DE102005052101A1

DE102005052101A1 - Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE102005052101A1
Application number: DE102005052101A
Authority: DE
Inventors: Rainer Dr. Walter; Thomas Dr. Trieselmann; Matthew R. Dr. Danbury Netherton; Marco Dr. Santagostino; Bradford S. Dr. Hamilton
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-10-28
Filing date: 2005-10-28
Publication date: 2007-05-03
Also published as: EP1943227A1; WO2007048840A1; US20080300290A1; JP2009514816A; CA2627477A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beta-Agonisten der allgemeinen Formel (I), DOLLAR F1 wobei die Reste L, R·1· und R·2· die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Tautomere, deren Racemate, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Solvate, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beta-Agonisten der allgemeinen Formel (I)
wobei die Reste L, R¹ und R² die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Tautomere, deren Racemate, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Solvate, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Hintergrund der Erfindung

Die Behandlung von Typ II Diabetes und Obesitas basiert in erster Linie auf der Reduzierung der Kalorienaufnahme und Erhöhung der physischen Aktivität. Diese Methoden sind selten über längere Perioden erfolgreich.

Es ist bekannt, dass Beta-3 Rezeptor-Agonisten einen deutlichen Effekt auf die Lipolyse, Thermogenese und den Serum Glucose Level in Tiermodellen des Typ II Diabetes zeigen (Arch JR. beta(3)-Adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol. 2002 Apr 12;440(2–3):99–107).

Den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturähnliche Verbindungen sowie deren broncholytische, spasmolytische und antiallergische Wirkung wurden beispielsweise in DE 2833140 offenbart.

Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung selektive Beta-3-Agonisten bereitzustellen, welche zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Obesitas und Typ II Diabetes geeignet sind.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Überraschenderweise wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste L, R¹ und R² die nachstehend genannten Bedeutungen haben, als selektive Beta-3-Agonisten wirken. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3- Rezeptoren in Zusammenhang stehen, verwendet werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in der
R¹ eine Phenylgruppe, welche durch ein bis drei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder ein bis drei C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkyloxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind,
L eine C_1-3-Alkylengruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine NH-Gruppe ersetzt sein kann, und
R² eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxy-carbonylgruppe bedeuten,
wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen jeweils geradkettig oder verzweigt sein können,
sowie deren Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate, deren Gemische und deren Salze, sowie gegebenenfalls ihrer Prodrugs, Doppel-Prodrugs und ihrer Salze, insbesondere ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R² wie oben erwähnt definiert ist,
R¹ eine Phenylgruppe, welche durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkyloxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppe substituiert sein kann, und
L eine C_1-3-Alkylengruppe oder eine -O-CH₂- Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß, in denen
R² wie oben erwähnt definiert ist,
R¹ eine Phenylgruppe und
L eine -CH₂-, -CH₂-CH₂- oder -O-CH₂- Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine bevorzugte Untergruppe betrifft diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste L, R¹ und R² wie obern erwähnt definiert sind, in denen sich die Gruppe -L-R² in Position 3 oder 4 des Phenylrings befindet, insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen sich die Gruppe -L-R² in Position 4 des Phenylrings befindet.

Eine weitere bevorzugte Untergruppe betrifft das (R)-Enantiomer der Formel (Ia)

der erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Reste L, R¹ und R² wie oben erwähnt definiert sind, sowie dessen Salze.

Eine dritte bevorzugte Untergruppe betrifft das (S)-Enantiomer der Formel (Ib)

Insbesondere bevorzugt sind folgende Verbindungen:
[4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure,
[4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure-methylester,
[3-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure,
[4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-essigsäure,
3-[4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenyl]-propionsäure und
3-[3-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenyl]-propionsäure,
sowie deren Enantiomere und Salze.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel mit selektiver beta-3-agonistischer Wirkung.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen.

Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen, wobei man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I verabreicht.

Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, Lipidsenker, Cholesterolresorptionsinhibitoren, HDL-erhöhende Verbindungen, Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas und Modulatoren oder Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1, beta 2 und beta 3 Rezeptoren.

Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)

worin
L, R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen können, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

mittels eines Chlorierungsmittels in eine Verbindung der Formel (III)

überführt,
die Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe versehen, mit 4-Iodimidazol in eine Verbindung der Formel (IV),

überführt wird,
die Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V)

wobei R¹ die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebene Bedeutung aufweist,
umgesetzt wird und die so erhaltene Verbindung der Formel (VI)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) gekuppelt wird,

wobei L und R² die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebene Bedeutung aufweisen und die Reste R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C_1-4-Alkylgruppe oder zusammen eine gegebenenfalls verzweigte C_2-6-Alkylengruppe bedeuten können,
und anschließend gegebenenfalls eine Enantiomerentrennung durchgeführt wird.

Unter Alkylgruppen sowie Alkylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, sind, soweit nichts anderes angegeben wird, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wobei Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Besonders bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl. Sofern nicht anderes erwähnt wird, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl etc.

In den vorstehend genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder Iod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkylgruppe ersetzt sein.

Ebenso können in den vorstehend genannten Alkylgruppen, soweit nicht anders beschrieben, gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome beispielsweise durch OH, NO₂, CN oder einen gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-(C₁-C₅-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -O-(C₆-C₁₄-Aryl), vorzugsweise Phenyloxy, -O-Heteroaryl, vorzugsweise -O-Thienyl, -O-Thiazolyl, -O-Imidazolyl, -O-Pyridyl, -O-Pyrimidyl oder -O-Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes -O-Heterocycloalkyl, vorzugsweise -O-Pyrazolyl, -O-Pyrrolidinyl, -O-Piperidinyl, -O-Piperazinyl oder -O-Tetrahydro-oxazinyl, C₆-C₁₄-Aryl, vorzugsweise Phenyl, Heteroaryl, vorzugsweise Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes Heterocycloalkyl, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro-oxazinyl, einen Aminrest, vorzugsweise Methylamin, Benzylamin, Phenylamin oder Heteroarylamin, gesättigte oder ungesättigte bicyclische Ringsysteme, vorzugsweise Benzimidazolyl und C₃-C₈-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl oder Cyclopropyl, ersetzt sein.

Als Alkenylgruppen sowie Alkenylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten. Beispielsweise werden genannt: Ethenyl, Propenyl, Methylpropenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Methylheptenyl, Octenyl, Nonenyl und Decenyl. Sofern nicht anders erwähnt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl und Decenyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Butenyl, die isomeren Reste But-1-enyl, But-2-enyl und But-3-enyl, etc.

In den vorstehend genannten Alkenylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkenylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder Iod substitu iert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkenylgruppe ersetzt sein.

Als Alkinylgruppen sowie Alkinylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten. Beispielsweise seien genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl und Decinyl. Sofern nicht anderes erwähnt wird, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl und Decinyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Butinyl, die isomeren Reste But-1-inyl, But-2-inyl und But-3-inyl, etc. In den vorstehend genannten Alkinylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkinylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder Iod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkinylgruppe ersetzt sein.

Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt für Phenyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann und dabei vorzugsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen kann: OH, NO₂, CN, -OCHF₂, -OCF₃, -NH₂, -NH-Alkyl, -N(Alkyl)-Alkyl, -NH-Aryl, -N(Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(Alkyl)-CO-Alkyl, -N(Alkyl)-CO-Aryl, -NHSO₂-Alkyl, -NHSO₂-N(Alkyl)₂, -NHSO₂-Aryl, -N(Alkyl)-SO₂-Alkyl, -N(Alkyl)-SO₂-Aryl, -CO₂-Alkyl, -SO₂-Alkyl, -SO₂-Aryl, -CONH(OH), -CONH-Alkyl, -CONH-Aryl, -CON(Alkyl)-Alkyl, -CON(Alkyl)-Aryl, -SO₂NH-Alkyl, -SO₂NH-Aryl, -SO₂N(Alkyl)-Alkyl, -SO₂N(Alkyl)-Aryl, -O-Alkyl, -O-Aryl -S-Alkyl, -S-Aryl, Tetrazolyl, Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor oder Chlor, insbesondere Fluor, C₁-C₁₀-Alkyl, vorzugsweise C₁-C₅-Alkyl, besonders bevorzugt C₁-C₃-Alkyl, ganz besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-(C₁-C₃-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -COOH oder -CONH₂.

Unter Heteroaryl-Resten sind 5- bis 10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylringe zu verstehen, in denen ein bis drei Kohlenstoffatome jeweils durch ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein können. Als Beispiele seien Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiadiazol, Oxadiazol genannt, wobei jeder der vorstehend genannten Heterocyclen gegebenenfalls ferner an einen Benzolring anneliert sein kann, wie beispielsweise Benzimidazol, und wobei diese Heterocyclen gegebenenfalls substituiert sein können und dabei vorzugsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen können: OH, NO₂, CN, -NH₂, -NH-Alkyl, -N(Alkyl)-Alkyl, -NH-Aryl, -N(Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(Alkyl)-CO-Alkyl, -N(Alkyl)-CO-Aryl, -NHSO₂-Alkyl, -NHSO₂-Aryl, -N(Alkyl)-SO₂-Alkyl, -N(Alkyl)-SO₂-Aryl, -CO₂-Alkyl, -SO₂-Alkyl, -SO₂-Aryl, -CONH-Alkyl, -CONH-Aryl, -CON(Alkyl)-Alkyl, -CON(Alkyl)-Aryl, -SO₂NH-Alkyl, -SO₂NH-Aryl, -SO₂N(Alkyl)-Alkyl, -SO₂N(Alkyl)-Aryl, -O-Alkyl, -O-Aryl -S-Alkyl, -S-Aryl, -CONH₂, Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, C₁-C₁₀-Alkyl, vorzugsweise C₁-C₅-Alkyl, bevorzugt C₁-C₃-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-(C₁-C₃-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -COOH, -COOCH₃, -CONH₂, -SO-Alkyl, -SO₂-Alkyl, -SO₂H, -SO₃-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl.

Als Cycloalkylreste werden gesättigte oder ungesättigte Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, bezeichnet, wobei jeder der vorstehend genannten Cycloalkylreste gegebenenfalls ferner einen oder mehrere Substituenten tragen oder an einen Benzolring anneliert sein kann.

Als Heterocycloalkyl- bzw. Heterocyclylreste werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, 5-, 6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Heterocyclen, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, bezeichnet, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butyrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazolin, Imidazolidin, Tetrazol, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazin, Tetrahydro-oxazinyl, Isothiazol, Pyrazolidin, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydrooxazinyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), die einen in-vivo abspaltbaren Rest enthalten, stellen sogenannte Prodrugs dar, und Verbindungen der allgemeinen Formel I, die zwei in-vivo abspaltbare Reste enthalten, sogenannte Doppel-Prodrugs.

Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise ein Ester der Formel -CO₂R¹¹ zu verstehen, wobei
R¹¹ Hydroxymethyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranol, -C(-Alkyl)(-Alkyl)-OC(O)-Alkyl, -CHC(O)NH(-Alkyl), -CHC(O)N(-Alkyl)(-Alkyl),
-Alkyl, vorzugsweise C₁-C₆-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl- oder n-Hexyl,
Cycloalkyl, vorzugsweise C₁-C₆-Cycloalkyl, besonders bevorzugt Cyclohexyl, -(C₁-C₃-Alkyl)-aryl, vorzugsweise (C₁-C₃-Alkyl)-phenyl, besonders bevorzugt Benzyl, -CHC(O)N(-Alkyl)(-Alkyl), vorzugsweise -CHC(O)N(-C₁-C₃-Alkyl)(-C₁-C₃-Alkyl), besonders bevorzugt -CHC(O)N(CH₃)₂,
-CH(-Alkyl)OC(O)-Alkyl, vorzugsweise -CH(-CH₃)OC(O)(-C₁-C₆-Alkyl), besonders bevorzugt -CH(-CH₃)OC(O)-Methyl, -CH(-CH₃)OC(O)-Ethyl, -CH(-CH₃)OC(O)-n-Propyl, -CH(-CH₃)OC(O)-n-Butyl oder -CH(-CH₃)OC(O)-t-Butyl, oder
-CH₂OC(O)-Alkyl, vorzugsweise -CH₂OC(O)(-C₁-C₆-Alkyl), besonders bevorzugt -CH₂OC(O)-Methyl, -CH₂OC(O)-Ethyl, -CH₂OC(O)-n-Propyl, -CH₂OC(O)-n-Butyl oder -CH₂OC(O)-t-Butyl, bedeutet.

Unter einer in-vivo in eine Sulfonamid- oder Aminogruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine der folgenden Gruppen zu verstehen:
-OH, -Formyl, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Heteroaryl, -CH₂OC(O)-Alkyl, -CH(-Alkyl)OC(O)-Alkyl, -C(-Alkyl)(-Alkyl)OC(O)-Alkyl,
-CO₂-Alkyl, vorzugsweise C₁-C₉-Alkoxy-carbonyl, besonders bevorzugt Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, n-Butyloxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, n-Heptyloxycarbonyl-, n-Octyloxycarbonyl- oder n-Nonyloxycarbonyl-,
-CO₂(-C₁-C₃-Alkyl)-Aryl, vorzugsweise -CO₂(-C₁-C₃-Alkyl)-Phenyl, besonders bevorzugt Benzyloxycarbonyl-,
-C(O)-Aryl, vorzugsweise Benzoyl-,
-C(O)-Heteroaryl, vorzugsweise Pyridinoyl- oder Nicotinoyl- oder
-C(O)-Alkyl, vorzugsweise -C(O)(-C₁-C₆-Alkyl), besonders bevorzugt 2-Methylsulfonylethoxycarbonyl-, 2-(2-Ethoxy)-ethoxycarbonyl-.

Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor oder Fluor, insbesondere bevorzugt Fluor bezeichnet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren, Diastereomeren oder Racemate, Prodrugs, Doppel-Prodrugs und in Form der Tautomere, Salze, Solvate und Hydrate sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren – wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol-, Ameisen-, Äpfel-, Benzoe-, Benzolsulfon-, Camphersulfon-, Essig-, Ethansulfon-, Glutam-, Malein-, Mandel-, Milch-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Succin-, para-Toluolsulfon-, Trifluoressig-, Wein-, Zitronen- oder Methansulfonsäure vorliegen.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe oder eine andere saure Gruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (–)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (–)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.

Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die Wirkung von Beta-3-Agonisten, insbesondere von selektiven Beta-3-Agonisten eine Rolle spielen.

Zu solchen Erkrankungen gehören beispielsweise:
Atherosklerose, Cholangitis, Gallenblasenerkrankung, chronische Zystitis, chronische Blasenentzündung; chronische Prostatitis, Zystospasmus, Depression, Duodenal Ulcus, Duodenitis, Dysmenorrhoe, erhöhter intraoculärer Druck und Glaukom, Enteritis, Ösophagitis, Magengeschwür, Gastritis, Magen-Darm Störungen verursacht durch Kontraktion(en) der glatten Muskulatur, Magen-Darm Störungen inkl. Magengeschwür, gastrointestinale Ulzerationen, gastrointestinale Geschwüre, Glaukom, Glukosurie, Hyperanakinesie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperlipämie, arterielle Hypertonie, Hypertriglyceridämie, Insulin-Resistenz, intestinale Ulzerationen oder Dünndarm Geschwüre (inkl. Entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Proktitis = Mastdarmentzündung), irritables Kolon und andere Erkrankungen mit erniedrigter Darmmotilität, Depression, Schwermut, Melancholie, Pollakisurie, häufiger Harndrang, nervlich bedingte neurogene Entzündung, neurogene Blasendysfunktion, neurogene Entzündung der Atemwege, neuropathische Blasendysfunktion, Nykturie, nicht spezifizierte Diarrhoe, Dumping Syndrom, Fettsucht, Fettleibigkeit, Pankreatitis, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Magengeschwüre, Prostata Erkrankungen wie die benigne Prostatahyperplasie, Prostata Vergrößerung, Spasmus, Krampf, Diabetes mellitus Typ 2, Reizblase oder Konkrement der ableitenden Harnwege.

Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Beta-3-Agonisten zur Behandlung von Obesitas, Insulin Resistenz, Diabetes mellitus Typ 2, Harninkontenenz, Irritables Kolon und andere Erkrankungen mit erniedrigter Darmmotilität oder Depression, insbesondere zur Behandlung von Diabetes und Obesitas.

Die Aktivität der beta-3-Agonisten kann beispielsweise in einem Lipolysetest ermittelt werden. Die Testmethode kann wie im folgenden beschrieben durchgeführt werden: Adipocyten wurden aus ex vivo Fettgewebe durch Modifizierung einer Methode nach Rodbell isoliert (Rodbell, M. Metabolism of isolated fat cells. I. Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J Biol Chem 239: 375–380, 1964). Herausgeschnittenes Fettgewebe wurde in kleine Stücke geschnitten und mit 1 mg/ml Collagenase in Krebs Ringer Puffer (KBR) enthaltend 6 mM Glucose and 2 % Albumin durch leichtes Schütteln über 30–40 min bei 37°C vermischt. Die Zellen wurden über ein Gaze filtriert, zweifach mit KRB gewaschen und jeweils 50–150g über 5 min zentrifugiert. 10 μl der zentrifugierten Adipocyten wurden mit 90 μl einer erfindungsgemäßen Verbindung (Agonisten) bei Konzentrationen zwischen 10^–15 bis 10^–4 M inkubiert. Die Agonisten wurden über 40 min bei 37°C inkubiert. Eine variierende Glycerolabgabe in das Medium zeigte eine aufgrund des zugesetzten Agonisten veränderte Fettzellenlipolyse an. Freigesetztes Glycerol wurde enzymatisch mit einem Kit von Sigma (Triglyceride (GPO Trinder) Reagent A; Cat. # 337-40A), wie im folgenden beschrieben, detektiert.

Glycerol wird von ATP über Glycerol Kinase phosphoryliert. Das resultierende Glycerol-1-phosphat wird durch Glycerolphosphat Oxidase zu Dihydroxyaceton phosphat und Wasserstoffperoxid oxidiert. Dann entsteht durch die Peroxidase katalysierte Kupplung von Natrium-N-ethyl-N-(3-sulfopropyl)m-ansidin und 4-Aminoantipyrine ein Quinonimin Farbstoff. Der Farbstoff zeigt ein Absorptionsmaximum bei 540 nm. Die Absorption ist direkt proportional zur Glycerolkonzentration in den Proben.

Die neuen Verbindungen können zur Prävention, Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die für dieselben Indikationen Verwendung finden, verwendet werden. Dazu gehören beispielsweise Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. GI 262570), alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6- phosphatase, oder der Fructose-1,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin.

Insbesondere ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. AII Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, β-Blocker, sowie anderen Modulatoren des adrenergen Systems oder Kombinationen daraus geeignet. Darüberhinaus sind Kombinationen mit Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1, beta 2 und beta 3 Rezeptoren besonders geeignet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, – insbesondere Lösungen zur Injektion (s.c., i.v., i.m.) und Infusion – Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0,1–90 Gew.-%, bevorzugt 0,5–50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen. Die genannten Dosen können, falls erforderlich, mehrmals täglich gegeben werden.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektions- und Infusionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Lösevermittler bzw. Hilflösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder transdermal, insbesondere oral. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine, und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Die Dosierung für die intravenöse Anwendung liegt bei 1–1000 mg pro Stunde, vorzugsweise zwischen 5–500 mg pro Stunde.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über der Tag zu verteilen.

Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:

Pharmazeutische Formulierungsbeispiele

A) Tabletten	pro Tablette
Wirkstoff	100 mg
Milchzucker	140 mg
Maisstärke	240 mg
Polyvinylpyrrolidon	15 mg
Magnesiumstearat	5 mg
	500 mg

Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.

B) Tabletten	pro Tablette
Wirkstoff	80 mg
Milchzucker	55 mg
Maisstärke	190 mg
Mikrokristalline Cellulose	35 mg

Polyvinylpyrrolidon	15 mg
Natrium-carboxymethylstärke	23 mg
Magnesiumstearat	2 mg
	400 mg

Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.

C) Ampullenlösung
Wirkstoff	50 mg
Natriumchlorid	50 mg
Aqua pro inj.	5 ml

Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5–6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Verwendete Abkürzungen:

DMF: N,N-Dimethylformamid
DMPU: 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon
TFA: Trifluoressigsäure
THF: Tetrahydrofuran

HPLC-Methoden:
Retentionszeiten wurden an einer Anlage der Firma Agilent Typ 1100 (quarternäre Pumpe, Diodenarray-Detektor, LC-MSD) ausgestattet mit einer Merck Cromolith Speed ROD-Säule (RP18e, 50 × 4.6 mm) bestimmt. Zur Elution wurden Gemische aus Acetonitril und Wasser, jeweils mit 0.1 % Ameisensäure modifiziert, bei einem Fluss von 1.5 ml/min mit folgenden Gradientenverläufen verwendet: Methode 1
Methode 2
Herstellung der Endprodukte:
Beispiel 1
[4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure-hydrotrifluoracetat
a. [3-(4-Iodo-imidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester
3,88 g (20 mmol) 4-Iodimidazol werden in 30 ml DMPU gelöst und bei 5°C portionsweise mit 556 mg (22 mmol) 95-prozentigem Natriumhydrid versetzt. Nach Abklingen der Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch 1 Stunden bei 0°C gerührt. Danach werden eine Lösung von 4,44 g (20 mmol) (3-Chlor-1,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester in 5 ml DMPU sowie 739 mg (2,0 mmol) Tetrabutylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach 24 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf eine Mischung von 500 ml Eiswasser und 250 ml Essigsäureethylester gegossen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether/Essigsäureethylester = 80:20 → 0:100) chromatographiert.
Ausbeute: 1,66 g (22 % der Theorie)
C₁₃H₂₂IN₃O₂ (379,24)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 380
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 1:1)
b. 3-(4-Iodo-imidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamin
1,9 g (5.0 mmol) [3-(4-Iodimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester werden in 90 ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur mit 10 ml (130 mmol) TFA versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml 1 N Natronlauge und 100 ml Dichlormethan aufgenommen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt.
Ausbeute: 1,37 g (98 % der Theorie)
C₈H₁₄IN₃ (279,12)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 280
R_f-Wert: 0,23 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH₄OH = 9:1 : 0,1)
c. N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxyacetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
Zu einer Lösung von 1,65 g (6 mmol) N-(3-Acetyl-phenyl)-benzolsulfonamid in 10 ml Dioxan werden 1 ml Wasser, 1 g Aktivkohle und 2,66 g (24 mmol) Selendioxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Tage bei 80°C gerührt und darauf am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Ethanol gelöst und 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Essigsäureethylester gelöst, mehrmals mit je 30 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und erneut am Rotationsverdampfer eingeengt. Das auf diese Weise als gelber Feststoff wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute an Rohprodukt: 917 mg (46 % der Theorie)
C₁₆H₁₇NO₅S (335,38)
d. N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
7,81 g (23,3 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 6,50 g (23,3 mmol) 3-(4-lodimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamin werden in 40 ml Ethanol 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt und mit 3,70 g (97,9 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Man rührt weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur und gibt anschließend 20 ml gesättigte, wässrige Kaliumcarbonatlösung zu. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 20 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NH₄OH = 98:2 → 75:25) chromatographiert.
Ausbeute: 5,8 g (45 % der Theorie)
C₂₂H₂₇IN₄O₃S (554,45)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 555
R_f-Wert: 0,34 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH₄OH = 90:9:1)
e. [4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylaminol-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure-hydrotrifluoracetat
100 mg (0,18 mmol) N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid werden unter einer Schutzgasatmosphäre in 1 ml THF gelöst und mit 47,2 mg (0,18 mmol) [4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-essigsäure, 2 mg (0,009 mmol) Palladium(II)-acetat, 11 mg (0,036 mmol) Tri-o-tolylphosphin, 50 mg (0,36 mmol) und 1 ml THF versetzt. Man erhitzt 10 min im Mikrowellenofen auf 160°C. Danach wird die Reaktionsmischung in Methanol gegeben und mit 4 N Salzsäure neutralisiert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0,1 % TFA)/Wasser (0,13% TFA) = 10:90 -> 100:0] chromatographiert.
Ausbeute: 16 mg (13 % der Theorie)
C₃₀H₃₄N₄O₅S × C₂HF₃O₂ (676,70)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 563
Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1): 2,12 min
Beispiel 2
[4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure-methylester-hydrotrifluoracetat
Erhalten als Nebenprodukt in Beispiel 1e.
Ausbeute: 10 mg (8 % der Theorie)
C₃₁H₃₆N₄O₅S × C₂HF₃O₂ (690,73)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 577
Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1): 2,36 min
Beispiel 3
[3-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure-hydrotrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid und (3-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-essigsäure.
Ausbeute: 16 % der Theorie
C₃₀H₃₄N₄O₅S × C₂HF₃O₂ (676,70)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 563
Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1): 2,12 min
Beispiel 4
[4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-essigsäure-hydrotrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid und [4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phenoxy]-essigsäure.
Ausbeute: 43 % der Theorie
C₃₀N₃₄N₄O₆S × C₂HF₃O₂ (692,70)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 579
Retentionszeit HPLC-MS (Methode 1): 2,15 min
Beispiel 5
3-[4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-propionsäure-hydrotrifluoraoetat
Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid und 3-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-propionsäure-ethylester.
Ausbeute: 26 % der Theorie
C₃₁H₃₆N₄O₅S × C₂HF₃O₂ (690,73)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 577
Retentionszeit HPLC-MS (Methode 2): 3,03 min
Beispiel 6
3-[3-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-propionsäure-hydrotrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodimidazol-1-yl)-1,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid und 3-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-propionsäure-ethylester.
Ausbeute: 22 % der Theorie
C₃₁H₃₆N₄O₅S × C₂HF₃O₂ (690,73)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 577
Retentionszeit HPLC-MS (Methode 2): 3,08 min

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel
in denen R¹ eine Phenylgruppe, welche durch ein bis drei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder ein bis drei C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkyloxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, L eine C_1-3-Alkylengruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine NH-Gruppe ersetzt sein kann, und R² eine Carboxy- oder C_1-3-Alkoxy-carbonylgruppe bedeuten, wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen jeweils geradkettig oder verzweigt sein können, sowie deren Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate, deren Gemische und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in denen R² wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist, R¹ eine Phenylgruppe, welche durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkyloxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppe substituiert sein kann, und L eine C_1-3-Alkylengruppe oder eine -O-CH₂- Gruppe bedeuten, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2, in denen R² wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist, R¹ eine Phenylgruppe und L eine -CH₂-, -CH₂-CH₂- oder -O-CH₂- Gruppe bedeuten, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Gruppe -L-R² in Position 3 oder 4 des Phenylrings befindet.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Gruppe -L-R² in Position 4 des Phenylrings befindet.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das (R)-Enantiomer der Formel
handelt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das (S)-Enantiomer der Formel
handelt.
Folgende Verbindungen gemäß Anspruch 1: [4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure [4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hyd roxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure-methylester [3-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenyl]-essigsäure [4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenoxy]-essigsäure 3-[4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenyl]-propionsäure 3-[3-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenyl]-propionsäure sowie deren Enantiomere und Salze.
Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8.
Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als Arzneimittel mit selektiver beta-3-agonistischer Wirkung.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen.
Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 verabreicht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, Lipidsenker, Cholesterolresorptionsinhibitoren HDL-erhöhende Verbindungen, Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas und Modulatoren oder Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1, beta 2 und beta 3 Rezeptoren.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
mittels eines Chlorierungsmittels in eine Verbindung der Formel (III)
überführt wird, die Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe versehen, mit 4-Iodimidazol in eine Verbindung der Formel (IV),

berführt wird, die Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V)
wobei R¹ die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebene Bedeutung aufweist, umgesetzt wird und die so erhaltene Verbindung der Formel (VI)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) gekuppelt wird,
wobei L und R² die in den Ansprüchen 1 bis 9 angegebene Bedeutung aufweisen und die Reste R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C_1-4-Alkylgruppe oder zusammen eine gegebenenfalls verzweigte C_2-6-Alkylengruppe bedeuten können, und anschließend gegebenenfalls eine Enantiomerentrennung durchgeführt wird.