DE102005030492A1

DE102005030492A1 - Intravascular echo contrast agents, useful as clinical diagnostics in imaging techniques, comprises an aqueous based poloxamer preparation

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Publication number: DE102005030492A1
Application number: DE200510030492
Authority: DE
Inventors: Klaus-Dieter Beller
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2005-06-30
Filing date: 2005-06-30
Publication date: 2007-01-04

Abstract

Intravascular echo contrast agents comprising an aqueous based poloxamer preparation, is new. An independent claim is included for preparation of the agents comprising agitation of the poloxamer preparation (preferably poloxamer 188) with a gas to give gas blisters.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein intravasal verabreichbares Ultraschallkontrastmittel zur Verwendung als Diagnostikum sowie seine Herstellung.The This invention relates to an intravascularly administrable ultrasound contrast agent for use as a diagnostic and its preparation.

In der Medizin ist die Ultraschalldiagnostik wegen ihrer komplikationslosen und einfachen Handhabung etabliert. Das Prinzip der Ultraschalldiagnostik beruht darauf, daß die Schallwellen von Organen und deren Grenzen unterschiedlich reflektiert werden. Durch elektronische Verstärkung werden diese Echosignale sichtbar gemacht.In In medicine, the ultrasound diagnosis is because of their complication-free and easy handling. The principle of ultrasound diagnostics is based on the fact that the Sound waves of organs and their boundaries reflected differently become. Electronic amplification makes these echo signals visible made.

Im normalen 2D-Bild ist die Darstellung des Blutflusses von Gefäßen und inneren Organen in der Regel nicht möglich. Blut und andere Flüssigkeiten liefern nur dann einen Kontrast im Ultraschall, wenn messbare Impedanzunterschiede zur Umgebung bestehen.in the normal 2D image is the representation of the blood flow of vessels and internal organs usually not possible. Blood and other fluids only provide contrast in the ultrasound when measurable impedance differences exist to the environment.

In der Humanmedizin und Veterinärmedizin werden physiologisch verträgliche Gase als Ultraschallkontrastmittel verwendet, weil der Impedanzsprung zwischen Gas – welches sich im Blut befindet – wesentlich großer ist als der zwischen Nativblut und/oder Gewebe.In of human medicine and veterinary medicine become physiologically compatible Gases used as ultrasound contrast agent because of the impedance jump between gas - which is in the blood - much bigger as that between native blood and / or tissue.

Bei Ultraschalluntersuchungen des Herzens oder von Gefäßen nach dem Doppler-Prinzip ist es möglich, die schwachen Reflektionen des Ultraschalls an den roten Blutkörperchen zu nutzen. Hiermit ist es möglich, die Blutströme auch ohne Zugabe eines Kontrastmittels sichtbar zu machen.at Ultrasound examinations of the heart or vessels the Doppler principle it is possible the weak reflections of the ultrasound on the red blood cells to use. This makes it possible the bloodstreams even without adding a contrast agent visible.

Um aber den Blutfluß in tiefer liegenden Gefäßen messen oder sehr niedrige Fließgeschwindigkeiten detektieren zu können, ist die Beimischung kleiner Gasbläschen – Mikroschaum – in den Blutstrom von Vorteil, weil die dadurch hervorgerufene stärkere Reflektion eine bessere Diagnostik ermöglicht.Around but the blood flow in measure lower lying vessels or detect very low flow rates to be able to is the admixture of small gas bubbles - microfoam - in the Blood flow advantageous because the resulting stronger reflection allows a better diagnosis.

Die aus der Literatur bekannten und am Markt befindlichen Echokontrastmittel lassen sich in zwei große Gruppen einteilen. Die eine Gruppe ist die der nichtlungengängigen Kontrastmittel. Sie zeichnen sich durch eine Trägerlösung aus mehreren Komponenten und Luft als beigemischtes Gas aus. Die zweite Gruppe ist die der lungegängigen Kontrastmittel. Sie zeichen sich durch galenisch aufwendige Trägersubstanzen und physiologisch verträgliche Fremdgase als beigemischtes Gas aus.The known from the literature and on the market Echokontrastmittel can be divided into two Divide groups. One group is that of non-respiratory contrast media. They are characterized by a carrier solution several components and air as blended gas. The second Group is the most accessible Contrast agent. They are characterized by galenically complex carrier substances and physiologically acceptable Foreign gases as mixed gas from.

Zwecks Herstellung und anschließender Stabilisierung von Luft bzw. Gasbläschen sind aus der Literatur mehrere Methoden bekannt. Durch heftiges Schütteln bzw. Rühren von Lösungen, wie Kochsalz- oder Farbstofflösungen oder von vorher entnommenem Blut, lassen sich Mikrobläschen erzeugen. Dadurch wird zwar ein Kontrast im Ultraschall erreicht, allerdings verbunden mit dem Nachteil der schlechten Reproduzierbarkeit und stark schwankender Größe der Gasbläschen. Durch verbesserte Verfahren werden diese Nachteile zum Teil aufgehoben.For the purpose of Production and subsequent Stabilization of air or gas bubbles are from the literature several methods known. By vigorous shaking or stirring Solutions, such as saline or dye solutions or blood previously withdrawn, microbubbles can be produced. Although this achieves a contrast in the ultrasound, however associated with the disadvantage of poor reproducibility and strongly fluctuating size of the gas bubbles. By improved methods partially offset these disadvantages.

Zwecks Anhebung und Reproduzierbarkeit des Kontrastes finden in der Ultraschalldiagnostik Zubereitungen Anwendung, die aus mehreren Komponenten bestehen und feinstverteilte Gasbläschen enthalten. Dies erfordert einen hohen Entwicklungsaufwand mit in der Regel teuren Herstellungskosten. Das erste kommerziell verfügbare Echokontrastmittel (Echovist^® von Fa. Schering) besteht aus Galaktosepartikel, an denen Luft adsorbiert wird und die freigesetzt werden, sobald diese mit einem geeigneten Lösungsmittel in Kontakt treten. Die Produktion dieses Kontrastmittels erforderte neue Technologien in Galenik und Produktion.For the purpose of increasing and reproducible contrast, preparations are used in ultrasound diagnostics which consist of several components and contain very finely divided gas bubbles. This requires a high development effort with usually expensive production costs. The first commercially available echo contrast agent (Echovist ^® from Fa. Schering) consists of Galaktosepartikel to which air is adsorbed, and are released as soon as they get in contact with a suitable solvent. The production of this contrast agent required new technologies in galenics and production.

In der DE 44 06 474 A1 ist ein Mittel zur Verwendung in der Ultraschalldiagnostik beschrieben, das Mikropartikel enthält, die mit vorwiegend lipophilen Stoffen überzogen sind und dadurch ein rasches Auflösen der Galaktose verhindern. Diese Mikropartikel werden in ein Behältnis gefüllt, mit einem gasförmigen, halogenierten Kohlenwasserstoff überschichtet und vor Gebrauch in Wasser suspendiert. Es liegt hier eine Suspension von Mikropartikeln in Wasser oder in einer wässrigen Lösung vor.In the DE 44 06 474 A1 there is described an agent for use in ultrasonography which contains microparticles coated with predominantly lipophilic substances, thereby preventing rapid dissolution of the galactose. These microparticles are placed in a container, overlaid with a gaseous, halogenated hydrocarbon and suspended in water before use. There is here a suspension of microparticles in water or in an aqueous solution.

In der WO 93/13808 wird ein Kontrastmittel beschrieben, bei dem Mikropartikel, zum Beispiel Galaktosepartikel, mit einem Emulgator überzogen werden. Unmittelbar vor Anwendung werden die Partikel in einer wässrigen Lösung suspendiert. Es liegen hier ebenfalls Partikel in einer Suspension vor.In WO 93/13808 describes a contrast agent in which microparticles, for example, galactose particles coated with an emulsifier become. Immediately before use, the particles in an aqueous solution suspended. There are also particles in a suspension here in front.

In der WO 96/26746 werden als Ultraschallkontrastmittel stabilisierte Zubereitungen beschrieben, die einen hydrophilen Stoff, zum Beispiel Hydroxyethylstärke, in Kombination mit einem neutralen Phospholipid und einen weiteren Emulgator enthalten. Nach Zugabe eines wässrigen Lösungsmittels und einem geeigneten Gas wird die Mischung appliziert. Es wird kein negativ geladenes Phospholipid verwendet und es liegen anstatt einer Lösung Liposome {Partikel} vor.WO 96/26746 describes compositions stabilized as ultrasound contrast agents which comprise a hydrophilic substance, for example hydroxyethyl starch, in combination with a neutral phospholipid and a further emulsifier. After adding an aqueous solvent and a suitable gas, the mixture is applied. No negatively charged phospholipid is used and instead of a solution there are liposomes.

Die Liposome oder oberflächenaktive, visköse Lösungen oder eine Lösung gemäß der DE 43 28 642 A1 werden mit physiologisch verträglichen Gasen sonikiert und tiefgefroren gelagert.The liposomes or surface-active, viscous solutions or a solution according to the DE 43 28 642 A1 are sonicated with physiologically compatible gases and stored frozen.

In der WO 92/11873 werden als Ultraschallkontrastmittel Zubereitungen aus Emulgatoren und negativ geladenen Phosholipiden beschrieben. Unter Einsatz von Hilfsmitteln wie Drei-Wege-Hahn oder spezielle Mischspritzen wird physiologisch verträgliches Gas in die Lösung eingearbeitet. Die Herstellung erfolgt kurz vor Anwendung der Untersuchung und kann beliebig oft wiederholt werden.In WO 92/11873 are preparations as ultrasound contrast agents from emulsifiers and negatively charged phospholipids. Using aids such as three-way stopcock or special mixing syringes will physiologically compatible Gas in the solution incorporated. The preparation takes place shortly before the application of the investigation and can be repeated as often as you like.

Echovist^® der Firma Schering besteht aus Galactosegranulat und 20%iger Galactoselösung, Unmittelbar vor Anwendung werden die Partikel in einer wässrigen Lösung suspendiert und ca. 5 Sekunden lang kräftig schütteln. Die entstehende milchig weiße Suspension aus stabilisierten Galactosemikropartikeln und Mikrobläschen wird vorsichtig intravenös – nicht arteriell – injiziert. Granulat und Galactoselösung sollten vor dem Mischen Raumtemperatur haben. Um die Abnahme der Mikrobläschenkonzentration bzw. das Entstehen größerer Bläschen durch Entgasungsvorgänge in der Trägerlösung zu vermeiden, darf die Suspension nicht erwärmt (z. B. durch Umschließen mit der Hand) oder mit größerem Unterdruck aufgezogen werden. Nach dem Aufziehen der Suspension – also vor der Injektion – müssen mit bloßem Auge erkennbare Bläschen sorgfältig entfernt werden. Es empfiehlt sich Echovist^® über eine Kanüle ausreichenden Kalibers zu applizieren. Haltbarkeit: Die in einem Untersuchungsgang nicht verbrauchte Suspension muß verwerfen werden. Preis: 1 Anwendung 66,86 Euro (Rote Liste 2004)Echovist ^® Schering consists of Galactosegranulat and 20% galactose solution, immediately prior to use, the particles are suspended in an aqueous solution and shake vigorously for about 5 seconds. The resulting milky white suspension of stabilized galactose microparticles and microbubbles is gently injected intravenously - not arterially. Granules and galactose solution should have room temperature before mixing. In order to avoid the decrease of the microbubble concentration or the emergence of larger bubbles due to degassing processes in the carrier solution, the suspension must not be heated (eg by enclosing by hand) or raised with a greater negative pressure. After the suspension has been absorbed, ie before injection, bubbles that are discernible to the naked eye must be carefully removed. It is recommended to apply Echovist ^® via a cannula of sufficient caliber. Shelf life: The suspension not used in a test procedure must be discarded. Price: 1 application 66.86 euros (Red List 2004)

Levovist^® der Firma Schering besteht aus 99,0 % D-Galactose und 0,1 % Palmitinsäure. Das Coating mit Palmitinsäure verhindett das zu rasche Auflösen der Galaktosepartikel resprektive das zu rasche Entgasen. Unmittelbar vor Anwendung werden Granulat und Wasser für Injektionszwecke zusammengeführt und 10 Sekunden lang kräftig von Hand geschüttelt und dann für etwa 2 Minuten stehengelassen. Die dann gebrauchsfertige Lösung muß innerhalb der nächsten 8 Minuten injiziert werden. Das Kontrastmittel ist nur intravenös und ist mit 1–2 ml/sec zu injizieren (nicht schneller!). Haltbarkeit: Wird die gebrauchsfertige Suspension nicht innerhalb von 10 Minuten nach Herstellung verwendet, so ist sie zu verwerfen. Preis: 1 Anwendung 136,30 Euro (Rote Liste 2004) Levovist ^® Schering consisting of 99.0% D-galactose and 0.1% palmitic acid. The coating with palmitic prevents the rapid dissolution of the galactose particles resprektive the too rapid degassing. Immediately prior to application, granules and water for injection are combined and shaken vigorously by hand for 10 seconds and then allowed to stand for about 2 minutes. The ready-to-use solution must be injected within the next 8 minutes. The contrast agent is only intravenous and should be injected at 1-2 ml / sec (not faster!). Shelf life: If the ready-to-use suspension is not used within 10 minutes of preparation, discard it. Price: 1 application 136,30 Euro (Red List 2004)

SonoVue^® der Firma Bracco besteht aus SF6-Gas und einem sterilen, pyrogenfreien Lyophilisat bestehend aus Phospholipiden, Palmitinsäure und Macrogol 4000. Unmittelbar vor Anwendung werden Lyophilisat und Fremdgas und Kochsalzlösung zusammengeführt und ca. 20 Sekunden bis zur vollständigen Auflösung des Pulvers geschüttelt. Die milchig trübe Dispersion ist in der Durchstichflasche für 6 Stunden klinisch einsetzbar. Vor Entnahme von SonoVue^® sollte die in der Durchstichflasche enthaltene Dispersion nochmals leicht geschwenkt werden. Sonovue^® ist nur für die intravenöse Injektion vorgesehen. Preis: 1 Anwendung 128,55 SFrBracco's SonoVue ^® consists of SF6 gas and a sterile, pyrogen-free lyophilisate consisting of phospholipids, palmitic acid and macrogol 4000. Immediately before use, lyophilisate and foreign gas and saline are combined and shaken for about 20 seconds until the powder is completely dissolved. The milky cloudy dispersion is clinically usable in the vial for 6 hours. Before removing SonoVue ^® , the dispersion in the vial should be gently swiveled again. Sonovue ^® is intended for intravenous injection only. Price: 1 application 128,55 SFr

OptiSon^® der Firma Amersham Buchler besteht aus octafluor-propanhaltigen Mikrosphären aus hitzebehandeltem Albumin vom Menschen. OptiSon^® wird in einer Durchstichflasche geliefert. Vor der Resuspendierung ist die Suspension mit einer weißen Schicht von Mikrosphären bedeckt. Zur Resuspendierung wird die OptiSon^®-Flasche so lange zwischen den Händen hin und her gerollt, bis eine einheitliche weiße Suspension vorliegt. Anschließend wird OptiSon^® mit einem speziellen Entnahmedorn in eine Spritze aufgezogen. Jegliche Druckschwankung innerhalb des Behältnisses ist unbedingt zu vermeiden, da dies die Wirksamkeit von OptiSon^® herabsetzen würde.. OptiSon^® sollte rasch nach dem Aufziehen injiziert werden. OptiSon^® ist für die intravenöse Injektion vorgesehen. Haltbarkeit: OptiSon^® muß immer aufrecht und bei einer Temperatur zwischen 2°C und 8°C gelagert werden. Die Lagerung bei Raumtemperatur (bis 25°C) darf einen Tag keinenfalls überschreiten (Kühlkette). Preis: 1 Anwendung 153,28 SFrOPTISON ^® Amersham Buchler consists of octafluoro-propane-containing microspheres of heat treated human albumin. OptiSon ^® is supplied in a vial. Before resuspension, the suspension is covered with a white layer of microspheres. To resuspend the OPTISON ^® bottle is rolled so long between the hands back and forth until a uniform white suspension. Subsequently, OptiSon ^® is drawn into a syringe with a special removal mandrel. Any pressure fluctuation within the container should be avoided at all costs as this would reduce the effectiveness of OptiSon ^®. OptiSon ^® should be injected quickly after inflation. OptiSon ^® is intended for intravenous injection. Shelf life: OptiSon ^® must always be stored upright and at a temperature between 2 ° C and 8 ° C. Storage at room temperature (up to 25 ° C) must not exceed one day (cold chain). Price: 1 application 153,28 SFr

Bei den augenblicklich zur Verfügung stehenden Kontrastmitteln zeigen sich einige gravierende Nachteile:

• Teure Entwicklung und Herstellung, damit hohe Abgabepreise.
• Keine intraarterielle Injektion erlaubt – wegen möglicher Gefäßverschlüsse.
• Kompliziertes Handling bei der Zubereitung durch Anwender
• Vorgaben bei Kanülendurchmesser und/oder Spritzgeschwindigkeit.
• Zeitliche Limitation der Anwendung am Patienten nach Herstellung.
• Unwirtschaftlich
• Entweder für Luft oder physiologische Fremdgase ausgelegt und entwickelt.

The currently available contrast media show some serious disadvantages:

• Expensive development and manufacturing, thus high selling prices.
• No intra-arterial injection allowed - due to possible occlusions.
• Complicated handling during user preparation
• Specifications for cannula diameter and / or injection speed.
• Limitation of application to the patient after preparation.
• Uneconomical
• Designed and developed for either air or physiological foreign gases.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Ultraschallkontrastmittel zu schaffen, das die geforderten Eigenschaften besitzt:

• Einfachste Entwicklung und Herstellung, damit niederer Abgabepreise (Sozioökonomie)
• Sowohl intravenöse und intraarterielle Injektion erlaubt
• Einfaches Handling bei der Zubereitung durch Anwender
• Keine Vorgaben bezüglich Kanülendurchmesser und/oder Spritzgeschwindigkeit.
• Keine zeitliche Limitation der Anwendung am Patienten nach Zubereitung. Produkt jederzeit resonikierbar.
• Ökonomisch und sozial verträglich. Wirtschaftlich in der Anwendung.
• Leichte Herstellung
• Sowohl für Luft und physiologische Fremdgase ausgelegt und entwickelt. Wahl des Gases sowohl bei Produktion und auch noch vor Ort durch Anwender.
• Hohe Sicherheit
• Reproduzierbarkeit
• Sterile und pyrogenfrei Zubereitung
• problemlose Bevorratung
• Ausreichend lange Lagerstabilität

The invention has for its object to provide an ultrasound contrast agent having the required properties:

• Simplest development and production, thus lower selling prices (socio-economics)
• Both intravenous and intraarterial injection allowed
• Easy handling during preparation by the user
• No specifications regarding cannula diameter and / or injection speed.
• No time limit of use on the patient after preparation. Product can be reproduced at any time.
• Economically and socially acceptable. Economical in application.
• Easy to manufacture
• Designed and developed for both air and physiological foreign gases. Choice of gas both during production and on site by users.
• High security
• reproducibility
• Sterile and pyrogen-free preparation
• easy storage
• Sufficient shelf life

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein intravasales Kontrastmittel gemäß Anspruch 1 und das Verfahren zu seiner Herstellung gemäß Anspruch gelöst. Erfindungsgemäß wird als Kontrastmittel für die intravasale Verabreichung eine Zubereitung, enthaltend eine wässrige Lösung von Poloxamer, eingesetzt.These Task is achieved by an intravascular contrast agent according to claim 1 and the method for its preparation according to claim solved. According to the invention as Contrast agent for intravascular administration of a preparation containing a aqueous solution from Poloxamer.

Die Erfindung schlägt somit zur Lösung der gestellten Aufgabe eine klare, wässrige Lösung einer einzigen oberflächenaktiven Stoffen vor, die gegebenenfalls noch Stoffe zur Isotonisierung enthält und in die vor Gebrauch ein physiologisch verträgliches Gas eingearbeitet wird.The Invention proposes thus to the solution the task set a clear, aqueous solution of a single surface-active Substances, which may contain substances for isotonization and in which is incorporated before use a physiologically acceptable gas.

Diese erfindungsgemäße Zubereitung wird zum Kontrastmittel weitergebildet durch Einarbeitung eines physiologisch verträglichen Gases in Form feinstverteilter Gasbläschen. Man erhält ein Kontrastmittel, das aus Gasbläschen besteht, die ein Gas und Poloxamer in wässriger Lösung enthalten.These inventive preparation is developed into a contrast agent by incorporating a physiologically compatible Gas in the form of very finely divided gas bubbles. A contrast agent is obtained that from gas bubbles consisting of a gas and poloxamer in aqueous solution.

Die Erfindung ist ein Ultraschallkontrastmittel auf Basis von Luft oder anderer, physiologisch verträgliche Gase,

• bei dem allein durch die Wahl des Gases die Entscheidung über die Art der Lungenpassage ((Luft = nicht-lungengängig)/(Fremdgase = lungengängig)) und Kontrastdauer (Rezirkulation = f(Fremdgas)) definiert ist.
• das einen deutlichen Kontrast zum umliegenden Gewebe liefert,
• das sich, ohne allergenes Potential durch sehr gute Verträglichkeit auszeichnet,
• bei dem die Gasbläschen weder in Blut noch in Wasser miteinander verklumpen,
• das sich einfach herstellen läßt.

The invention is an ultrasound contrast agent based on air or other, physiologically compatible gases,

• in which the choice of the gas alone determines the type of lung passage ((air = non-respiratory) / (foreign gases = respiratory)) and contrast duration (recirculation = f (foreign gas)).
• which provides a clear contrast to the surrounding tissue,
• characterized by very good compatibility, without allergenic potential,
• in which the gas bubbles do not agglomerate in blood or water,
• that is easy to make.

Vorteilhafte Weiterbildungen und erfindungsgemäße Ausgestaltungen des intravasalen Kontrastmittels sind den kennzeichnenden Merkmalen der Ansprüche 2 bis ... entnehmbar.advantageous Further developments and inventive embodiments of the intravascular Contrast agents are the characterizing features of claims 2 to ... removable.

Die im Folgenden beschriebenen Zubereitungen unterscheiden sich vom augenblicklichen Stand der Technik dadurch, daß es sich hier erstmalig um ein reproduzierbares Echokontrastmittel handelt, das als Basis aus einer Monosubstanz besteht und durch geringen definierten mechanischen Aufwand, Mikrogasbläschen enthält. Zusätzlich kann durch alleinige Variation des Gases das Kontrastmittel in seinen Eigenschaften definiert variiert werden kann. So ist es hierbei möglich, aus ein und derselben Zubereitung unter Verwendung gasförmiger Flurcarbone vorwiegend C3F8 bis C6F14 und SF6 – die Kontrastdauer zu variieren.The The preparations described below differ from instantaneous state of the art in that it is here for the first time a reproducible echo contrast agent is the basis of a monosubstance exists and by low defined mechanical Effort, containing microbubbles. In addition, can by sole variation of the gas the contrast agent in his Properties defined can be varied. That's the way it is here possible, from one and the same preparation using gaseous fluorocarbons predominantly C3F8 to C6F14 and SF6 - to vary the contrast duration.

Das für das Kontrastmittel benötigte Gas (Luft, Fremdgas) wird der Zubereitung auf mechanischem Wege hinzugefügt. Das von den Gasbläschen transportierte Gasvolumen beträgt 0,01 bis 0,1 ml pro ml Zubereitung. Die Gasbläschen werden durch mechanische Zubereitung generiert und mit dem je nach gewünschter Kontrasteigenschaft zu verwendenden Gas beladen.The for the Needed contrast agent Gas (air, foreign gas) is the preparation by mechanical means added. That from the gas bubbles transported gas volume is 0.01 to 0.1 ml per ml of preparation. The gas bubbles are by mechanical Preparation generated and with the depending on the desired contrast property loaded gas to be used.

Durch Zugabe osmotisch aktiver Substanzen kann die physiologische Isotonie des Kontrastmittels hergestellt werden.By Addition of osmotically active substances can cause physiological isotonia of the contrast agent are produced.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß eine Lösung, bestehend aus einer Monosubstanz wie Poloxamer in der der Lage ist, durch definierte Agitation mittels eines speziellen Spritzenadapters (zum Patent angemmeldet) eingearbeitetes Gas nach intravasaler Applikation die akustische Impedanz anhaltend und homogen zu erhöhen. Weiterhin war überraschend, dass das per se nicht lungengängige Kontrastmittel – aus einer Monosubstanz bestehend –, durch den alleinigen Austausches der Luft gegen Fluorcarbon lungengängig wird. Dies ist herausragend, da alle beschriebenen und hergestellten Kontrastmittel eine Kombination aus mindest 2 Substanzen bestehen und einen Viskositätserhöher enthalten. Die erfindungsgemäße Lösung besteht aus einer Monosubstanz und benötigt keinen Viskositätserhöher.Surprisingly was found that one Solution, consisting of a monosubstance such as Poloxamer in which by defined agitation by means of a special syringe adapter (patent pending) incorporated gas after intravascular administration to increase the acoustic impedance persistently and homogeneously. Farther was surprising that by itself not respirable Contrast agent - from one Monosubstance consisting -, by the sole exchange of the air against fluorocarbon becomes respirable. This is outstanding since all the described and manufactured contrast media a combination of at least 2 substances and contain a viscosity enhancer. The solution according to the invention consists of a monosubstance and needed no increase in viscosity.

In den nachfolgenden zwei Beispielen wird die Erfindung detailliert beschrieben, wobei sich die Prozentangaben, sowei nicht anders angegeben, stets auf das Gewicht (g/v) beziehen.In The following two examples detail the invention where the percentages are given, unless otherwise stated, always refer to the weight (g / v).

Die wässrige Lösung enthält 0,1 bis 10 Gew.-% Poloxamer (bevorzugt 1 bis 5 Gew.-%). Der Lösung können auch noch physiologisch geeignete Stoffe zur Einstellung der Isotonie beigegeben werden.The aqueous solution contains 0.1 to 10% by weight of poloxamer (preferably 1 to 5% by weight). The solution can also still physiologically suitable substances for the adjustment of the Isotonie be added.

Beispiel 1: 100 ml enthalten: Poloxamer 188 3,0 g Natriumchlorid 0,9 g Wasser für Injektionszwecke auf 100 ml Example 1: 100 ml contain: Poloxamer 188 3.0 g sodium chloride 0.9 g Water for injections to 100 ml

Zur Herstellung der Lösung werden in 80 ml Wasser für Injektionszwecke 3 g Poloxamer 188 eingetragen. Die Herstellung erfolgt, indem das Poloxamer bei Raumtemperatur gelöst wird. Man rührt, bis sich alles klar gelöst hat, gibt das Natriumchlorid zu, löst es unter Rühren und füllt mit dem restlichen Wasser auf 100 ml auf. Die Lösung wird sterilfiltriert, in Ampullen gefüllt und sterilisiert (121 °C und 30 Minuten). Beispiel 2: 100 ml enthalten: Poloxamer 188 1,0 g Glycin 1,1 g Natriumhydroxid auf pH 7,0–7,5 Wasser für Injektionszwecke auf 100 ml To prepare the solution, 3 g of Poloxamer 188 are added to 80 ml of water for injections. The preparation takes place by dissolving the poloxamer at room temperature. The mixture is stirred until everything has dissolved clearly, the sodium chloride is added, it is dissolved with stirring and filled up with the remaining water to 100 ml. The solution is sterile filtered, filled into ampoules and sterilized (121 ° C and 30 minutes). Example 2: 100 ml contain: Poloxamer 188 1.0 g glycine 1.1 g sodium hydroxide to pH 7.0-7.5 Water for injections to 100 ml

In 80 ml Wasser werden das Poloxamer 188 und das Glycin gegeben und unter Rühren klar gelöst. Es wird dann Natronlauge zugegeben, bis ein pH von 7,0–7,5 erreicht wird. Die Lösung wird mit dem restlichen Wasser auf 100 ml aufgefüllt, sterilfiltriert und in Ampullen gefüllt. Die Ampullen werden bei 121 °C 30 Minuten sterilisiert.In 80 ml of water are added to poloxamer 188 and glycine and with stirring solved clearly. It is then added sodium hydroxide solution until a pH of 7.0-7.5 reached becomes. The solution is made up with the remaining water to 100 ml, sterile filtered and in Filled ampoules. The ampoules are at 121 ° C Sterilized for 30 minutes.

Zwecks Erzeugung der Mikrogasbläschen kommen alle physiologisch verträglichen Gase in Frage. 1 ml der erfindungsgemäßen Zubereitung wird mit 0,01 bis 0,01 ml Gas aufgeschäumt. Die so entstandenen Mikrobläschen werden vorzugsweise IV injiziert oder infundiert. Ausgerichtet an der diagnostischen Fragestellung kommen 1 bis 20 ml der erfindungsgemäßen Zubereitung zur Injektion.For the purpose of Generation of microbubbles all come physiologically compatible Gases in question. 1 ml of the preparation according to the invention is 0.01 foamed up to 0.01 ml of gas. The resulting microbubbles preferably IV are injected or infused. Aligned to 1 to 20 ml of the preparation according to the invention come to the diagnostic question for injection.

Herstellung des gebrauchsfertigen Kontrastmittelsmanufacturing of ready-to-use contrast agent

Die Gasbläschen sollten möglichst erst kurz vor der Anwendung am Patienten auf bereits bekannte Weise generiert werden. Bietet man o.a. Substanz beispielsweise in einer Durchstechflasche an, so kann die Lösung zusammen mit der benötigten Menge Luft bzw. Gas in eine marktübliche Spritze aufgezogen werden, die dann mit einer zweiten verbunden wird, um die Lösung unter Druck hin- und herpumpen zu können. Durch diesen Vorgang werden dann die Mikrobläschen generiert. Das Verbindungsstück zur zweiten Spritze kann hierbei ein 3-Wegehahn, ein Adapter mit Querschnittsverengung (z.B. DE 4432993 C1 ) oder eine anderweitig, strömungsmechanisch wirksame Konstruktion (z.B. WO 92/11928) sein. Die Herstellung erfolgt bevorzugt mit dem zum Patent angemeldeten Spritzenadapter The gas bubbles should preferably be generated shortly before the application to the patient in a known manner. If, for example, a substance is offered in a vial, the solution, together with the required amount of air or gas, can be drawn into a standard syringe, which is then connected to a second one in order to be able to pump the solution back and forth under pressure. This process then generates the microbubbles. The connector to the second syringe can in this case a 3-way cock, an adapter with cross-sectional constriction (eg DE 4432993 C1 ) or otherwise fluidly effective construction (eg, WO 92/11928). The preparation is preferably carried out with the patent pending syringe adapter

Echocardiographische Untersuchungen am HundEchocardiographic examinations in the dog

Unter Zuhilfenahme zweier beliebiger Spritzen, die durch einen Multifunktions – Spritzenadapter miteinander verbunden sind, wird die vorher aufgezogene, erfindungsgemäße Substanz hin- und hergepumpt. Die hierdurch entstandenen Gasbläschen werden in eine periphere Vene injiziert. Anschließend wird mit physiologischer Kochsalzlösung gespült. Anhand der Echocardiographie wird das Kontrastmittel bewertet.Under Using any two syringes provided by a multifunction syringe adapter are joined together, the previously reared, inventive substance pumped back and forth. The resulting gas bubbles are injected into a peripheral vein. Subsequently, with physiological Saline rinsed. Echocardiography is used to evaluate the contrast agent.

Bei Verwendung von Luft zur Bildung der Gasbläschen wird ein intensiver und homogener Kontrast im rechten Ventrikel sichtbar. Der linke Ventrikel wird vom Luft-Kontrastmittel nicht erreicht. Bei Wiederholung des Versuchs mit Gasbläschen, die mit Gas (vorzugsweise mit Fluorcarbonen) gefüllt sind, ist erstaunlicherweise festzustellen, daß das FC-Kontrastmittel den linken Ventrikel erreicht und je nach Auswahl des Gases rezirkuliert.at Use of air to form the gas bubbles becomes an intense and homogeneous contrast visible in the right ventricle. The left ventricle is not reached by the air contrast agent. Upon repetition of the experiment with gas bubbles, which are filled with gas (preferably with fluorocarbons) is amazingly noticeable that this FC contrast agents reached the left ventricle and recirculated depending on the selection of the gas.

Als Resultat ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Substanz, im Gegensatz zum augenblicklichen Stand der Entwicklung in diesem Bereich, auf einfache Weise und reproduzierbar durch Austausch der Gase in seinen bildgebenden Eigenschaften nach Bedarf verändert werden kann.When The result is that the substance according to the invention, contrary to the current state of development in this Range, easily and reproducibly by replacing the Gases in its imaging properties can be changed as needed can.

Weitere Versuche zeigen, dass das untersuchte Kontrastmittel zu jeder Zeit durch erneute Agitation über den Multifunktionsadapter reaktiviert werden kann. Überraschen war, dass mit jeder Reagitation der Kontrast verbessert wurde. Da es sich um ein partikelfreies Echokontrastmittel handelt, kann jede beliebige (auch sehr dünne) Kanüle zum Einsatz kommen. Ein Verstopfen der Kanüle wie bei den zur Zeit am Markt befindlichen Kontrastmitteln ist nicht zu befürchten. Damit sind auch keine strengen Vorgaben bezüglich der Spritzgeschwindigkeit notwendig. Wegen seiner guten Verträglichkeit ist es auch möglich, das erfindungsgemäße intravasale Kontrastmittel intraarteriell zu verabreichen.Further Experiments show that the contrast agent studied at any time through renewed agitation over the multifunction adapter can be reactivated. To surprise was that with each reagation the contrast was improved. There it is a particle-free echo contrast agent, any any (even very thin) cannula be used. Clogging of the cannula as at the time of the Market contrast media is not to be feared. There are no strict requirements regarding the injection speed necessary. Because of its good compatibility, it is also possible that intravascular according to the invention Administer contrast agents intra-arterially.

Das in den Beispielen eingesetzte Poloxamer entspricht NF23.The Poloxamer used in the examples corresponds to NF23.

Claims

Intravascular echo contrast agent containing one Preparation based on an aqueous solution from poloxamer.

Intravascular echo contrast agent according to claim 1, characterized in that the Preparation based on an aqueous solution of poloxamer (preferably poloxamer 188) incorporated by agitation physiologically compatible Contains gas in the form of very finely divided gas bubbles.

An intravascular echo contrast agent according to claim 1 or 2, characterized in that as physiologically compatible Gas air is used.

An intravascular echo contrast agent according to claim 1 or 2, characterized in that as physiologically compatible Gas predominantly gaseous Fluorocarbons from the group C3F8 to C6F14 and hexafluoride SF6 are used.

Intravascular echo contrast agent according to one of claims 1 to 4, characterized in that an osmotically active substance, such as Sodium chloride, glycine, for the production of physiological isotonia is included.

Intravascular echo contrast agent according to one of claims 1 to 5, characterized in that the aqueous solution is 0.1 to 10 wt .-%, preferably 1 to 5 wt.% Poloxamer contains 188.

Method according to claims 5-6, characterized that the pH of the preparation by adding caustic soda or hydrochloric acid a value of 7.0 to 8.0 is set.

Method according to one of claims 5-7, characterized that the Preparation physiologically acceptable Gas in volume ratio Preparation is added to gas of 1 to 0.1 to 1 to 0.01 and by Agitation (mechanical mixing) gas bubbles are generated.

Use of a foamed preparation according to a the claims 1 to 8 for intravascular injection as a diagnostic agent in imaging Method.