DE102005038304A1

DE102005038304A1 - Verfahren zum Öffnen von Hohlstrukturen aus magnetischen Nanopartikeln

Info

Publication number: DE102005038304A1
Application number: DE102005038304A
Authority: DE
Inventors: Markus Dr. Gruner; Alfred Dr. Hucht; Peter Prof. Dr. Erntel; Michael Prof. Dr. Farle
Original assignee: Universitaet Duisburg Essen
Current assignee: Universitaet Duisburg Essen
Priority date: 2005-05-10
Filing date: 2005-08-11
Publication date: 2006-11-16
Also published as: US20080191828A1; WO2006119957A3; US7737812B2; WO2006119957A2

Abstract

Es wird ein Verfahren zum Öffnen von Hohlstrukturen aus magnetischen Nanopartikeln vorgeschlagen. Zur Vermeidung einer unerwünschten Erwärmung werden die Hohlstrukturen durch ein starkes, vorzugsweise rotierendes, Magnetfeld geöffnet. Das Verfahren kann insbesondere zur Freisetzung eines Diagnostikums und/oder Therapeutikums in einem menschlichen oder tierischen Körper verwendet werden.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Öffnen von Hohlstrukturen aus magnetischen Nanopartikeln sowie Verwendungen dieses Verfahrens.

Es ist das sogenannte "Drug Targeting" bekannt. Mittels eines von außen angelegten Magnetfelds wird im menschlichen oder tierischen Körper ein magnetisch wechselwirkendes Medikament im Blut in einem gewünschten Bereich festgehalten oder konzentriert. Das Medikament ist hierzu magnetisch ausgebildet oder mit einem magnetischen Partikel, Molekül oder dgl. verbunden.

In jüngerer Zeit sind Hohlstrukturen aus magnetischen Nanopartikeln, insbesondere Hohlkugeln, Röhren oder dgl., bekannt geworden. Diese Hohlstrukturen können ebenfalls zum genannten "Drug Targeting" oder für sonstige Aufgaben eingesetzt werden. Beim "Drug Targeting" erfolgt dann bisher eine Freisetzung eines in den Hohlstrukturen befindlichen Medikaments durch Einstrahlung von Laserlicht oder hochfrequenter elektromagnetischer Felder. Dies bewirkt eine unerwünschte oder sogar problematische Erwärmung, insbesondere des Medikaments und von umgebendem Gewebe. Andere diskutierte Verfahren beruhen auf chemischer oder mechanischer Zerstörung und wirken somit nicht lokal.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zum Öffnen von Hohlstrukturen aus magnetischen Nanopartikeln sowie Verwendungen des Verfahrens anzugeben, wobei das Öffnen in einem gewünschten lokalen Bereich ohne (wesentliche) Erwärmung erfolgen kann.

Die obige Aufgabe wird durch ein Verfahren gemäß Anspruch 1 oder eine Verwendung gemäß einem der unabhängigen Ansprüche gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen sind Gegenstand der Unteransprüche.

Eine grundlegende Idee der vorliegenden Erfindung liegt darin, die Hohlstrukturen einem starken, zumindest keine wesentliche Erwärmung der Hohlstrukturen oder Umgebung hervorrufenden Magnetfeld auszusetzen, so daß die Wechselwirkung magnetischer Dipole benachbarter Nanopartikel die Bindungsenergie dieser Nanopartikel überschreitet oder dieser Bindungsenergie zumindest derart nahekommt, daß die Nanopartikel getrennt werden, wodurch die Hohlstrukturen geöffnet oder insbesondere sogar aufgeschnitten werden. So wird ein athermisches Öffnen der Hohlstrukturen ermöglicht.

Das vorschlagsgemäße Verfahren kann insbesondere dazu eingesetzt werden, in den Hohlstrukturen vorhandene Stoffe in einer Fluidströmung in einem gewünschten, ggf. nicht zugänglichen Bereich durch Öffnen der Hohlstrukturen frei zu setzen. Insbesondere ermöglicht dies ein Freisetzen eines diagnostischen und/oder therapeutischen Stoffs bzw. von Medikamenten im menschlichen oder tierischen Körper, ohne daß eine unerwünschte Erwärmung erfolgt.

Das vorschlagsgemäße Öffnen der Hohlstrukturen kann jedoch auch als einmalige Aktuatorbetätigung verwendet werden. Die Hohlstrukturen bilden dann Aktuatoren im Nanometerbereich.

Weiter kann das vorschlagsgemäße Öffnen der Hohlstrukturen auch bei Verbundmaterialen oder sonstigen Materialien, die die Hohlstrukturen enthalten, verwendet werden, um Werkstoffeigenschaften zu modifizieren.

Weitere Vorteile, Merkmale, Eigenschaften und Aspekte der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den Ansprüchen und der folgenden Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform anhand der Zeichnung. Die einzige Figur zeigt:
eine schematische Darstellung einer Hohlstruktur aus magnetischen Nanopartikeln im geschlossenen Zustand mit einem darin aufgenommenen Stoff.

Die Darstellung ist nicht maßstabsgerecht und dient lediglich Erläuterungszwecken.

Die dargestellte Hohlstruktur 1 ist aus einer Vielzahl von magnetischen Nanopartikeln 2 aufgebaut. Sie ist vorzugsweise hohlkugelförmig ausgebildet. Alternativ kann die Hohlstruktur 1 jedoch auch röhrenförmig ausgebildet sein oder jede sonstige Form aufweisen.

Die Nanopartikel 2 weisen vorzugsweise jeweils einen magnetischen Kern 3 und bedarfsweise eine vorzugsweise nicht magnetische Umhüllung 4 auf.

Der mittlere Durchmesser der Nanopartikel 2 beträgt vorzugsweise zwischen 1 nm und 1000 nm, insbesondere im wesentlichen 5 bis 100 nm. Dies erklärt den Begriff "Nanopartikel".

Die Nanopartikel 2 bzw. deren Kerne 3 sind vorzugsweise ferromagnetisch oder superparamagnetisch. Insbesondere bestehen die Kerne 3 aus ferritischem Material oder dgl. Die Umhüllungen 4 dienen insbesondere einem Schutz der magnetischen Kerne 3, insbesondere gegen Oxidation oder dgl., und/oder bieten eine Möglichkeit – beispielsweise durch entsprechende Wahl ihrer Dicke oder magnetischen Eigenschaften – zur Manipulation der Bindung zwischen den Nanopartikeln 2. Die Nanopartikel 2 können sich zu der dargestellten Hohlstruktur 1 oder sonstigen Hohlstrukturen verbinden.

Vorzugsweise beträgt die Dicke der Umhüllungen 4 0,5 bis 2 nm, insbesondere etwa 1 nm. Ausgehend von einem mittleren Kerndurchmesser von 12 nm ergibt sich dann ein Durchmesser der Nanopartikel 2 von etwa 14 nm im Mittel.

Vorzugsweise beträgt der Durchmesser der Hohlstrukturen 1 zwischen 0,1 μm und 10 μm, insbesondere 0,2 μm bis 1 μm. Die Hülle der Hohlstrukturen 1 kann mehrere radiale Lagen von Nanopartikeln 2 umfassen. Bei drei Monolagen bzw. einer Dicke von etwa 40 nm der Hülle ergibt sich beispielsweise ein Gesamtdurchmesser der Hohlstruktur 1 von etwa 200 bis 300 nm bei Nanopartikeln 2 mit einem mittleren Durchmesser von etwa 14 nm.

Die Nanopartikel 2 weisen jeweils magnetische Momente (Dipole) auf. Die magnetischen Momente betragen vorzugsweise etwa 2·10^–19 Am² bis 5·10^–18 Am², insbesondere etwa 3·10^–19 Am² bis 5·10^–19 Am². Bei einem Kern durchmesser von etwa 12 nm und Eisen als Kernmaterial beträgt das magnetische Moment insbesondere jeweils etwa 3,7·10^–19 Am².

Die genannten Hohlstrukturen 1 oder vergleichbare Hohlstrukturen sind bei Raumtemperatur oder der Temperatur des menschlichen oder tierischen Körpers stabil. Insbesondere liegt bei derartigen Temperaturen die thermische Energie E_Therm bei etwa 0,078 eV. Die Bindungsenergie E_Bind der Hohlstruktur 1 beträgt nach Abschätzungen vorzugsweise 0,1 bis 0,3 eV, insbesondere etwa 0,15 bis 0,25 eV. Die Bindungsenergie E_Bind der Hohlstrukturen 1 ist also größer als die thermische Energie E_Therm.

Vorschlagsgemäß erfolgt ein Öffnen, insbesondere Auftrennen oder Aufschneiden, der Hohlstrukturen 1 durch Anlegen eines äußeren starken Magnetfelds B. Das Magnetfeld B wird insbesondere durch einen nicht dargestellten Permanentmagneten oder durch nicht dargestellte Elektromagneten erzeugt.

Vorzugsweise ist das Magnetfeld B zumindest im wesentlichen statisch und/oder homogen. Jedoch kann es je nach Bedarf, insbesondere zur Konzentration von Hohlstrukturen 1 in einem gewünschten räumlichen Bereich, auch inhomogen ausgebildet sein.

Es wurde festgestellt, daß das Magnetfeld B bei ausreichender Stärke zu einer Migration oder gar einem Abtrennen von Nanopartikeln 2 führt. Entsprechend wird die Hohlstruktur 1 geöffnet bzw. zerstört.

Besonders bevorzugt wird das Magnetfeld B rotiert bzw. gedreht. Die Rotationsfrequenz ist vorzugsweise ausreichend hoch, damit die Hohlstruktur 1 der Rotation nicht folgen kann. Weiter ist die Rotationsfrequenz vorschlagsgemäß ausreichend niedrig, um ein unerwünschtes Erwärmen bzw. Aufheizen der Hohlstrukturen 1 und/oder der Umgebung, insbesondere von umgebendem Körpergewebe, Blut oder dgl., zu vermeiden.

Besonders bevorzugt ist die Rotationsfrequenz größer als 100 Hz, insbesondere größer als 1 kHz. Besonders bevorzugt ist die Rotationsfrequenz kleiner als 100 kHz, insbesondere kleiner als 10 kHz.

Durch das Rotieren bzw. Drehen des Magnetfelds B ergibt sich quasi ein Aufschneiden der Hohlstrukturen 1 entlang einer Äquatorialebene, die vorzugsweise zumindest im wesentlichen senkrecht zur Drehrichtung des Magnetfelds B verläuft, auf.

Das vorschlagsgemäße Öffnen der Hohlstrukturen 1 durch das ausreichend starke Magnetfeld B führt also auch bei rotierendem Magnetfeld B zu keiner merklichen bzw. relevanten Erwärmung. Vorschlagsgemäß wird also ein athermisches Öffnen bzw. Zerstören der Hohlstrukturen 1 ermöglicht.

Das Öffnen der Hohlstrukturen 1 durch das Magnetfeld B läßt sich dadurch erklären, daß die magnetischen Momente bzw. Dipole von benachbarten Nanopartikeln 2 im Bereich der Pole der Hohlstrukturen 1 zumindest im wesentlichen parallel zueinander vom äußeren Magnetfeld B ausgerichtet werden. Die parallele Ausrichtung führt zu einer Abstoßung benachbarter Nanopartikel 2 in der Ebene senkrecht zum Magnetfeld. Zudem erfolgt eine Anziehung zwischen benachbarten Nanopartikeln 2, die in Richtung des Magnetfelds hintereinander angeordnet sind. Daher erfolgt eine Verschiebung oder gar Abtrennung der benachbarten Nanopartikel 2 bei entsprechend großen Dipolenergien bzw. -kräften. Dies erklärt, wieso mittels des starken Magnetfelds B ein Öffnen bzw. Zerstören der Hohlstrukturen 1 möglich ist.

Das Magnetfeld B weist vorzugsweise eine derartige Stärke auf, daß zwischen benachbarten Nanopartikeln 2 – bezüglich des Magnetfelds 8 zumindest in den Polbereichen der Hohlstrukturen 1 – vorzugsweise eine Abstoßungsenergie bzw. Dipolenergie E_Dipol von mindestens 0,01 eV, insbesondere mindestens 0,05 eV oder mehr, erreicht wird. Die Abstoßungsenergie bzw. Dipolenergie E_Dipol kann dann zusammen mit der thermischen Energie E_Therm ggf. die Bindungsenergie E_Bind erreichen oder überschreiten. Dann erfolgt unmittelbar ein Öffnen bzw. Zerstören der Hohlstrukturen 1.

Durch theoretische Abschätzungen und unfangreiche Simulationen wurde jedoch auch festgestellt, daß selbst dann, wenn die Summe aus Dipolenergie E_Dipol und thermischer Energie E_Therm nicht die Bindungsenergie E_Bind überschreitet, ein Öffnen der Hohlstrukturen 1 erfolgen kann. Dies läßt vermuten, daß insbesondere hier eine durch die Rotation bzw. Drehung des Magnetfelds B hervorgerufene Migration von Nanopartikeln 2 für eine Beschädigung der Hohlstrukturen 1 verantwortlich ist. Dieser dynamische Effekt ist analytisch schwer zu charakterisieren. Für die Migration ist das rotierende Magnetfeld B verantwortlich. Die Bindungsenergie E_Bind stellt hierbei eine Energiebarriere dar, die offensichtlich durch thermische Fluktuationen überwunden werden kann. Vorzugsweise beträgt die Summe aus thermischer Energie E_Therm und Dipolenergie E_Dipol mindestens 10 %, insbesondere mindestens 30 %, ganz bevorzugt 50 % oder mehr, der Bindungsenergie E_Bind, um in verhältnismäßig kurzer Zeit ein Öffnen der Hohlstrukturen 1 zu ermöglichen.

Die Stärke des Magnetfelds B beträgt vorzugsweise mindestens 0,1 T, insbesondere etwa 0,2 T bis 1 T.

Ganz besonders bevorzugt beträgt das Magnetfeld B zumindest in wesentlichen (3μ₀μ)/(2πa³) oder mehr. Hierbei ist μ₀ die magnetische Induktionskonstante 4π·10^–7 VsA^–1m^–1, μ das magnetische Moment der wechselwirkenden Nanopartikel 2 und a der mittlere Durchmesser der Nanopartikel 2 bzw. der Mittenabstand benachbarter Nanopartikel 2. Aus dieser Abschätzung ergibt sich bei Verwendung der bereits oben genannten Parameter ein Magnetfeld B von etwa 0,44 T. Dies liegt im realisierbaren Bereich. Wie bereits erläutert kann jedoch auch ein niedrigeres Magnetfeld B von beispielsweise nur etwa 0,05 T oder mehr aufgrund der thermischen Fluktuationen genügen, um die Hohlstrukturen 1 vorschlagsgemäß athermisch zu öffnen.

Vorzugsweise verläuft das Magnetfeld B zumindest im wesentlichen senkrecht zu einzelnen Oberflächenbereichen der Hohlstrukturen 1. Dies ist bei der dargestellten, bevorzugten hohlkugeligen Form immer der Fall. Bei anderen Formen, insbesondere röhrenförmiger Ausbildung der Hohlstrukturen, sollte das Magnetfeld B vorzugsweise jedoch zumindest im wesentlichen senkrecht zur Röhrenachse verlaufen oder derart rotieren, daß das Magnetfeld B zumindest temporär im wesentlichen senkrecht zur Röhrenachse verläuft. Entsprechendes gilt bei sonstigen Formen der Hohlstrukturen 1.

Die voranstehenden Ausführungen gelten entsprechend für sogenannte Ferrofluide, insbesondere wenn diese Hohlstrukturen 1 bilden. Der Begriff "magnetische Nanopartikel" ist dementsprechend vorzugsweise weit auszulegen.

Das vorschlagsgemäße athermische Öffnen der Hohlstrukturen 1 kann sehr universell und insbesondere zu den nachfolgend genannten Zwecken eingesetzt werden.

Beim Darstellungsbeispiel weist die Hohlstruktur 1 einen von ihren Hülle umschlossenen – also eingelagerten bzw. aufgenommenen – Stoff 5, insbesondere ein Diagnostikum und/oder Therapeutikum, auf. Derartige Hohlstrukturen 1 können dann in einer Fluidströmung, insbesondere im Blutkreislauf, mittels eines sonstigen Magnetfelds oder dem bereits genannten Magnetfeld B – je nach Gradient, Stärke des Magnetfelds, Strömungsverhältnissen und dgl. – in einem gewünschten Bereich fixiert oder konzentriert werden und durch das genannte Magnetfeld B vorschlagsgemäß zur Freisetzung des Stoffs 5 bei Bedarf geöffnet werden. Wie bereits erläutert, erfolgt dabei ein athermisches Öffnen durch das starke, vorzugsweise rotierende Magnetfeld B, wodurch ein unerwünschtes Erwärmen des Stoffs 5 und/oder von Blut bzw. umgebendem Körpergewebe oder dgl. vermieden wird.

Die genannten Hohlstrukturen 1 können auch als miniaturisierter Aktuator verwendet werden, wobei nur eine einmalige Betätigung möglich ist. Die Betätigung bzw. Manipulation erfolgt durch Öffnen der Hohlstrukturen 1 mittels des starken, vorzugsweise rotierenden Magnetfelds B, wie vorgeschlagen.

Die genannten Hohlstrukturen 1 können auch in einem nicht dargestellten Material, insbesondere Verbundmaterial oder dgl., integriert bzw. eingebaut sein. Durch Öffnen der Hohlstrukturen 1 mittels des starken, vorzugsweise rotierenden Magnetfelds B kann dann eine Modifikation der Materialeigenschaften hervorgerufen werden.

Claims

Verfahren zum Öffnen von Hohlstrukturen (1) aus magnetischen Nanopartikeln (2), wobei die Holstrukturen (1) einem starken, zumindest keine wesentliche Erwärmung der Hohlstrukturen (1) oder Umgebung hervorrufenden Magnetfeld (B) ausgesetzt werden, so daß die Wechselwirkung magnetischer Dipole benachbarter Nanopartikel (2), ggf. unterstützt durch insbesondere von der Umgebungswärme verursachten thermischen Fluktuationen, der Bindungsenergie benachbarter Nanopartikel (2) nahe kommt oder überschreitet und dadurch die Nanopartikel (2) getrennt bzw. die Hohlstrukturen (1) aufgetrennt werden.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hohlstrukturen (1) im wesentlichen hohlkugelförmig oder hohlzylindrisch ausgebildet sind.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Magnetfeld (B) größer als 0,1 T ist.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Magnetfeld (B) mindestens (3μ₀μ)/(2πa³) ist, wobei μ dem magnetischen Moment der wechselwirkenden Nanopartikel (2) und a dem Mittenabstand der Nanopartikel (2) entspricht.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hohlstrukturen (1) athermisch, insbesondere zumindest im wesentlichen bei Raum- oder Körpertemperatur geöffnet werden.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Magnetfeld (B) rotiert wird, insbesondere um die Hohlstrukturen (1), vorzugsweise entlang eines Umfangs, aufzuschneiden.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Rotationsfrequenz größer als 100 Hz, insbesondere größer als 1 kHz, ist.
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Rotationsfrequenz kleiner als 100 kHz, insbesondere kleiner als 10 kHz, ist.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Nanopartikel (2), insbesondere deren Kerne (3), ferromagnetisch oder superparamagnetisch sind.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Durchmesser der Hohlstrukturen (1) 0,1 bis 10 μm, insbesondere 1 bis 5 μm, beträgt.
Verwendung des Verfahrens nach einem der voranstehenden Ansprüche zum Transport eines Stoffs (5), wie einer Chemikalie oder eines Medikaments, in einem Flüssigkeitsstrom, wobei mittels des Magnetfelds (B) die Hohlstrukturen (1) in einem gewünschten, insbesondere nicht zugänglichen Bereich aufgetrennt werden und dadurch der Stoff (5) freigesetzt wird.
Verwendung von magnetischen Nanopartikeln (2) zur Herstellung eines Diagnostikums und/oder Therapeutikums, insbesondere zur Diagnose und/oder Behandlung von Erkrankungen, wobei in Hohlstrukturen (1) aus den magnetischen Nanopartikeln (2) ein diagnostischer und/oder therapeutischer Stoff (5) aufgenommen wird und die Hohlstrukturen (1) zur Freisetzung des diagnostischen und/oder therapeutischen Stoffs (5) im menschlichen oder tierischen Körper, insbesondere im Blutkreislauf, durch ein Magnetfeld (E) athermisch geöffnet werden.
Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Hohlstrukturen (1) durch ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 geöffnet werden.
Verwendung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Manipulation, wobei die Hohlstrukturen (1) jeweils als durch das Magnetfeld (B) einmalig betätigbarer Aktuator eingesetzt werden.
Verwendung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Manipulation von Werkstoffeigenschaften, wobei die Hohlstrukturen (1) in einen Werkstoff integriert werden, um dessen Eigenschaften durch Anlegen des Magnetfelds (B) und Auftrennen der Hohlstrukturen (1) zu modifizieren.