DE102005038141A1 - Substituted 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivatives - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel, enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivaten, zur Herstellung von Arzneimitteln.The present invention relates to substituted 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivatives, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and their use of substituted 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivatives, for the manufacture of medicaments.
Description
Substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-DerivateSubstituted 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivatives
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on -Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.The present invention relates to substituted 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivatives, Process for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of substituted 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one Derivatives for the manufacture of medicines.
Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.The Treatment of chronic and non-chronic pain a big one in medicine Importance. There is a worldwide need for effective pain therapies. The urgent need for action a patient-oriented and goal-oriented treatment of chronic and not chronic pain conditions, of which the successful and to understand satisfactory pain management for the patient is documented in the large number of scientific Work in the field of applied analgesics or the Basic research on nociception have recently appeared.
Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z.B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam. Daher sind Verbindungen von Interesse, die den klassischen Opioid-Mechanismus mit der Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme kombinieren, da auf diese Weise die Möglichkeit besteht, dass Nebenwirkungen reduziert und die Substanzeigenschaften verbessert werden (s. Analgesics – from Chemistry and Biology to Clinical Application, S. 265-284, Wiley 2002) Substituierte 1-Phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate sind bereits aus der Literatur bekannt. So sind beispielsweise in WO 02/083673 Verbindungen offenbart, in denen A Aryl oder Heteroaryl bedeutet oder A und B gemeinsam einen aromatischen Ring bilden. Die Verbindungen weisen eine Affinität zum ORL-1-Rezeptor auf und sind wirksam gegen Schmerz und Depressionen.Classical Opioids such as morphine are in the therapy of severe to severe pain good effect. Their use, however, is due to the known side effects e.g. Respiratory depression, vomiting, sedation, constipation and tolerance development limited. Furthermore they are in neuropathic or incidental pain, under which suffer in particular tumor patients, less effective. Therefore are compounds of interest, the classical opioid mechanism with the Inhibition of norepinephrine reuptake combine because of this Way the possibility exists that reduces side effects and the substance properties be improved (see Analgesics - from Chemistry and Biology to Clinical Application, pp. 265-284, Wiley 2002) Substituted 1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivatives are already known from the literature. For example, in WO 02/083673 discloses compounds in which A is aryl or heteroaryl or A and B together form an aromatic ring. The compounds have an affinity for the ORL-1 receptor and are effective against Pain and depression.
Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, neue analgetisch wirksame Substanzen zur Verfügung zu stellen, die sich zur Schmerztherapie – insbesondere auch chronischer und neuropathischer Schmerzen – eignen. Dabei sollten Verbindungen hergestellt werden, die einerseits eine Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor aufweisen und andererseits die Noradrenalin-Wiederaufnahme hemmen.A The problem underlying the invention was to provide new analgesic effective substances available to ask for pain therapy - especially chronic and neuropathic pain. Here, compounds should be produced, on the one hand a affinity to the μ-opioid receptor and, on the other hand, inhibit norepinephrine reuptake.
Gegenstand
der Erfindung sind daher substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
-Derivate der allgemeinen Formel I,
R1 und R2 unabhängig voneinander
H; C1-6-Alkyl, jeweils gesättigt oder
ungesättigt,
verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder
unsubstituiert; über
gesättigtes
oder ungesättigtes
C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, jeweils unsubstituiert
oder einfach oder mehrfach substituiert bedeutet,
oder die
Reste R1 und R2 zusammen
CH2CH2OCH2CH2, oder (CH2)3-6 bedeuten,
A
C2-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt
oder unverzweigt, bedeutet,
B C1-6-Alkyl
gesättigt
oder ungesättigt,
verzweigt oder unverzweigt, bedeutet,
oder
A und B zusammen
(CH2)3-6 bedeuten,
wobei im von A und B gebildeten Ring ein oder mehrere H-Atome durch C1-4-Alkyl oder durch Aryl, unsubstituiert
oder einfach oder mehrfach substituiert, ersetzt sein können,
in
Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der
Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers
oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.R 1 and R 2 are independently H; C 1-6 -alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; aryl bonded via saturated or unsaturated C 1-3 -alkyl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted,
or the radicals R 1 and R 2 together are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , or (CH 2 ) 3-6 ,
A C 2-8 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, means
BC 1-6 -alkyl saturated or unsaturated, branched or unbranched, means
or
A and B together are (CH 2 ) 3-6 , where one or more H atoms in the ring formed by A and B may be replaced by C 1-4 -alkyl or by aryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted,
in the form of the Razemats; the enantiomers, diastereomers, mixtures of the enantiomers or diastereomers, or a single enantiomer or diastereomer; the bases and / or salts of physiologically acceptable acids.
Die Verbindungen weisen eine Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor auf und hemmen die Noradrenalin-Wiederaufnahme.The Compounds have an affinity to the μ-opioid receptor and inhibit norepinephrine reuptake.
Die Ausdrücke „C2-8-Alkyl", „C1-3-Alkyl", „C1-4-Alkyl" und „C1-6-Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 2 bis 8 bzw. 1 bis 3 C-Atomen bzw. 1 bis 4 C-Atomen bzw. 1-6 C-Atomen, d.h. C2-8-Alkanyle, C2-8-Alkenyle und C2-8-Alkinyle bzw. C1-3-Alkanyle, C1-3-Alkenyle und C1-3-Alkinyle bzw C1-4-Alkanyle, C2-4-Alkenyle und C2-4-Alkinyle bzw. C1-6-Alkanyle, C2-6-Alkenyle und C2-6-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl; Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl, Hexinyl, Heptenyl, Heptinyl, Octenyl und Octinyl umfasst. Besonders vorteihaft sind Methyl, Ethyl und n-Propyl.The terms "C 2-8 -alkyl", "C 1-3 -alkyl", "C 1-4 -alkyl" and "C 1-6 -alkyl" for the purposes of this invention include acyclic saturated or unsaturated hydrocarbon radicals which are branched - or straight-chain and unsubstituted or mono- or polysubstituted, with 2 to 8 or 1 to 3 C-atoms or 1 to 4 C-atoms or 1-6 C-atoms, ie C 2-8- Alkanyle , C 2-8 -alkenyls and C 2-8 -alkynyls or C 1-3 -alkanylyl, C 1-3 -alkenyls and C 1-3 -alkynyls or C 1-4 -alkanyles, C 2-4 -alkenyls and C 2-4 -alkenyls or C 1-6 -alkanyls, C 2-6 -alkenyls and C 2-6 -alkynyls. Alkenyls have at least one CC double bond and alkynyls at least one CC triple bond. Advantageously, alkyl is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, 2-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl , n-hexyl, 2-hexyl, n-heptyl, n-octyl, 1,1,3,3-tetramethylbutyl; Ethyleneyl (vinyl), ethynyl, propenyl (-CH 2 CH = CH 2 , -CH = CH-CH 3 , -C (= CH 2 ) -CH 3 ), propynyl (-CH-C≡CH, -C≡C -CH 3 ), butenyl, butynyl, pentenyl, pentynyl, hexenyl, hexynyl, heptenyl, heptynyl, octenyl and octynyl. Particularly advantageous are methyl, ethyl and n-propyl.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, u.a. Phenyle und Naphthyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise ist Aryl aus der Gruppe ausgewählt, die Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, enthält. Besonders vorteilhaft ist der Phenyl-Rest.Of the Expression "aryl" means in the sense aromatic hydrocarbons of this invention, i.a. Phenyle and Naphthyls. The aryl radicals can also with other saturated, (partially) unsaturated or aromatic ring systems. Every aryl residue can be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, wherein the aryl substituents are the same or different and in each any and possible position of the aryl. Advantageously, aryl is selected from the group consisting of Phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, which are each unsubstituted or may be mono- or polysubstituted contains. Is particularly advantageous the phenyl radical.
Der Ausdruck "über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl" bedeuten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, daß C1-3-Alkyl und Aryl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl-Rest über eine C1-3-Alkyl-Gruppe an die Verbindung der allgemeinen Struktur I gebunden ist.For the purposes of the present invention, the term "aryl bound via C 1-3 -alkyl" means that C 1-3 -alkyl and aryl have the meanings defined above and the aryl radical has a C 1-3 -alkyl group is bound to the compound of the general structure I.
Im Zusammenhang mit "Alkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, -CN, -N≡C, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH-C1-6-Alkyl-OH, N(C1-6-Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-ON)2, NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl-OH, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, CO2-C1-6-Alkyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Besonders bevorzugt für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet "Alkyl" in diesem Zusammenhang Methyl, Ethyl oder Propyl.In connection with "alkyl", the term "substituted" in the context of this invention means the substitution of a hydrogen radical by F, Cl, Br, I, -CN, -N≡C, NH 2 , NH-C 1-6 -alkyl , NH-C 1-6 -alkyl-OH, N (C 1-6 -alkyl) 2 , N (C 1-6 -alkyl-ON) 2 , NO 2 , SH, SC 1-6- alkyl, OH, OC 1-6 -alkyl-OH, C (= O) C 1-6 -alkyl, CO 2 H, CO 2 -C 1-6- alkyl, where multiply substituted radicals are to be understood as meaning those radicals which are either different in nature or on the same atoms repeatedly, for example two or three times, are substituted, for example, three times on the same carbon atom as in the case of CF3 or -CH 2 CF 3 or at different locations as in the case of -CH (OH) -CH = CH -CHCl 2 . Multiple substitution can be with the same or different substituents. Particularly preferred for the purposes of the present invention, "alkyl" in this context means methyl, ethyl or propyl.
In Bezug auf "Aryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH-C1-6-Alkyl-OH, N(C1-6Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6Alkyl-OH, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, CO2-C1-6-Alkyl, CF3, C1-6-Alkyl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten. Für "Aryl" sind dabei besonders bevorzugte Substituenten -F, -Cl, -CF3, -O-CH3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Nitro, tert.-Butyl, und -CN.In the context of this invention, "aryl" is understood as meaning "monosubstituted or polysubstituted" the mono- or multiple, for example two, three or four times, substitution of one or more hydrogen atoms of the ring system by F, Cl, Br, I , CN, NH 2 , NH-C 1-6 -alkyl, NH-C 1-6 -alkyl-OH, N (C 1-6 alkyl) 2 , N (C 1-6 -alkyl-OH) 2 , NO 2, SH, SC 1-6 alkyl, OH, OC 1-6 alkyl, OC 1-6 alkyl-OH, C (= O) C 1-6 alkyl, CO 2 H, CO 2 -C 1 6- alkyl, CF 3 , C 1-6 -alkyl; at one or possibly different atoms (where a substituent may be substituted in turn). The multiple substitution takes place with the same or different substituents. For "aryl" are particularly preferred substituents -F, -Cl, -CF 3 , -O-CH 3 , methyl, ethyl, n-propyl, nitro, tert-butyl, and -CN.
Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1λ6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure, Phosphorsäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist die Salzsäure.By the term of the salt formed with a physiologically acceptable acid one understands in the Sense of this invention salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically - especially when used in humans and / or mammalian - compatible. Particularly preferred is the hydrochloride. Examples of physiologically acceptable acids are: hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, methanesulfonic, formic, acetic, oxalic, succinic, tartaric, mandelic, fumaric, lactic, citric, glutamic, 1,1-dioxo-1,2-dihydro1λ 6 -benzo [ d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethyl sebacic acid, 5-oxoproline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, α-lipoic acid , Acetylglycine, hippuric acid, phosphoric acid and / or aspartic acid. Particularly preferred is the hydrochloric acid.
Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen.By the term (CH 2 ) 3-6 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand.
Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 unabhängig voneinander für H, Methyl, Ethyl, (CH2)4-5 über gesättigtes C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.Preferred for the purposes of this invention are substituted 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivatives of the general formula I in which R 1 and R 2 are independent each other for H, methyl, ethyl, (CH 2 ) 4-5 bonded via saturated C 1-3 alkyl aryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted means.
Besonders bevorzugt sind substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate der allgemeinen Formel I, worin einer der Reste R1 und R2 Methyl bedeutet, während der andere über gesättigtes C1-3-Alkyl gebundenes Phenyl bedeutet.Particular preference is given to substituted 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivatives of the general formula I in which one of the radicals R 1 and R 2 is methyl while the other is phenyl which is bonded via saturated C 1-3 -alkyl.
Bevorzugt sind weiterhin substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate der allgemeinen Formel I, worin A Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl, bedeutet, B Methyl, Ethyl oder n-Propyl bedeutet, oder A und B zusammen (CH2)3-6 bedeuten, wobei im von A und B gebildeten Ring ein oder mehrere H-Atome durch Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, ersetzt sein können.Also preferred are substituted 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triazole spiro [4.5] decan-4-one derivatives of the general formula I in which A is ethyl, n-propyl or n- Butyl, B is methyl, ethyl or n-propyl, or A and B together are (CH 2 ) 3-6 , wherein in the ring formed by A and B, one or more H atoms are unsubstituted by phenyl, or singly or multiply substituted, can be replaced.
Besonders bevorzugt sind substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate der allgemeinen Formel I, worin A und B zusammen (CH2)4 bedeuten, wobei im von A und B gebildeten Ring ein H-Atom durch Phenyl ersetzt sein kann.Particularly preferred are substituted 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivatives of the general formula I in which A and B together are (CH 2 ) 4 mean, wherein in the ring formed by A and B, an H atom may be replaced by phenyl.
Ganz
besonders bevorzugt sind substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate
aus der Gruppe
8-{2-[(Benzyl-methyl-amino)-methyl]-cyclohexyl}-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on;
Dihydrochlorid
8-{2-[(Methyl-phenethyl-amino)-methyl]-5-phenyl-cyclohexyl}-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on;
Dihydrochlorid
8-(2-{[Methyl-(3-phenyl-propyl)-amino]-methyl}-5-phenyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on;
Dihydrochlorid
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere,
Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen
Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch
verträglicher Säuren.Very particular preference is given to substituted 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivatives from the group
8- {2 - [(Benzyl-methyl-amino) -methyl] -cyclohexyl} -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one; dihydrochloride
8- {2 - [(methyl-phenethyl-amino) -methyl] -5-phenyl-cyclohexyl} -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one; dihydrochloride
8- (2 - {[methyl- (3-phenyl-propyl) -amino] -methyl} -5-phenyl-cyclohexyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4- one; dihydrochloride
in the form of the Razemats; the enantiomers, diastereomers, mixtures of the enantiomers or diastereomers, or a single enantiomer or diastereomer; the bases and / or salts of physiologically acceptable acids.
Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.The substances according to the invention are useful as pharmaceutical agents in medicines. Another The invention therefore relates to medicaments containing at least a substituted according to the invention 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivative, and optionally suitable additives and / or auxiliaries and / or optionally further active ingredients.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.The medicaments according to the invention contain, in addition to at least one substituted 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triazole spiro [4.5] decan-4-one derivative, optionally suitable additives and / or auxiliaries, see above also carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be administered as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, patches or aerosols , The choice of excipients etc. as well as the amounts to be used depend on whether the drug is administered orally, perorally, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example on the skin, mucous membranes or in the mouth the eyes, to be applied. For oral administration, preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable, for parenteral, topical and inhalative administration solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays. 8- (3-Aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivatives according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration Promotional resources are appro priate percutaneous application preparations. Orally or percutaneously applicable preparations may delay the release of the 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivatives of the invention. In principle, other active compounds known to the person skilled in the art may be added to the medicaments according to the invention.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivats appliziert.The the amount of active substance to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of the disease. Usually 0.005 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg of at least one 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triazole spiro [4.5] decan-4-one derivative according to the invention applied.
In einer bevorzugten Form des Arzneimittels liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nichtäquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.In In a preferred form of the medicament, a contained 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triazole spiro [4.5] decan-4-one derivative is pure according to the invention Diastereomer and / or enantiomer, as racemate or as non-equimolar or equimolar Mixture of diastereomers and / or enantiomers.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.One The invention further relates to the use of an 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triazole spiro [4.5] decan-4-one derivative according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute, neuropathic or chronic pain.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen und/oder zur Anxiolyse.One The invention further relates to the use of an 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triazole spiro [4.5] decan-4-one derivative according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of depression and / or for anxiolysis.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass die substituierten 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate der allgemeinen Formel I sich zur Behandlung von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit und Antriebslosigkeit eignen.Surprisingly It has been shown that the substituted 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivatives of the general formula I for the treatment of urinary incontinence, diarrhea, Pruritus, alcohol and drug abuse, drug addiction and listlessness.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung eines substituierten 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivates der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit und Antriebslosigkeit.object Therefore, the invention is also the use of a substituted 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivative of general formula I for the manufacture of a medicament for Treatment of urinary incontinence, diarrhea, pruritus, alcohol and drug abuse, drug addiction and listlessness.
Besonders
bevorzugt werden die erfindungsgemäßen substituierten 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate,
die zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz,
insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz,
von Depressionen und/oder zur Anxiolyse, zur Behandlung von Harninkontinenz,
Diarrhöe,
Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch,
Medikamentenabhängigkeit
und Antriebslosigkeit verwendet werden, ausgewählt aus folgender Gruppe:
8-{2-[(Benzyl-methyl-amino)-methyl]-cyclohexyl}-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on;
Dihydrochlorid
8-{2-[(Methyl-phenethyl-amino)-methyl]-5-phenyl-cyclohexyl}-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on;
Dihydrochlorid
8-(2-{[Methyl-(3-phenyl-propyl)-amino]-methyl}-5-phenyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on;
DihydrochloridParticular preference is given to the substituted 8- (3-aminopropyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivatives according to the invention, which are used for the preparation of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute, neuropathic or chronic pain, depression and / or anxiolysis, for the treatment of urinary incontinence, diarrhea, pruritus, alcohol and drug abuse, drug dependence and listlessness, selected from the following group:
8- {2 - [(Benzyl-methyl-amino) -methyl] -cyclohexyl} -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one; dihydrochloride
8- {2 - [(methyl-phenethyl-amino) -methyl] -5-phenyl-cyclohexyl} -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one; dihydrochloride
8- (2 - {[methyl- (3-phenyl-propyl) -amino] -methyl} -5-phenyl-cyclohexyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4- one; dihydrochloride
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivates, indem man
- A) ein Keton der allgemeinen Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel IIIund Paraformaldehyd gemäß einer Mannich-Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Ethanol unter Zusatz von Salzsäure oder in Essigsäure, unter Erhitzen umsetzt, anschließend das Reaktionsgemisch aufarbeitet, das Produkt der Formel IVisoliert und gegebenenfalls reinigt und
- B)
die Verbindung der allgemeinen Fomel IV mit 1-Phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on gemäß einer reduktiven Aminierung mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise NaBH3CN oder Na(OAc)3BH, zu 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivaten der allgemeinen Formel I umsetzt.
- A) a ketone of the general formula II with an amine of general formula IIIand paraformaldehyde according to a Mannich reaction in a suitable solvent, preferably in ethanol with the addition of hydrochloric acid or in acetic acid, with heating, then working up the reaction mixture, the product of formula IVisolated and optionally purified and
- B) the compound of the general Fomel IV with 1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one according to a reductive amination with a reducing agent, for example NaBH 3 CN or Na (OAc) 3 BH, to give 8- (3-aminopropyl) - 1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one derivatives of general formula I.
Die Synthesen wurden in Anlehnung an die Vorschriften aus J. Med. Chem. 2000, 43, 1329-1338 durchgeführt.The Syntheses were made in accordance with the instructions of J. Med. Chem. 2000, 43, 1329-1338.
2-[(Benzyl-methyl-amino)-methyl]-cyclohexanon-Hydrochlorid2 - [(Benzyl-methyl-amino) -methyl] -cyclohexanone hydrochloride
In einem 1I-Rundkolben mit Rückflusskühler wurden 407,6 mmol Cyclohexanon vorgelegt und mit 489,1 mmol (1,2 Äquiv.) Paraformaldehyd und 407,6 mmol (1 Äquiv.) N-Methyl-benzylamin-Hydrochlorid gemischt. Man gab 400 ml Eisessig zu und erhitzte auf 75 °C. Nach vollständiger Lösung wurde die Mischung noch 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, dann wurde 16 Stunden lang bei Raumtemp. nachgerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Man versetzte mit Wasser und extrahierte mit Diethylether. Dann wurde die wässrige Phase mit Ammoniak auf einen pH-Wert von 9 gebracht und erneut mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographisch gereinigt (Eluens: Diisopropylether). Man erhielt das Reinprodukt in 82 proz. Ausbeute.In a 1 liter round bottomed flask with reflux condenser 407.6 mmol of cyclohexanone and 489.1 mmol (1.2 equiv.) Of paraformaldehyde and 407.6 mmol (1 equiv.) N-methyl-benzylamine hydrochloride mixed. 400 ml of glacial acetic acid were added and heated to 75 ° C. After complete solution the mixture was kept at this temperature for a further 10 minutes, then was at room temp. for 16 hours. stirred. The solvent was in vacuo distilled off. Water was added and diethyl ether extracted. Then became the watery Phase with ammonia brought to a pH of 9 and again with Extracted diethyl ether. The solvent was distilled off in vacuo. The crude product was on silica gel purified by chromatography (eluent: diisopropyl ether). One received the pure product in 82 percent. Yield.
8-{2-T(Benzyl-methyl-amino)-methyl]-cyclohexyl}-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on; dihydrochlorid (Beispiel 1)8- {2-T (Benzyl-methyl-amino) -methyl] -cyclohexyl} -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one; dihydrochloride (Example 1)
In
einem 250 ml Rundkolben wurden unter Stickstoff 21,6 mmol 2-[(Benzyl-methyl-amino)-methyl]-cyclohexanon-Hydrochlorid
und 21,6 mmol (1 Äquiv.)
1-Phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on
in 20 ml THF suspendiert. Dazu tropfte man im Stickstoff-Gegenstrom 32,4 mmol
(1,5 Äquiv.)
Titan(IV)-isopropylat und liess 18 Stunden lang bei Raumtemp. rühren. Dann
wurden ebenfalls im Stickstoff-Gegenstrom portionsweise 43,2 mmol
(2 Äquiv.)
Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Der pH-Wert wurde mit etherischer
Salzsäure
auf einen Wert von 5 eingestellt und kontrolliert dort gehalten.
Man liess weitere 18 Stunden bei Raumtemp. rühren. Dann wurde mit wässriger
Natrium-hydrogencarbonat-Lösung
hydrolysiert. Man saugte über
Filtererde ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das
Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographisch gereinigt (Eluens:
Dichlormethan/Ethanol). Die Produktfraktion wurde in THF gelöst und mit
etherischer Salzsäure
in das Dihydrochlorid überführt. Die
Charakterisierung erfolgte massenspektrometrisch:
(MH+) = 447,3. Smp: 249-252 °C.In a 250 ml round bottomed flask, under nitrogen, 21.6 mmol of 2 - [(benzylmethylamino) methyl] cyclohexanone hydrochloride and 21.6 mmol (1 equiv.) Of 1-phenyl-1,3,8-triaza -spiro [4,5] decan-4-one suspended in 20 ml of THF. 32.4 mmol (1.5 equiv.) Of titanium (IV) isopropoxide were added dropwise in a countercurrent of nitrogen, and the mixture was left at room temp. For 18 hours. stir. Then 43.2 mmol (2 equiv.) Of sodium cyanoborohydride were added in portions in a nitrogen countercurrent. The pH was adjusted to 5 with ethereal hydrochloric acid and kept under controlled conditions. One left another 18 hours at room temp. stir. Then it was hydrolyzed with aqueous sodium bicarbonate solution. It was sucked off over filter earth and the solvent was distilled off in vacuo. The crude product was purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol). The product fraction was dissolved in THF and converted into the dihydrochloride with ethereal hydrochloric acid. The characterization was carried out by mass spectrometry:
(MH + ) = 447.3. Mp: 249-252 ° C.
2-{[Methyl-phenethyl-amino]-methyl}-5-phenyl-cyclohexanon-Hydrochlorid2 - {[methyl-phenethyl-amino] -methyl} -5-phenyl-cyclohexanone hydrochloride
In einem 250 ml Rundkolben mit Rückflußkühlung wurden 236,1 mmol 3-Phenylcyclohexanon, 283,3 mmol (1,2 Äquiv.) Paraformaldehyd und 236,1 mmol (1 Äquiv.) Phenethylamin Hydrochlorid zusammen mit 30 mmol konzentrierter, wässeriger Salzsäure in Ethanol zum Sieden erhitzt. Man refluxierte 7 Stunden lang. Dann wurde das Ethanol im Vakuum abdestilliert. Man nahm in Diethylether auf und rührte über Nacht. Das entstandene Hydrochlorid wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt das reine Salz in einer Ausbeute von 58 %. Smp: 118,4 °C.In a 250 ml round bottom flask with reflux cooling 236.1 mmol 3-phenylcyclohexanone, 283.3 mmol (1.2 equiv.) Paraformaldehyde and 236.1 mmol (1 equiv.) Phenethylamine hydrochloride together with 30 mmol concentrated, aqueous hydrochloric acid heated to boiling in ethanol. It was refluxed for 7 hours. Then the ethanol was distilled off in vacuo. It was taken in diethyl ether on and stirred overnight. The resulting hydrochloride was filtered off and dried in vacuo. The pure salt was obtained in a yield of 58%. Mp: 118.4 ° C.
8-{2-T(Methyl-phenethyl-amino)-methyl]-5-phenyl-cyclohexyl}-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on; Dihydrochlorid (Beispiel 2)8- {2-T (Methyl-phenethyl-amino) -methyl] -5-phenyl-cyclohexyl} -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4-one; Dihydrochloride (Example 2)
In einem 250 ml Dreihalskolben mit Thermometer und Tropftrichter wurden unter Stickstoff 27,4 mmol 2-{[Methyl-phenethyl-amino]-methyl}-5-phenyl-cyclohexanon-Hydrochlorid und 27,4 mmol 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on in THF suspendiert. Im Stickstoff-Gegenstrom wurden 41,1 mmol (1,5 Äquiv.) Titan(IV)-isopropylat zugetropft. Dann liess man 18 Stunden lang bei Raumtemp. rühren. Unter Rühren gab man schnell im Stickstoffgegenstrom 82,2 mmol (3 Äquiv.) Natriumcyanoborhydrid hinzu. Nach 2 Stunden wurde der pH-Wert mit etherischer Salzsäure (ca. 3 ml) auf einen Wert von 5 eingestellt und dort gehalten. Man liess erneut 18 Stunden bei Raumtemp. Rühren. Im Eisbad wurde der Ansatz mit 15 ml Wasser und 40 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung hydrolysiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Dann wurde mit Ethylacetat erweitert und die organische Phase mit Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an C4-Material gereinigt (Eluens: Methanol/Wasser). Mit etherischer Salzsäure-Lösung wurde das Hydrochlorid gefällt. Man erhielt ein farbloses Pulver, das im MS einen Molpeak von 537,4 (MH+) liefert. Smp: 183 °C.In a 250 ml three-necked flask with thermometer and dropping funnel under nitrogen 27.4 mmol of 2 - {[methyl-phenethyl-amino] -methyl} -5-phenyl-cyclohexanone hydrochloride and 27.4 mmol of 1-phenyl-1,3, 8-triazaspiro [4,5] decan-4-one suspended in THF. In nitrogen countercurrent, 41.1 mmol (1.5 equiv.) Of titanium (IV) isopropoxide was added dropwise. Then left for 18 hours at Raumtemp. stir. With stirring, 82.2 mmol (3 equiv.) Of sodium cyanoborohydride were added rapidly with the nitrogen countercurrent. After 2 hours, the pH was adjusted to and maintained at 5 with ethereal hydrochloric acid (about 3 ml). It was left again for 18 hours at room temp. Stir. In the ice bath, the mixture was hydrolyzed with 15 ml of water and 40 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The precipitate was filtered off. The filtrate was concentrated on a rotary evaporator. It was then expanded with ethyl acetate and the organic phase washed with potassium carbonate solution. The organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered off and concentrated to dryness in vacuo. The crude product was purified by column chromatography on C4 material (eluent: methanol / water). With ethereal hydrochloric acid solution, the hydrochloride was precipitated. This gave a colorless powder which gives a molecular peak of 537.4 (MH + ) in MS. Mp: 183 ° C.
2-{[Methyl-(3-phenyl-propyl)-amino]-methyl}-5-phenyl-cyclohexanon-Hydrochlorid2 - {[methyl- (3-phenyl-propyl) -amino] -methyl} -5-phenyl-cyclohexanone hydrochloride
In einem 250 ml Rundkolben mit Rückflußkühlung wurden 134,6 mmol 3-Phenylcyclohexanon, 161,5 mmol (1,2 Äquiv.) Paraformaldehyd und 134,6 mmol (1 Äquiv.) Phenyl-propylamin Hydrobromid zusammen mit 30 mmol konzentrierter, wässeriger Salzsäure in Ethanol zum Sieden erhitzt. Man refluxierte 7 Stunden lang. Dann wurde das Ethanol im Vakuum abdestilliert. Man nahm in Diethylether auf und wusch mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wurde in Methyl-ethyl-keton gelöst und bei 0 °C mit Trimethyl-chlorsilan und Wasser als Hydrochlorid gefällt. Man erhielt das reine Salz in einer Ausbeute von 57 %. Smp: 112,5 °C.In a 250 ml round bottom flask with reflux cooling 134.6 mmol of 3-phenylcyclohexanone, 161.5 mmol (1.2 equiv.) Of paraformaldehyde and 134.6 mmol (1 equiv.) Phenyl-propylamine hydrobromide together with 30 mmol concentrated, aqueous hydrochloric acid heated to boiling in ethanol. It was refluxed for 7 hours. Then the ethanol was distilled off in vacuo. It was taken in diethyl ether up and washed with more saturated Sodium bicarbonate solution. The organic phase was over Dried magnesium sulfate and the solvent distilled off. The crude product was dissolved in methyl ethyl ketone and at 0 ° C with trimethylchlorosilane and water precipitated as the hydrochloride. The pure salt was obtained in a yield of 57%. Mp: 112.5 ° C.
8-(2-{(Methyl-(3-ghenyl-propyl)-amino]-methyl}-5-phenyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on; dihydrochlorid (Beispiel 3)8- (2 - {(Methyl (3-ghenyl-propyl) amino] methyl} -5-phenyl-cyclohexyl) -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decan-4- one; dihydrochloride (Example 3)
In einem 250 ml Dreihalskolben mit Thermometer und Tropftrichter wurden unter Stickstoff 29,8 mmol 2-{[Methyl-(3-phenyl-propyl)-amino]-methyl}-5-phenyl-cyclohexanon-Hydrochlorid und 29,8 mmol 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on in THF suspendiert. Im Stickstoff-Gegenstrom wurden 44,7 mmol (1,5 Äquiv.) Titan(IV)-isopropylat zugetropft. Dann liess man 18 Stunden lang bei Raumtemp. rühren. Unter Rühren gab man schnell im Stickstoffgegenstrom 89,4 mmol (3 Äquiv.) Natriumcyanoborhydrid hinzu. Nach 2 Stunden wurde der pH-Wert mit etherischer Salzsäure (ca. 3 ml) auf einen Wert von 5 eingestellt und dort gehalten. Man liess erneut 18 Stunden bei Raumtemp. Rühren.In a 250 ml three-necked flask with thermometer and dropping funnel, under nitrogen, 29.8 mmol of 2 - {[methyl- (3-phenyl-propyl) -amino] -methyl} -5-phenyl-cyclohexanone hydrochloride and 29.8 mmol of 1- Phenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5] decan-4-one suspended in THF. In nitrogen countercurrent, 44.7 mmol (1.5 equiv.) Of titanium (IV) isopropoxide was added dropwise. Then left for 18 hours at Raumtemp. stir. While stirring, 89.4 mmol (3 equiv.) Of sodium cyanoborohydride were added rapidly in the countercurrent of nitrogen. After 2 hours the pH was adjusted to and maintained at 5 with ethereal hydrochloric acid (about 3 ml). It was left again for 18 hours at room temp. Stir.
Im Eisbad wurde der Ansatz mit 15 ml Wasser und 40 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung hydrolysiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Dann wurde mit Ethylacetat erweitert und die organische Phase mit Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an C4-Material gereinigt (Eluens: Methanol/Wasser). Mit etherischer Salzsäure-Lösung wurde das Hydrochlorid gefällt. Man erhielt ein farbloses Pulver, das im MS einen Molpeak von 551,4 (MH+) liefert. Smp: 182 °CIn the ice bath, the mixture was hydrolyzed with 15 ml of water and 40 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The precipitate was filtered off. The filtrate was concentrated on a rotary evaporator. It was then expanded with ethyl acetate and the organic phase washed with potassium carbonate solution. The organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered off and concentrated to dryness in vacuo. The crude product is purified by column chromatography on C4 material (eluent: methanol / water). With ethereal hydrochloric acid solution, the hydrochloride was precipitated. A colorless powder was obtained which gives a mole peak of 551.4 (MH + ) in MS. Mp: 182 ° C
Beispielverbindungen:
Biologische UntersuchungenBiological investigations
Untersuchungen zur Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung (NA-Uptake-Hemmung)Studies on norepinephrine reuptake inhibition (NA uptake inhibition)
Um diese in vitro Studien durchführen zu können, werden Synaptosomen aus Rattenhirnarealen frisch isoliert. Es findet jeweils eine sogenannte „P2"-Fraktion Verwendung, die nach der Vorschrift von Gray und Whittaker (E.G. Gray und V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) präpariert wird. Für den NA-Uptake werden diese vesikulären Partikel aus dem Hypothalamus männlicher Rattengehirne isoliert.Around perform these in vitro studies to be able to Synaptosomes are freshly isolated from rat brain areas. It finds each a so-called "P2" fraction use, those described by Gray and Whittaker (E.G. Gray and V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88). For the NA Uptake become these vesicular Particles from the hypothalamus male Rat brains isolated.
Eine detaillierte Methodenbeschreibung kann der Literatur entnommen werden (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036).A Detailed method description can be found in the literature (M.Ch.Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M.Haurand and B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036).
Messung der μ-BindungMeasurement of μ binding
Die Rezeptoraffinität zum humanen μ-Opiatrezeptor wurde in einem homogenen Ansatz in Mikrotiterplatten bestimmt. Hierzu wurden Verdünnungsreihen des jeweils zu prüfenden substituierten spirocyclischen Cyclohexan-Derivates mit einer Rezeptormembranpräparation (15-40 μg Protein pro 250 μl Inkubationsansatz) von CHO-K1-Zellen, welche den humanen μ-Opiatrezeptor exprimieren (RB-HOM-Rezeptormembran-Präparation der Firma NEN, Zaventem, Belgien) in Gegenwart von 1 nmol/l des radioaktiven Liganden [3H]-Naloxon (NET719, Firma NEN, Zaventem, Belgien) sowie von 1 mg WGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads der Firma Amersham/Pharmacia, Freiburg, Deutschland) in einem Gesamtvolumen von 250 μl für 90 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Als Inkubationspuffer wurde 50 mmol/l Tris-HCl supplementiert mit 0,05 Gew.-% Natriumazid und mit 0,06 Gew.-% bovinem Serumalbumin verwendet. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wurde zusätzlich 25 μmol/l Naloxon zugegeben. Nach Beendigung der neunzigminütigen Inkubationszeit wurden die Mikrotiterplatten für 20 Minuten bei 1000 g abzentrifugiert und die Radioaktivität in einem β-Counter (Microbeta-Trilux, Firma PerkinElmer Wallac, Freiburg, Deutschland) vermessen. Es wurde die prozentuale Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner Bindung zum humanen μ-Opiatrezeptor bei einer Konzentration der Prüfsubstanzen von 1 μmol/l bestimmt und als prozentuale Hemmung (%Hemmung) der spezifischen Bindung angegeben. Teilweise wurden ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen der allgemeinen Formel I IC50 Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung des radioaktiven Liganden bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff-Beziehung wurden Ki-Werte für die Prüfsubstanzen erhalten.The receptor affinity for the human μ-opiate receptor was determined in a homogeneous batch in microtiter plates. For this dilution series of each tested substituted spirocyclic cyclohexane derivative with a receptor membrane preparation (15-40 micrograms of protein per 250 ul incubation mixture) of CHO-K1 cells expressing the human μ-opiate receptor (RB-HOM receptor membrane preparation from NEN, Zaventem, Belgium) in the presence of 1 nmol / l of the radioactive ligand [ 3 H] -naloxone (NET719, company NEN, Zaventem, Belgium) and 1 mg of WGA-SPA beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads from Amersham / Pharmacia, Freiburg, Germany) in a total volume of 250 μl for 90 minutes at room temperature. The incubation buffer used was 50 mmol / l Tris-HCl supplemented with 0.05% by weight sodium azide and with 0.06% by weight bovine serum albumin. To determine the unspecific binding an additional 25 .mu.mol / l naloxone was added. After the ninety-minute incubation period, the microtiter plates were centrifuged for 20 minutes at 1000 g and the radioactivity in a β-counter (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac, Freiburg, Germany) measured. The percentage displacement of the radioactive ligand from its binding to the human μ-opiate receptor at a concentration of the test substances of 1 .mu.mol / l was determined and expressed as a percentage inhibition (% inhibition) of the specific binding. In part, starting from the percentage displacement by different concentrations of the compounds of the general formula I to be tested, IC 50 inhibitory concentrations were calculated, which cause a 50% displacement of the radioactive ligand. By conversion using the Cheng-Prusoff relationship, Ki values were obtained for the test substances.
Es
wurden die folgenden Bindungsdaten bestimmt:
Analgesieprüfung im Writhing-Test an der MausAnalgesia test in Writhing test on the mouse
Die
Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit wurde im Phenylchinon-induzierten
Writhing an der Maus (modifiziert nach I.C. Hendershot und J. Forsaith
(1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240) durchgeführt. Dazu
wurden männliche
NMRI-Mäuse im Gewicht
von 25 bis 30 g verwendet. Gruppen von 10 Tieren pro Substanzdosis
erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der Prüfsubstanzen
0,3 ml/Maus einer 0,02%igen wäßrigen Lösung von
Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen; Herstellung
der Lösung
unter Zusatz von 5 % Äthanol
und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45°C) intraperitoneal appliziert. Die
Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mittels eines
Drucktastenzähler
wurde die Anzahl der schmerzinduzierten Streckbewegungen (sogenannte
Writhingreaktionen = Durchdrücken
des Körpers
mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5 bis 20 Minuten nach
der Phenylchinon-Gabe ausgezählt.
Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die nur physiologische
Kochsalzlösung
erhalten. Alle Substanzen wurden in der Standarddosierung von 10
mg/kg getestet. Die prozentuale Hemmung (%Hemmung) der Writhingreaktion
durch eine Substanz wurde nach folgender Formel berechnet:
Alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine ausgeprägte analgetische Wirkung. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.All investigated compounds of the invention showed a pronounced analgesic effect. The results are in the following table summarized.
Claims (10)
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