DE102005055386A1 - Stabilisierung von Glucocorticoidestern mit Säuren - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft nicht-wässrige pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend einen Glucocorticoidester und eine Säure sowie die Stabilisierung von Glucocorticoidestern in solchen Zubereitungen durch Säuren.

Description

• Die Erfindung betrifft nicht-wässrige pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend einen Glucocorticoidester und eine Säure sowie die Stabilisierung von Glucocorticoidestern in solchen Zubereitungen durch Säuren.
• Seitdem Glucocorticoide synthetisch darstellbar sind, werden sie zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt. Bei langfristiger systemischer Gabe kommt es jedoch häufig aufgrund des ansteigenden Corticoid-Blutspiegels zur Entwicklung des sog. Cushing-Syndroms mit Vollmondgesicht, Steroidakne, Stammfettsucht, Plethora, Hautstreifen (Striae rubrae), arterielle Hypertonie, allgemeine Leistungsschwäche, endokrines Psychosyndrom, Osteoporose, Diabetes mellitus, Impotenz, Oligo- bis Amenorrhö, Hypertrichose und Hirsutismus. Daneben ist die Gefahr von Infektionen sowie das Aufflammen latenter Infekte erhöht, Magengeschwüre können aktiviert werden, und die Wundheilung ist verzögert. Wegen der katabolen Wirkung sind Atrophien von Muskulatur, Haut und Fettgewebe möglich. Das Thromboserisiko ist erhöht.
• Um die systemische Belastung mit Glucocorticoiden gering zu halten, versucht man, durch topische Applikation den Wirkstoff unmittelbar an den Ort der Erkrankung zu bringen. Hierbei ist nur ca. 1–10% der applizierten Dosis systemisch verfügbar. Entzündungen der Haut werden in der Regel durch lokale Anwendung von halbfesten (Salben, Cremes, Gele) oder flüssigen Arzneiformen (Suspensionen, Emulsionen, Lösungen) behandelt, in denen ein Glucocorticoid gelöst oder dispergiert ist.
• Neben Glucocorticoiden sind auch Glucocorticoidester bekannt.
• Eine Veresterung der Hydroxylgruppen an C17 und/oder C21 erhöht die Wirkstärke der Glucocorticoide. Die höhere Lipophilie führt zu einer besseren Penetration in die Zellen. Gleichzeitig wird die Anreicherung in der Haut verbessert. So zählt beispielsweise Hydrocortison zu den schwachen, Hydrocortison-17-butyrat hingegen zu den starken Glucocorticoiden. Ähnliche Effekte sind bei den Glucocorticoiden Dexamethason – Dexamethason-21-acetat und Betamethason – Betamethason-17-valerat zu erwarten.
• Glucocorticoidester sind jedoch mehr oder minder hydrolyseempfindlich, wodurch sie in die entsprechenden weniger aktiven, nicht-veresterten Corticoide übergehen. Diese Hydrolyse findet naturgemäß insbesondere in den o.g. topischen Arzneiformen statt, wenn sie wässrig formuliert werden. Aber auch in wasserfreien Formulierungen kann man die Hydrolyse aufgrund von Feuchtig keitsaufnahme aus der Umgebung nicht vollständig ausschließen. Die Verwendung von wasserdampfdichten Packmitteln scheitert oft an ästhetischen oder wirtschaftlichen Gesichtspunkten.
• Es ist jedoch möglich, die Corticoidester durch eine Einstellung des pH-Wertes in den leicht sauren Bereich zu stabilisieren. Die Hydrolyse ist dort gegenüber dem stärker sauren und neutralbasischen pH-Bereich vermindert (Anderson BD et al, Strategies in the design of solution-stable, water-soluble prodrugs I: a physical-organic approach to pro-moiety selection of 21-esters of corticosteroids, J. Pharm. Sci. 74(4), 365–374, 1985; Gonzalo-Lumbreras R et al., High-performance liquid chromatographic separation of corticoid alcohols and their derivatives: a hydrolysis study including application to pharmaceuticals, J. Chromatogr. Sci. 35(9), 439–445, 1997).
• Auch Pulvermischungen, die Corticoidester enthalten, wurden durch Zusatz organischer Säuren stabilisiert (Teijin Ltd., Powdery pharmaceuticals, for treatment of oral cavity disorders, containing steriodal inflammation inhibitors and organic acids stabilizers, JP60028923 ; Teijin Ltd., Powder compositions containing beclomethasone dipropionate for nasal mucous membrane application, JP60032714 ). Die beschriebenen Pulverformulierungen enthalten erhebliche Mengen Wasser, welches über die weiteren Hilfsstoffe (z.B. Celluloseether) eingebracht wird. Darüber hinaus kann weiteres Wasser aus der Feuchtigkeit der Umgebungsluft aufgenommen werden. Es ist somit zu vermuten, dass sich durch den Säurezusatz der pH-Wert in der Wasserschicht, welche dann auf den Pulverpartikeln haftet, verschiebt und dadurch die Corticoidester stabilisiert werden.
• Eine Verschiebung des pH-Wertes durch den Zusatz organischer oder anorganischer Säuren ist jedoch naturgemäß nur im Falle vorgenannter wässriger bzw. wasserhaltiger Zubereitungen möglich. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass der Zusatz von Säuren zu nicht-wässrigen Lösungs- oder Dispergiermedien ebenfalls die Glucocorticoidester gegen Hydrolyse stabilisieren können, obwohl die Säuren in diesen Lösungs- oder Dispergiermedien nicht dissoziieren können.
• Die Erfindung betrifft daher nicht-wässrige, fluide pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens einen Glucocorticoidester und mindestens eine Säure.
• Glucocorticoidester sind üblicherweise Ester der Glucocorticoide mit organischen Säuren, wie z.B. Carbonsäuren oder Kohlensäureverbindungen. Vorzugsweise ist die Hydroxylgruppe an C17 oder C21 des Corticoids verestert, auch die Veresterung beider Hydroxylgruppen ist möglich. Die Säurekomponente des Esters leitet sich z.B. ab von gesättigten aliphatischen Carbonsäuren mit bis zu 10, bevorzugt bis zu 8, besonders bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele für solche Ester seien genannt: Acetate, Propionate, Butyrate, Valerate, Hexanoate, Pivalate. Aceponat bezeichnet einen gemischten Propionat-Acetat-Diester, Buteprat bezeichnet einen gemischten Butyrat-Acetat-Diester. Weiterhin kommen Ester in Frage, die sich von heterocyclisch substituierten Carbonsäuren ableiten, wie z.B. die Furoate. Ebenfalls geeignet sind gemischte Kohlensäureester, die durch Einführen einer Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, entstehen; als Beispiel sei die Ethoxycarbonylgruppe genannt.
• Beispiele für Glucocorticoidester sind Aclometasonpropionat, Betamethasondipropionat, Betamethasonvalerat, Clobetasolpropionat, Clobetasonbutyrat, Clocortolonhexanoat, Clocortolonpivalat, Dexamethasonaceatat, Diflucortolonvalerat, Diflucortolonvalerat, Flumetasonpivalat, Fluocortolonhexanoat, Fluocortolonpivalat, Fluprednidenacetat, Fluticasonpropionat, Hydrocortisonbutyrat, Hydrocortisonaceponat, Hydrocortisonacetat, Hydrocortisonbuteprat, Methylprednisolonaceponat, Mometasonfuroat, Prednicarbat und Prednisolonacetat.
• Unter fluiden Zubereitungen sollen hier flüssige Zubereitungen, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen etc. verstanden werden, die im Falle höherer Viskositäten auch halbfeste Konsistenz haben können (z.B. Salben, Cremes, Gele etc.).
• Die nicht-wässrigen Zubereitungen enthalten eine Grundlage aus organischen Lösungs- bzw. Dispergiermitteln. Auch eine nicht-wässrige Zubereitung im Sinne dieser Erfindung kann bis zu 1% (MN), bevorzugt bis zu 0,5% (MN) Wasser enthalten, z.B. wenn die Einsatzstoffe ihrerseits geringe Mengen Wasser enthalten. („% (MN)" bedeutet Masse des betreffenden Stoffes in Gramm pro 100 ml fertiger Zubereitung.)
• Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können protische oder aprotische Lösungs- oder Dispergiermittel oder Mischungen beider Typen enthalten
• Als protische Lösungs- oder Dispergiermittel seien genannt:
  Ein- oder mehrwertige Alkohole: Beispiele für einwertige Alkohole sind Propanol, Isopropanol, Ethanol, Butanol, Isobutanol, 2-Hexyldecanol, Benzylalkohol, Tetrahydrofurfurylalkohol und Octanol. Beispiele für mehrwertige Alkohole sind Glycerol, Diethylenglykol, Polyethylenglykol und Propylenglykol.
• Die erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten bevorzugt aprotische Lösungs- oder Dispergiermittel. Insbesondere seien genannt:
  Alkane, wie z.B. Hexan, Paraffin und Dioctylcyclohexan
  Ketone, wie z.B. Aceton, Ethylmethylketon und Methylisobutylketon
  Säureamide, wie z.B. 2-Pyrrolidon und N-Methylpyrrolidon
  Mono-, Di- und Triglyceride (Ester aus Fettsäuren und Glycerol), wie z.B. Coco-caprylate/caprate, Glycerylmonolinoleat, Glycerylmonooleat, Glycerylricinoleat, Mittelkettige Triglyceride, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Mandelöl, Sesamöl, Olivenöl, Sonnenblumenöl, Färberdistelöl, Rapsöl, Glycerolmonostearat, Glyceroldistearat und Sojaöl.
  Ester aus Fettsäuren mit einwertigen Alkoholen, wie z.B. 2-Octyldodecylmyristat, Cetearylethylhexanoat, Decylcocoat, Decyloleat, Ethyloleat, Isocetylpalmitat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isostearylisostearat, Octylpalmitat, Octylstearat und Oleylerucat.
  Ester aus Fettsäuren und Propylenglykol, wie z.B. Propylenglycolcaprylat/caprat, Propylenglycoldipelargonat, Propylenglycollaurat und Propylenglycolmonocaprylat.
  Sonstige Fettsäureester wie z.B. Dibutyladipat, Dicaprylylcarbonat, Diethylhexylcarbonat.
  Cyclische Carbonate, wie z.B. Propylencarbonat.
  Alkoxylierte Alkohole (Ether aus Polyethylenglykol und Alkoholen), wie z.B. Laureth, Ceteth, Ceteareth, Steareth, Diethylenglycolmonoethylether und Dipropylenglycolmonomethylether.
  Sonstige Ether, wie z.B. Dicaprylylether und Octyldodecanol.
  Silikonöle, wie z.B. Dimethicon und Cetyldimethicon.
• Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Zubereitungen in denen kein protisches Lösungs- oder Dispergiermittel eingesetzt wird. Die Säuren können in den genannten Lösungsmitteln gelöst oder suspendiert sein. Bevorzugt sind die Säuren in den Lösungsmitteln gelöst.
• Als Säuren kommen organische oder anorganische Säuren in Frage.
• Beispiele für anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, schweflige Säure und Phosphorsäure.
• Beispiele für organische Säuren sind gesättigte aliphatische Monocarbonsäuren mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Laurylsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure; ein- oder mehrfach ungesättigte aliphatische Monocarbonsäuren mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Ölsäure oder Sorbinsäure; aliphatische Hydroxycarbonsäuren mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen wie z.B. Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure; Dicarbonsäuren, wie Oxal-, Malon-, Bernstein- oder Adipinsäure; Ketocarbonsäuren, wie z.B. Oxalessigsäure; aromatische Carbonsäuren, wie z.B. Benzoesäure oder Phthalsäure; organische Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure; cycloaliphatische Carbonsäuren, wie z.B. Ascorbinsäure.
• Die Säuren werden vorzugsweise in Konzentrationen von 0,01 bis 10% (MN), bevorzugt 0,05 bis 5% (MN), besonders bevorzugt 0,05 bis 1% (MN) eingesetzt.
• Die Formulierungen können weitere übliche, pharmazeutisch verträgliche Zusatz- und Hilfsstoffe enthalten. Als Beispiele seien genannt
• • Konservierungsstoffe wie zum Beispiel Phenole (Kresole, p-Hydroxybenzoesäureester wie Methylparaben, Propylparaben etc.), aliphatische Alkohole (Benzylalkohol, Ethanol, Butanol etc.), quartäre Ammoniumverbindungen (Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid).
• • Antioxidantien wie zum Beispiel Sulfite (Na-sulfit, Na-metabisulfit), organische Sulfide (Cystin, Cystein, Cysteamin, Methionin, Thioglycerol, Thioglykolsäure, Thiomilchsäure) Phenole (Tocopherole, wie auch Vitamin E und Vitamin-E-TPGS (d-alpha-Tocopherylpolyethylenglykol-1000-succinat), Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Gallussäurederivate (Propyl-, Octyl- und Dodecylgallat).
• • Netzmittel oder Emulgatoren wie zum Beispiel Fettsäuresalze, Fettalkylsulfate, Fettalkylsulfonate, lineare Alkylbenzolsulfonate, Fettalkylpolyethylenglykolethersulfate, Fettalkylpolyethylenglykolether, Alkylphenolpolyethylenglykolether, Alkylpolyglykoside, Fettsäure-N-methylglucamide, Polysorbate, Sorbitanfettsäureester, Lecithine und Poloxamere.
• • Pharmazeutisch akzeptable Farbstoffe wie zum Beispiel Eisenoxide, Carotinoide, etc.
• • Als Spreitmittel können unter anderem Hexyldodecanol, Decyloleat, Dibutyladipat, Dimethicon, Glycerylricinoleat, Octyldodecanol, Octylstearat, Propylenglykoldipelargonat und bevorzugt Isopropylmyristat oder Isopropylpalmitat eingesetzt werden.
• • Penetrationsenhancer (oder Permeationsenhancer) verbessern die transdermale Applikation von Arzneimitteln und sind im Prinzip im Stand der Technik bekannt (siehe z.B. Kapitel 6 von Dermatopharmazie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2001). Als Beispiele seien spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle bzw. deren Copolymerisate mit Polyethern, Fettsäureester (z.B. Ölsäureoleylester), Triglyceride, Fettalkohole sowie Linolen genannt. DMSO, N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon, Dipropylenglykolmonomethylether, Octyldodecanol, Oleylmacrogolglyceride oder Propylenglykollaurat können ebenfalls verwendet werden.
• Die erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich generell für die Anwendung bei Mensch und Tier. Bevorzugt werden sie in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren eingesetzt, und zwar insbesondere bei Säugetieren.
• Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, sowie Vögel wie z.B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben und Straußenvögel. Beispiele für bevorzugte Nutztiere sind Rind, Schaf, Schwein und Huhn.
• Zu Labor- und Versuchstieren gehören Hunde, Katzen, Kaninchen und Nagetiere wie Mäuse, Ratten, Meerschweinchen und Goldhamster.
• Zu den Hobbytieren gehören Hunde, Katzen, Pferde, Kaninchen, Nagetiere wie Goldhamster, Meerschweinchen, Mäuse, des Weiteren Reptilien, Amphibien und Vögel zur Heim- und Zoohaltung.
• Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können grundsätzlich auf alle üblichen Arten verabreicht werden, z. B. parenteral, peroral oder insbesondere topisch (z. B. dermal).
• Beispiele
• Beispiel 1:
• 0.05 g Dexamethason-21-acetat, 0,5 g Clotrimazol und X g Säure (s.u.) werden in 931 g Mittelkettigen Triglyceriden (Miglyol 812) gelöst. 0,114 g Pradofloxacin-Trihydrat und 1,8 g hochdisperses Siliziumdioxid (Aerosil 200) werden darin unter starkem Rühren verteilt. Die Suspension wird anschließend mit einem Rotor-Stator homogenisiert.

  Beispiel 1a:	0,1 g Sorbinsäure
  Beispiel 1b:	0,2 g Sorbinsäure
  Beispiel 1c:	0,5 g Sorbinsäure
  Beispiel 1d:	0,1 g Stearinsäure
  Beispiel 1e:	0,2 g Stearinsäure
  Beispiel 1f:	0,5 g Stearinsäure
  Beispiel 1g:	0,1 g Propionsäure
  Beispiel 1h:	0,2 g Propionsäure
  Beispiel 1i:	0,5 g Propionsäure

• Die Stabilität des Dexamethsaonacetat wurde durch Einlagerung bei 25°C, 40°C sowie 50°C über 6 Wochen untersucht. Die 1 zeigt, dass die Bildung des Abbauproduktes Dexamethason durch die verwendeten Säuren konzentrationsabhängig reduziert werden konnte.
• Beispiel 2:
• 0,1 g Betamethason-21-valerat und 0,2 g Propionsäure werden in 940 g Propylenglycolcaprylat/caprat (Miglyol 840) gelöst. 2,0 g hydrophobes hochdisperses Siliziumdioxid (Aerosil R 974) werden darin unter starkem Rühren verteilt. Die Suspension wird anschließend mit einem Rotor-Stator homogenisiert. Es resultiert eine farblose, leicht trübe Flüssigkeit.
• Beispiel 3:
• 0,5 g Hydrocortisonacetat und 0,5 g Stearinsäure werden in 850 g Isopropanol gelöst. Es resultiert eine farblose, klare Flüssigkeit.
• Abbildungen:
• 1: Abbau von Dexamethasonacetat zu Dexamethason in den erfindungsgemäßen Beispielen 1a–1f nach 6 Wochen Lagerung

Claims (10)

1. Nicht-wässrige fluide pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens einen Glucocorticoidester und mindestens eine Säure.
2. Zubereitungen gemäß Anspruch 1, in denen die Säure in einer Konzentration zwischen 0,01 und 10% eingesetzt wird.
3. Zubereitungen gemäß den vorstehenden Ansprüchen, in denen als Säure Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Laurylsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Sorbinsäure, Zitronensäure, Oxalessigsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure oder Ascorbinsäure verwendet wird.
4. Zubereitungen gemäß Anspruch 3, in denen als Säure Sorbinsäure, Stearinsäure oder Propionsäure verwendet wird.
5. Zubereitungen gemäß Anspruch 4, in denen als Säure Sorbinsäure verwendet wird.
6. Zubereitungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, die keine protischen Lösungs- oder Dispergiermittel enthalten.
7. Zubereitungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, in denen der Glucocorticoidester an C17 oder C21 verestert ist.
8. Zubereitungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, in denen als Glucocorticoidester Dexamethasonacetat oder Betamethasonvalerat verwendet wird.
9. Verwendung von Zubereitungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln zur topischen Anwendung.
10. Verwendung von Zubereitungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche zur Anwendung in der Veterinärmedizin.