der Behandlung erzielt werden. Solche Kombinationsprodukte setzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein.
  • 2. Die vorliegenden Verbindungen der Formel I eignen sich weiterhin als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten.
  • Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
  • Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der SGK durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes (z.B. Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie), Fettsucht, metabolisches Syndrom (Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen (z.B. kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz, Arteriosklerose) und Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie, Störung der Elektrolytausscheidung), allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen (z.B. Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch das Wachstum von Krebs, Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Koagulopathien, wie z.B. Dysfibrinogenämie, Hypoprokonvertinämie, Hämophilie B, Stuart-Prower-Defekt, Prothrombin-Komplex-Mangel, Verbrauchskoagulopathie, Hyperfibrinolyse, Immunokoagulopathie oder komplexer Koagulopathien, wie auch bei neuronaler Erregbarkeit, z.B. Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung eines Glaukoms oder Katarakt therapeutisch eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Behandlung bakterieller Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit therapeutisch eingesetzt werden.
  • Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes, Fettsucht, metabolischem Syndrom (Dyslipidämie), systemischer und pulmonaler Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen, Krebs, Tumorzellen, Tumormetastasen, Koagulopathien, neuronaler Erregbarkeit, Glaukom, Katarakt, bakteriellen Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie, zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von Zellalterung und Stress.
  • Bei Diabetes handelt es sich vorzugsweise um Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie.
  • Bei Herzkreislauferkrankungen handelt es sich vorzugsweise um kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie, Herzinsuffizienz und Arteriosklerose.
  • Bei Nierenerkrankungen handelt es sich vorzugsweise um Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie und Störung der Elektrolytausscheidung.
  • Bei Fibrosen und entzündlichen Prozessen handelt es sich vorzugsweise um Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer.
  • ASSAYS
  • Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I können in den unten beschriebenen Assays auf eine kinasehemmende Wirkung geprüft werden. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und können vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).
  • Messung der CHK1 Kinaseaktivität
  • Die CHK1 Kinase wird zum Zweck der Proteinproduktion in Insektenzellen (Sf21; S. frugiperda) und der anschließenden affinitätschromatographischen Aufreinigung als Fusionsprotein mit Glutathion S-Transferase in einem Baculovirus-Expressionsvektor exprimiert. Die Kultivierung, Infektion und der Aufschluss der Zellen, sowie die säulenchromatographische Aufreinigung des Fusionsproteins erfolgen entsprechend Hersteller-orientierter generischer Arbeitsanweisungen.
  • Zur Messung der Kinase-Aktivität wird auf verschiedene zur Verfügung stehender Meßsysteme zurückgegriffen. Beim Scintillation-Proximity- (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), dem FIashPlate-Verfahren oder dem Filterbindungstest wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit radioaktiv markiertem ATP (32P-ATP, (33P-ATP) gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations(FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
  • Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-Antikörper bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase-konjugierten Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
  • Flashplate-Verfahren (CHK1):
  • Als Testplatten dienen 384-well Streptavidin-beschichtete Flashplates PlusR der Firma Perkin Elmer (Cat.No. SMP410A001 PK). Die Assay Platte wird 30 min vor Versuchsbeginn mit je 75 μl Assay-Puffer pro well equilibriert. Der Puffer wird vor Versuchsbeginn abgesaugt und die Komponenten der unten beschriebenen Kinasereaktion werden auf die Platte pipettiert.
  • Die CHK1 Kinase, ein biotinyliertes Substratpeptid (z.Bsp. CHKtide: KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR) wird mit radioaktiv markiertem ATP in An- und Abwesenheit von Testsubstanzen bei 30° Celsius und einem Gesamtvolumen von 50 μl inkubiert. Die Reaktion wird mit 25 μl einer 0,2 M EDTA-Lösung abgestoppt. Nach Inkubation für 30 min bei Raumtemperatur werden die Überstände abgesaugt und die wells dreimal mit je 100 μl 0,9 % NaCl-Lösung gewaschen. Die Messung der gebundenen Radioaktivität erfolgt mittels eines Szintillationsmessgerätes (Topcount NXT, Fa. Perkin-Elmer).
  • Als Vollwert wird die Inhibitor-freie Kinasereaktion verwendet. Dieser sollte ca. im Bereich von 3000-4000 cpm liegen. Als pharmakologischer Nullwert wird Staurosporin in einer Endkonzentration von 0,1 μM verwendet. Eine Bestimmung der Hemmwerte (IC50) erfolgt unter Verwendung des Programms RS1_MTS ().
  • Kinase-Reaktionsbedingungen pro well:
    • 5-20 mU CHK1 Kinase
    • 0,15 μg CHKtide (KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR)
    • 8 μM ATP, kalt
    • 0,2 μCi 33P-ATP
    • 50 μl Gesamtvolumen (1-fach Assaypufter-Reaktionsbedingungen)
  • Verwendete Lösungen:
  • – Assay-Puffer:
    • 50 mM Tris
    • 0,1 mM Titriplex VI (EGTA
    • 10 mM Magnesiumacetat
    • 0,1 % Mercaptoethanol
    • 0,02 % Brij35
    • pH = 7,5 (einzustellen mit Salzsäure)
  • Die Zugabe von Rinderserumalbumin (Endkonzentration 0,1 %) erfolgt erst kurz vor Verwendung.
  • – Stopp-Lösung:
    • 0,2 M Titriplexlll (EDTA)
    • – 33P-ATP (Perkin-Elmer)
    • – CHK1 Kinasepräparationen: spezifische Aktivität > 50 U/mg
    • – CHKtide-Lösung: biotinyliertes Peptidsubstrat (Firma Biotrend) als Stocklösung (Konzentration 0,15 mg/ml) aufbewahrt.
  • Filterbindungs-Verfahren (CHK1):
  • 5-20 mU CHK1 Kinase (verdünnt in 20 mM MOPS pH 7.5, 1 mM EDTA, 0,1 % β-Mercaptoethanol, 0,01 % Brij-35, 5 % Glyzerin, 1 mg/ml BSA) werden in Gegenwart von 30-200 μM CHKtide in 25,5 μl in 1-fach Reaktionspuffer (8 mM MOPS pH 7, 0,2 mM EDTA, 10 mM Magnesiumacetat, 0,02 mM 33P-ATP [500-1000 cpm/pmol]) für 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wird mit 5 μl 0,5 M ortho-Phosphorsäure gestoppt und durch P81 Filterplatten filtriert. Nach mehrmaligem Waschen der Filterplatten erfolgt die Bestimmung der gebundenen Radioaktivität im Szintillationszähler.
  • Messung der CHK2 Kinaseaktivität
  • Filterbindungs-Verfahren (CHK2):
  • 5-20 mU CHK2 Kinase (verdünnt in 20 mM MOPS pH 7.5, 1 mM EDTA, 0,1 % β-Mercaptoethanol, 0,01 % Brij-35, 5 % Glyzerin, 1 mg/ml BSA) werden in Gegenwart von 30-200 μM CHKtide (KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR) in 25,5 μl in 1-fach Reaktionspuffer (8 mM MOPS pH 7, 0,2 mM EDTA, 10 mM Magnesiumacetat, 0,02 mM 33P-ATP500-1000 cpm/pmol]) für 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wird mit 5 μl 0,5 M ortho-Phosphorsäure gestoppt und durch P81 Filterplatten filtriert. Nach mehrmaligem Waschen der Filterplatten erfolgt die Bestimmung der gebundenen Radioaktivität im Szintillationszähler.
  • Die Hemmung der SGK1 Proteinkinase kann im Filterbindungsverfahren (analog zu CHK1, CHK2) bestimmt werden.
  • Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.
  • Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
    FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
    ESI (Electrospray Ionization) (M+H)+
    APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization – mass spectrometry) (M+H)+.
  • HPLC-Methode A:
    • Säule: Chromolith Speed ROD
    • RP-18e 50-4,6 mm
  • Fließmittel:
    • A: Wasser + 0,1 % TFA
    • B: Acetonitril + 0,1 % TFA
  • Gradient:
    • 0,0 min 4 % B
    • 2,6 min 100 % B
    • 3,3 min 100 % B
    • Wellenlänge: 220 nm
  • HPLC-Methode B:
  • Hewlett Packard System der HP 1100 Serie mit den folgenden Merkmalen: Ionenquelle: Elektrospray (positive mode); Scan: 100-1000 m/z; Fragmentierspannung: 60 V; Gastemperatur: 300°C, DAD: 220 nm.
  • Flußrate: 2.4 ml/min. Der verwendete Splitter reduziert nach dem DAD die Flußrate für das MS auf 0.75 ml/min.
  • Säule:
    • Chromolith Speed ROD
    • RP-18e 50-4,6 mm
    • Lösungsmittel: LiChrosolv-Qualität der Fa. Merck KGaA
    • Lösungsmittel A: H2O (0.01 % TFA)
    • Lösungsmittel B: Acetonitril (0.008 % TFA)
  • Gradient:
  • 20 % B → 100 % B: 0 min. bis 2.8 min.
  • 100 % B: 2.8 min. bis 3.3 min.
  • 100 % B → 20 % B: 3.3 min. bis 4 min.
  • Gradient für Bedingung "polar":
    • 5 % B → 100 % B: 0 min. bis 3 min.
    • 100 % B: 3 min. bis 3.5 min.
    • 100% B → 5 % B: 3.5 min. bis 3.6 min.
  • Beispiel 1
  • Die Herstellung von 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-N'-(2,5-dichlor-phenyl)-hydrazid ("A1") erfolgt analog nachstehendem Schema
    Figure 00670001
  • 1.1 Herstellung von 5-Brom-furan-2-carbonsäure-N'-(2,5-dichlor-phenyl)-hydrazid ("1")
  • 2,50 g 5-Brom-2-furancarbonsäure (97 %), 2,41g 2,5-Dichlorphenylhydrazin (98 %), 360 mg Borsäure und 200 ml Toluol werden 20 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Die Reaktionsmischung wird heiß filtriert, auf ca. 100 ml Toluol eingeengt, mit ca. 200 ml Heptan versetzt und ins Eisfach gestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abgetrennt, in Natriumhydrogencarbonatlösung suspendiert, 15 Min. gerührt, erneut abgetrennt und mit reichlich Wasser nachgewaschen. Nach dem Trocknen werden 3,8 g "1" (weißes Pulver) erhalten (86 %); MS-FAB (M+H+) = 351.
  • 1.2 Herstellung von 5-(3-Cyan-4-fluor-phenyl)-furan-2-carbonsäure-N'-(2,5-dichlor-phenyl)-hydrazid ("2")
  • 1,00 g 5-Brom-furan-2-carbonsäure-N'-(2,5-dichlor-phenyl)-hydrazid ("1"), 0,494 g 4-Fluor-3-cyanbenzolboronsäure, 1,260 g Natriumhydrogen carbonat, 98 mg Bis(triphenyl-phosphin)palladiumdichlorid, 60 ml Ethylenglycoldimethylether und 40 ml Wasser werden mehrfach entgast und mit Stickstoff inertisiert. Dann werden über ein Septum 7 mg Hydrazin zugesetzt und die Reaktionsmischung unter Stickstoff bei 115°C Badtemperatur 6 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser und Essigester behandelt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mehrfach mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und zum Rückstand eingeengt. Reinigung durch Kieselgel-Chromatographie (Eluent: PE/EE 1:1) liefert 810 mg "2"; MS-FAB (M+H+) = 391.
  • 1.3 Herstellung von 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-N'-(2,5-dichloro-phenyl)-hydrazid ("A1")
  • 250 mg 5-(3-Cyan-4-fluor-phenyl)-furan-2-carbonsäure-N'-(2,5-dichlorphenyl)-hydrazid (" 2") und 200 mg Hydrazin werden in 10 ml Butanol über Nacht auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Essigester zugesetzt, der entstandene Niederschlag abgetrennt und mit MTBE nachgewaschen. Ausbeute: 120 mg 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-N'-(2,5-dichlor-phenyl)-hydrazid ("A1") als schwach gelbliches Pulver; MS-FAB [M+H]+ 402; HPLC (Methode A) Rf 1.33.
  • Analog Beispiel 1 erhält man die nachstehenden Verbindungen
    Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Beispiel 2
  • Die Herstellung von 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäurehydrazid ("A10") erfolgt analog nachstehendem Schema
    Figure 00710001
  • 2.1 Herstellung von 5-(3-Cyan-4-fluor-phenyl)-furan-2-carbonsäure-tert.-butylester ("A10")
  • 12,9 g 4-Fluor-3-cyanbenzolboronsäure, 14,8 g 5-Brom-furan-2-carbonsäure-tert.-butylester, 30,0 g Natriumhydrogencarbonat, 2,0 g Tetrakis(triphenyl-phosphin)-palladium(0), 300 ml Ethylenglycoldimethylether und 200 ml Wasser werden mehrfach entgast und mit Stickstoff inertisiert. Die Reaktionsmischung wird unter Stickstoff bei 90°C Badtemperatur 24 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser und Essigester behandelt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird noch mehrfach mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und zum Rückstand eingeengt. Dieser wird zuerst mit Petrolether, anschließend mit wenig Essigester (EE) behandelt und abgesaugt (K1). Die EE-Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand aus wenig EE umkristallisiert (K2). Nach dem Trocknen erhält man durch Vereinigung von K1 und K2 11,8 g 5-(3-Cyan-4-fluor-phenyl)-furan-2-carbonsäure-tert.-butylester (53 %) als fast farbloses Pulver.
  • 2.2 Herstellung von 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäurehydrazid ("A10")
  • 54,7 g 5-(3-Cyan-4-fluor-phenyl)-furan-2-carbonsäure-tert.-butylester, 57,4 ml Hydraziniumhydroxid und 126 ml 1-Butanol werden bei 100°C über Nacht am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abgetrennt, mit sehr wenig Diethylether nachgewaschen und getrocknet (K1). Ausbeute: 39,9 g "A10" (87 %); Rf 0.34 ("A); MS-FAB [M+H]+ 258.
  • Beispiel 3
  • Die Herstellung von 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-(5-{5-[N'-(3-fluorphenyl)-hydrazinocarbonyl]-furan-2-yl}-1H-indazol-3-yl)-amid ("A11") erfolgtanalog nachstehendem Schema
    Figure 00730001
  • 3.1 Herstellung von 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-tert.-butylester
  • 3,74 g 5-(3-Cyan-4-fluor-phenyl)-furan-2-carbonsäure-tert.-butylester und 4,5 g Hydraziumhydroxid werden in 10 ml Butanol über Nacht auf 90°C erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt und durch Chromatographie über eine kurze Kieselgelsäule mit EE gereinigt. Man erhält 2,9 g 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-tert.-butylester als farblosen Feststoff (74 %).
  • 3.2 Herstellung von 5-{3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-1H-indazol-5-yl}-furan-2-carbonsäure-tert.-butylester
  • 300 mg 5-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-furan-2-carbonsäure-tert.-butylester, 199 mg 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäurechlorid und 8 mg 4- (Dimethylamino)-pyridin werden in 2 ml Pyridin und 100 μl Dioxan 24 Stunden bei 90°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt. Ausbeute: 260 mg (58 %) 5-{3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-1H-indazol-5-yl}-furan-2-carbonsäure-tert.-butylester.
  • 3.3 Herstellung von 5-{3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-1H-indazol-5-yl}-furan-2-carbonsäure
  • 240 mg 5-{3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-1H-indazol-5-yl}-furan-2-carbonsäure-tert.-butylester wird in 1 ml Trifluoressigsäure und 3 ml Dichlormethan gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird eingeengt, der Rückstand mit Dichlormethan verrührt, abgetrennt und getrocknet. Man erhält 209 mg 5-{3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-1H-indazol-5-yl}-furan-2-carbonsäure (quantitativ).
  • 3.4 Herstellung von 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-(5-{5-[N'-(3-fluorphenyl)-hydrazinocarbonyl]-furan-2-yl}-1H-indazol-3-yl)-amid ("A11")
  • 100 mg 5-{3-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-1H-indazol-5-yl}-furan-2-carbonsäure, 47 mg 2,5-Dichlorphenylhydrazin, 65,2 mg DAPECI werden in 1 ml DMF gelöst und über Nacht gerührt. Es wird auf 1 N HCl gegossen, das ausgefallene Kristallisat abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 80 mg (57 %) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-(5-{5-[N'-(3-fluor-phenyl)-hydrazinocarbonyl]-furan-2-yl}-1H-indazol-3-yl)-amid ("A11"); Rf 1.99 (B).
  • Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:
  • Beispiel A: Injektionsgläser
  • Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
  • Beispiel B: Suppositorien
  • Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
  • Beispiel C: Lösung
  • Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4·2H2O, 28,48 g Na2HPO4·12H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
  • Beispiel D: Salbe
  • Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
  • Beispiel E: Tabletten
  • Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
  • Beispiel F: Dragees
  • Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
  • Beispiel G: Kapseln
  • 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Beispiel H: Ampullen
  • Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims (39)

  1. Verbindungen der Formel I
    Figure 00770001
    worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, -[C(R5)2]nN(R5)2, -[C(R5)2]nN(R5)2[C(R5)2]nOR5, -[C(R5)2]CCOOR5, -[C(R5)2]nAr, -[C(R5)2]nHet, -[C(R5)2]nC≡CH, O-[C(R5)z]nC≡CH, -[C(R5)2]nCON(R5)2, -[C(R5)2]nCONR5N(R5)2, -COAr, -COHet, -COA, CHO, -CO-C≡CR5, -SOAr, -SOHet, -SOA, -SO-C≡CR5, -SO2Ar, -SO2Het, -SO2A, -SO2-C≡CR5 -SO2N(R5)2, -SO2NHAr, -SO2NHHet, -SO2NH-C≡CR5, -SO2NAAr, -SO2NAHet, -SO2NA-C≡CR5, -CON(R5)2, -CONHAr, -CONHHet, -CONH-C≡CR5, -CONAAr, -CONAHet oder -CONA-C≡CR5, R3 H oder A, R4 H, A, -[C(R5)2]nAr oder -[C(R5)2]nHet, X -(E)-CR5=CR5-, -(E)-CHal=CHal-, -C≡C-, Ar-diyl oder Het1-diyl, Y H, A, Ar, Het, -C(R5)2Ar oder C(R5)2Het, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch Hal, A, OR5, SR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5CON(R5)2, NR5SO2A, COR5, SO2N(R5)2, S(O)mA, -[C(R5)2]n-COOR5 und/oder -O[C(R5)2]o-COOR5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CON(R5)2, SO2N(R5)2, N(R5)2, OCON(R5)2, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCON(R5)2, NACON(R5)2, SO2A, =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CON(R5)2, SO2N(R5)2, N(R5)2, OCON(R5)2, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCON(R5)2, NACON(R5)2, SO2A, =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, R5 H oder A, A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5, o 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 H bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R2 H, A, -[C(R5)2]nN(R5)2, -[C(R5)2]nN(R5)2[C(R5)2]nOR5, -[C(R5)2]nCOOR5, -[C(R5)2]nAr, -[C(R5)2]nHet, -[C(R5)2]nCON(R5)2, -[C(R5)2]nCONR5N(R5)2, -COAr, -COHet, -COA, CHO, -SOAr, -SOHet, -SOA, -SO2Ar, -SO2Het, -SO2A, -SO2N(R5)2, -SO2NHAr, -SO2NHHet, -SO2NAAr, -SO2NAHet, -CON(R5)2,-CONHAr, -CONHHet, -CONAAr oder -CONAHet bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin R2 H, A, -(CH2)nN(R5)2, -(CH2)nN(R5)2(CH2)nOR5, -(CH2)nCOOR5, -(CH2)nAr, -(CH2)nHet, -(CH2)nCON(R5)2, -(CH2)nCONR5N(R5)2, -COAr, -COHet, -COA, CHO, -SOAr, -SOHet, -SOA, -SO2Ar, -SO2Het, -SO2A, -SO2N(R5)2, -SO2NHAr, -SO2NHHet, -SO2NAAr, -SO2NAHet, -CON(R5)2, -CONHAr, -CONHHet, -CONAAr oder -CONAHet bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin R2 H, -COAr, -COHet, -COA, -SO2Ar, -SO2Het, -SO2A, -SO2N(R5)2, -SO2NHAr oder -SO2NHHet, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin R2 H, -COAr, -CO-Het, -COA, -SO2Ar, -SO2Het oder -SO2A bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin R2 H, -COAr1, -COHet, -COA, -SO2Ar1, -SO2Het oder -SO2A, Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch Hal und/oder A substituiertes Phenyl, Het einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder Hal substituiert sein kann, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin R2 H, -COHet oder -SO2Het, Het einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder Hal substituiert sein kann, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin R3 H bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, worin R4 H oder A bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  11. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-10, worin X Ar-diyl oder Het1-diyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  12. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11, worin X Het1-diyl, Het1 einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder Hal substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  13. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, worin Y H oder Ar bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  14. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-13, worin Y H oder Ar2, Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hal, OH, OA und/oder A substituiertes Phenyl, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  15. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-14, worin R1 H, R2 H, -COAr, -COHet, -COA, -SO2Ar, -SO2Het, -SO2A, -SO2NHR5, -SO2NHAr oder -SO2NHHet, R3 H, R4 H oder A, X Het1-diyl, Het1 einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder Hal substituiert sein kann, Y H oder Ar, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch Hal, A, OR5, SR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5CON(R5)2, NR5SO2A, COR5, SO2N(R5)2, S(O)mA, -[C(R5)2]n-COOR5 und/oder -O[C(R5)2)o-COOR5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CON(R5)2, SO2N(R5)2, N(R5)2, OCON(R5)2, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCON(R5)2, NACON(R5)2, SO2A, =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, R5 H oder A, A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5, o 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  16. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-15, worin R1 H, R2 H, -COHet oder -SO2Het, Het einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, und/oder Hal substituiert sein kann, R3 H, R4 H oder A, X Het1-diyl, Het1 einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder Hal substituiert sein kann, Y H oder Ar2, Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier oder fünffach durch Hal, OH, OA und/oder A substituiertes Phenyl, A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  17. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe
    Figure 00840001
    Figure 00850001
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-17 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 H bedeuten, eine Verbindung der Formel II
    Figure 00850002
    worin L F, Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und X, Y, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Hydrazin umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel III
    Figure 00860001
    worin L F, Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und X, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00860002
    worin Y, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
  19. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
  20. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
  21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei die Kinasen ausgewählt sind aus der Gruppe der Serin-/Threoninkinasen.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, wobei es sich bei den Serin-/Threoninkinasen um CHK1 und CHK2 handelt.
  23. Verwendung nach Anspruch 22 von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit, die durch Inhibierung der CHK1- und/oder der CHK2 – Kinase durch die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 beeinflußt wird.
  24. Verwendung nach Anspruch 23, wobei die zu behandelnde Krankheit eine proliferative Störung ist.
  25. Verwendung nach Anspruch 24, wobei die proliferative Störung ein Krebs ist.
  26. Verwendung nach Anspruch 25, wobei es sich um einen Krebs handelt, bei dem ein Kontrollpunkt-Weg mutiert oder hochreguliert ist.
  27. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem anderen Therapeutikum verabreicht wird.
  28. Verwendung nach Anspruch 27, wobei die Verbindung der Formel I und das andere Therapeutikum als Teil der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden.
  29. Verwendung nach Anspruch 28, wobei die Verbindung der Formel I und das andere Therapeutikum als getrennte pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht werden und die Verbindung der Formel I vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung der anderen Substanz verabreicht wird.
  30. Verwendung nach Anspruch 29, wobei das andere Therapeutikum ein Antikrebsmittel ist.
  31. Verwendung nach Anspruch 20, wobei es sich bei der Kinase um SGK handelt.
  32. Verwendung nach Anspruch 31 von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der SGK durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
  33. Verwendung nach Anspruch 32 von Verbindungen gemäß Anspruch 1, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes, Fettsucht, metabolischem Syndrom (Dyslipidämie), systemischer und pulmonaler Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen, Krebs, Tumorzellen, Tumormetastasen, Koagulopathien, neuronaler Erregbarkeit, Glaukom, Katarakt, bakteriellen Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie, zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von Zellalterung und Stress und zur Behandlung von Tinitus.
  34. Verwendung nach Anspruch 33, wobei es sich bei Diabetes um Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie handelt.
  35. Verwendung nach Anspruch 33, wobei es sich bei Herzkreislauferkrankungen um kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie, Herzinsuffizienz und Arteriosklerose handelt.
  36. Verwendung nach Anspruch 33, wobei es sich bei Nierenerkrankungen um Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie und Störung der Elektrolytausscheidung handelt.
  37. Verwendung nach Anspruch 33, wobei es sich bei Fibrosen und entzündlichen Prozessen um Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung und Morbus Alzheimer handelt.
  38. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.
  39. Zwischenverbindungen der Formel Ia zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1
    Figure 00900001
    worin L F, Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe, R3 H oder A, R4 H, A, -[C(R5)2]nAr oder -[C(R5)2]nHet, X -(E)-CR5=CR5-, -(E)-CHal=CHal-, -C≡C-, Ar-diyl oder Het1-diyl, Y H, A, Ar, Het, -C(R5)2Ar oder C(R5)2Het, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch Hal, A, OR5, SR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5CON(R5)2, NR5SO2A, COR5, SO2N(R5)2, S(O)mA, -[C(R5)2]n-COOR5 und/oder -O[C(R5)2]o-COOR5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CON(R5)2, SO2N(R5)2, N(R5)2, OCON(R5)2, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCON(R5)2, NACON(R5)2, SO2A, =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CON(R5)2, SO2N(R5)2, N(R5)2, OCON(R5)2, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCON(R5)2, NACON(R5)2, SO2A, =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, R5 H oder A, A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5, o 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre Salze.
DE102006005179A 2006-02-06 2006-02-06 Aminoindazolderivate Withdrawn DE102006005179A1 (de)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006005179A DE102006005179A1 (de) 2006-02-06 2006-02-06 Aminoindazolderivate
EP07702672A EP1981879A1 (de) 2006-02-06 2007-01-10 Aminoindazolderivate
PCT/EP2007/000172 WO2007090494A1 (de) 2006-02-06 2007-01-10 Aminoindazolderivate
CA002641350A CA2641350A1 (en) 2006-02-06 2007-01-10 Aminoindazole derivatives
US12/278,325 US20090036508A1 (en) 2006-02-06 2007-01-10 Amino indazole derivatives
JP2008553640A JP2009525996A (ja) 2006-02-06 2007-01-10 アミノインダゾール誘導体
AU2007214086A AU2007214086A1 (en) 2006-02-06 2007-01-10 Amino indazole derivatives
ARP070100442A AR059293A1 (es) 2006-02-06 2007-02-02 Derivados de aminoindazol, procesos de obtencion y composiciones farmaceuticas.
IL193210A IL193210A0 (en) 2006-02-06 2008-08-03 Amino indazole derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006005179A DE102006005179A1 (de) 2006-02-06 2006-02-06 Aminoindazolderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102006005179A1 true DE102006005179A1 (de) 2007-08-09

Family

ID=38282156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102006005179A Withdrawn DE102006005179A1 (de) 2006-02-06 2006-02-06 Aminoindazolderivate

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20090036508A1 (de)
EP (1) EP1981879A1 (de)
JP (1) JP2009525996A (de)
AR (1) AR059293A1 (de)
AU (1) AU2007214086A1 (de)
CA (1) CA2641350A1 (de)
DE (1) DE102006005179A1 (de)
IL (1) IL193210A0 (de)
WO (1) WO2007090494A1 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008029072A1 (de) * 2008-06-10 2009-12-17 Lang, Florian, Prof. Dr.med. Sgk3 als therapeutisches und diagnostisches Target für Alterserkrankungen
WO2010020307A3 (de) * 2008-08-18 2010-07-29 Merck Patent Gmbh Indazol-5-carbonsäurehydrazid-derivate
WO2011091461A1 (de) 2010-01-29 2011-08-04 Planta Naturstoffe Vertriebsges.M.B.H. Verbindungen zur verwendung bei der behandlung von erkrankungen

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2711614A1 (en) 2008-01-08 2009-07-16 Array Biopharma Inc. Pyrrolopyridines as kinase inhibitors
ES2392014T3 (es) 2008-01-09 2012-12-03 Array Biopharma, Inc. Pirazolopiridinas como inhibidores de la cinasa
US7956051B2 (en) 2008-01-24 2011-06-07 Allergan, Inc. Therapeutic amides and related compounds
AR071717A1 (es) 2008-05-13 2010-07-07 Array Biopharma Inc Pirrolo[2,3-b]piridinas inhibidoras de quinasas chk1 y chk2,composiciones farmaceuticas que las contienen,proceso para prepararlas y uso de las mismas en el tratamiento y prevencion del cancer.
US8481557B2 (en) 2009-04-11 2013-07-09 Array Biopharma Inc. Method of treatment using checkpoint kinase 1 inhibitors
KR101125334B1 (ko) 2010-04-09 2012-03-27 엘지이노텍 주식회사 발광 소자, 발광 소자 제조방법 및 발광 소자 패키지
RU2627841C2 (ru) 2010-11-16 2017-08-14 Эррэй Биофарма Инк. Комбинация ингибиторов чекпойнт-киназы 1 и ингибиторов киназы wee 1
EP3461480A1 (de) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Kombination von checkpoint-hemmern des dna-schädigungsantwort-zellzyklus und belinostat zur behandlung von krebs

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1280878B (de) * 1961-11-30 1968-10-24 Smith Kline French Lab 3-Aminoindazole
USRE28939E (en) * 1961-11-30 1976-08-24 Smithkline Corporation 3-Aminoindazole derivatives
AU2002353186A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. (1-h-indazol-3-yl) -amide derivatives as gsk-3 inhibitors
CA2486101C (en) * 2002-05-17 2009-07-07 Pharmacia Italia S.P.A. Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
BR0314098A (pt) * 2002-09-05 2005-07-19 Aventis Pharma Sa Derivados da aminoindazóis a tìtulo de medicamentos e composições farmacêuticas que os contêm
MXPA05005554A (es) * 2002-12-12 2005-07-26 Aventis Pharma Sa Derivados de aminoindazol y su utilizacion como inhibidores de quinasas.
FR2871158A1 (fr) * 2004-06-04 2005-12-09 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
DE102004028862A1 (de) * 2004-06-15 2005-12-29 Merck Patent Gmbh 3-Aminoindazole

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008029072A1 (de) * 2008-06-10 2009-12-17 Lang, Florian, Prof. Dr.med. Sgk3 als therapeutisches und diagnostisches Target für Alterserkrankungen
WO2010020307A3 (de) * 2008-08-18 2010-07-29 Merck Patent Gmbh Indazol-5-carbonsäurehydrazid-derivate
WO2011091461A1 (de) 2010-01-29 2011-08-04 Planta Naturstoffe Vertriebsges.M.B.H. Verbindungen zur verwendung bei der behandlung von erkrankungen
EP2965755A1 (de) 2010-01-29 2016-01-13 Inoxia Lifesciences GmbH Verbindungen zur verwendung bei der behandlung von erkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
CA2641350A1 (en) 2007-08-16
IL193210A0 (en) 2009-02-11
AU2007214086A1 (en) 2007-08-16
WO2007090494A1 (de) 2007-08-16
EP1981879A1 (de) 2008-10-22
US20090036508A1 (en) 2009-02-05
AR059293A1 (es) 2008-03-26
JP2009525996A (ja) 2009-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1765788B1 (de) 3-aminoindazole derivate und ihre verwendung zur behandlung sgk-bedingten krankheiten
EP1984324B1 (de) Mandelsäurehydrazide
EP2102197B1 (de) 5-([1,3,4]oxadiazol-2-yl)-1h-indazol und 5-([1,3,4]thiadiazol-2-yl)-1h-indazol derivate als sgk-inhibitoren zur behandlung von diabetes
EP2155728B1 (de) Heterocyclische indazolderivate
EP2040701B1 (de) Aminoindazolharnstoffderivate
DE102004051277A1 (de) Heterocyclische Carbonylverbindungen
DE102008038221A1 (de) 7-Azaindolderivate
DE102005001053A1 (de) Quadratsäurederivate
JP2009525996A (ja) アミノインダゾール誘導体
DE102006005180A1 (de) Indazol-heteroaryl-derivate
DE102005038537A1 (de) 1-Acyldihydropyrazolderivate
DE102005035742A1 (de) Quadratsäurederivate II
EP1866280B1 (de) Acylhyclrazide als kinase inhibitoren insbesondere für sgk
EP2313380B1 (de) Oxadiazolderivate für die behandlung von diabetes
DE102004030987A1 (de) Ortho-substituierte (3-Hydroxyphenyl)-essigsäure-benzyliden-hydrazide
DE102005035741A1 (de) Quadratsäurederivate
DE102005039541A1 (de) 3-Oxo-indazol-quadratsäurederivate
DE102005039066A1 (de) Indazol-quadratsäurederivate 2
WO2010020307A2 (de) Indazol-5-carbonsäurehydrazid-derivate
WO2010060522A2 (de) Difluorphenyl-diacylhydrazid-derivate
DE102005015254A1 (de) Indazol-quadratsäurederivate

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee